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JPWO2017002803A1 - 固形製剤の外層用組成物及び該外層用組成物を含む易服用性固形製剤 - Google Patents

固形製剤の外層用組成物及び該外層用組成物を含む易服用性固形製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明の課題は、固形製剤、特に、易服用性固形製剤等の外層用組成物に有用な、優れた成形性を有する粒子組成物、並びに、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物、並びに、該組成物を含む固形製剤を提供すること。本発明は、糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物、並びに、これら組成物を含む固形製剤等に関する。

Description

本発明は、糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤等の外層用組成物、並びに、該外層用組成物を含む固形製剤等に関する。
従来から、嚥下が困難な患者、嚥下機能の低い子供や老人等の為に、経口投与製剤の服用性の改善が試みられてきた。例えば、製剤を液剤やゼリー剤等の剤形とする例が数多くみられるが、主薬の含量が高い場合には味のマスキングが困難で、更に薬剤等の活性成分が水中で不安定である場合には、このような剤形にすることは困難である。
従って、近年、固形剤の嚥下を容易にするための手段として、錠剤の表面をゲル化剤でコーティングし、口腔内で水分に触れるとすべり性を発現して粘膜の滑りが良くし、飲みやすくするような錠剤が開発されている。
これらの技術に於いては、例えば、１）ゲルを凍結乾燥して錠剤化する；２）薬剤層をゲル化層で挟んだフィルムを円形に打ち抜く；３）錠剤をゲル化層フィルムで挟んで円形に打ち抜く；４）錠剤にゲル化用コーティング液を噴霧する等の工程が用いられている。
又、特許文献１には、易服用性固形製剤に用いるコーティング用組成物として、金属架橋増粘剤である第１の増粘剤、多価金属化合物、及び、第２の増粘剤を含むコーティング用組成物、及び、該コーティング用組成物が分散されたアルコール溶液を、有効成分を含む薬物核にスプレーコーティングすることによる経口用組成物の製造方法、並びに、こうして製造された経口用組成物が記載されている。
特許文献２には、粉粒体等の成形材料を原材料として核を有する成形品を成形できる方法及びそのための回転式有核錠剤機（圧縮成形手段）が記載されている。
更に、特許文献３には、１００％エリスリトールの球形顆粒を提供することを目的とし、平均粒径０．４μｍ〜２３μｍの範囲にあるエリスリトール極微細粉末１００％をエタノールの噴霧下で造粒、乾燥、整粒して得たことを特徴とする直打用エリストール球形顆粒が記載されている。
同様に、特許文献４には、医薬用及び食品用の、圧縮加工に用いられる賦形剤の製造方法として、結合剤を配合せずに、流動層造粒コーティング装置で糖アルコール水溶液を噴霧して造粒することで得られる、糖アルコール造粒物集合体の製造方法が記載されている。
しかしながら、これらいずれの特許文献にも、糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む固形製剤の外層用組成物、並びに、該外層用組成物を含む易服用性固形製剤等に関する発明は記載されていない。
国際公開第ＷＯ２０１１／１２５７９８号パンフレット 特公平２ー３８０７９号公報 特開２０１４−２１０７４６号公報 特許第３４９１８８７号明細書 特開昭５６−１００８０１号公報 特開２００９−２０３５５９号公報
上記の特許文献１に見られるような従来技術におけるゲル化剤処理ではゲル化剤溶液を調製する等、煩雑であり、更に、この際の溶媒に対して安定の低い機能性成分・有効成分を用いることが出来ない等の問題点があった。又、ゲル化剤をコーティングする場合、厚みのあるコーティング層を形成することは困難である等という問題があった。
特許文献３に記載の直打用エリストール球形顆粒は、造粒に有機溶媒を必要とすること、得られた顆粒の成形性が低く目的とする錠剤硬度を達成するには、他添加剤を加える必要がある。又、特許文献４に記載の方法では、造粒条件を緻密に制御する必要があること、一般的な流動層造粒では糖アルコールの凝集・固着が発生してしまうためローターコンテナを必要とする等の問題点がある。
本発明の目的は、このような従来技術に於ける問題点を解決し、固形製剤に有用な、優れた成形性を有する粒子組成物、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物、並びに、該組成物を含む固形製剤を提供することである。尚、「易服用性」とは、一般に、固形製剤等の性質・特性として、飲み易い（嚥下が容易である）ことを意味する。
更に、本発明の目的は、該組成物を用いて、乾式で圧縮成形する工程のみを含む、該易服用性固形製剤の製造方法等を提供することである。
上記のいずれの特許文献にも、このような技術的課題は記載ないし示唆されていない。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、以下に示す態様を有する本発明を完成するに至った。
本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
[態様１]
糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物。
[態様２]
水不溶性高分子が微小繊維状セルロースである態様１記載の粒子組成物。
[態様３]
微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、態様２記載の粒子組成物。
[態様４]
水不溶性高分子が結晶セルロースである態様１記載の粒子組成物。
[態様５]
糖アルコールがエリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、及びマルチトールから成る群から選択される一つ以上を含む、態様１〜４のいずれか一項に記載の粒子組成物。
[態様６]
態様１〜５のいずれか一項に記載の粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物。
[態様７]
ゲル化剤が少なくとも１種の水溶性高分子を含む、態様６記載の組成物。
[態様８]
水溶性高分子がカルメロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、及びゼラチンから成る群から選択される、態様７に記載の組成物。
[態様９]
カルメロースナトリウム、エリスリトール又はキシリトール、及び、微小繊維状セルロースを含む、態様６に記載の組成物。
[態様１０]
易服用性固形製剤の外層用である態様６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
[態様１１]
態様１〜５に記載の粒子組成物を含む固形製剤。
[態様１２]
態様６〜１０に記載の組成物を含む易服用性固形製剤。
[態様１３]
食品用又は医薬用の顆粒剤である、態様１２に記載の易服用性固形製剤。
[態様１４]
態様１０に記載の外層用組成物で内核を被覆して成る、食品用又は医薬用の易服用性固形製剤。
[態様１５]
乾式で圧縮成形する工程のみを含む、態様１２〜１４に記載のいずれか一項に記載の易服用性固形製剤の製造方法。
本発明によって、固形製剤、特に、易服用性固形製剤等の外層用組成物として有用な、優れた成形性を有する粒子組成物が提供され、該固形製剤に於いて、内層（内核）と外層との層間剥離を抑制することが出来る。また、外層を厚くすることが可能となり、外層の厚みを増すことで、より飲みやすい製剤としたり、核錠の味のマスキング効果を高めることができる。
更に、湿潤状態を一切経由することなく易服用性固形製剤を製造することが出来るので、溶媒に対する安定性の低い機能性成分・有効成分を使用することも可能である。
本発明の第一の態様は、糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物に係る。本明細書の実施例に示されるように、該粒子組成物は優れた成形性を有する。
水不溶性高分子としては、該組成物の成形性を有効に向上することができる限り、当業者に公知の任意の物質を用いることが出来、天然物又は合成物でも良い。
水不溶性高分子の好適例として、例えば、当業者に公知の、微小繊維状セルロース、結晶セルロース、粉末セルロース及び各種セルロース誘導体を挙げることが出来る。この中で、微小繊維状セルロースが特に好ましい。
「微小繊維状セルロース」とは、一般的に、植物繊維から製造され、繊維の径（短径）又は太さが数nm〜１μm程度のセルロースであって、原料であるセルロースの基本特性（物理的及び化学的安定性等）を損なわずに、表面積が顕著に増大し、セルロース本来の特徴である親水性が著しく強まるとともに、微小繊維の絡み合いによる三次元網目構造が形成されているものを意味する。
このような微小繊維状セルロースの乾燥物は、従来公知の任意の技術、例えば、直接乾燥状態のセルロース繊維をボールミルにより粉砕することによって、直接に乾燥状態で得ることができる（特許文献５）。或いは、セルロース繊維の水分散液を高圧ホモジナイザーによりミクロフィブリル化した微小繊維状セルロースで構成された水懸濁状態の微小繊維状セルロースを置換工程にて溶媒置換した後に、乾燥工程により溶媒除去し、更に、粉砕工程で粉砕することによって、微小繊維状セルロースの乾燥物を得ることができる（特許文献６）．
微小繊維状セルロースの好適例として、繊維集合体であって、平均繊維長約０．０１〜２ｍｍ、及び、平均繊維径約０．００１〜１μｍ、好ましくは平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ、である微小繊維状セルロースを挙げることができる（特許文献２）。例えば、このような微小繊維状セルロース（固形分が１０〜３５％の含水状態）は、商品名「セリッシュ（CELISH）」シリーズ（平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ）としてダイセルファインケム株式会社から各種グレードの製品が販売されている。
又、結晶セルロースの代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ株式会社）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができ、粉末セルロースの代表例としてはKCフロック（日本製紙ケミカル）、ARBOCEL（レッテンマイヤー）、ソルカフロック（木村産業）を挙げることができる。
糖アルコールとしては、当業者に公知の任意の糖アルコール、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、及びマルチトールから成る群から選択される一つ以上を挙げることが出来る。
尚、該粒子組成物に於ける、糖アルコールと水不溶性高分子との混合割合は当業者が適宜選択することが出来るが、通常、重量比で、９９対１〜８０対２０の範囲が好ましい。又、該粒子組成物は、当業者に公知の任意の造粒方法・手段で製造することが出来る。例えば、本明細書の実施例に記載したように、糖アルコールに水不溶性高分子懸濁液を噴霧することによって製造することが出来る。
尚、該粒子組成物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０〜５００ミクロン、（２）水分：０．１〜２．０重量％。
更に、本発明の第二の態様は、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物、例えば、該易服用性固形製剤の外層用組成物に係る。本明細書の実施例に示されるように、該組成物も優れた成形性を有する。
本発明に於いて、「水に触れると滑り性を示すゲル化剤」とは、本明細書の実施例に記載されているように、錠剤を水なしで服用した際に、口腔内の水分環境で固形錠剤の表面が滑りやすい膜を形成し、その結果、錠剤そのものの滑りやすさを促進させることが出来る物質を意味する。また、この滑りやすさの促進によって、水を用いて服用する場合であっても錠剤が飲み込みやすくなる。
ゲル化剤の代表的な例として、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（「カルメロースナトリウム」、ともいう）、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム及びゼラチンから成る群から選択されるような、水溶性高分子を挙げることが出来る。尚、水溶性高分子は、天然物又は合成物でも良い。
該組成物の好適例として、カルメロースナトリウム、エリスリトール又はキシリトール、及び、微小繊維状セルロースを含む組成物を挙げることが出来る。粒子組成物と水に触れると滑り性を示すゲル化剤との混合割合は当業者が適宜選択することが出来るが、通常、重量比で、１０対９０〜９９対１の範囲が好ましい。尚、その他の成分も適宜含むことが出来る。又、該組成物は、本明細書の実施例に記載したような、当業者に公知の任意の方法・手段で製造することが出来る。
更に、本発明の第三の態様は、本発明の粒子組成物を含む固形製剤に係る。本発明の粒子組成物は、固形製剤中の任意の構成要素・形態で含むことが出来る。該固形製剤の例として、本発明の第二の態様である易服用性固形製剤用組成物を、例えば、外層用組成物として含む易服用性固形製剤を挙げることが出来る。
本発明の易服用性固形製剤の具体的な好適例として、該外層用組成物で内核を被覆して成る、食品用又は医薬用の易服用性固形製剤を挙げることが出来る。また、本発明の易服用性固形製剤用組成物を含む食品用又は医薬用の顆粒剤を挙げることができる。
このような易服用性固形製剤は当業者に公知の任意の方法・手段に加えて、特に、以下に記載する製造方法を用いて製造することが好ましい。
すなわち、臼内面、上杵下端面及び下杵上端面に、水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む外層用組成物から成る粉体と内核錠を、別々にまたは同時に充填した後に圧縮成形することを含む、該内核錠を圧縮成形された該外層形成剤（外層）で被覆して成る、易服用性固形製剤の乾式製造方法を挙げることが出来る。内核錠は核用成形材料を用いて当業者に公知の任意の方法・手段で製造することが出来るが、核用成形材料を乾式で圧縮成形して得られたものであることが好ましい。更に、予め、臼内面、上杵下端面及び下杵上端面に外層用組成物から成る粉体を適用する前に、予め、滑沢剤を適用しても良い。
上記の製造方法に於いて、「粉体」とは、微小固体の集合体を意味し、例えば、顆粒又は粒体より細かな大きさ・形状の粉末を含む。従って、粉体状の外層用組成物及び核用成形材料は、それらに含まれる各成分をそのまま使用するか、又は、乾式造粒法、及び、湿式造粒法等の当業者に公知の任意の方法・手段で製造することが出来る。
乾式造粒法には、破砕造粒法及びロール圧縮法等があり、例えば、粉末状態の各成分を圧縮して小塊とし、これを適当に粉砕して造粒する工程が含まれる。
一方、湿式造粒法は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法であり、湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
尚、本発明の製造方法に於いて、「臼」、「上杵」及び「下杵」とは、外層形成剤及び内核錠剤を四方向から圧縮し、その結果、圧縮成形された内核錠を外層用組成物で被覆して成る易服用性固形製剤を成形するための部材であり、実質的にこのような機能・特性を有する限り、各々の粉体圧縮成形機・装置において他の名称で呼ばれている部材も含まれる。
臼内面、上杵下端面及び下杵上端面への、外層用組成物から成る粉体及び内核錠の充填等の各工程は、使用する製造装置等に応じて、当業者に公知の任意の手段・方法で実施することが出来る。例えば、外層用組成物から成る粉体と内核錠の臼内面、上杵下端面及び下杵上端面への充填は、適当な手段を用いて、外層用組成物から成る粉体と内核錠を同時に、別々に、もしくは外層用組成物から成る粉体を複数回に分けて実施しても良い。例えば、外層用組成物から成る粉体を充填後に内核錠を充填し、さらに外層用組成物から成る粉体を充填することによっても実施することが出来る。また、内核錠の圧縮成形と外層用組成物から成る粉体の圧縮成形を一度に実施することもできる。
本発明の固形製剤、特に、易服用性固形製剤は「有核錠」とも呼ばれる経口剤であって、例えば、補助食品、栄養機能食品及び健康食品等の各種食品としての用途、並びに、医薬品としての用途を有する。
従って、上記の製造方法に於いて、「核用成形材料」には、上記の各用途に応じて、当業者に公知の様々な成分を含むことが出来る。
例えば、食品用途の場合は、タンパク質、糖質、脂質及びミネラル等の各種の栄養成分；各種ビタミン類及びそれらの誘導体；微生物、植物又は動物由来の各種抽出物等の健康食品素材；並びに、酸味料、甘味料、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、補助剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、及び安定化剤などの、食品衛生法第10条に基づく各種の指定添加物または既存添加物、一般飲食物添加物リストに収載されている、食品成分（食品添加物）として許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る
又、医薬用途の場合には、薬効成分又は有効成分に加えて、更に、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、補助剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の用途・種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、これら任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。
尚、上記の薬効成分の用途・種類としては、例えば、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、 循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、 生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、 調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品等を挙げることができる。
尚、上記の製造方法に於いて、圧縮成形の際の圧力・時間、使用する核用成形材料及び外層用組成物の量、内核錠の大きさ・形状等を含む、製造工程におけるその他の諸条件は、製造方法に用いる装置の規模・種類、目的とする易服用性固形製剤の大きさ・用途等に応じて、当業者が適宜、選択することが出来る。例えば、圧縮成形する際の打錠圧は、通常、２〜１００ｋＮの範囲である。
本発明の固形製剤の大きさ・形状等に特に制限はないが、通常、直径３〜２０ｍｍ、重量１５〜２０００ｍｇの範囲であり、更に、内核錠は、通常、直径１．８〜１８ｍｍ、重量１０〜１８００ｍｇの範囲である。これらはいずれも隅角平錠及び真平錠等の当業者に公知の任意の形状を有する。これらは、当業者に公知の任意の方法で測定することが出来る。又、外層用組成物から成る被覆層（外層）の厚さは０．１〜５ｍｍ程度である。
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
［平均粒子径、水分、硬度、外層の厚さ、滑りやすさ、はがれやすさ、及び味マスキング効果の評価］
以下の実施例及び比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって、組成物の平均粒子径及び水分、並びに、硬度、外層の厚さ、滑りやすさ、外層のはがれやすさ、味マスキング効果を以下の条件・方法で測定した。
平均粒子径：粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
硬度：デジタル木屋式硬度計（株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。硬度はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
外層の厚さ：外層の厚さは、錠剤を破断し、断面の外層を倍率１０倍のスケール付きルーペ(１目盛り０．１ｍｍ)を用いて測定し、それらの平均値を測定結果とした。核錠と外層の区別がつきにくい場合は、核錠に食用色素を添加して測定した。
滑りやすさ： 成人男女３名が錠剤を水なしで服用し、滑りやすさについて以下の４段階の評価基準に従って評価した。
４： 滑りやすさが持続しさらに飲み込みやすい
３： 滑りやすく飲み込みやすい
２： わずかに滑りやすいが飲み込みにくい
１： 滑りづらく飲み込みにくい
はがれやすさ：錠剤をＰＥ袋に５錠ずつ入れて１週間保管後、手で持つと表面がはがれる錠剤の個数を計測した。
味マスキング効果： 成人男女５名が錠剤を水なしで服用し、核錠の味を感じるまでの時間の平均値を測定結果とした。
[粒子組成物の製造１］
エリスリトール（エリスリトールT、三菱化学フーズ株式会社）３６８ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液 ６４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、本発明の粒子組成物１を得た。尚、得られた粒子組成物１は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１７１ミクロン、（２）水分：０．４０重量％。
［粒子組成物の評価１］
得られた粒子組成物１を簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力８ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[粒子組成物の製造２］
キシリトール粉砕品（キシリット、三菱化学フーズ株式会社）３８４ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液 ３２０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、本発明の粒子組成物２を得た。尚、得られた粒子組成物２は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：２９６ミクロン、（２）水分：０．２８重量％。
［粒子組成物の評価２］
得られた粒子組成物２を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[粒子組成物の製造３］
キシリトール粉砕品（キシリット、三菱化学フーズ株式会社）３８０ｇ、結晶セルロース(セオラス、旭化成ケミカルズ) ２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、水 ３２０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、本発明の粒子組成物３を得た。尚、得られた粒子組成物３は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：２０７ミクロン、（２）水分：０．５０重量％。
［粒子組成物の評価３］
得られた粒子組成物３を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
[粒子組成物の製造４］
マルチトール微粉品（レシス、三菱化学フーズ株式会社）３８４ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液 ３２０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、本発明の粒子組成物４を得た。尚、得られた粒子組成物４は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：２５１ミクロン、（２）水分：０．６２重量％。
［粒子組成物の評価４］
得られた粒子組成物４を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例１］
エリスリトール（エリスリトールT、三菱化学フーズ株式会社）３０４ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、３０％エリスリトール水溶液３２０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、粒子組成物を得た。尚、得られた粒子組成物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：４５２ミクロン、（２）水分：１．６４重量％。
得られた粒子組成物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［硬度の評価］
以上の実施例および比較例で得た各錠剤について、硬度の測定結果を表１に示す。
Figure 2017002803
表１に示された結果から、実施例１、２及び４において、微小繊維状スラリーを用いた湿式造粒工程を含む方法で製造された粒子組成物、並びに、実施例３において結晶セルロースを添加して湿式造粒工程を含む方法で製造された粒子組成物を用いて得られた錠剤は、糖アルコールのみを用いた同様の造粒方法において得られた粒子組成物（比較例１）を用いて得られた錠剤と比較して、高い錠剤硬度が得られる優れた成形性を有していることが実証された。
実施例１で得られた粒子組成物 ４．０ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇを混合し、本発明の組成物を得た。得られた組成物を、予め臼および上下杵表面にステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）を少量塗布した簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力８ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２で得られた粒子組成物４．０ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇを混合し、本発明の組成物を得た。得られた組成物を、実施例５と同様にして打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例４で得られた粒子組成物４．０ｇ、カルメロースナトリウム（ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇを混合し、本発明の組成物を得た。得られた組成物を、実施例５と同様にして打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例２］
エリスリトール (エリスリトールT微粉、三菱化学フーズ株式会社) ４．０ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇを混合し、混合物を得た。得られた混合物を、打錠圧縮力１４ｋＮにおいて打錠した以外は実施例５と同様にして打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例３］
キシリトール (キシリット微粉、三菱化学フーズ株式会社) ４．０ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇを混合し、混合物を得た。得られた混合物を、比較例２と同様にして打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例４］
エリスリトール (エリスリトールT微粉、三菱化学フーズ株式会社) ３．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇ、結晶セルロース (セオラス、旭化成ケミカルズ) ０．５ｇを混合し、混合物を得た。得られた混合物を、比較例２と同様にして打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［硬度の評価］
実施例５〜７および比較例２、３で得た各錠剤について、硬度の測定結果を表２に示す。
Figure 2017002803
表２に示された結果から、実施例５〜７において、水不溶性高分子を噴霧して造粒することで得られた糖アルコール（粒子組成物）と水溶性高分子を含む本発明の組成物を用いて得られた錠剤は、糖アルコールと水溶性高分子を含む混合物を用いて得られた錠剤（比較例２、３）と比較して、低い打錠圧縮力で高い錠剤硬度が得られる優れた成形性を有していることが実証された。
また、糖アルコールと水溶性高分子を含む混合物を用いて得られた錠剤（比較例２）と比較して、糖アルコールと水溶性高分子に加えて結晶セルロースをも含む混合物を用いて得られた錠剤 (比較例４)は、打錠圧縮力８ｋＮで硬度２３Ｎであり、結晶セルロースを添加することで成形性が改善されるものの、単純に添加するだけでは十分な成形性は得られなかった。なお、本発明の組成物を易服用型固形製剤の外層として用いる場合、外層中のセルロース含量が多くなると、セルロースが吸収する水分の量が増え、滑り性を発現するまでの時間が遅延したり、水分を多く必要とする場合があるため、成形性を向上させるためにセルロース量を増やすことは好ましくない。
乳糖 (FlowLac90、メグレジャパン株式会社) １８．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-SSL-SFP、日本曹達株式会社) ２．０ｇを混合し、混合物を得た。得られた混合物を、予め臼および上下杵表面にステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）を少量塗布した簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力４ｋＮにおいて打錠し、直径７．６ｍｍ、真平錠、重量２１０ｍｇの内核錠を得た。
実施例１で得られた粒子組成物４．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) ０．５ｇを混合し、本発明の外層用組成物を得た。
内核錠２１０ｍｇと、外層用組成物４０ｍｇを、予め臼および上下杵表面にステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）を少量塗布した簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力１２ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、真平錠、重量２５０ｍｇの有核錠を得た。
実施例２で得られた粒子組成物４．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) ０．５ｇを混合し、本発明の外層用組成物を得た以外は実施例６と同様にして、直径８．０ｍｍ、真平錠、重量２５０ｍｇの有核錠を得た。
実施例４で得られた粒子組成物４．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) ０．５ｇを混合し、本発明の外層用組成物を得た以外は実施例８と同様にして、直径８．０ｍｍ、真平錠、重量２５０ｍｇの有核錠を得た。
［比較例５］
エリスリトール (エリスリトールT微粉、三菱化学フーズ株式会社) ４．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) ０．５ｇを混合し、外層用組成物を得た以外は実施例６と同様にして、直径８．０ｍｍ、真平錠、重量２５０ｍｇの有核錠を得た。
乳糖 (FlowLac90、メグレジャパン株式会社) １７．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-SSL-SFP、日本曹達株式会社) ２．０ｇ、ステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社） ０．１ｇを混合し、混合物を得た。得られた混合物を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力５ｋＮにおいて打錠し、直径１０．０ｍｍ、Ｒ１４錠、重量４００ｍｇの内核錠を得た。
実施例１で得られた粒子組成物 ４．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) ０．５ｇを混合し、本発明の外層用組成物を得た。
内核錠４００ｍｇと、外層用組成物２００ｍｇを、予め臼および上下杵表面にステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）を少量塗布した簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力１４ｋＮにおいて打錠し、直径１２．０ｍｍ、Ｒ１４錠、重量６００ｍｇの有核錠を得た。
実施例２で得られた粒子組成物４．５ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) ０．５ｇを混合し、本発明の外層用組成物を得た以外は実施例１１と同様にして、直径１２．０ｍｍ、Ｒ１４錠、重量６００ｍｇの有核錠を得た。
［硬度、表面のはがれやすさ、および滑りやすさの評価］
実施例８〜１２および比較例５で得た各錠剤について、硬度、表面のはがれやすさ、滑りやすさを測定した。測定結果を表３に示す。
Figure 2017002803
表３に示された結果から、実施例８〜１２において、水不溶性高分子を噴霧して造粒することで得られた糖アルコール（粒子組成物）と水溶性高分子を含む本発明の外層用組成物で被覆された有核錠は、糖アルコールと水溶性高分子を含む混合物を外層に用いて得られた錠剤（比較例５）と比較して、滑りやすさを損なうことなく外層の剥がれ易さが抑制された優れた性質を有していることが実証された。
乳糖 (FlowLac90、メグレジャパン株式会社) １３．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-SSL-SFP、日本曹達株式会社) ２．０ｇ、ビタミンＣ (ビタミンＣ、岩城製薬株式会社) ４．０ｇ、スクラロース (スクラロース、三栄源エフエフアイ株式会社) ０．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社） ０．１ｇを混合し、混合物を得た。得られた混合物を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力２ｋＮにおいて打錠し、直径１０．０ｍｍ、Ｒ１４錠、重量４００ｍｇの内核錠を得た。
実施例２で得られた粒子組成物 ９．０ｇ、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社) １．０ｇを混合し、本発明の外層用組成物を得た。
内核錠４００ｍｇと、外層用組成物２００ｍｇを、予め臼および上下杵表面にステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）を少量塗布した簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて打錠圧縮力６ｋＮにおいて打錠し、直径１２．０ｍｍ、Ｒ１４錠、重量６００ｍｇの有核錠を得た。
外層用組成物４００ｍｇを用いて打錠した以外は実施例１３と同様にして、直径１２．０ｍｍ、Ｒ１４錠、重量８００ｍｇの有核錠を得た。
［硬度、外層の厚さ、表面のはがれやすさ、滑りやすさ、および味マスキング効果の評価］
実施例１３及び１４で得た各錠剤について、硬度、外層の厚さ、表面のはがれやすさ、滑りやすさ、味マスキング効果を測定した。測定結果を表４に示す。
Figure 2017002803
表４に示された結果から、実施例１３及び１４において、水不溶性高分子を噴霧して造粒することで得られた糖アルコール（粒子組成物）と水溶性高分子を含む本発明の外層用組成物で被覆された有核錠は、滑りやすさを損なうことなく外層の剥がれ易さが抑制され、かつ核錠の味をマスキングする、優れた性質を有していることが実証された。また、外層の厚みを変えることで、味マスキング時間を制御することが可能であることが実証された。
実施例１で得られた粒子組成物２６７ｇ、カルメロースナトリウム(ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社)３０ｇ、ステアリン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）３ｇを混合し配合物１とした。配合物１を乾式造粒（ＴＦ−ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社）した後、粉砕することでゲル化顆粒剤を得た。得られたゲル化顆粒剤について、以下の特性を測定した。
成形性：顆粒剤の成形性を以下の３段階の評価基準に従って評価した。
３：十分な強度の造粒物が得られる
２：手で触ると造粒物が崩れる
１：造粒できない
滑りやすさ： 成人男女３名が顆粒剤を水なしで服用し、滑りやすさについて以下の３段階の評価基準に従って評価した。
３： 滑りやすく飲み込みやすい
２： わずかに滑りやすいが飲み込みにくい
１： 滑りづらく飲み込みにくい
付着性：成人男女３名が顆粒剤を水なしで服用し、付着性について以下の３段階の評価基準に従って評価した。
３： 口腔内に付着しない
２： 口腔内にわずかに付着する
１： 口腔内への付着感が強い
Figure 2017002803
表５に示された結果から、実施例１５において、水不溶性高分子を噴霧して造粒することで得られた糖アルコールを用いることで成形性、滑り性、付着性に優れた顆粒剤を得ることができた。
本発明は、易服用性固形製剤の外層用組成物等に関する研究・開発に大いに資するものである。

Claims (15)

  1. 糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物。
  2. 水不溶性高分子が微小繊維状セルロースである請求項１記載の粒子組成物。
  3. 微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、請求項２記載の粒子組成物。
  4. 水不溶性高分子が結晶セルロースである請求項１記載の粒子組成物。
  5. 糖アルコールがエリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト、及びマルチトールから成る群から選択される一つ以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒子組成物。
  6. 請求項１〜５に記載の粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物。
  7. ゲル化剤が少なくとも１種の水溶性高分子を含む、請求項６記載の組成物。
  8. 水溶性高分子がカルメロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、及びゼラチンから成る群から選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. カルメロースナトリウム、エリスリトール又はキシリトール、及び、微小繊維状セルロースを含む、請求項６に記載の組成物。
  10. 易服用性固形製剤の外層用である請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 請求項１〜５に記載の粒子組成物を含む固形製剤。
  12. 請求項６〜１０に記載の組成物を含む易服用性固形製剤。
  13. 食品用又は医薬用の顆粒剤である、請求項１２に記載の易服用性固形製剤。
  14. 請求項１０に記載の外層用組成物で内核を被覆して成る、食品用又は医薬用の易服用性固形製剤。
  15. 乾式で圧縮成形する工程のみを含む、請求項１２〜１４に記載のいずれか一項に記載の易服用性固形製剤の製造方法。
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