JP3552285B2 - 経口コレステロール低下剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は経口コレステロ−ル低下剤に関し、更に詳しくは、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、且つ流動性に優れた、服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、陰イオン交換樹脂は1回の服用量が多いため、錠剤も大きくなり、服用性を考慮すると異形錠が好ましいとされている。しかし、異形錠の場合、円形錠と異なり打錠時、杵の一部に歪みが生じ杵が破損しやすい。従来行われている一定量の水分を含有させて打錠する方法(特開平2−286621号公報および特開平3−236326号公報)では、さらに大きな打錠圧が必要であり、素錠の製造法としては不十分であった。
【0003】
一方、陰イオン交換樹脂を活性成分とする錠剤のコ−ティングに関しては、コレスチラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコ−ルの中にステアリン酸を加熱溶融しコ−ティングする方法(特開平3−236326号公報)が知られている。しかしこの方法でコ−ティングされた錠剤は、開放状態では保存安定性が悪く、室温下、数時間で錠剤が吸湿崩壊してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コ−ティング膜の強度が弱く摩損度が大きいため、錠剤の包装工程や輸送中に破損が生じるという欠点もあった。現在市販されているコレスチラミンは用時懸濁用ドライシロップであり、取り扱いのしやすさ及び服用のしやすさからも、錠剤化が望まれているが、上記のような理由から望ましい錠剤は得られていなかった。
【0004】
また、本発明者らは、先に陰イオン交換樹脂に対しヒドロキシプロピルセルロ−スをコ−ティングする方法を見出だした(特願平4−320155号)。しかし、この方法でコ−ティングされた錠剤は、加湿下での安定性は向上したが、コ−ティング膜に使用しているヒドロキシプロピルセルロ−スが吸湿して粘性が増すため、錠剤同志が付着し流動性が損なわれるという欠点があった。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、一定量の水分および従来流動化剤として使用されている二酸化ケイ素を副成分として含ませることにより、著しい打錠成形性の向上がみられることを見出だした。さらに、通常使用するものよりも高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−スをコ−ティングに使用することにより、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しない服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤が得られることを見出だした。
【0006】
すなわち、本発明の要旨は、陰イオン交換樹脂に対し14〜20重量%の水および陰イオン交換樹脂に対し2重量%以下の二酸化ケイ素を含有し、陰イオン交換樹脂を活性成分として含有する素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてなる経口コレステロ−ル低下剤および該経口コレステロール低下剤の素錠に10〜30cStのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液をコ−ティングして得られる経口コレステロ−ル低下剤に存する。
【0007】
さらに本発明の要旨は、下記工程からなる経口コレステロール低下剤の製造方法に存する。
工程1:陰イオン交換樹脂に、陰イオン交換樹脂に対し14〜20重量%の水を加え混合し、さらに陰イオン交換樹脂に対し2重量%以下の二酸化ケイ素を加え混合後打錠して素錠を得る。
【0008】
工程2:素錠に、10〜30cStのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液からなるコ−ティング液をコーティングする。
本発明において、活性成分として用いられる陰イオン交換樹脂としては、血中のコレステロ−ルを低下させるためにコレステロ−ル低下剤として使用されるものであれば特に限定されないが、特開昭60−209523号公報に記載の方法により得られる2−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものとして挙げられる。2−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体(以下、「MCI−196」と称することもある)は、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式(I)の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式(II)で示される。
【0009】
【化1】
【0010】
【化2】
【0011】
これらの陰イオン交換樹脂に対し、14〜20重量%、好ましくは15〜19重量%の水を含むように水を加え混合する。このとき、水のほかにヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合液を加えてもよい。さらに陰イオン交換樹脂に対し、2重量%以下、好ましくは0.2〜1.0重量%の二酸化ケイ素を加え混合した後、スピ−ドミルで整粒する。これに、硬化油等の滑沢剤を加え、混合後打錠する。ここで、上記の水分が20%を越えると錠剤がスポンジ状になり好ましくない。また、二酸化ケイ素の量が2%を越えると打錠成形性が低下する。
【0012】
こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素錠に、10〜30cSt(センチスト−クス:日本薬局方に2%水溶液の20℃における粘度と定義されている)のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス(以下、「高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス」と称することもある。)を含むコ−ティング液を、ハイコ−タ−HCT−30(フロイント産業(株)製)等のコ−ティング装置を用いて、例えば、吸気温度80〜90℃、スプレ−速度5〜10g/分の条件でコ−ティングを行う。
【0013】
本発明においては、コ−ティング液の溶媒として水の使用が可能である。水溶媒のコ−ティングでは陰イオン交換樹脂に対し、水分が14%未満の素錠では、コ−ティング中に素錠が膨潤してスポンジ状になり、コ−ティング膜の破損が生じる。従って、水溶媒を使用したコ−ティングを行うためには、上記のように素錠は14%以上の水分を含む必要がある。
【0014】
本発明においては、コ−ティング液中に目的に応じ酸化チタン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、色素等の固形成分を加えることも可能である。このとき、これらの固形成分の量を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スに対し50重量%以下にするとコ−ティング膜の強度を高めることができる。固形成分の量が50%を越えると、湿度に対するコ−ティング錠の安定性が著しく低下する。
【0015】
コ−ティング液には、上記の高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス以外に、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、さらに、pH非依存性であり、かつ、水溶性であるヒドロキシプロピルセルロ−ス、メチルセルロ−ス等のセルロ−ス類を単独あるいは適宜組み合わせて使用することも可能である。
さらに、錠剤の崩壊時間の調整や防湿効果を上げるため、これらの水溶性のセルロ−ス類に、水不溶性であるエチルセルロ−スや少量のワックスを加えてもよい。
【0016】
ヒドロキシプロピルセルロ−スや低粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−ス等を高粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−スと組み合わせて使用する場合、それらを混合すると、コ−ティング膜の安定性が大きく低下する。従って、この場合は、まずヒドロキシプロピルセルロ−スや低粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−ス等からなるコ−ティング液を素錠にアンダ−コ−ティングし、その上に、高粘度のヒドロキプロピルメチルセルロ−スから成るコ−ティング液をオ−バ−コ−ティングすることにより、加湿下でも安定な錠剤を得ることができる。
【0017】
コ−ティング量は、高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス単独の場合、陰イオン交換樹脂を含む素錠に対し、1〜5重量%が好ましい。このようにして得られた本発明の経口コレステロール低下剤はコーティング層の厚さが約30μm〜約160μm、好ましくは約60〜約120μmである。なお、二重にコ−ティングする場合は、アンダ−コ−ティングが1〜4重量%、オ−バ−コ−ティングが0.5〜2重量%が好ましい。
【0018】
本発明の経口コレステロール低下剤は、錠剤、好ましくは異形錠の形態に成形される。
本発明の経口コレステロール低下剤の服用量は、成人1日量1〜10g、好ましくは1.5〜4gであり、1日1〜3回に分けて、食前、食後又は食間に服用する。
【0019】
【実施例】
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
(実施例1)
スピ−ドニ−ダ−(岡田精工(株)製)にMCI−196(水分5%)500gを入れ、5%ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液58.7gを加え練合する。さらに攪拌しながら含水二酸化ケイ素2.38gを加え混合する。取り出し後、スピ−ドミル(岡田精工(株)製)で整粒する。これに硬化油1.9gを加え混合後打錠する。このようにして得られた素錠は、陰イオン交換樹脂に対し、17重量%の水分および0.5重量%の含水二酸化ケイ素を含む。
【0020】
得られた素錠に対し、ハイコ−タ−HCT−30(フロイント産業(株))を用いて、吸気温度80℃、スプレ−速度5g/分の条件で、コ−ティングを行い、経口コレステロ−ル低下剤を製造した。コ−ティング液は、下記に示した組成で、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス(15cSt)を水に溶解後、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコ−ルを加え良く混合し、80メッシュ篩を通したのち、コ−ティングに供した。コ−ティング量は、素錠に対し、2.5重量%とした。コーティング層の厚さは約90μmであった。
【0021】
【表1】
【0022】
(実施例2)
実施例1と同様にして得られた素錠に対し、下記に示した組成のアンダ−コ−ティングを行った後、次いで、下記に示した組成のオ−バ−コ−ティングを行って経口コレステロ−ル低下剤を製造した。コ−ティングは実施例1と同様の条件でハイコ−タ−HCT−30を用いて行った。コ−ティング量は、素錠に対し、アンダ−コ−ティングの場合は2.0重量%、オ−バ−コ−ティングの場合は1.5重量%とした。コーティング層の厚さは約110μmであった。
【0023】
【表2】
【0024】
【表3】
【0025】
(実施例3)
以下のような処方で素錠中の二酸化ケイ素の量を陰イオン交換樹脂(MCI−196)に対し0.1〜2.0重量%に変化させて、二酸化ケイ素の添加量と錠剤硬度との関係を調べた。錠剤硬度はモンサント硬度計を用い、打錠圧700kgで測定した。結果を図1に示す。二酸化ケイ素の量が2.0重量%以下の場合、より優れた打錠成形性が得られることがわかる。
【0026】
【表4】
【0027】
(比較例1)
実施例1において、素錠中の5%ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液の量を38.7gとした(得られた素錠は、陰イオン交換樹脂に対し、13重量%の水分を含む)以外は同様にして素錠を製造し、実施例1と同様な方法でコ−ティングを行ったが、コ−ティング中にコ−ティング膜が破損し、コ−ティング錠は得られなかった。
【0028】
(比較例2)
実施例1において、コ−ティング液の組成を以下のようにした(ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いた)以外は同様にして経口コレステロ−ル低下剤を製造した。
【0029】
【表5】
【0030】
(比較例3)
実施例1において、コーティング液の組成を以下のようにした(酸化チタン、タルクの固形成分量を55%とした)以外は同様にして経口コレステロール低下剤を製造した。
【0031】
【表6】
【0032】
(試験例1)
実施例1及び2並びに比較例2及び3で得られた経口コレステロ−ル低下剤を用いて加湿条件下(40℃、湿度75%、瓶開放)における安定化試験を行った。以下の結果より本発明の経口コレステロ−ル低下剤は、加湿下でも安定で、かつ、流動性が低下しないことがわかる。
【0033】
【表7】
【0034】
(実施例4)
実施例1で5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液58.7gを7.1%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液60.0gに、コーティング量を2.5重量%から2.7重量%に変えた以外は同様にして得られた経口コレステロール低下剤(錠剤)、MCI−196(原体)およびMCI−196を後述の参考例に示す方法に従って顆粒に調製したもの(顆粒剤)の同等性を、ウサギ高コレステロール食モデルを用いて調べた。
【0035】
体重2.2〜3.2kgのNew Zealand White系雄ウサギ(10〜12週令)を1群5〜9匹として実験に供した。
予備飼育中、高コレステロール食(0.5%コレステロール含有ウサギ飼料(オリエンタル酵母(株)製)で5日間飼育し、高脂血症ウサギを得た。A群のウサギ5匹には引続き高コレステロール食および10ml生理食塩水を与え、B群のウサギ9匹には高コレステロール食および原体(投与量500mg/匹)を10ml生理食塩水に懸濁させたものを、C群のウサギ7匹には高コレステロール食および顆粒剤(投与量500mg/匹)を10ml生理食塩水に懸濁させたものを、D群のウサギ8匹には高コレステロール食、錠剤(投与量250mg×2錠/匹)および10ml生理食塩水を与えた。原体、顆粒剤および錠剤は1日1回強制経口投与を行った。
【0036】
高コレステロール食投与開始日、高コレステロール食および薬物投与開始日、投与から3日目、7日目および11日目の各々薬物投与3時間後にウサギの耳介静脈より採血し、遠心分離した血漿中の総コレステロール量を和光純薬社製コレステロールテストワコーキットを用いて定量した。結果を図2に示す。図中、○はA群の、●はB群の、△はC群の、■はD群の結果を表す。
【0037】
図2より、本願発明の経口コレステロール低下剤(錠剤)は、原体および顆粒剤による投与の場合と比較して同等の生物学的活性を有することがわかる。
(実施例5)胆汁酸吸着試験
実施例4と同様にして得られた本発明の経口コレステロール低下剤の錠剤(1g錠1錠および500mg錠2錠)並びに顆粒剤(1g)を37±0.5℃に保った6mMコール酸ナトリウム水溶液1000ml中に投入した後、経時的に液をサンプリングし、コール酸ナトリウム濃度を測定した。
【0038】
装置は日局の溶出試験法(第2法)を用い、回転数50rpmで行った。
なお、コール酸ナトリウム吸着率は、MCI−196原薬1gを60mMコール酸ナトリウム水溶液1000mlに投入し吸着した量を100%として算出した。
結果を図3に示す。図中、○は1g錠1錠、●は500mg錠2錠、□は1g顆粒状の結果を示す。これより、本発明の経口コレステロール低下剤(錠剤)は、胆汁酸吸着試験においても顆粒剤と同等の効果を示すことがわかる。
【0039】
(参考例)顆粒剤製造方法
MCI−196 10kgおよびヒドロキシプロピルセルロース1.20kgをバーチカルグラニュレータ(パウレック社製)に入れ混合する。さらにモノステアリン酸グリセリン530gをエタノールに加温溶解して混合後、押し出し造粒を行う。造粒物を乾燥した後、スピードミル(岡田精工社製)で整粒し、篩分を行う(12メッシュから42メッシュを素顆粒とする)。素顆粒8210gをスパイラフロー(フロイント社製)に仕込み、モノステアリン酸グリセリン750gおよびエチルセルロース187gをエタノールに加温度溶解した液でコーティングする。次いで、ヒドロキシプロピルセルロース47gをエタノールに溶解し、ラウリル硫酸ナトリウム19g、酸化チタン75gを懸濁させた液でコーティングする。
【0040】
コーティングした顆粒を篩分、12メッシュから42メッシュを採取する(12メッシュから42メッシュをコーティング顆粒とする)。コーティング顆粒に対し、0.5gのステアリン酸カルシウムを加え混合することにより顆粒剤を得る。
【0041】
【発明の効果】
本発明によれば、打錠成形性に優れ、加湿下でも安定で、且つ流動性に優れた、服用しやすい経口コレステロ−ル低下剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例3の二酸化ケイ素の添加量と錠剤硬度の関係を示す図である。
【図2】実施例4の本発明の経口コレステロール低下剤(錠剤)、原体、顆粒剤の生物学的活性を示す図である。
【図3】実施例5の本発明の経口コレステロール低下剤(錠剤)および顆粒剤の胆汁酸吸着試験結果を示す図である。
Claims (9)
- 陰イオン交換樹脂に対し14〜20重量%の水および陰イオン交換樹脂に対し2重量%以下の二酸化ケイ素を含有し、陰イオン交換樹脂を活性成分として含有する素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングしてなる経口コレステロ−ル低下剤。
- 陰イオン交換樹脂が2−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体であることを特徴とする請求項1記載の経口コレステロール低下剤。
- コーティング層の厚さが30μm〜160μmであることを特徴とする請求項1または2記載の経口コレステロール低下剤。
- 異形錠であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の経口コレステロール低下剤。
- 10〜30cStのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液をコ−ティングして得られる請求項1記載の経口コレステロ−ル低下剤。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液が50重量%以下の固形成分を含むことを特徴とする請求項5記載の経口コレステロール低下剤。
- 下記工程から成る経口コレステロール低下剤の製造方法。
工程1:陰イオン交換樹脂に、陰イオン交換樹脂に対し14〜20重量%の水を加え混合し、さらに陰イオン交換樹脂に対し2重量%以下の二酸化ケイ素を加え混合後打錠して素錠を得る。
工程2:素錠に、10〜30cStのヒドロキシプロピルメチルセルロ−スの水溶液からなるコ−ティング液をコーティングする。 - コ−ティング液の重量が素錠に対し1〜5重量%であることを特徴とする請求項7記載の経口コレステロ−ル低下剤の製造方法。
- コ−ティング液がヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し50重量%以下の固形成分を含むことを特徴とする請求項7または8記載の経口コレステロ−ル低下剤の製造方法。
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