JPWO2002019993A1 - 経口粒製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は経口粒製剤に関し、更に詳しくは、服用性に優れた経口粒製剤に関する。
背景技術
従来、陰イオン交換樹脂は服用量が多いため、用時懸濁して服用するドライシロップが市販されているが、服用時手間がかかること、1回の服用量が多いこと等の不便がある。また、錠剤の検討もなされているが、いずれも錠剤の大きさやコーティング処方と服用性の関係については検討されておらず、更にコンプライアンスの良いものが求められていた。
陰イオン交換樹脂を主成分とする錠剤は、口中では崩壊せず、体内では速やかに崩壊してその薬効を示す必要がある。口中でどの程度崩壊させなければ十分かは成書には記載がないが、薬物の不快な味のマスキングを目的とした粒剤の設計(PHARM TEC JAPAN,VOL.6,No7,p77(1990))では、20〜30秒その味を感じないようにする事を目標として、実際の官能試験では、薬剤を約20秒間口中に含んで吐き出し、評価している。陰イオン交換樹脂を活性成分とする錠剤のコーティングに関しては、コレスチラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコール中にステアリン酸を加熱溶解しコーティングする方法(特開平3−236326号公報)が知られているが、解放状態では保存安定性が悪く、室温下、数時間で錠剤が崩壊してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コーティング膜強度が弱く、摩損度が大きい為、錠剤の包装工程や輸送中に破損が生じるという難点もあった。
またヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液をコーティングする方法(特開平7−97330号公報)もあるが、セルロース類のみでコーティングした錠剤は、口中で錠剤表面のセルロース類が溶けてぬめりを生じる。服用する錠剤が大きく、また数錠服用する場合は、このぬめりは服用性において直接の問題を生じない。服用量が多い陰イオン交換樹脂で服用しやすくするため1回の投与量を50粒から100粒程度としたものは、粒製剤の表面のセルロース類が溶解し、口中で粒製剤同士が付着及び凝集し、著しく服用感を損ねる。
発明の開示
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が3〜4mmの素粒に対し、水溶性高分子セルロース溶液でコーティングし次いでエチルセルロース水分散液をコーティングすることにより、服用性に優れた経口粒製剤が得られることを見いだした。
発明を実施するための最良の形態
すなわち、本発明の要旨は、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が3〜4mmの素粒に対し、総コーティング量が6〜8.5重量%(以下、コーティング量は素粒に対する重量%で示す。)とし、水溶性高分子セルロース溶液を2〜8重量%及びエチルセルロース水分散液(例えば商品名アクアコート;旭化成工業(株)製)を0.5〜4重量%コーティングして得られる経口粒製剤に存する。陰イオン交換樹脂は服用量が多いため径が3〜4mmのように小さくなると1回の服用粒数は50〜100個程度に及ぶが、水溶性高分子セルロース溶液だけコーティングすると独特のぬめり感のため、口中で粒同士の付着が生じる。一般にぬめり感を解消するため、コーティング基材である水溶性高分子セルロース溶液に粉末のエチルセルロースや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを3〜5割添加してコーティングすることがよく行われる。しかしながら、このような水に不溶な固形成分を加えることによりコーティング膜の強度が低下し、加湿下の錠剤の安定性が著しく悪くなることが知られている(特開平7−97330号公報)。本発明者らは、水溶性高分子セルロースによりアンダーコーティングし、さらにエチルセルロース水分散液で適量をオーバーコーティングすることにより、ぬめり感がない安定な粒製剤ができることを見いだした。但し、総コーティング量が8.5%を越える大量のコーティングは、コーティング時間がかかり過ぎ、生産性が悪く実用的でない。更に水溶性高分子セルロース溶液3重量%とエチルセルロース水分散液4または5%のコーティングを施した粒製剤は水に不要な成分を多く含む膜に小さな割れが生じ、膜強度が低下する。
また、陰イオン交換樹脂は、砂のような味を有し、口中で崩壊すると服用感が著しく低下する。即ち水を強く吸湿膨潤するため、口中の粘膜に付着するとともに、口中で膨れ上がり嚥下が困難となる。従って、服用中に口中で崩壊しないようにしなければならない。鋭意検討により水溶性高分子セルロース溶液とエチルセルロース水分散液を組み合わせてコーティングすると粒製剤の崩壊時間が延長、コントロールできることが分かった。以上のことから、我々は水中で20〜30秒間崩壊しない製剤を可能とした。こうして得られた経口コレステロール低下剤は、服用時、大きな錠剤のような違和感もなく、また、顆粒剤に比べ、密度が大きいことから服用量が少なく、良好な服用感を示した。
更に本発明の要旨は、下記工程からなる経口粒製剤の製造方法に存する。
工程1:陰イオン交換樹脂に対し14〜20重量%の水を加えて混合し、更に陰イオン交換樹脂に対し2重量%以下の二酸化ケイ素を加え混合する。取り出し後、滑沢剤を加え打錠し径3〜4mmの素粒を得る。
工程2:素粒に水溶性高分子セルロース溶液を2〜8重量%次いでエチルセルロース水分散液(固形分30重量%)を0.5〜4重量%コーティングする。
本発明において、活性成分として用いられる口中膨潤する薬剤としては陰イオン交換樹脂が挙げられる。陰イオン交換樹脂としては、特に限定されないが、特開昭60−209523号公報に記載の方法により得られる2−メチルイミダゾールエピクロロヒドリン共重合体(以下MCI−196と称する)が特に好ましいものとして挙げられる。
活性成分をもとに径が3〜4mmの素粒を製造するが、素粒は、丸剤等の他、圧縮製剤、例えば錠剤でも良い。
これらの陰イオン交換樹脂に対し、14〜20重量%の水、好ましくは15〜19重量%の水を加えて混合する。更に陰イオン交換樹脂に対し、2重量%以下、好ましくは0.2〜1.0重量%の二酸化ケイ素を加え混合した後、スピードミルで整粒する。これに硬化油等の滑沢剤を加え混合後3〜4mmの杵、臼を用いて打錠する。
こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素粒に対し、水溶性高分子セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティング液をハイコーターHCT−30(フロイント産業(株)製)等のコーティング機を用いて、吸気温度80〜90℃、スプレー速度5〜10g/minのような条件でコーティングを行う。特に径の小さい素粒は顆粒用のパンチングをつけたコーティング機でコーティングを行う。
水溶性高分子セルロースは、水溶性である高分子セルロースであれば構わないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
エチルセルロース水分散液は、エチルセルロースの水分散液であれば構わないが、エチルセルロースを基剤としたラテックスタイプの水系コーティング剤の水分散液が好ましい。例えばアクアコート(商品名;旭化成工業(株)製)が挙げられる。
水溶性高分子セルロースのコーティング(以下、アンダーコーティングという)量は2〜8重量%特に4〜6重量%が好ましい。更にエチルセルロース水分散液のコーティング(以下、オーバーコーティングという)量は、例えばアクアコート(商品名;信越化学(株)製)を0.5〜4重量%コーティング、更に、好ましくは1〜2重量%コーティングする。
本発明の経口粒製剤は3〜4mmの径を有し、セルロース独自のぬめり感がなく、服用時、口中で粒同士の付着せず、また大きな錠剤のような違和感がなく服用感にすぐれている。
本発明の経口粒製剤の服用量は、成人1日量1〜10g、好ましくは1.5〜4gであり、1日1〜3回に分けて、食前、食後または食間に服用する。
実施例
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下に限定されるものではない。
(実施例1)
スピードニーダー(岡田精工(株)製)にMCI−196(水分5%)526g、ヒドロキシプロピルセルロース4.5g、含水二酸化ケイ素2.5gをいれ、混合する。精製水52.8gを入れ練合する。取り出し後、スピードミル(岡田精工(株)製)で整粒する。これに硬化油1.88gを加え混合後3mmの杵、臼を装着した打錠機で打錠し素粒を得る。
得られた素粒に対し、ハイコーターHCT−30を用いて、吸気温度80℃、スプレー速度5g/minの条件でコーティングを行う。コーティングは2回に分けて行う。最初のコーティング液の組成は、処方1に示すが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解後、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコールを加えよく混合し、80メッシュ篩を通した後、コーティングに供した。コーティング量は素粒に対し、4.25重量%とした。更に、続けて処方2に示すコーティング液の組成でコーティングを行った。コーティング量は素粒に対し、2.17重量%とした。コーティング後、硬化油0.12gを加えポリッシングを行った。
処方1 アンダーコーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.0重量%
酸化チタン 0.5
タルク 0.5
ポリエチレングリコール 0.8
精製水 94.2
計 100.0重量%
処方2 オーバーコーティング液処方
エチルセルロース水分散液 50.0重量%
(商品名アクアコート、固形分30%)
トリアセチン 4.5
精製水 45.5
計 100.0重量%
(実施例2)
素粒は実施例1と同様に製造し、コーティング液の組成は同様とし、アンダーコーティング量及びオーバーコーティング量(各重量%)を変更した。
アンダーコーティング量 オーバーコーティング量
4% 2、3%
5% 1、2、3%
(対照例1)
素粒は実施例1と同様に製造し、コーティング液の組成は同様とし、アンダーコーティング量及びオーバーコーティング量(各重量%)を変更した。
アンダーコーティング量 オーバーコーティング量
3% 0、1、2、3%
4% 0、1%
5% 0%
(対照例2)
実施例1において、素粒の径を4.5mmとした。各コーティング液の組成及び各コーティング量は実施例1と同様とした。
(対照例3)
素粒は実施例1と同様に製造し、水溶性高分子セルロースとエチルセルロース水分散液を混合し、処方3に示す組成で素粒に対し7重量%コーティングした。
処方3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.0重量%
酸化チタン 0.5
タルク 0.5
エチルセルロース水分散液 0.0重量%
(商品名アクアコート、固形分30%)
トリアセチン 4.5
精製水 40.5
計 100.0重量%
(試験例1)
実施例2、対照例1において、各製剤の水中での崩壊開始時間を比較した。本発明のアンダーコーティングに次ぐ少量のオーバーコーティングにより、水中での製剤の崩壊開始時間が著しく延長する事が分かる。第1図中の製剤の崩壊開始時間は、100mlビーカー中に37℃の精製水50mlを入れ、製剤6個を加えた後、コーティング膜が破れる時間を測定し、その平均を示した。
(試験例2)
実施例1、2、対照例1〜3において、製造した製剤の官能試験を行った。なお官能試験に供した製剤は以下の5種類及び上市中の500mg錠である。実施例に該当するのは製剤B、Cである。
官能試験は、被験者8名を用い、服用量は2g(500mg錠のみは3錠)とし、以下の項目について行なった。500mg錠については、アンダーコーティング処方(処方1)で、素粒に対し約2.7重量%コーティングを行っている。官能評価は3段階とし、下記の通り、好ましい結果について高い勾配点数を設定した。各試験項目に対する合計点を表−2にまとめた。
(括弧内の数字は点数)
外観(見た目);服用しやすい(3)、やや服用しにくい(2)、服用しにくい(1)
口中でのぬめり;付着なし(3)、付着あり(2)、やや付着あり(1)
口中での崩壊 ;速くない(3)、やや速い(2)、速い(1)
飲み易さ ;飲みやすい(3)、やや飲みやすい(2)、飲みにくい(1)
その結果、粒製剤及び錠剤の径とぬめりは服用感に大きな影響を及ぼし、径3mmでは服用しやすく、径4.5mmでは服用しにくい評価となった。また水溶性高分子セルロースとエチルセルロース水分散液を混合して錠剤にコーティングすると、ぬめり感は消えず、ぬめり感を取るためには、二重にコーティングする必要が示された。ぬめり感はオーバーコーティングを1重量%以上にすることにより解消された。
以上より、実施例である粒製剤B、Cが他の製剤に比べ高いポイント示し、良好な結果となった。
産業上の利用可能性
本発明は、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が3〜4mmの素粒に対し、被覆内層が水溶性高分子セルロースで、被覆外層がエチルセルロースとすることにより、セルロース独自のぬめり感がなく、服用時、口中で粒同士付着せず、また大きな錠剤のような違和感がなく服用感にすぐれる経口粒製剤を提供することができる。
なお、本出願は日本特許出願 特願2000−269526号を優先権主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第1図はコーティング錠剤のコーティング量(対素粒重量%)と崩壊開始時間(sec)の関係を示す。
Claims (9)
- 口中で膨潤する薬剤を活性成分とし、径が3〜4mmの素粒に対し、被覆内層が水溶性高分子セルロースであり、被覆外層がエチルセルロースである経口粒製剤
- 口中で膨潤する薬剤を活性成分とし、径が3〜4mmの素粒に対し、水溶性高分子セルロース溶液をコーティングし次いでエチルセルロース水分散液をコーティングしてなる経口粒製剤
- 口中で膨潤する薬剤が陰イオン交換樹脂である請求項1〜2の経口粒製剤
- 口中で膨潤する薬剤が陰イオン交換樹脂である請求項1〜3の経口粒製剤
- 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾールエピクロロヒドリン共重合体であることを特徴とする請求項1〜4記載の経口粒製剤
- 素粒重量に対し総コーティング量が5.5〜8.5重量%であり、水溶性高分子セルロース溶液を3.5〜8重量%及びエチルセルロース水分散液を0.5〜4重量%コーティングしてなる請求項1〜5記載の経口粒製剤
- 素粒重量に対し総コーティング量が6〜8重量%であり、水溶性高分子セルロース溶液を4〜6重量%及びエチルセルロース水分散液を1〜2重量%コーティングしてなる請求項1〜6記載の経口粒製剤
- 水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースであることを特徴とする請求項1〜7記載の経口粒製剤
- エチルセルロース水分散液がエチルセルロースを基剤としたラテックスタイプの水系コーティング剤であることを特徴とする請求項1〜8記載の経口粒製剤
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