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JPWO2009041521A1 - キノロン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明者らはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤について鋭意検討した結果、２位にヘテロ原子等で置換されたアルキル基を有するキノロン誘導体が、良好なＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用を有することを確認して本発明を完成した。本発明化合物はＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用に基づく活性酸素種産生抑制活性を有することから、糖尿病、耐糖能障害、高脂血症、脂肪肝、糖尿病性合併症等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、殊に糖尿病の予防・治療剤として有用な新規なキノロン誘導体又はその塩に関する。
糖尿病は、血液中のグルコース濃度（血糖値）の高い状態が慢性的に持続することを主な特徴とする症候群であり、血糖降下ホルモンであるインスリンの相対的、絶対的な不足によって引き起こされる疾患である。
その患者数は全世界で1億９４００万人（２００３年、成人）に達しており、成人人口（３８億人）の５.１％を占め、既に２０人に１人が糖尿病に罹患している状況である。そして２０２５年には、患者数は３億３３００万人まで増加すると見られている（「Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｔｌａｓ」、２００３年、第２版、ｐ．１５−７１）。
さらに、前糖尿病状態とも言える耐糖能異常者数の増加も深刻である。耐糖能異常は糖尿病の発症リスクのみならず、高血圧や高脂血症の併発リスクをも高める。成人における耐糖能異常者数は既に３億１４００万人を数え、２０２５年には４億７２００万人まで増加すると言われている。したがって糖尿病・耐糖能異常は２１世紀最大の医療問題と称される程であり、本疾患の治療に係る社会的要請は非常に大きい。
健常者では、食事により摂取された糖類が消化管より吸収されて血中に移行し、血糖値が上昇すると、膵臓からインスリンが分泌され、肝臓からの糖放出を低下させると共に筋肉や脂肪組織への糖取り込みを増加させることによって血糖値を降下させ、その恒常性が保たれている。しかし糖尿病態では、インスリンの分泌不全、あるいはインスリン抵抗性（インスリン作用不足）により、食後高血糖や空腹時高血糖と呼ばれる慢性的な血糖制御不全状態に陥っている。
慢性的に持続する高血糖状態は、生体内において活性酸素の産生を亢進させ、血管内皮細胞に対する酸化ストレスを増加させる。実際、糖尿病患者において血中の酸化ストレスマーカーが上昇していることが報告されている。このような高血糖に基づく酸化ストレスは、糖尿病（高血糖症状）の進展のみならず、例えば糖尿病性の網膜症・神経症・腎症のような細小血管性の糖尿病合併症の発症にも密接に関連すると考えられている（非特許文献１）。
さらに過剰な活性酸素は生体内脂質にも作用して酸化ＬＤＬ等の過酸化脂質を生じさせ、単球・マクロファージの血管内皮への集積に始まる炎症反応、及び心血管イベントのリスクを伴う大血管性の合併症（動脈硬化症）をも引き起こす。
生体内の酸化ストレスは、スーパーオキシドアニオン等の活性酸素種（Reactive oxygen species：ＲＯＳ）の過剰な産生によって引き起こされる。ＲＯＳの主な産生源は、好中球や貪食細胞中のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼであることが古くから知られている。近年、血管内皮細胞や平滑筋細胞等の細胞種においてもＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを介したＲＯＳの産生が確認されており、ＲＯＳは様々な組織における細胞機能及び疾患の発症に関与している可能性が指摘されている（非特許文献２）。
Ｌ６筋細胞や３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞などのインスリン標的細胞において、長期的なＲＯＳの暴露はインスリン刺激による糖取り込みを阻害することが報告されており（非特許文献３及び４）、酸化ストレスはインスリン抵抗性を誘導すると考えられる。また、慢性的な高血糖によって産生されるＲＯＳは膵臓β細胞の機能障害やアポトーシスを引き起こし、その結果インスリン分泌が低下すると考えられている（非特許文献５）。
糖尿病モデルマウスにおいて、脂肪組織中のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼの発現が増加しており、ＲＯＳの産生が亢進していること、さらにＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤であるアポシニンがＲＯＳ産生を抑制し、糖尿病モデルマウスの血糖値を低下させることが報告されている（非特許文献６）。また、他のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤であるジフェニレンヨードニウム（Diphenyleneiodonium：ＤＰＩ）が、Ｌ６筋細胞への糖取り込みを促進させ、さらに糖尿病モデルマウスのインスリン感受性を改善することが報告されている（特許文献１）。
これらの所見から、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ活性を阻害する化合物は、ＲＯＳ産生抑制作用に基づき、末梢組織における糖取り込みを促進させることによって、糖尿病における高血糖症状を改善する薬剤になると期待される。さらに、糖尿病性高血糖により障害を受ける膵臓やその他の臓器に対して、酸化ストレス軽減による積極的な保護作用をも有する薬剤になる可能性がある。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤であるアポシニンは、糖尿病モデルマウスにおいて血中及び肝臓組織中のトリグリセリド値の上昇を改善することが報告されており（非特許文献６）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ活性を阻害する化合物は、高脂血症や脂肪肝の予防及び治療にも有用であると考えられる。
また自然発症型高血圧モデルラットや、アンジオテンシンＩＩを持続投与した高血圧モデルラットにおいては、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを介した血管壁でのＲＯＳ産生の増加による血圧上昇が報告されており（非特許文献７）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤は高血圧を是正する効果が期待される。
さらにＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを介したＲＯＳ産生の上昇は、血管内皮細胞障害及び慢性炎症反応の惹起によって、網膜症・腎症・神経症などの糖尿病性合併症、末梢循環障害、及び動脈硬化症の発症・進展にも関与していると考えられており（非特許文献８）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤はこれらの疾患を抑制する可能性がある。
その他ＲＯＳ産生の亢進が関与する疾患としてメタボリックシンドローム（非特許文献５）、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（非特許文献９）、癌（非特許文献１０）、アルツハイマー型認知症（非特許文献１１）、加齢性黄斑変性症（非特許文献１２）、神経変性疾患、脳卒中、虚血性疾患、関節炎、炎症性疾患など（非特許文献１３）が知られている。ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤はこれらの疾患に対する改善効果が期待される。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤としては、二環式ピリダジン化合物が糖尿病、高血圧等の治療に有効であることが報告されている（特許文献２）。
一方、キノロン誘導体化合物として、特許文献３〜８、及び非特許文献１４等が報告されている。
特許文献３では式（Ａ）の化合物がロイコトリエンＤ４拮抗作用を示し、アレルギー疾患に有効であることが報告されている。しかし本発明化合物のR2に記載の基の開示はなく、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性に関する記載もない。
Figure 2009041521
 （式中、Aは-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH=CH-、-CH(OH)C≡C-、-CH=CHCH2-、又は-CH2C≡C-を示す。他の記号は該公報参照。）
特許文献４では式（Ｂ）の化合物が抗ヘリコバクター・ピロリ作用を示すことが報告されている。しかし本発明化合物のR2に記載の基の開示はなく、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載もない。
Figure 2009041521
 （式中、Aは-CH(OH)CH=CH-、-CH(OH)C≡C-、-CH=CHCH2-、-(CH2)n-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH=CH-、-COCH2-、又は-CH2CH=CH-を示し、Bは水素原子、-(CH2)p-CH3、(CH2)q-CO2H、又は-CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-CH3を示す。他の記号は該公報参照。）
特許文献５では式（Ｃ）で示される広範な化合物が抗ヘリコバクター・ピロリ作用を示すことが報告されている。しかし本発明化合物のR2に記載の基の開示はなく、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載もない。
Figure 2009041521
 （式中、R2は
Figure 2009041521
 を意味する。他の記号は該公報参照。）
特許文献６では式（Ｄ）の化合物が抗ヘリコバクター・ピロリ作用を示すことが報告されている。しかし本発明化合物のR2に記載の基の開示はなく、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載もない。
Figure 2009041521
 （式中、R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、（C1-10アルキル）フェニル、（C2-10アルケニル）フェニル、C2-10アルキニル、（C2-10アルキニル）フェニル、フェニル、ナフチル、チオフェニル、又はピリジルを示す（ただし、環式基は置換されていてもよい）。他の記号は該公報参照。）
特許文献７では式（Ｅ）で示される広範な化合物がイノシンモノホスフェート脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害活性を示すことが報告されている。しかし本発明化合物の具体的な開示はなく、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載もない。
Figure 2009041521
 （式中、R1はアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、NR8R9、SR20、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを示す。他の記号は該公報参照。）
特許文献８では2-（2-ヘプテニル）-3-メチル-4(1H)-キノロン、2-（2-cis-ヘプテニル）-3-メチル-4(1H)-キノロン、及び2-（2-trans-ヘプテニル）-3-メチル-4(1H)-キノロンが抗ヘリコバクター・ピロリ作用を示すことが報告されている。しかしＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載はない。
特許文献９では式（Ｆ）で示される広範な化合物がＰＰＡＲ受容体阻害活性を示すことが報告されている。しかし本発明化合物の具体的な開示はなく、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性に関する記載もない。
Figure 2009041521
 （式中、Ar I及びAr IIはアリール、ヘテロアリールなどを示す。他の記号は該公報参照。）
非特許文献１４では3-メチル-2-(5-フェノキシペンチル)キノリン-4(1H)-オン及び3-エチル-2-(5-フェノキシペンチル)キノリン-4(1H)-オンがＮＡＤＨ-ユビキノン還元酵素阻害作用を有することが報告されている。しかしＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載はない。
非特許文献１５では3-メチル-2-[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]キノリン-4(1H)-オンがＮＡＤＨ-ユビキノン還元酵素阻害作用を有することが報告されている。しかしＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載はない。
非特許文献１６では3-クロロ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)キノリン-4(1H)-オンの合成法が報告されている。しかしＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性及び糖尿病に対する有効性に関する記載はない。
国際公開第ＷＯ２００３／０８７３９９号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０８９４１２号パンフレット 欧州特許出願公開第３７４７６５号明細書 特開２００１−９７８６６号公報 国際公開第ＷＯ９７／１２８６４号パンフレット 欧州特許出願公開第８１１６１３号明細書 国際公開第ＷＯ０１／８１３４０号パンフレット 特開平１０−２７９５６１号公報 国際公開第ＷＯ００／０６４８８８号パンフレット ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、２００１年、第４１４巻、ｐ．８１３−８２０ グレンドリング（Ｇｒｉｅｎｄｌｉｎｇ）ら、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２０００年、第８６巻、ｐ．４９４−５０１ ブレア（Ｂｌａｉｒ）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．３６２９３−３６２９９ ルディッヒ（Ｒｕｄｉｃｈ）ら、「ダイアベイテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）」、１９９８年、第４７巻、ｐ．１５６２−１５６９ イハラ（Ｉｈａｒａ）ら、「ダイアベイテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）」、１９９９年、第４８巻、ｐ．９２７−９３２ フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、２００４年、第１１４巻、ｐ．１７５２−１７６１ フクイ（Ｆｕｋｕｉ）ら、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９７年，第８０巻、ｐ．４５−５１ イノグチ（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ）ら、「カレント・ドラッグ・ターゲッツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ）」、２００５年、第６巻、ｐ．４９５−５０１ ブラウニング（Ｂｒｏｗｎｉｎｇ）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、２００４年、第１１４巻、ｐ．１４７−１５２ アービサー（Ａｒｂｉｓｅｒ）ら、「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００２年、第９９巻、ｐ．７１５−７２０ ツー（Ｚｈｕ）ら、「ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００４年，第１０００巻、ｐ．３２−３９ イマムラ（Ｉｍａｍｕｒａ）ら、「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００６年、第１０３巻、ｐ．１１２８２−１１２８７ ドロージ（Ｄｒｏｇｅ）ら、「フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、２００２年、第８２巻，ｐ．４７−９５ チャン（Ｃｈｕｎｇ）ら、「ジャーナル・オブ・バイオサイエンス（Ｊｏｕｒｎaｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９８９年、第４４巻，ｐ．６０９−６１６ チャン（Ｃｈｕｎｇ）ら、「ジャーナル・オブ・コリアン・アグリカルチュラル・ケミカル・ソサイアティ（Ｊｏｕｒｎaｌ ｏｆ Ｋｏｒｅａｎ Ａｇｒｉｃａｌｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）」、１９９０年、第３３巻，ｐ．２６４−２６７ ブラウン（Ｂｒａｕｎ）ら、「ベリヒテ・デル・ドイツェン・ケミッシェン・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒｉｃｈｉｔ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｈａｆｔ」、１９３０年、第６３Ｂ巻、ｐ．３２９１−３２０３
本発明の課題は、新規なＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用を有する医薬、特に糖尿病の予防・治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
本発明者らは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤について鋭意検討した結果、２位にヘテロ原子等で置換されたアルキル基を有するキノロン誘導体が優れたＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure 2009041521
 式（Ｉ）において、
R1：低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又はシクロアルキル；
R2：-X-Y-R20、-X-置換されていてもよいヘテロ環基、又は
Figure 2009041521
 ；
環A：アリール；
R3：同一又は互いに異なって、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-OR0、又は-O-ハロゲノ低級アルキル；
X：置換されていてもよいC1-10アルキレン；
Y：*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、又は*-N(R7)S(O)2-；
ここで、Yにおける*はXへの結合点を意味する；
R7：同一又は互いに異なって、R0、シクロアルキル、又は低級アルキレン-シクロアルキル；
R8：同一又は互いに異なって、R7又は-C(O)R7；
R0：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル；
n：0、1、2、又は3；
s：0、1、2、又は3；
R20：C1-10アルキル、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-N(R0)2、-W-R0、-W-ハロゲノ低級アルキル、-W-置換されていてもよいシクロアルキル、-W-置換されていてもよいアリール、-W-置換されていてもよいへテロ環基、-W-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-W-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-W-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
W:*-低級アルキレン-C(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-C(O)-、*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-OC(O)-、*-低級アルキレン-OC(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-O-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O)-、*-低級アルキレン-S(O)2-、*-低級アルキレン-N(R8)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)O-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)N(R7)-、又は*-低級アルキレン-N(R7)S(O)2-；
ここで、Wにおける*はYへの結合点を意味する；
R4：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-J-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-置換されていてもよいアリール、-J-置換されていてもよいへテロ環基、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-J-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
R5：同一又は互いに異なって、C1-10アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-CO2R0、-J-R0、-J-ハロゲノ低級アルキル、-J-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-置換されていてもよいアリール、-J-置換されていてもよいへテロ環基、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-J-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
J：同一又は互いに異なって、*-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-C(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-C(O)-、*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O)-、*-低級アルキレン-S(O)2-、*-低級アルキレン-N(R8)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)O-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)N(R7)-、*-O-低級アルキレン-C(O)-、-O-低級アルキレン-O-、又は*-O-低級アルキレン-N(R8)-；
ここで、Jにおける*は環Aへの結合点を意味する；

ただし以下の化合物を除く；
3-メチル-2-(5-フェノキシペンチル)キノリン-4(1H)-オン、
3-エチル-2-(5-フェノキシペンチル)キノリン-4(1H)-オン、
3-メチル-2-[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]キノリン-4(1H)-オン、
3-クロロ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)キノリン-4(1H)-オン、及び
5-({4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソキノリン-2-イル)メトキシ]フェニル}メチル)チアゾリジン-2,4-ジオン。
本明細書中において、上で定義された記号は特に断らない限り同じ意味で用いる。
本明細書中において、「ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患」とは「ＮＡＤ（Ｐ）ＨオキシダーゼによるＲＯＳ産生を抑制することにより治療されうる疾患」を意味する。
「ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患」のある態様としては、糖尿病（１型及び２型）、耐糖能障害、高脂血症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、動脈硬化症、糖尿病性合併症（網膜症、腎症、神経症等）、末梢循環障害、高血圧、癌、アルツハイマー型痴呆、加齢性黄斑変性症、神経変性疾患、脳卒中、虚血性疾患、関節炎、及び炎症性疾患が挙げられる。
「ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患」の別の態様としては、糖尿病（１型及び２型）、耐糖能障害、高脂血症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、動脈硬化症、糖尿病性合併症（網膜症、腎症、神経症等）、及び末梢循環障害が挙げられる。
「ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患」のさらに別の態様としては、糖尿病（１型及び２型）、耐糖能障害、高脂血症、脂肪肝、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及び糖尿病性合併症（網膜症、腎症、神経症等）が挙げられる。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を有効成分として含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を有効成分として含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤に関する。
また、本発明はＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の治療及び／又は予防方法に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物若しくはその塩、及び製薬学的に許容される担体、溶剤、若しくは賦形剤を混合する工程を含む、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物を生産する方法に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の治療及び／又は予防するために使用され得る又は使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージに関する。
式（Ｉ）の化合物はＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用を有することから、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の定義において「アルキル」、「アルキレン」、及び「アルケニレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、炭素数が1乃至６（以下C1-6と表記する）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としてはC1-4アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルである。
「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。別の態様としてはC1-5アルキレンであり、さらに別の態様としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンである。
「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン基等である。別の態様としてはC2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としてはビニレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキルである。別の態様としては１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としてはトリフルオロメチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル基等である。別の態様としてはC3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、インデニル、フルオレニル基等である。別の態様としてはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルであり、さらに別の態様としてはフェニルである。
「ヘテロ環」基とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ii）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。
「ヘテロ環」基としては例えばアジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、カルバゾリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、クロメニル、イソチアゾリジニル、8-アザスピロ[4,5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジオキソピペラジニル基等が挙げられる。
別の態様としては５〜１０員の単環乃至二環式へテロ環基である。
さらに別の態様としてはアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピリジニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、クロメニル、イソチアゾリジニル、8-アザスピロ[4,5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニルである。
「飽和ヘテロ環」基とは、上記「ヘテロ環」基のうち、環を構成する結合が単結合のみからなるものを意味する。
「飽和ヘテロ環」基としては例えばアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4,5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル基等が挙げられる。
別の態様としてはアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニルである。
さらに別の態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルである。
本明細書において「置換されていてもよい」とは、無置換、又は置換基を１乃至５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
R2の「置換されていてもよいヘテロ環基」、R20の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、及び／又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基として、例えばG1群から選択される基が挙げられ、別の態様としてG3群から選択される基が挙げられる。
G1群：C1-10アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-CO2R0、-J1-R0、-J1-ハロゲノ低級アルキル、-J1-置換されていてもよいシクロアルキル、-J1-置換されていてもよいアリール、-J1-置換されていてもよいへテロ環基、-J1-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J1-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、及び-J1-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；ここで、
J1：-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低級アルキレン-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-C(O)N(R0)-*、-低級アルキレン-C(O)-*、-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-OC(O)-*、-低級アルキレン-S-*、-低級アルキレン-S(O)-*、-低級アルキレン-S(O)2-*、-低級アルキレン-N(R8)-*、-低級アルキレン-N(R7)C(O)-*、-O-低級アルキレン-C(O)-*、-O-低級アルキレン-O-、又は-O-低級アルキレン-N(R8)-*；
ここで、J1における*はG1群における基の残部への結合点を意味する。
G1群の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、及び／又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基として、例えばG2群から選択される基が挙げられる。
G2群：C1-10アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-CO2R0、-J2-R0、-J2-ハロゲノ低級アルキル、-J2-置換されていてもよいシクロアルキル、-J2-置換されていてもよいアリール、-J2-置換されていてもよいへテロ環基、-J2-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J2-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、及び-J2-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；ここで、
J2：-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低級アルキレン-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-C(O)N(R0)-*、-低級アルキレン-C(O)-*、-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-OC(O)-*、-低級アルキレン-S-*、-低級アルキレン-S(O)-*、-低級アルキレン-S(O)2-*、-低級アルキレン-N(R8)-*、-低級アルキレン-N(R7)C(O)-*、-O-低級アルキレン-C(O)-*、-O-低級アルキレン-O-、又は-O-低級アルキレン-N(R8)-*；
ここで、J2における*はG2群における基の残部への結合点を意味する。
G2群の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、及び／又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基として、例えば低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-OR7、又は-O-ハロゲノ低級アルキルが挙げられる。
G3群：低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-OR0、-C(O)R0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-N(R7)S(O)2-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)-置換されていてもよいシクロアルキル、-O-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、及び-O-低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基。
G3群の「置換されていてもよいシクロアルキル」及び／又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基として、例えば低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-OR7、-O-ハロゲノ低級アルキル、又は-O-低級アルキレン-OR7が挙げられる。
R2の「置換されていてもよいヘテロ環基」、R20の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、及び／又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基の別の態様として、G4群〜G26群から選択される基が挙げられる。
G4群:-NR200R201、ここで
R200:H又は低級アルキル；
R201:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、又は-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)；
あるいはR200及びR201がそれらが結合するNと共に、(低級アルキル、オキソ、又は-OR0で置換されていてもよい)飽和ヘテロ環基を形成する。
G5群:G4群のうち、R201が-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、又は-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)である群。
G6群:G5群のうち、R201のシクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである群。
G7群:G4群のうち、R201が-C(O)O-低級アルキルである群。
G8群:G4群のうち、R201が-C(O)N(R0)-低級アルキルである群。
G9群:G4群のうち、R201が-S(O)2-低級アルキル、又は-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)である群。
G10群:G4群のうち、R200及びR201がそれらが結合するNと共に、(低級アルキル、オキソ、又は-OR0で置換されていてもよい)飽和ヘテロ環基を形成する群。
G11群:H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-CO2R0、-C(O)R0、及び-CN。
G12群:H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び-OR0。
G13群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-オキソで置換されていてもよいシクロアルキル、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル、-OR0、-C(O)-低級アルキル、又は-S(O)2-低級アルキルで置換されていてもよい。
G14群:低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、その各々は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい。
G15群:
Figure 2009041521
 [式中、Z1:-C(R0)2-又は-O-；
Z2:結合、-C(R0)2-、又は-C(R0)2C(R0)2-；
Z3:-C(R0)2C(R0)2-又は-C(O)-。]
G16群:G15群のうち、Z3が-C(O)-である群。
G17群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0で置換されていてもよいシクロヘキシル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル、-OR0、-C(O)-低級アルキル、又は-S(O)2-低級アルキルで置換されていてもよい。
G18群:低級アルキレン-飽和へテロ環基、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、その各々は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい。
G19群:低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい。
G20群:低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、及び-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、その各々は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい。
G21群:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、及び-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)。
G22群:G21群のうち、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである群。
G23群:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、及び-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)。
G24群:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、及び-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)。
G25群:G24群のうち、シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである群。
G26群:-S(O)2-低級アルキル、及び-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)。
Xの「置換されていてもよいC1-10アルキレン」における置換基として、例えばハロゲン又は-OR0が挙げられる。
R3の「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基として、例えば低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-OR0、及び-O-ハロゲノ低級アルキルが挙げられる。
R4及びR5の「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、及び／又は「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基として、例えば上記G2群から選択される基が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
R2が-X-Y-R20であり；
R3が同一又は互いに異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロ環基であり；
Yが-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R0)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R0)-、-N[C(O)R0]-、*-N(R0)S(O)2-、*-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、*-N(R0)C(O)O-、又は-N(R0)C(O)N(R0)-であり；
R20がC1-10アルキル、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基、-W-R0、-W-ハロゲノ低級アルキル、-W-置換されていてもよいシクロアルキル、-W-置換されていてもよいアリール、-W-置換されていてもよいへテロ環基、-W-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-W-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-W-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基であり；
Wが*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-OC(O)N(R0)-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O)-、*-低級アルキレン-S(O)2-、*-低級アルキレン-N(R0)-、*-低級アルキレン-N[C(O)R0]-、*-低級アルキレン-N(R0)S(O)2-、*-低級アルキレン-C(O)N(R0)-、*-低級アルキレン-N(R0)C(O)-、*-低級アルキレン-N(R0)C(O)O-、*-低級アルキレン-N(R0)C(O)N(R0)-、又は*-低級アルキレン-O-低級アルキレン-O-であり；
R5が同一又は互いに異なって、ハロゲン、-CN、C1-10アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、-N(R0)C(O)N(R0)2、オキソ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、-J-R0、-J-ハロゲノ低級アルキル、-J-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-置換されていてもよいアリール、-J-置換されていてもよいへテロ環基、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-J-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基であり；
Jが同一又は互いに異なって、-O-、*-低級アルキレン-O-、-O-低級アルキレン-O-、*-O-低級アルキレン-N(R0)-、*-O-低級アルキレン-N[C(O)R0]-、*-O-低級アルキレン-C(O)-、-C(O)-、*-低級アルキレン-C(O)-、-N(R0)-、-N[C(O)R0]-、*-低級アルキレン-N(R0)-、*-低級アルキレン-N[C(O)R0]-、*-N(R0)C(O)-、*-低級アルキレン-N(R0)C(O)-、*-C(O)N(R0)-、*-低級アルキレン-C(O)N(R0)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O)-、又は*-低級アルキレン-S(O)2-である、式（Ｉ）の化合物。
本発明の式（Ｉ）の化合物の別の態様を以下に示す。
（１）R1が低級アルキル又はハロゲンである化合物、別の態様としては低級アルキルである化合物、さらに別の態様としてはメチルである化合物。
（２）R2が-X-Y-R20、又は-X-置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。別の態様としてはR2が-X-置換されていてもよいピペリジル、又は-X-Y-R20である化合物。さらに別の態様としてはR2が-X-置換されていてもよいピペリジルである化合物。さらに別の態様としてはR2が-X-Y-R20である化合物。
（３）R2における環Aがフェニルである化合物。
（４）Xが低級アルキレンである化合物、別の態様としてはC1-4アルキレンである化合物、さらに別の態様としては-CH2-である化合物。
（５）Yが*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、又は*-N(R7)C(O)O-である化合物。別の態様としてはYが-O-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である化合物。さらに別の態様としてはYが-O-である化合物。さらに別の態様としてはYが-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である化合物。ここで、*はXへの結合点を意味する。
（６）R3が同一又は互いに異なって、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキソで置換されていてもよいピペリジル、-CO2R0、-OR0、又は-O-ハロゲノ低級アルキルである化合物。別の態様としてはR3が同一又は互いに異なって、ハロゲンである化合物。さらに別の態様としてはR3がFである化合物。
（７）R3が6位置換基である化合物。
（８）nが0又は1である化合物。別の態様としてはnが0である化合物。さらに別の態様としてはnが1である化合物。
（９）R2が-X-置換されていてもよいヘテロ環基であるとき、「置換されていてもよいヘテロ環基」が、1位が置換されたピペリジン-4-イルである化合物。
（１０）R20が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。別の態様としてはR20が置換されていてもよいシクロヘキシル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいテトラヒドロキノリニル、又は置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリニルである化合物。さらに別の態様としてはR20が置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよいピリジルである化合物。さらに別の態様としてはR20が置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物。さらに別の態様としてはR20が置換されていてもよいフェニルである化合物。さらに別の態様としてはR20が置換されていてもよいピリジルである化合物。さらに別の態様としてはR20が置換されていてもよいピリミジニルである化合物。さらに別の態様としてはR20が置換されていてもよいテトラヒドロキノリニル、又は置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリニルである化合物。
（１１）R20が置換されていてもよいシクロアルキルであるとき、「置換されていてもよいシクロアルキル」が、３位又は４位が置換されたシクロヘキシルである化合物、別の態様としては３位が置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては４位が置換されたシクロヘキシルである化合物。
（１２）R20が置換されていてもよいアリールであるとき、「置換されていてもよいアリール」が、３位及び５位が置換されたフェニルである化合物、別の態様としては３位が置換されたフェニルである化合物、さらに別の態様としては４位が置換されたフェニルである化合物。
（１３）R20が置換されていてもよいヘテロ環基であるとき、「置換されていてもよいヘテロ環基」が、置換されていてもよいピリジン-2-イルである化合物、別の態様としては置換されていてもよいピリジン-3-イルである化合物、さらに別の態様としては置換されていてもよいピリジン-4-イルである化合物。
（１４）R20が置換されていてもよいヘテロ環基であるとき、「置換されていてもよいヘテロ環基」が、4位が置換されたピリジン-2-イルである化合物、別の態様としては2位が置換されたピリジン-4-イルである化合物。
（１５）R20が置換されていてもよいヘテロ環基であるとき、「置換されていてもよいヘテロ環基」が、環内の窒素原子上で置換されたテトラヒドロキノリニル、又は環内の窒素原子上で置換されたテトラヒドロイソキノリニルである化合物。
（１６）R20が置換されていてもよいシクロアルキルであるとき、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基が、G1群から選択される基である化合物、別の態様としてはG4群〜G10群から選択される基である化合物。
（１７）R20が置換されていてもよいアリールであるとき、「置換されていてもよいアリール」における置換基が、G1群から選択される基である化合物；別の態様としてはG11群〜G18群から選択される基である化合物；さらに別の態様としてはピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、及びオキサゾリジニルから選択される基であり、その各々は低級アルキル又はオキソで置換されていてもよい化合物。
（１８）R20が置換されていてもよいヘテロ環基であるとき、「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基が、G1群から選択される基である化合物、別の態様としてはG19群〜G22群から選択される基である化合物。
（１９）R2が-X-置換されていてもよいヘテロ環基であるとき、「置換されていてもよいヘテロ環基」における置換基が、G1群から選択される基である化合物、別の態様としてはG23群〜G26群、-C(O)O-低級アルキル、及び-C(O)N(R0)-低級アルキルから選択される基である化合物。
（２０）上記（１）乃至（１９）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
本発明の式（Ｉ）の化合物のさらに別の態様を以下に示す。
（２１）R1が低級アルキル又はハロゲン；
R2が-低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基)、又は-低級アルキレン-O-R20；
R3がハロゲン；
nが0又は1；
R20がG1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール、又はG1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基；
である、式（Ｉ）の化合物。
（２２）R1が低級アルキル；
R2が-低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいピペリジル)、又は-低級アルキレン-O-R20；
R20がG1群から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル、G1群から選択される基で置換されていてもよいフェニル、G1群から選択される基で置換されていてもよいピリジル、G1群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリニル、又はG1群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリニル；
である、（２１）記載の化合物。
（２３）R2が-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)、又は-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいピリジル)である、（２２）記載の化合物。
（２４）R2が-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)である、（２３）記載の化合物。
（２５）R2が
Figure 2009041521
 [式中、X20は低級アルキレン、R22はG1群から選択される基、R23はG11群から選択される基。以下同様。]である、（２４）記載の化合物。
（２６）R23がG12群から選択される基である、（２５）記載の化合物。
（２７）R22がG13群から選択される基である、（２６）記載の化合物。
（２８）R22がG14群から選択される基である、（２７）記載の化合物。
（２９）R22がG15群から選択される基である、（２６）記載の化合物。
（３０）R22がG16群から選択される基である、（２９）記載の化合物。
（３１）R2が
Figure 2009041521
 [式中、R24はG1群から選択される基。]である、（２４）記載の化合物。
（３２）R24がG17群から選択される基である、（３１）記載の化合物。
（３３）R24がG18群から選択される基である、（３２）記載の化合物。
（３４）R2が-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいピリジル)である、（２３）記載の化合物。
（３５）R2が
Figure 2009041521
 [式中、R25はG1群から選択される基。以下同様。]である、（３４）記載の化合物。
（３６）R25がG19群から選択される基である、（３５）記載の化合物。
（３７）R25がG20群から選択される基である、（３６）記載の化合物。
（３８）R2が
Figure 2009041521
 [式中、R26はG4群から選択される基。]である、（２２）記載の化合物。
（３９）R26がG5群から選択される基である、（３８）記載の化合物。
（４０）R26がG6群から選択される基である、（３９）記載の化合物。
（４１）R26がG7群から選択される基である、（３８）記載の化合物。
（４２）R26がG8群から選択される基である、（３８）記載の化合物。
（４３）R26がG9群から選択される基である、（３８）記載の化合物。
（４４）R26がG10群から選択される基である、（３８）記載の化合物。
（４５）R2が
Figure 2009041521
 又は
Figure 2009041521
 [式中、R27はG21群から選択される基。以下同様。]である、（２２）記載の化合物。
（４６）R27がG22群から選択される基である、（４５）記載の化合物。
（４７）R2が
Figure 2009041521
 [式中、R28はG23群から選択される基。以下同様。]である、（２１）記載の化合物。
（４８）R28がG24群から選択される基である、（４７）記載の化合物。
（４９）R28がG25群から選択される基である、（４８）記載の化合物。
（５０）R28が-C(O)O-低級アルキルである、（４７）記載の化合物。
（５１）R28が-C(O)N(R0)-低級アルキルである、（４７）記載の化合物。
（５２）R28がG26群から選択される基である、（４７）記載の化合物。
本発明に包含される具体的化合物として、以下の化合物が挙げられる。
3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
N-{trans-4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド、
3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]キノリン-4(1H)-オン、
3-メチル-2-{[3-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
4-{4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]ブトキシ}ベンゾニトリル、
2-({4-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]ブトキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
2-({3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]フェノキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
3-メチル-2-{[3-(2-ピリジン-4-イルエトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
2-{[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-フルオロ-3-メチル-2-({[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)キノリン-4(1H)-オン、
2-({[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
6-フルオロ-3-メチル-2-({[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]オキシ}メチル)キノリン-4(1H)-オン、
3-メチル-2-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]メチル}キノリン-4(1H)-オン、
2-({[4-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
2-[({4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)オキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
2-{[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
2-{[3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
N-シクロヘキシル-N-{2-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、
エチル 4-[2-(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
2-{2-[1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、及び
(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル (3-フェニルプロピル)カルバメート。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって互変異性体、幾何異性体、及び立体異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure 2009041521
 （式中、R2aはR2又は-Xa-Y-R20；Xaは置換されていてもよいC2-10アルケニレンを示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）を水素添加により脱ベンジル化して式（Ｉ）の化合物を得る方法である。
水素添加反応は、パラジウム-炭素、酸化白金等の触媒を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、室温乃至加熱下に行うことが出来る。本反応は水素ガスの代わりにシクロヘキセン等を水素源として行うこともできる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、若しくはプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、若しくはジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、酢酸、又は水等を単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。
なおR2aが-Xa-Y-R20の場合、本反応条件下において、脱ベンジル化と同時に二重結合の還元も行うことができる。またR2aに含まれる酸素原子又は窒素原子がベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基で保護されている場合、本反応条件下において同時に脱保護も行うことができる。
（第２製法）
Figure 2009041521
 本製法は、化合物（２）をトリフルオロ酢酸（TFA）により脱ベンジル化して式（Ｉ）の化合物を得る方法である。
脱ベンジル化反応は、TFA存在下、室温乃至加熱下に行うことが出来る。化合物によってはチオアニソール、アニソール等を添加すると反応の進行に有利な場合がある。溶媒としては芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、又はTFAを用いることができる。
（第３製法）
Figure 2009041521
 （式中、J3及びJ4は一方が-NHR7、他方が-C(O)-L1を示す；L1は脱離基又は水酸基を、Y1は-N(R7)C(O)-又は-C(O)N(R7)-を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（３）をアミド化して、式（I-a）の化合物を得る方法である。L1の脱離基としてはメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸基、ハロゲン等が挙げられる。あるいは種々の酸無水物が使用できる。
L1が水酸基である場合はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、オキシ塩化リン/ピリジン、トリフェニルホスフィン/N-ブロモスクシンイミド等の縮合剤の存在下反応を行うことができ、場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）の存在下行うことができる。
L1が脱離基である場合は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させるのが好ましい場合がある。
溶媒としては芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。また化合物(３)及び(４)は、等モル乃至過剰量を、反応や化合物に応じて適宜使用する。
（第４製法）
Figure 2009041521
 （式中、J5及びJ6は一方が-NHR7、他方が-OC(O)-L2、又はJ5が-OH、J6が-N=C=Oを示す；L2は脱離基を、Y2は-N(R7)C(O)O-又は-OC(O)N(R7)-を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（５）をカルバメート化して、式（I-b）の化合物を得る方法である。L2の脱離基としてはメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸基、又はハロゲン等が挙げられる。あるいは種々の酸無水物が使用できる。
カルバメート化反応は、化合物(５)及び化合物(６)を等モル若しくは一方を過剰量用いて、冷却下乃至加熱下に行うことが出来る。溶媒としては芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。化合物によっては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させるのが好ましい場合がある。
（第５製法）
Figure 2009041521
 本製法は、化合物（７）をウレア化して、式（I-c）の化合物を得る方法である。
ウレア化反応は、化合物（７）及び（８）を等モル若しくは一方を過剰量用いて、冷却下乃至加熱下に行うことができる。溶媒としては芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。
（第６製法）
Figure 2009041521
 （式中、L3は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（７）をスルホンアミド化して、式（I-ｄ）の化合物を得る方法である。L3の脱離基としてはハロゲン等が挙げられる。
スルホンアミド化反応は、化合物（７）及び（９）を等モル若しくは一方を過剰量用いて、冷却下乃至加熱下に行うことが出来る。溶媒としては芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。化合物によっては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させるのが好ましい場合がある。
（第７製法）
Figure 2009041521
 （式中、pは1又は2を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（I-e）を酸化して、式（I-ｆ）の化合物を得る方法である。
酸化反応は、化合物(I-e)とm-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等の酸化剤を等モル若しくは一方を過剰量用いて、冷却下乃至加熱下に行うことができる。溶媒としては芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。
式（Ｉ）における基R1、R2及びR3上の種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えばO-アルキル化、N-アルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解、アミド化等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
（原料合成１）
Figure 2009041521
 （式中、R2bは低級アルキル又は-CO2R、Rは低級アルキル、Bnはベンジル基を示す。以下同様。）
化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）との脱水縮合及び環化反応により得ることができる。本反応は通常、化合物（１０）と化合物（１１）を酢酸、塩酸、硫酸等の酸の存在下、芳香族炭化水素類等の溶媒中、加熱下で攪拌することにより行われる。
化合物（１３）は、化合物（１２）のベンジル化により得ることができる。ベンジル化は通常、化合物（１２）と臭化ベンジル等のベンジル化剤とを塩基の存在下、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。塩基の例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
（原料合成２）
Figure 2009041521
 （式中、Meはメチル基、L4は脱離基を示す。以下同様。）
化合物（１４）は、化合物（１３−ａ）の酸化により得ることができる。酸化は通常、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等の酸化剤を用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。
化合物（１５）は、化合物（１４）の転位反応により得ることができる。転位反応は、化合物（１４）と過剰の無水酢酸とを、無溶媒で、又は芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の溶媒中で、室温下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。
化合物（１６）は、化合物（１５）の加水分解により得ることができる。加水分解は通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ存在下、アルコール類、エーテル類、水等の溶媒中、室温下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。
化合物（１７）は、化合物（１６）の官能基変換反応により得ることができる。L4の脱離基としてはメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸基、又はハロゲン等が挙げられる。官能基変換反応は通常、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル等のスルホニル化剤、又は塩化チオニル等のハロゲン化剤を用い、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の溶媒中、冷却下乃至室温で攪拌することにより行われる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（原料合成３）
Figure 2009041521
 化合物（１８）は、化合物（１３−ｂ）のアルデヒドへの還元により得ることができる。還元は通常、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、芳香族炭化水素類、エーテル類等の溶媒中、冷却下で攪拌することにより行われる。
化合物（１６）は、化合物（１８）の還元により得ることができる。還元は通常、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、アルコール類等の溶媒中、冷却下乃至室温下で攪拌することにより行われる。
化合物（１６）は、化合物（１３−ｂ）の還元反応を室温等の条件下で行うことにより得ることもできる。
（原料合成４）
Figure 2009041521
 （式中、Y2は-O-、-S-、又は-N(R7)-を示す。以下同様。）
化合物（１−ａ）は、化合物（１７）と化合物（１９）との反応により得ることができる。本反応は、化合物（１７）と化合物（１９）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
（原料合成５）
Figure 2009041521
 化合物（１−ｂ）は、化合物（１６）と化合物（２０）との反応により得ることができる。L5の脱離基としては、メタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホン酸基、又はハロゲン等が挙げられる。反応条件は原料合成４と同様である。
（原料合成６）
Figure 2009041521
 （式中、RxはＷｉｔｔｉｇ試薬の残部を、A-はカウンターアニオンを、XbはC1-8アルキレンを示す。以下同様。）
化合物（１−ｃ）は、化合物（１８）と化合物（２１）とのＷｉｔｔｉｇ反応により得ることができる。本反応は通常、化合物（１８）と化合物（２１）とを炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。
（原料合成７）
Figure 2009041521
 （式中、L6はハロゲン、R2cは-Xc-置換されていてもよいアリール、-Xc-置換されていてもよいヘテロ環基、又は-Xd-Y-R20を示す；Xcは結合又はXd、Xdは置換されていてもよいC1-8アルキレンを示す。以下同様。）
化合物（２３）は、化合物(１７−ａ)と化合物（２２）とのＡｒｂｕｚｏｖ反応により得ることができる。本反応は通常、化合物(１７−ａ)と過剰の化合物（２２）とを、無溶媒で、又は芳香族炭化水素類、エーテル類等の溶媒中で、加熱下で攪拌することにより行われる。
化合物（１−ｄ）は、化合物（２３）と化合物（２４）とのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により得ることができる。本反応は通常、化合物（２３）と化合物（２４）とを炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。
（原料合成８）
Figure 2009041521
 化合物（１−ｅ）は、化合物（１８）と化合物（２４）との還元的アミノ化により得ることができる。本反応は、化合物（１８）と化合物（２４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、エーテル類、アルコール類、酢酸等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、冷却下、室温下乃至加熱下で攪拌することにより行われる。
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
（薬理試験）
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験１：ＮＡＤＰＨオキシダーゼに由来するＲＯＳ産生の抑制活性
本活性はヒト臍帯静脈内皮細胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells；ＨＵＶＥＣ）を用いて測定した。以下に試験方法を示す。
ＨＵＶＥＣを９６穴コラーゲンコートプレートに３×１０４個/穴（100μＬ）になるように播種した。培地には１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００Ｕ／ｍＬ ストレプトマイシン、１０ｎｇ／ｍＬ リコンビナント ヒトbasic-ＦＧＦを含む、ＭＣＤＢ１３１培地を用いた。翌日、培地をアスピレーターで除き、２５ｍＭ グルコース、２００μＭ ＮＡＤＰＨ、０．２％ ニトロテトラゾリウムブルー（Nitrotetrazolium blue）、及び被験化合物を含むリン酸バッファー生理食塩水を各穴に１００μＬずつ添加して、３７℃で培養した。ニトロテトラゾリウムブルーは、細胞内で産生されるＲＯＳと反応して水に不溶の青色色素に変化する。２時間後、上清を除き、リン酸バッファー生理食塩水にて３回洗浄した後、０．０４Ｍ 水酸化ナトリウムを含む９０％ＤＭＳＯ水を各穴に１００μＬずつ添加し、色素を完全に溶解した後、７１５ｎｍの波長で吸光度を測定した。被験化合物非添加時の吸光度をＡ、被験化合物添加時の吸光度をＢ、グルコース、ＮＡＤＰＨ、被験化合物すべて非添加時の吸光度をＣとして、ＲＯＳ産生抑制率を以下の式より算出した。
抑制率（％）=（Ａ−Ｂ）／（Ａ−Ｃ）×１００
被験化合物1.0μM添加時の結果を表１に示す。Exは後述の実施例化合物番号、InhはＲＯＳ産生抑制率を示す。本発明の式（Ｉ）の化合物は優れたＲＯＳ産生抑制活性を有することが確認された。
Figure 2009041521
試験２：マウスを用いた経口糖負荷試験
本試験の目的は、マウスを用いて、糖負荷後の血糖値上昇の被験化合物による抑制作用を評価することである。以下に試験方法を示す。
１週間予備飼育した雄性ＩＣＲ又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６週齢、日本クレアより購入）を、一晩絶食し、被験動物として用いた。被験化合物は、１０％ ＰＥＧ-６０水添ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）水溶液に懸濁し、グルコース（２ｇ／ｋｇ）経口負荷の５分前に経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）した。対照群には１０％ ＨＣＯ−６０水溶液を投与した。以下の式を用い、グルコース負荷３０分時における、対照群に対する被験化合物投与群の血糖降下率（％）を算出した。被験化合物投与群の血糖値上昇をＡ、対照群の血糖値上昇をＢとする。
血糖降下率（％）=１００−[（Ａ／Ｂ）×１００]
その結果、本発明の式（Ｉ）の化合物は優れた血糖降下作用を有することが確認された。実施例２、４、８、１４１、１５３、１８６、１８８、２８４の化合物は70 - 105％の血糖降下率を示し、例えば実施例２、８、１８８、２４８の化合物はそれぞれ93%、70%、105%、89%であった。
上記の各試験の結果、式（Ｉ）の化合物はＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用に基づくＲＯＳ産生抑制活性を有し、優れた血糖降下作用を有することが確認された。したがって式（Ｉ）の化合物はＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、もしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
（実施例）
以下、実施例に基づき式（Ｉ）の化合物の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。
製造例１
4-ブロモアニリン (25g)と2-メチル-3-オキソコハク酸ジエチル (30mL)のベンゼン (300mL)溶液に室温にて酢酸 (3.3mL)を滴下し、ディーン-スターク（Dean-Stark）還流装置を取り付けて、12時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を予め270℃に加熱したジフェニルエーテル 100mL中にゆっくりと滴下し、さらに1時間同温度で攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、6-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸エチル (19g)を得た。
製造例２
3-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸エチル (1.1g)のDMF (30mL)溶液に、室温にて臭化ベンジル (0.57mL)及び炭酸カリウム (720mg)を加えて、15時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝85／15）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-3-クロロキノリン-2-カルボン酸エチル (1.24g)を得た。
製造例３
氷冷した4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルキノリン (1.36g)のクロロホルム (25mL)溶液にm-クロロ過安息香酸 (75%, 1.35g)を加え、混合物を4.5時間攪拌した。反応混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液 (10mL)及び水 (10mL)を加え、クロロホルム (20mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製して4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルキノリン-1-オキシド (1.20g)を得た。
製造例４
4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルキノリン-1-オキシド (1.18g)を無水酢酸 (32mL)に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち、残渣に水 (50mL)を加え、酢酸エチル (100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製して[4-(ベンジルオキシ)-3,6-ジメチルキノリン-2-イル]メチルアセテート (1.25g)を得た。
製造例５
4-ベンジルオキシ-2,3-ジメチルキノリン-1-オキシド (21.2g)、炭酸カリウム (20.9g)、及びアセトニトリル (400mL)の混合物に、p-トルエンスルホニル クロリド (18.8g)を加え、室温で12時間攪拌した。不溶物を濾去したのち、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水 (500mL)を加え酢酸エチル (500mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製し、p-トルエンスルホン酸 [4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチルエステル (13.4g)を得た。
製造例６
[4-(ベンジルオキシ)-3,6-ジメチルキノリン-2-イル]メチルアセテート (1.20g)のTHF-メタノール（1:3, 24mL)溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 (5.5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮したのち、残渣に水を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて[4-(ベンジルオキシ)-3,6-ジメチルキノリン-2-イル]メタノール (900mg)を得た。
製造例７
4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリン-2-カルボン酸エチル (2.37g)をTHF (30mL)とトルエン (30mL)に溶解した。この溶液に-78℃にて1M 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (7.10mL)をゆっくり滴下し、3時間同温度にて攪拌した。反応混合物を約0℃まで昇温し、水を加えて一晩攪拌した。析出した不溶物をセライトろ過で除去した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを少しずつ加えて粉末化させ、4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリン-2-カルボキシアルデヒド (1.76g)を得た。
製造例８
4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリン-2-カルボキシアルデヒド (3.23g)をTHF (50 mL)とエタノール (50mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (410mg)を少しずつ加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を氷冷したのち、水を加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールに懸濁させ、しばらく攪拌した後、ろ取し、[4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (3.20g)を得た。
製造例９
窒素気流下、エチル 4-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-3-メチルキノリン-2-カルボキシレート (1.95g)のトルエン (30mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液 (0.99M, 6.1 mL)を室温で滴下して撹拌した。1時間後と2時間後にジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液 (0.99M, 各6.1 mL)を追加して3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させた後、無水硫酸ナトリウムを加えて撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝50／50〜酢酸エチル、その後クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝95／5）にて精製し、[4-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (551mg)を得た。
製造例１０
[4-(ベンジルオキシ)-6-フルオロ-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (4.02g)をTHF (50mL)とトルエン (50mL)に溶解し、10滴のピリジンを加えた。氷冷下、塩化チオニル (1.50mL)を少しずつ滴下し、反応混合物を同温度にて1時間攪拌し、室温にてさらに1時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、ろ液に氷冷下、攪拌しながら酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。発泡がおさまった後、有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-6-フルオロ-3-メチルキノリン (3.85g)を得た。
製造例１１
4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチルキノリン (5.0g)のＴＨＦ (50mL)溶液に無水臭化リチウム (15g)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えて攪拌し、生じた固体をろ取した。この固体を60℃にて真空乾燥し、4-(ベンジルオキシ)-2-(ブロモメチル)-3-メチルキノリンを白色固体として5.73g得た。
製造例１２
4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチルキノリン (1.00g)と亜リン酸トリエチル (3.84g)の混合物を150℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製し、ジエチル {[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}ホスホナート (1.12g)を得た。
製造例１３
4-(ベンジルオキシ)-2-[4-(ベンジルオキシ)-1-ブテン-1-イル]-3-メチルキノリン (2.57g)のエタノール (26mL)溶液に、シクロヘキセン (13mL)及び20%水酸化パラジウム-カーボン粉末 (1.5g)を加えて、還流下2時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝93／7）で精製し、2-(4-ヒドロキシブチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (1.10g)を得た。
製造例１４
4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-カルボキシアルデヒド (570mg)、n-ヘプチルアミン (240mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (530mg)、酢酸 (0.1mL)、及び1,2-ジクロロエタン (15mL)の混合物を室温で14.5時間攪拌した。反応混合物に水 (15mL)を加え、クロロホルム (30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10／1）で精製し、N-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}ヘプタン-1-アミン (740mg)を得た。
製造例１５
N-ベンジル-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メタンアミン (2.21g)の酢酸エチル (50mL)溶液に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液 (4mL)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて固体 (1.10g)を得た。この固体 (1.00g)をエタノール-THF-水の混合溶媒 (10:5:1, 32mL)に溶解し、10%パラジウム−活性炭 (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)及び10%パラジウム−活性炭 (400mg)を追加し、水素雰囲気下室温で6時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-エタノール(1:1, 10mL)に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液 (2mL)を加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣を乾燥させ、2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン 二塩酸塩 (560mg)を得た。
製造例１６
N-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}ヘプタン-1-アミン (153mg)のピリジン (5mL)溶液に無水酢酸 (0.06mL)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (10mL)及び1M塩酸 (10mL)を加え、酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、N-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}-N-ヘプチルアセトアミド (158mg)を得た。
製造例１７
1-ヘプタンチオール (250mg)をメタノール (5mL)に溶解し、28% ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 (0.37mL)を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物をp-トルエンスルホン酸 [4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチルエステル (464mg)のメタノール-THF(1:1, 10mL)溶液に加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣に水 (100mL)を加え、酢酸エチル (100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルファニル)メチル]-3-メチルキノリン (380mg)を得た。
製造例１８
4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルファニル)メチル]-3-メチルキノリン (106mg)のジクロロメタン (5mL)溶液に-30℃でm-クロロ過安息香酸 (75%, 68mg)を加え、そのまま室温まで昇温させながら5時間攪拌した。反応混合物に0.2M水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、クロロホルム (50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10／1）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルフィニル)メチル]-3-メチルキノリン (75mg)を得た。
製造例１９
1-(4-ブロモブトキシ)-4-フルオロベンゼン(2.56g)とトリフェニルホスフィン (2.72g)のトルエン (10mL)溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した固体を濾取、乾燥させて[4-(4-フルオロフェノキシ]ブチル]トリフェニルホスホニウム ブロミド (2.06g)を得た。
製造例２０
60%水素化ナトリウム (160mg)をDMSO (20mL)に加え40℃で1時間攪拌した後、[4-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]トリフェニルホスホニウム ブロミド (2.00g)を加えた。反応混合物を40℃で1.5時間攪拌した後、4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-カルボキシアルデヒド (910mg)を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に水 (100mL)を加え、ジエチルエーテル (100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペント-1-エン-1-イル]-3-メチルキノリン (816mg)をE/Z混合物として得た。
製造例２１
1-ヘプタノール (470mg)をTHF (10mL)に溶解し、カリウム tert-ブトキシド (450mg)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合物に4-(ベンジルオキシ)-2-[(クロロメチル)-3-メチルキノリン (1.00g)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50mL)を加え酢酸エチル (60mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルオキシ)メチル]-3-メチルキノリン (1.13g)を得た。
製造例２２
[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (105mg)のTHF (3mL)溶液にペンチル イソシアネート (45mg)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物にさらにペンチル イソシアネート (20mg)を加え室温で16時間攪拌した。反応混合物にメタノール (2mL)を加えたのち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル ペンチルカルバメート (150mg)を得た。
製造例２３
エチル 3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5-ヒドロキシベンゾエート (2.10g)、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (2.29g)、炭酸カリウム (0.98g)、及びDMF (40mL)の混合物を80℃で13時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、残渣に水を加えて酢酸エチル (150mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、エチル 3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ベンゾエート (2.50g)を得た。
製造例２４
{[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)ブトキシ]メチル}ベンゼン (1.50g)の酢酸 (30mL)溶液に10%パラジウム-活性炭 (500mg)を加え、水素雰囲気下で3時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して4-(2,2-ジメチルプロポキシ)ブタン-1-オール (267mg)を得た。
製造例２５
窒素雰囲気下、ジエチル {[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}ホスホナート (1.85g)のTHF (40mL)溶液に、5-6 ℃にてリチウム ヘキサメチルジシラジド（1.0M ヘキサン溶液、4.76mL）を加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン-2-オール (675mg)のTHF (10mL)溶液を加え、同温度にて5時間攪拌した。反応混合物に水 (100mL)を加え、酢酸エチル (300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝19／1-1／1）で精製し、(4E)-5-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]ペンテン-1-オール (427mg)を得た。
製造例２６
2,3,5-トリクロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン (214mg)と[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (222mg)をDMF (5mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム (40mg)を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に水 (30mL)を加え、酢酸エチル (80mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して4-(ベンジルオキシ)-2-({[3,5-ジクロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ) ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン (250mg)を得た。
製造例２７
(2E,4E)-5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル (5.00g)のエタノール (100mL)溶液に10% パラジウム-活性炭 (1.0g)を加え、水素雰囲気（4気圧）下、室温で5時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝85／15）で精製し、5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ペンタン酸エチル (2.94g)を得た。
製造例２８
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム (418mg)の無水THF (25mL)懸濁液に、氷冷下5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ペンタン酸エチル (2.91g)の無水THF (10mL)溶液を滴下した。混合物を氷冷下で30分間攪拌した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝65／35）で精製し、5-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ペンタン-1-オール (2.17g)を得た。
製造例２９
4-フルオロフェノール (500mg)とベンジル 4-ブロモブチル エーテル (1.1g)をDMF (20mL)に溶解し、室温にて炭酸カリウム (1.0g)を加えて、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝90／10）で精製し、1-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]-4-フルオロベンゼン (851mg)を得た。
製造例３０
J. Org. Chem. 1997, 62, 1560記載の反応条件下、4-(ベンジルオキシ)ブタン-1-オールを原料として{[4-(ビニルオキシ)ブトキシ]メチル}ベンゼンを得た。すなわち、1,10-フェナントロリン (1.00g)と酢酸パラジウム(II) (2.50g)を、エチルビニルエーテル (25mL)とジクロロメタン (15mL)の混合液中に加えて15分間攪拌した後、4-(ベンジルオキシ)ブタン-1-オール (5.00g)を加え、室温で60時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝95／5）に付し、{[4-(ビニルオキシ)ブトキシ]メチル}ベンゼン (3.24g)を得た。
製造例３１
窒素雰囲気下{[4-(ビニルオキシ)ブトキシ]メチル}ベンゼン (3.16g)のジエチルエーテル (63mL)溶液にジエチル亜鉛（1.0M、 ヘキサン溶液） (30.6mL)を加え、ジヨードメタン (8.49g)のジエチルエーテル (13mL)溶液を滴下した。反応液を還流下1時間攪拌し、室温で12時間攪拌した。反応液に飽和酢酸アンモニウム水溶液 (80mL)を加え、ジエチルエーテル (400mL)で抽出した。有機層を飽和酢酸アンモニウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝95／5）で精製し、{[4-(シクロプロピルオキシ)ブトキシ]メチル}ベンゼン (2.41g)を得た。
製造例３２
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル p-トルエンスルホネート (465mg)のDMF (5mL)溶液に2,4-ジヒドロキシピリジン (363mg)及び炭酸カリウム (339mg)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水 (50mL)を加え、酢酸エチル (20mLｘ3回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／クロロホルム＝0／100〜10／90）で精製し、主生成物として4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-オール (160mg)、及び副生成物として2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-4-オール（製造例３４７） (43mg)を得た。
製造例３３
4-(シクロプロピルオキシ)ブタン-1-オール (400mg)をDMSO (3.5mL)、ジクロロメタン (10mL)、及びトリエチルアミン (2.14mL)の混合液に溶解し、氷冷下三酸化硫黄ピリジン錯体 (1.47g)のDMSO (3.5mL)溶液を滴下した。反応混合物を氷冷下1時間攪拌した後、水 (20ml)中に注いだ。混合物をジエチルエーテル (200mL)で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝80／20）で精製し、4-(シクロプロピルオキシ)ブタナール (233mg)を得た。
製造例３４
4-(ベンジルオキシ)ブタン-1-オール (3.00g)、6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-オール (3.00g)、及びトリフェニルホスフィン (5.25g)のTHF (30mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (4.05g)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）で精製し、4-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン (2.83g)を得た。
製造例３５
8-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (817mg)をエタノール (15mL)とTHF (15mL)の混合溶媒に溶解し、シクロへキセン (4.67mL)及び20%水酸化パラジウム-カーボン粉末 (218mg)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷したのち触媒をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝100／0-95／5）で精製し、3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルメトキシ)フェノール (567mg)を得た。
製造例３６
1-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン塩酸塩 (1.0g)をアセトニトリルに溶解し、室温にて1,1'-カルボニルジイミダゾール (950mg)を加え、同温度にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製し、1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-4-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン (1.13g)を得た。
製造例３７
1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-4-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン 1.03gのアセトニトリル (20mL)溶液に室温にてヨウ化メチル (1.40mL)及びトリエチルアミン (2.20mL)を滴下し、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷したのち、[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (300mg)を加え、トリエチルアミン (0.50mL)を滴下し、70℃で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (20mL)を加え酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝90／10）で精製し、[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル 4-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシラート (405mg)を得た。
製造例３８
窒素雰囲気下マロン酸ジエチル (597mg)をTHF (6mL)に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (150mg)を加え20分間攪拌した。4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチルキノリン (1.11g)のTHF (5mL)溶液を加え、50℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷したのち、水 (30mL)を加え、酢酸エチル (300mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝95／5）で精製し、{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}マロン酸ジエチル (1.08g)を得た。
製造例３９
{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メチル}マロン酸ジエチル (1.04g)のTHF (5mL)溶液に、水酸化カリウム (555mg)の水 (0.60mL)溶液及びメタノール (4mL)を加え、45℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を130℃で2時間加熱した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製し、3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]プロピオン酸 (230mg)を得た。
製造例４０
3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]プロピオン酸 (213mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (107mg)をDMF (4mL)に溶解した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (140mg)、３−フェニルプロピルアミン (134mg)、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.14mL)を加え、混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、酢酸エチル (200mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝30／1）で精製し、3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]-N-(3-フェニルプロピル)プロパンアミド (90mg)を得た。
製造例４１
3-スルファニルフェノール (250mg)をメタノール (5mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド - メタノール溶液 (0.5mL)を加え室温で10分間攪拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (410mg)を加え室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで洗浄して3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)スルファニル]フェノール (265mg)を得た。
製造例４２
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルメタノール (946mg)、3-(ベンジルオキシ)フェノール (1g)、及びトリフェニルホスフィン (1.57g)のTHF (15mL)溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル (944μL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にベンゼンを加え、不溶物を濾過して除いた。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝92／8 - 85／15）で精製し、8-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (846mg)を得た。
製造例４３
氷冷した4-[(3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}フェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (735mg)の酢酸エチル-エタノール(3:1, 20mL)溶液に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液 (15mL)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣に5% 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル (80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-{[3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (545mg)を得た。
製造例４４
4-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン 塩酸塩 (1.5g)をクロロホルム (30mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (3.13mL)とメタンスルホニル クロリド (0.52mL)を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム/ヘキサンより粉末化して精製し、4-{[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン (1.508g)を得た。
製造例４５
(3-ヒドロキシフェノキシ)酢酸 (246mg)のDMF (10mL)溶液に、室温にてN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (336mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール水和物 (268mg)及びモルホリン (153μL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝100／0-95／5）で精製し、3-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)フェノール (305mg)を得た。
製造例４６
4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (500mg)をDMSO (30mL)とエタノール (10mL)に溶解し、室温にて酢酸パラジウム(II) (60mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (230mg)、及びトリエチルアミン (0.19mL)を加えて、一酸化炭素雰囲気下、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝60／40）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-6-カルボン酸エチル (257mg)を得た。
製造例４７
4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (300mg)のジオキサン (10mL)溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸 (135mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (65mg)、及び1M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.60mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水 (20mL)を加え、クロロホルム (50mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝15／85）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (265mg)を得た。
製造例４８
4-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (400mg)のジオキサン (10mL)溶液に、ピペリジン-2-オン (90mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (35mg)、炭酸セシウム (360mg)、及び(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (65mg)を加え、混合物を100℃で30時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製し、1-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-6-イル]ピペリジン-2-オン (328mg)を得た。
製造例４９
3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルメトキシ)フェノール (536mg)のアセトン (9.6mL)溶液に1M 塩酸 (9.6mL)を加え、室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、4-[(3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]シクロヘキサノン (446mg)を得た。
製造例５０
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール (1.00g)と2,6-ジフルオロピリジン (1.19g)のDMF (10mL)溶液に60%水素化ナトリウム (410mg)を加え、混合物を80℃で8時間攪拌した。反応混合物に水 (50mL)を滴下し、酢酸エチル (100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝80／20）で精製して2-フルオロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン (1.36g)を得た。
製造例５１
1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼン (1.00g)の1,2-ジメトキシエタン (15mL)溶液に、室温にてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (180mg)、2’-[ジシクロヘキシルホスフィノ]-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン (150mg)、ピペリジン (500μL)、及びリン酸三カリウム (2.5g)を加え、混合物を110℃で21時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾別し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル=100／0 - 85／15）で精製し、1-[3-(ベンシルオキシ)フェニル]ピペリジン (722mg)を得た。
製造例５２
氷冷した2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール (1.00g)のピリジン (6.5mL)溶液に塩化p-トルエンスルホニル (1.5g)を加え、同温度で30分間、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣に希塩酸水 (20mL)を加え酢酸エチル (20mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝80／20 - 50／50）で精製し、p-トルエンスルホン酸 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルエステル (450mg)を得た。
製造例５３
1-[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]アセトン (1.77g)をTHF (20mL)に溶解し、窒素気流下、氷浴にて冷却しながら0.97MメチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (9.0mL)を滴下した。反応混合液を室温にて2.5時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル=100／0 - 85／15）で精製し、1-[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-2-メチルプロパン-2-オール (997mg)を得た。
製造例５４
塩化パラジウム(II) (112mg)と塩化銅（I）(628mg)をDMF-水 (7:1, 8mL)に加え、酸素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1-(ベンジルオキシ)-3-(ペント-4-エン-1-イルオキシ)ベンゼン (1.70g)のDMF溶液 （7mL）を滴下し、室温で激しく2時間攪拌した。反応混合物に0.5M 塩酸 (60mL)を加え、ジエチルエーテル (100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製して5-[3-(ベンジルオキシ)フェノキシ]ペンタン-2-オン (1.65g)を得た。
製造例５５
4-(ベンジルオキシ)-2-(クロロメチル)-3-メチルキノリン (200mg)、1-ヘキサノイルピペラジン (130mg)、炭酸カリウム (111mg)、及びDMF (6mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水 (30mL)を加え酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製し、4-(ベンジルオキシ)-2-[(4-ヘキサノイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-メチルキノリン (241mg)を得た。
製造例５６
[4-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (250mg)のＴＨＦ (10mL)溶液に3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノール (185mg)、1,1-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (245mg)を加えた後、トリブチルホスフィン (0.24mL)を室温で滴下して撹拌した。1時間後、トリブチルホスフィン (0.24mL)を追加して12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回（１回目の溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝80／20〜67／33〜60／40、2回目の溶出液：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝95／5）、さらに薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝95／5）にて精製し、4-(ベンジルオキシ)-8-メトキシ-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (340mg)を得た。
製造例５７
3-ブロモ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン (300mg)、硫酸銅(II)五水和物 (130mg)、青銅 (100mg)、水酸化ナトリウム (700mg)、及び水 (5mL)の混合物をオートクレーブ中にて210℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタノールを加えて不溶物を濾去した。ろ液を減圧濃縮し、クロロホルムにて抽出した。水層に1M塩酸 (3.5mL)を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン-3-オール (137mg)を得た。
製造例５８
(2-フルオロピリジン-4-イル)メタノール (300mg)、トリエチルアミン (239mg)、及びジクロロメタン (24mL)の混合物に、氷冷下無水トリフルオロメタンスルホン酸 (666mg)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に室温にて(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (1.37g)を加え、同温度で8時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、クロロホルム (30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝8／1）にて精製し、2-フルオロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)メチル]ピリジン (132mg)を得た。
製造例５９
窒素気流下マグネシウム (35mg)とＴＨＦ (1.5 mL)の混合物に、一粒のヨウ素を加えた後、50℃の油浴で加温した。混合物に1-(ベンジルオキシ)-4-(2-ブロモエチル)ベンゼン (400mg)のＴＨＦ (3mL)溶液を20分間かけて滴下後、反応液を4時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、シクロブタノン (100mg)のＴＨＦ (4 mL)溶液を15分間かけて滴下し、さらに室温にて6時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝9：1−1／1）にて精製し、1-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}シクロブタノール (80mg)を得た。
製造例６０
窒素気流下、3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-2,2-ジメチルプロパン-1-オール (500mg)のＴＨＦ (10mL)溶液に内温-20℃でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.55M, 1.1mL)を滴下し、同温度で15分間攪拌した。反応混合液にモルホリン-4-カルボニルクロリド (0.2mL)を加え、室温まで昇温しながら3時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝100／0〜50／50）にて精製し溶媒を減圧留去した。得られた残渣を室温にて真空乾燥して3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-2,2-ジメチルプロピル モルホリン-4-カルボキシレートを黄色固体として459mg得た。
製造例６１
窒素気流下マグネシウム (120mg)とＴＨＦ (1.5 mL)の混合物に、室温で1,4-ジブロモブタン (0.2 mL)を加え、1時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、エチル 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]プロパノエート (400mg)のＴＨＦ (3 mL)溶液を内温10℃以下を保って滴下した。反応混合物を氷冷にて3時間撹拌後、室温にて一晩放置した。反応液を氷冷したのち1M塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝20／3−1／1）にて精製し、1-{2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}シクロペンタノール (145mg)を得た。
製造例６２
窒素気流下2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン (600mg)のDMF (12mL)溶液に室温で3-ブテン-2-オン (400mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (74mg)、トリエチルアミン (460mg)、及びトリス(o-トリル)ホスフィン (70mg)を加え、混合物を100℃にて24時間撹拌した。反応液を放冷し、不溶物をセライトを用いてろ過した後、ろ液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／1−３／２）にて精製し、(3E)-4-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]ブト-3-エン-2-オン (220mg)を得た。
製造例６３
後述の実施例１５と同様の方法で、trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンアミンから1-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)-3-エチルウレアを得た。
製造例６４
後述の実施例１６と同様の方法で、trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンアミンからN-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)エタンスルホンアミドを得た。
製造例６５
trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンアミン (300mg)のジクロロメタン (5mL)溶液に、氷冷下4-ブロモブタン酸クロリド (0.11mL)及びトリエチルアミン (0.15mL)を加え、そのままの温度で45分間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し、60%水素化ナトリウム (50mg)を加えた。反応混合物を室温にて2時間、60℃の油浴で加熱しながらさらに15時間攪拌した。反応混合物に60%水素化ナトリウム (50mg)を追加し、60℃の油浴で加熱しながらさらに4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去したのち残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝100／0〜95／5）にて精製した。溶媒を減圧留去したのち、残渣を室温にて真空乾燥し、1-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)ピロリジン-2-オンを黄色油状物として161mg得た。
製造例６６
N-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキサミド (260mg)のＴＨＦ - ＤＭＦ (1:1)混合溶液 (10mL)に、氷冷下60%水素化ナトリウム (45mg)を加えそのままの温度で攪拌した。ヨウ化メチル (0.055mL)を加え室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、60%水素化ナトリウム (45mg)、ヨウ化メチル (0.055mL)を追加し、室温にてさらに17時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝100／0〜50／50）にて精製して溶媒を減圧留去した。残渣を室温にて真空乾燥し、N-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)-N-メチルシクロペンタンカルボキサミドを無色粘性物として93mg得た。
製造例６７
4-(ベンジルオキシ)-2-{[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}-3-メチルキノリン (1.5g)をＤＭＦ - メタノール (1:1)の混合溶媒 (40mL)に懸濁させ、トリエチルアミン (1mL)、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II) (1.2g)を加え、一酸化炭素雰囲気下（1.0MPa)、100℃にて5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝100／0〜50／50）にて精製した。溶媒を減圧留去したのち、残渣に酢酸エチルを加えて加温し溶解させた。この溶液にヘキサンを加えて室温にて攪拌し、生じた固体をろ取して室温にて真空乾燥し、2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}ピリミジン-5-カルボン酸メチルを淡黄色固体として1.034g得た。
製造例６８
後述の実施例２０と同様の方法で、メチル 2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}ピリミジン-5-カルボキシラートから2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}ピリミジン-5-カルボン酸を得た。
製造例６９
3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5-メトキシフェノール (104mg)及びピリジン (52mg)のジクロロメタン (4 mL)溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸 (110mg)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくりと加え、同条件にて30分間、室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜1／1）にて精製し、3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5-メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホネート (130mg)を得た。
製造例１〜６９の方法と同様にして、後記表に示す製造例７０〜５６５の化合物を製造した。製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを表２〜９６に示す。
実施例１
4-(ベンジルオキシ)-2-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペント-1-エン-1-イル]-3-メチルキノリン (E/Z混合物、810mg)をエタノール-THF (1:1, 20mL)に溶解し、10%パラジウム-活性炭 (200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。触媒を濾去したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10／1）で精製し、2-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (572mg)を得た。
実施例２
4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン (330mg)のエタノール-THF (1:1, 10mL)溶液に10% パラジウム-活性炭 (80mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で1時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10／1）で精製し、3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン (207mg)を得た。
実施例３
1-[2-(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}フェニル)エチル]シクロペンタノール (128mg)のエタノール-THF（1:1, 4mL）溶液に、窒素雰囲気下10% パラジウム-活性炭 (30mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝92／8）で精製した。得られた固体をエーテルにて洗浄、乾燥させて2-({4-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]フェノキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (51mg)を結晶として得た。
実施例４
4-[(2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル] メトキシ}ピリジン-4-イル)オキシ]-2-メチルブタン-2-オール (1.33g)のエタノール-THF（1:4, 45mL）溶液に、窒素雰囲気下10% パラジウム-活性炭 (300mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下とした後に、室温で1時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製し、2-({[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (783mg)を結晶として得た。
実施例５
エチル (trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)カルバメート (153mg)のエタノール-THF（1:1, 6mL）溶液に、窒素雰囲気下5% Pd-BaSO4 (70mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄、乾燥させて、エチル {trans-4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]シクロヘキシル}カルバメート (88mg)を結晶として得た。
実施例６
実施例５と同様の反応条件でN-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)エタンスルホンアミド (315mg)を脱ベンジル化したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製してN-{trans-4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド (168mg)を結晶として得た。
実施例７
実施例５と同様の反応条件で1-(trans-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン (158mg)を脱ベンジル化したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製して3-メチル-2-({[trans-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)キノリン-4(1H)-オン (72mg)を結晶として得た。
実施例８
実施例５と同様の反応条件で4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]キノリン (1.7g)を脱ベンジル化したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝100／0〜50／50）で精製して3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]キノリン-4(1H)-オン (1.34g)を結晶として得た。
実施例９
実施例５と同様の反応条件で4-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}フェニル)モルホリン-3-オン (160mg)を脱ベンジル化したのち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝15／1）で精製して3-メチル-2-{[3-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン (96mg)を結晶として得た。
実施例１０
実施例５と同様の反応条件で4-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メトキシ}-5-モルホリン-4-イルフェノキシ)-2-メチルブタン-2-オール (510mg)を脱ベンジル化したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝90／10）で精製して2-{[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-モルホリン-4-イルフェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (279mg)を結晶として得た。
実施例１１
ベンジル 4-{(E)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]ビニル}ピペリジン-1-カルボキシレート (978mg)、THF (6mL)とエタノール (6mL)の混合物に、窒素雰囲気下10% パラジウム-活性炭 (200mg)を加えた。混合物を3気圧の水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。、触媒をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシア製 NH、溶出液：クロロホルム／メタノール＝97／3〜92／8）にて精製し、溶媒を留去した残渣をエーテルにて洗浄、ろ取することにより3-メチル-2-(2ピペリジン-4-イルエチル)キノリン-4(1H)-オン (490mg)を得た。
実施例１２
4-(ベンジルオキシ)-2-[(ヘプチルスルファニル)メチル]-3-メチルキノリン (150mg)のトリフルオロ酢酸 (5mL)溶液にチオアニソール (150mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10／1）で精製し、2-[(ヘプチルスルファニル)メチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (110mg)を得た。
実施例１３
氷冷した2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン 二塩酸塩 (160mg)のピリジン (5mL)溶液にヘプタン酸クロリド (110mg)を加え、混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣に水 (40mL)を加え、生じた固体をろ取、水洗、乾燥させた。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、N-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル]ヘプタンアミド (127mg)を得た。
実施例１４
2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン 二塩酸塩 (160mg)のピリジン(8mL)溶液にクロロギ酸ペンチル (100mg)を加え室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム／メタノール)で精製してペンチル [(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル]カルバメート (104mg)を得た。
実施例１５
2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン 二塩酸塩 (160mg)のクロロホルム (5mL)溶液にトリエチルアミン (0.26mL)及びペンチルイソシアナート (0.09mL)を順に加え、混合物を室温で7時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、1-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル]-3-ペンチルウレア (117mg)を得た。
実施例１６
2-(アミノメチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン 二塩酸塩 (212mg)のピリジン- DMF (8:1, 9mL)溶液に氷冷下ヘキサンスルホニル クロリド (180mg)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (50mL)を加え、酢酸エチル (100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製し、N-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル]ヘキサン-1-スルホンアミド (56mg)を得た。
実施例１７
水素化ナトリウム(60%, 173mg)をDMSO (20mL)に加え室温で1時間攪拌した。この混合物に[(3-ベンジルオキシ)プロピル]トリフェニルホスホニウム ブロミド (2.13g)を加え、さらに室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-カルボキシアルデヒド (1.00g)を加え1.5時間攪拌した。反応混合物に水 (80mL)を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製して油状物を得た。この油状物にエタノール (10mL)、THF (5mL)、及び10%パラジウム-活性炭 (200mg)を加え、水素雰囲気下で3時間攪拌した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝10／1）で精製し、得られた固体をジエチルエーテル洗浄して2-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (490mg)を得た。
実施例１８
[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルキノリン-2-イル]メタノール (400mg)のTHF (8mL)溶液に(5-インダニル)イソシアナート (498mg)を加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。反応液にメタノール (2mL)を加えて反応を停止させた。この混合物にエタノール (10mL)及び10%パラジウム-活性炭 (200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で30分間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール=98／2）で精製し、(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル (2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルバメート (356mg)を得た。
実施例１９
2-[(ヘプチルスルファニル)メチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン (110mg)のクロロホルム (5mL)溶液に室温でm-クロロ過安息香酸 (75%, 200mg)を加え、混合物を5時間攪拌した。反応混合物に0.2M 水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、クロロホルム (50ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去し、得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄し乾燥させて、2-[(ヘプチルスルホニル)メチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン(70mg)を得た。
実施例２０
4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル (110mg)にエタノール (3mL)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液 (10mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に氷冷下1M塩酸を加えpHを7に調整した。生じた固体を濾取し水洗後、乾燥させて4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)安息香酸 (100mg)を得た。
実施例２１
4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)安息香酸 (67mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (25mg)をDMF (1.3mL)に溶解した。この溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (33mg)とモルホリン (15mg)を順に加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5mL)を加え、酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝15／1）で精製し、3-メチル-2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン (73mg)を得た。
実施例２２
3-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル)メトキシ]-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル (100mg)のDMF (2mL)溶液にアジ化ナトリウム (18mg)及び塩化アンモニウム (15mg)を加え、100℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1M塩酸でpH2に調整した後、クロロホルム、及びクロロホルム-メタノール混合溶媒（5:1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝6／1）で精製後、酢酸エチルで洗浄し、3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-5-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン (37mg)を得た。
実施例２３
氷冷した3-メチル-4-オキソ-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}-1,4-ジヒドロキノリン-6-安息香酸エチル (158mg)をエタノール (5.0mL) - THF (3.0mL)懸濁液に4M水酸化カリウム水溶液 (0.18mL)を滴下し、混合物を65℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、1M塩酸を加えてpHを7に調整した。生じた固体をろ取、水で洗浄、乾燥し、3-メチル-4-オキソ-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}-1,4-ジヒドロキノリン-6-安息香酸 (103mg)を得た。
実施例１〜２３の方法と同様にして、後記表に示す実施例２４〜３０１の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造を表９７〜１２２に、製造法及び物理化学的データを表１２３〜１７９に示す。
また、表１８０に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
また、後記表中以下の略号を用いる。
PEx： 製造例番号、Ex: 実施例番号、Syn： 同様の方法で製造した実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、No： 化合物番号、mp: 融点、dec.: 分解、Str: 構造式、DATA： 物理化学データ、EI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す)、CI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法CI、断りのない場合(M+H)+)、FAB+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法FAB、断りのない場合(M+H)+)、ESI+:質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-: m/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、NMR1： DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR1+TFA： DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)(トリフルオロ酢酸-Dを添加)、NMR2： CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3: CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、s: 一重線（スペクトル）、d: 二重線（スペクトル）、t: 三重線（スペクトル）、q: 四重線（スペクトル）、br: 幅広線（スペクトル）（例：br s）、Me：メチル、Bn：ベンジル。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。
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産業上の利用可能性
本発明医薬の有効成分である化合物は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用と、これに基づく良好な活性酸素種産生抑制作用を有することから、本発明の医薬組成物は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の治療及び／又は予防剤として使用しうる。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure 2009041521
     ［式中、
    R1：低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又はシクロアルキル；
    R2：-X-Y-R20、-X-置換されていてもよいヘテロ環基、又は
    Figure 2009041521
     ；
    環A：アリール；
    R3：同一又は互いに異なって、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-OR0、又は-O-ハロゲノ低級アルキル；
    X：置換されていてもよいC1-10アルキレン；
    Y：*-C(O)N(R7)-、-O-、*-OC(O)-、*-OC(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、又は*-N(R7)S(O)2-；
    ここで、Yにおける*はXへの結合点を意味する；
    R7：同一又は互いに異なって、R0、シクロアルキル、又は低級アルキレン-シクロアルキル；
    R8：同一又は互いに異なって、R7又は-C(O)R7；
    R0：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル；
    n：0、1、2、又は3；
    s：0、1、2、又は3；
    R20：C1-10アルキル、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-N(R0)2、-W-R0、-W-ハロゲノ低級アルキル、-W-置換されていてもよいシクロアルキル、-W-置換されていてもよいアリール、-W-置換されていてもよいへテロ環基、-W-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-W-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-W-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
    W:*-低級アルキレン-C(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-C(O)-、*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-OC(O)-、*-低級アルキレン-OC(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-O-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O)-、*-低級アルキレン-S(O)2-、*-低級アルキレン-N(R8)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)O-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)N(R7)-、又は*-低級アルキレン-N(R7)S(O)2-；
    ここで、Wにおける*はYへの結合点を意味する；
    R4：置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-J-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-置換されていてもよいアリール、-J-置換されていてもよいへテロ環基、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-J-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
    R5：同一又は互いに異なって、C1-10アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-CO2R0、-J-R0、-J-ハロゲノ低級アルキル、-J-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-置換されていてもよいアリール、-J-置換されていてもよいへテロ環基、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、又は-J-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
    J：同一又は互いに異なって、*-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、*-N(R7)C(O)-、*-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-C(O)N(R7)-、*-低級アルキレン-C(O)-、*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-S-、*-低級アルキレン-S(O)-、*-低級アルキレン-S(O)2-、*-低級アルキレン-N(R8)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)O-、*-低級アルキレン-N(R7)C(O)N(R7)-、*-O-低級アルキレン-C(O)-、-O-低級アルキレン-O-、又は*-O-低級アルキレン-N(R8)-；
    ここで、Jにおける*は環Aへの結合点を意味する；

    ただし以下の化合物を除く；
    3-メチル-2-(5-フェノキシペンチル)キノリン-4(1H)-オン、
    3-エチル-2-(5-フェノキシペンチル)キノリン-4(1H)-オン、
    3-メチル-2-[2-(4-フェノキシフェニル)エチル]キノリン-4(1H)-オン、
    3-クロロ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)キノリン-4(1H)-オン、及び
    5-({4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソキノリン-2-イル)メトキシ]フェニル}メチル)チアゾリジン-2,4-ジオン。
  2. R1が低級アルキル又はハロゲン；
    R2が-低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基)、又は-低級アルキレン-O-R20；
    R3がハロゲン；
    nが0又は1；
    R20がG1群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール、又はG1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基；
    である、請求項１に記載の化合物又はその塩；ここで、
    G1群:C1-10アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、-CO2R0、-CN、オキソ、低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、低級アルキレン-置換されていてもよいへテロ環基、低級アルキレン-CO2R0、-J1-R0、-J1-ハロゲノ低級アルキル、-J1-置換されていてもよいシクロアルキル、-J1-置換されていてもよいアリール、-J1-置換されていてもよいへテロ環基、-J1-低級アルキレン-置換されていてもよいシクロアルキル、-J1-低級アルキレン-置換されていてもよいアリール、及び-J1-低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環基；
    J1：-C(O)N(R7)-*、-C(O)-、-C(O)-低級アルキレン-O-*、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-N(R7)C(O)-*、-N(R7)C(O)O-*、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-*、-N(R7)C(O)-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-C(O)N(R0)-*、-低級アルキレン-C(O)-*、-低級アルキレン-O-*、-低級アルキレン-OC(O)-*、-低級アルキレン-S-*、-低級アルキレン-S(O)-*、-低級アルキレン-S(O)2-*、-低級アルキレン-N(R8)-*、-低級アルキレン-N(R7)C(O)-*、-O-低級アルキレン-C(O)-*、-O-低級アルキレン-O-、又は-O-低級アルキレン-N(R8)-*；
    ここで、J1における*はG1群における基の残部への結合点を意味する。
  3. R1が低級アルキル；
    R2が-低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいピペリジル)、又は-低級アルキレン-O-R20；
    R20がG1群から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル、G1群から選択される基で置換されていてもよいフェニル、G1群から選択される基で置換されていてもよいピリジル、G1群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリニル、又はG1群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリニル；
    である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R2が-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)、又は-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいピリジル)である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R2が-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. R2が
    Figure 2009041521
     [式中、
    X20:低級アルキレン；
    R22:G1群から選択される基；
    R23：H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-CO2R0、-C(O)R0、又は-CN。]
    である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. R23がH、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は-OR0である、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. R22が低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-オキソで置換されていてもよいシクロアルキル、又は-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル、-OR0、-C(O)-低級アルキル、又は-S(O)2-低級アルキルで置換されていてもよい；である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. R22が低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、又は-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、その各々は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい；である、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. R22が
    Figure 2009041521
     [式中、Z1:-C(R0)2-又は-O-；
    Z2:結合、-C(R0)2-、又は-C(R0)2C(R0)2-；
    Z3:-C(R0)2C(R0)2-又は-C(O)-。]
    である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  11. Z3が-C(O)-である、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  12. R2が
    Figure 2009041521
     [式中、X20:低級アルキレン；R24:G1群から選択される基。]
    である、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  13. R24が低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-OR0で置換されていてもよいシクロヘキシル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、又は-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル、-OR0、-C(O)-低級アルキル、又は-S(O)2-低級アルキルで置換されていてもよい；である、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
  14. R24が低級アルキレン-飽和へテロ環基、又は-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、その各々は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい；である、請求項１３に記載の化合物又はその塩。
  15. R2が-低級アルキレン-O-(G1群から選択される基で置換されていてもよいピリジル)である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  16. R2が
    Figure 2009041521
     [式中、X20:低級アルキレン；R25:G1群から選択される基。]である、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
  17. R25が低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、又は-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい；である、請求項１６に記載の化合物又はその塩。
  18. R25が低級アルキレン-飽和へテロ環基、低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-OR0、又は-O-低級アルキレン-飽和へテロ環基；ただし飽和ヘテロ環基はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、その各々は低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい；である、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
  19. R2が
    Figure 2009041521
     [式中、
    X20:低級アルキレン；
    R200:H又は低級アルキル；
    R201:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、又は-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)；
    あるいはR200及びR201がそれらが結合するNと共に、(低級アルキル、オキソ、又は-OR0で置換されていてもよい)飽和ヘテロ環基を形成する。]
    である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  20. R201が-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、又は-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)である、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  21. R201のシクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項２０に記載の化合物又はその塩。
  22. R201が-C(O)O-低級アルキルである、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  23. R201が-C(O)N(R0)-低級アルキルである、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  24. R201が-S(O)2-低級アルキル、又は-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)である、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  25. R200及びR201がそれらが結合するNと共に、(低級アルキル、オキソ、又は-OR0で置換されていてもよい)飽和ヘテロ環基を形成する、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  26. R2が
    Figure 2009041521
     又は
    Figure 2009041521
     [式中、
    X20:低級アルキレン；
    R27:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、又は-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)。]
    である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  27. R27の飽和ヘテロ環基がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. R2が
    Figure 2009041521
     [式中、
    X20:低級アルキレン；
    R28:-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、又は-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)。]
    である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  29. R28が-C(O)-低級アルキル、-C(O)-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)、-C(O)-低級アルキレン-OR0、又は-C(O)-低級アルキレン-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基)である、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
  30. R28のシクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され、飽和ヘテロ環基がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項２９に記載の化合物又はその塩。
  31. R28が-C(O)O-低級アルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
  32. R28が-C(O)N(R0)-低級アルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
  33. R28が-S(O)2-低級アルキル、又は-S(O)2-(低級アルキル又は-OR0で置換されていてもよいシクロアルキル)である、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
  34. 下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩；
    3-メチル-2-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン；
    N-{trans-4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド；
    3-メチル-2-[({4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]キノリン-4(1H)-オン；
    3-メチル-2-{[3-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン；
    4-{4-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]ブトキシ}ベンゾニトリル；
    2-({4-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]ブトキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    2-({3-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]フェノキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    3-メチル-2-{[3-(2-ピリジン-4-イルエトキシ)フェノキシ]メチル}キノリン-4(1H)-オン；
    2-{[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    6-フルオロ-3-メチル-2-({[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)キノリン-4(1H)-オン；
    2-({[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    6-フルオロ-3-メチル-2-({[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]オキシ}メチル)キノリン-4(1H)-オン；
    3-メチル-2-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]メチル}キノリン-4(1H)-オン；
    2-({[4-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    2-[({4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)オキシ]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    2-{[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    2-{[3-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；
    N-シクロヘキシル-N-{2-[(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メトキシ]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；、
    エチル 4-[2-(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート；
    2-{2-[1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-3-メチルキノリン-4(1H)-オン；及び
    (3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-イル)メチル (3-フェニルプロピル)カルバメート。
  35. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  36. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有するＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物。
  37. ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  38. ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  39. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の治療及び／又は予防方法。
  40. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有するＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
  41. 請求項１に記載の化合物若しくはその塩、及び製薬学的に許容される担体、溶剤、若しくは賦形剤を混合する工程を含む、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼが関与する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物を生産する方法。
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