JPWO2004083201A1 - アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有する溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含み、該溶液が容量約１ｍＬ以上で約２０ｍＬ以下の容器に充填された形態の医薬製剤（Ｒ１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ２はフェニル基又は縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ２は低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよく、ただし、該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）。本発明の医薬製剤及び医薬組成物は、医療現場での利便性及び安全性が高く、保存安定性も良好であり、さらに簡便に製造できるという利点を有する。

Description

本発明は上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする医薬製剤に関する。

下記一般式（Ｉ）：

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ^２はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ^２は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）で表わされる上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質は抗トロンビン活性を有する化合物として知られている（特開昭５６−１５２６７号公報、特開昭５５−３３４９９号公報、及び特開昭５６−９２２１３号公報）。なかでもアルガトロバン（（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・水和物に付された一般名）は、商品名ノバスタン（登録商標、三菱ウェルファーマ株式会社）等として市販されている医薬品である。
前記一般式（１）で表わされるアルギニンアミド類やアルガトロバンは水に難溶性であり、現在日本で市販されている製剤は２０ｍＬのアンプル剤として調製されている。２０ｍＬという液量は他の一般的な注射剤と比較して大容量であり、アンプル自体も大きいものとなるため、アンプルの保管、廃棄には広いスペースが必要となるという問題がある。また、血液中に投与されたアルガトロバンの消失速度は速く、治療に必要な血中滞留時間を得るためには持続的に血管中に投与しなければならないことから、投与には点滴剤の調製が必要になるが、現在市販されている注射用製剤を用いる場合には、アンプルに入っている溶液を一旦アンプルから注射筒に吸引し、その後輸液に混合して点滴剤を調製する必要がある。この際、２０ｍＬという大容量のアンプル剤ではアンプル内から注射筒への溶液の吸引に手間と時間がかかることから、利便性を向上させた製剤の提供が望まれている。
前記一般式（１）で表わされるアルギニンアミド類やアルガトロバンの高濃度溶液を調製する試みが種々なされているが、それらは注射剤としての安全性が高いとはいえない界面活性剤等の添加物を加え製剤（特開平１０−３１６５９５号公報）、あるいは乳化などの複雑な製造工程を要する製剤（特開平６−２１９９４８号公報）であり、注射剤として適当とはいえないものであった。
なお、高濃度のエタノールに代表される高濃度のアルコール類等を使用して高濃度アルガトロバン溶液を調製する方法（特開平１−３１７２７号公報）も知られている。米国で市販されている注射用製剤は２．５ｍＬのバイアルに充填されているが、２５０ｍｇのアルガトロバンを高濃度のエタノールを使用して溶解している。高濃度のエタノールの使用は血管拡張作用や中枢作用の抑制等のエタノールに起因する好ましくない作用が発生することが危惧されるため、添加剤として使用する場合にはできるだけエタノールの量は少なくすることが望ましい。

上記のように、上記のアルギニンアミド類を有効成分として含む医薬製剤であって、医療現場での利便性が高い製剤を影響することが本発明の課題である。また、安全性が高く、保存安定性に優れ、かつ製造が簡便な医薬製剤を提供することも本発明の課題である。
本発明者らは鋭意研究の結果、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有する溶液を含み、該溶液が容量約１ｍＬ以上で約２０ｍＬ以下の容器に充填された形態の医薬製剤、又は有効成分である前記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩類、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で含有し、かつ粘度が約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下の溶液からなる医薬組成物を提供することによって上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明により下記の医薬製剤が提供される。
（１）有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有する溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含み、該溶液が容量約１ｍＬ以上で約２０ｍＬ以下の容器に充填された形態の医薬製剤

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ^２はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ^２は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）
（２）一般式（Ｉ）中のＲ^１が（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ^２が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基である前記（１）記載の医薬製剤。
（３）アルギニンアミド類がアルガトロバンである前記（１）記載の医薬製剤。
（４）注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる前記（１）から（３）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（５）容器の容量が約１０ｍＬ以下である前記（１）から（４）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（６）容器の容量が約２ｍＬである前記（１）から（４）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（７）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を含む前記（１）から（６）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（８）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１０ｍｇ含有する溶液を含む前記（１）から（７）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（９）溶液の粘度が２５℃において約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下である前記（１）から（８）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１０）溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である前記（１）から（８）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１１）溶液のｐＨが約４から約７である前記（１）から（１０）のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
（１２）溶液のｐＨが約５から約７である前記（１）から（１０）のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
（１３）加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑制された前記（１）から（１２）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１４）加熱滅菌後に４０℃において６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制された前記（１）から（１２）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１５）容器がアンプルである前記（１）から（１４）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１６）溶液中に一価アルコールを含有する前記（１）から（１５）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１７）一価アルコールがエタノールである前記（１６）に記載の医薬製剤。
（１８）溶液中の一価アルコールの含有量が約２５％（ｗ／ｖ）以下である前記（１６）又は（１７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１９）溶液中に約２０％（ｗ／ｖ）以下のエタノールを含む上記（１６）に記載の医薬製剤。
（２０）溶液中に多価アルコールを含有する前記（１）から（１９）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（２１）多価アルコールがグリセリンである前記（２０）に記載の医薬製剤。
（２２）溶液中の多価アルコールの含有量が約３０％（ｗ／ｖ）以上である上記（２０）又は（２１）に記載の医薬製剤。
（２３）溶液中の多価アルコールの含有量が約４０％（ｗ／ｖ）以上である前記（２０）又は（２１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（２４）溶液中に糖類を実質的に含まない前記（１）から（２３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（２５）溶液中に糖類を含む前記（１）から（２３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（２６）糖類がソルビトールである前記（２５）に記載の医薬製剤。
（２７）有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有し、粘度が２５℃において約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下である溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含む医薬組成物。

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ^２はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ^２は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）
（２８）粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^{− １}以下である前記（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）一般式（Ｉ）中のＲ^１が（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ^２が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基である前記（２７）又は（２８）に記載の医薬組成物。
（３０）アルギニンアミド類がアルガトロバンである前記（２７）から（２９）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３１）注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる前記（２７）から（３０）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３２）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を含む前記（２７）から（３１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３３）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１０ｍｇ含有する溶液を含む前記（２７）から（３１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３４）溶液のｐＨが約４から約７である前記（２７）から（３３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３５）溶液のｐＨが約５から約７である前記（２７）から（３３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３６）加熱滅菌後の有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた前記（２７）から（３５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３７）加熱滅菌後、４０℃において６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約０．２％以下に抑制された前記（２７）から（３６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３８）溶液中に一価アルコールを含有する前記（２７）から（３７）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３９）一価アルコールがエタノールである前記（３８）に記載の医薬組成物。
（４０）溶液中の一価アルコールが約２５％（ｗ／ｖ）以下である前記（３８）又は（３９）に記載の医薬組成物。
（４１）溶液中に約２０％（ｗ／ｖ）以下のエタノールを含む上記（４０）に記載の医薬組成物。
（４２）溶液中に多価アルコールを含有する前記（２７）から（４１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（４３）多価アルコールがグリセリンである前記（４２）に記載の医薬組成物。
（４４）溶液中の多価アルコールが約３０％（ｗ／ｖ）以上である前記（４２）又は（４３）に記載の医薬組成物。
（４５）溶液中の多価アルコールが約４０％（ｗ／ｖ）以上である前記（４２）又は（４３）に記載の医薬組成物。
（４６）溶液中に糖類を含まない前記（２７）から（４５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（４７）溶液中に糖類を含む前記（２７）から（４５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（４８）糖類がソルビトールである前記（４７）に記載の医薬組成物。
（４９）有効成分としてアルガトロバンを約１ｍｇ／ｍＬ以上約１０ｍｇ／ｍＬ以下含有し、粘度が２５℃約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下の溶液からなる医薬組成物。
（５０）約１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約０．２％以下に抑制された溶液からなる医薬組成物。
（５１）約１ｍｇ／ｍＬ以上約１０ｍｇ／ｍＬ以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制されており、かつ粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である溶液からなる医薬組成物。
（５２）約５ｍｇ／ｍＬのアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制されており、かつ溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である溶液からなる医薬組成物。
（５３）上記（４９）から（５２）のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約２５％（ｗ／ｖ）以下の一価アルコール及び溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつｐＨが約４から約７である溶液からなる医薬組成物。
（５４）上記（４９）から（５２）のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約１０％（ｗ／ｖ）から約２５％（ｗ／ｖ）の一価アルコール及び約４０％（ｗ／ｖ）から約５５％（ｗ／ｖ）の溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつｐＨが約４から約７である溶液からなる医薬組成物。
（５５）上記（４９）から（５２）のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ｐＨが約５から約７である溶液からなる医薬組成物。

第１図は、実施例４のソルビトール濃度と粘度との関係を示す図である。
第２図は、実施例５のＨＰＬＣチャートを示す図である。
第３図は、実施例６の医薬製剤のｐＨと類縁物質の生成との関係を示す図である。

本発明の医薬製剤は、容量が約１ｍＬ以上で、かつ約２０ｍＬ以下の容器に溶液が充填されており、その溶液は、有効成分としての前記一般式（１）で表わされるアルギニンアミド類、その塩類、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１ｍｇ／ｍＬ以上で、かつ約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で含有する溶液であり、少なくとも水を含む溶液である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示す。ここで、アルキルとは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基のようなＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を示す。
Ｒ^２はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示す。
縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数は７〜１４である。
さらに好ましくは、縮合多環式化合物残基は、二環式化合物残基又は三環式化合物残基である。二環式化合物残基はベンゼン環には５員環又は６員環が縮合した基が好ましく、この５員環又は６員環は複素環であってもよい。三環式化合物残基は５員環又は６員環にもう１つの５員環又は６員環が縮合した基が好ましく、この５員環又は６員環は複素環であってもよい。上記の複素環を構成するヘテロ原子は、例えば、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子である。
Ｒ^２は低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基のようなＣ１〜Ｃ５のアルキル基、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はブトキシ基のようなＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基としては、例えば上述したような低級アルキル基で置換されたアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基が挙げられる。
Ｒ^２が示す縮合多環式化合物残基としては、具体的には、アンスリル基、フェナンスリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、フェノキサチニル基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオレニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。上記一般式（Ｉ）において、上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合するが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されない。
アルギニンアミド類に包含される具体的化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（３−イソプロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔−Ｎ^２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（２−ジベンゾチオフェンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（２，４−ジメトキシ−３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（２−カルバゾールスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（２−フルオレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（２−フェノキサチインスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（２−アンスラセンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；及び
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ^２−（７−メチル−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸。
上記のうち、特に好ましいものとして前述のアルガトロバンが挙げられる。
上記アルギニンアミド類には光学異性体やジアステレオマー等の異性体が存在するが、アルギニンアミド類としてはこれらのいずれを用いてもよく、任意の異性体の混合物を用いてもよい。
上記アルギニンアミド類は、特開昭５６−１５２６７号公報、特開昭５５−３３４９９号公報、又は特開平１０−１０１６４９号公報等に記載の方法に準じて容易に製造可能である。
また、本発明のアルギニンアミド類は、特開昭５６−１５２６７号公報等に記載の方法に従って、種々の無機酸又は有機酸あるいは無機塩基又は有機塩基との付加塩を形成することができる。
本発明の医薬製剤は注射剤として使用することが好ましい。注射剤として用いる場合には、使用時に希釈して用いることもできる。また、本発明の医薬製剤を用いて点滴剤を用時に調製することもできる。例えば、輸液中に本発明の医薬製剤を加えて点滴剤を調製することができる。あるいは、透析時に透析液に添加して使用することも可能である。
本発明の医薬製剤の充填に用いられる容器は、容量が約１ｍＬ以上であり、かつ約２０ｍＬ以下の容器であればよく、形状や材質は特に限定されない。医薬製剤の充填に通常使用されているガラス製アンプル、カラス製又はプラスチック製バイアル、ポリマー製のバッグ等が適宜使用可能である。医療現場での利便性を考慮すると、容器の容量としては約１０ｍＬ以下が好ましく、約２ｍＬが最も好ましい。本発明の医薬製剤は、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類を約１ｍｇ／ｍＬ以上で、かつ約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で含むが、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの濃度である。容器中に含まれるアルギニンアミド類の重量は、好ましくは約１０ｍｇである。容器としてはガラス製アンプルが好ましい。
本発明の医薬製剤は、例えば、アンプルに充填された形態の医薬製剤から注射筒に溶液を吸引し、その後、この溶液を輸液に混合して点滴剤を調製することも考慮した場合、注射筒に吸引しやすい溶液を含むことが望ましい。そのような医薬製剤としては、溶液の粘度が２５℃において約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下であることが好ましく、特に好ましくは、溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である。粘度は後述の実施例で示すように２５℃において回転粘度計（Ｂ型）を使用して測定することが可能である。
本発明の医薬組成物に含まれる溶液は、少なくとも水を含んでいるが、他の溶剤の存在を排除するものではない。上記の溶液は、好ましくは３０％（ｗ／ｖ）以上の水を含んでいる。さらに好ましくは、３５％〜５５％（ｗ／ｖ）の水を含む溶液である。
アルギニンアミド類を約１ｍｇ／ｍＬ以上で、かつ約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で溶解した溶液の組成は特に限定されず、種々の組成が可能である。好ましい処方の一例を挙げると、アルギニンアミド類の溶解のために一価アルコールを添加した処方が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール等薬学的に許容され得るものであればいずれも使用可能であるが、本発明においては、エタノールを使用することが好ましい。エタノールを使用する場合には、エタノールに起因する中枢抑制作用等を考慮して溶液中の濃度を約２５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは２０％（ｗ／ｖ）以下とすることが好ましい。より好ましくは１０％〜２５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは１０％〜２０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは１５％〜２０％（ｗ／ｖ）である。
安全性を考慮して一価アルコールの量を低減させる場合には、多価アルコールを溶解補助剤として添加することができる。本明細書において、多価アルコールとは２価以上のアルコールを意味するが、糖類は包含しない概念として用いる。多価アルコールとしては、薬学的に許容され得るものであれば使用可能であるが、本発明においては２価又は３価の多価アルコールが好ましく、特に好ましいのはグリセリンである。多価アルコールの含有量は特に限定されないが、約３０％（ｗ／ｖ）から約６０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約４０％（ｗ／ｖ）から約５５％（ｗ／ｖ）の範囲で用いることができる。
本発明の医薬製剤または医薬組成物には糖類を用いることもできるが、糖類としては、例えばグルコース、フルクトースなどの糖類、あるいはキシリトール、ソルビトール等の糖アルコールを挙げることができる。これらのうちソルビトールが好ましい。もっとも、糖類の使用は溶液の粘度を上昇させる場合があり、糖類を大量に添加することは一般的には好ましくない。従って、本発明の医薬製剤は糖類を大量に含まないことが好ましく、糖類の含有量は例えば約３０％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは２５％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましい。また、実質的に糖類を含有しないことも好ましい。
本発明の医薬製剤は、アルギニンアミド類を上記の一価アルコール類などを含む溶液に溶解することにより調製することができる。溶液には、必要に応じて多価アルコール類及び／又は糖類を添加することができる。溶解に際しては、順序及び条件等は特に限定されないが、最初にアルギニンアミド類を一価アルコール類、又は一価アルコールと多価アルコール類及び／又は糖類との混合物に溶解し、その後に水を加えて調製することが好ましい。
本発明の医薬製剤は、加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた安定な製剤である。より好ましくは、加熱滅菌後に４０℃で６ヶ月保存する際に、有効成分以外の物質（個々の分解物）の生成量が、約０．２％以下に抑制された製剤である。有効成分以外の生成が実質的に抑えられた医薬製剤であるか否かは、後述の実施例で述べるように、加熱滅菌後の溶液をＨＰＬＣにより分析することにより容易に確認可能である。ここで加熱滅菌とは医薬としての安全性を担保できるものであれば特に限定されないが、通常、１２１℃、２０分の加熱滅菌およびそれと同程度の効果を有するものが使用できる。本発明の有効成分以外の物質（個々の分解物）とは、有効成分に由来する分解物およびその他の未知化合物が挙げられる。例えば、有効成分がアルガトロバンである場合には、有効成分以外の物質として以下の主分解物（分解物ｉ）およびその他未知化合物が包含される。

加熱滅菌後にも有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた安定な医薬製剤の例として、アルギニンアミド類を含む上記の溶液を調製した後、加熱滅菌前に溶液のｐＨを調整した医薬製剤を挙げることができる。溶液のｐＨとしては約４から約７であることが好ましく、さらに好ましくは、約５から約７である。ｐＨの調整は通常のｐＨ調節剤を用いて行なうことができる。例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を用いることができる。
上記のようにして、アルギニンアミド類を含む溶液を調製し、必要に応じてｐＨの調整などを行なった後、洗浄されたアンプル等の容器に分注して溶閉し、さらに加熱滅菌を行なうことにより本発明の医薬製剤を調製することができる。
本発明により提供される医薬組成物は、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表わされる上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１ｍｇ／ｍＬ以上、かつ約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、さらに粘度が２５℃において約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下の溶液を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、好ましくは容量が約１ｍｇ／ｍＬ以上、かつ約２０ｍｇ／ｍＬ以下の容器に充填されるが、容器の容量は上記のものに限定されることはない。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。以下の実施例で使用したアルガトロバンは、特開平１０−１０１６４９号公報に記載の方法に準じて製造したものである。また、以下に示す粘度はいずれも以下の条件で測定した。
測定機器：Ｂ型粘度計（製造元：株式会社トキメック、発売元：東機産業株式会社）
測定温度：２５℃
回転数：６０ｒｐｍ（取扱い説明書に基づき、１０ｍＰａ・ｓ^−１以上の場合は３０ｒｐｍで測定、剪断速度は６０ｒｐｍ：７１．５８ｓ^−１、３０ｒｐｍ：３５．７９ｓ^−１）

表１の１に示すように１００ｍｌのメスフラスコ中にエタノール（９９．５％）１０．０ｇ，ソルビトール２０．０ｇ，グリセリン３０．０ｇ及びアルガトロバン５００ｍｇを量りとり、さらに注射用水を加えて１００ｍｌとした。メスフラスコを２５℃の水槽に浸漬し、超音波照射することによって澄明な溶液を得た。同様に表１に示す２から４についてもエタノール、ソルビトール、および濃グリセリンの各成分を表中に示す濃度になるよう量りとり、注射用水を加えアルガトロバン５ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物を調製した。その結果、１〜４で得られたいずれの医薬組成物も２５℃の室温下では無色透明で清澄な状態を呈した。
同様に、表２及び表３に示す処方について、同様にしてアルガトロバン５ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物を調製した（表２及び３において、アルガトロバン濃度はｍｇ／ｍｌで示してありエタノール、濃グリセリン濃度は％（ｗ／ｖ）で示してある）。
また、表２及び表３には、それぞれの製剤の粘度及び４℃で２４時間保存した場合の安定性を示す。
アルガトロバンを約５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む医薬組成物が得られ、これらの医薬組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有しており、安定性も良好であった。
同様に、表４に示す処方について、同様にしてアルガトロバン５ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物を調製した（表４において、アルガトロバン濃度はｍｇ／ｍｌで示してありエタノール、濃グリセリン濃度は％（ｗ／ｖ）で示してある）。
また、表４には、それぞれの製剤の粘度を示す。
アルガトロバンを約５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む医薬組成物が得られ、これらの医薬組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。

約２００ｍｇのアルガトロバンを秤りとった共栓付き三角フラスコに予め調製した下記に示す組成の溶解液１０ｍｌを加えた。その後、この混合物を直ちに２℃の恒温庫中でスターラーを用いて撹拌した。２４時間後に懸濁液１ｍｌを採取し、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してＨＰＬＣ用のサンプルを得た。
恒温庫の温度を２５℃に設定し直し、さらに撹拌を継続した。２４時間後に懸濁液１ｍｌを採取し、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過してＨＰＬＣ用のサンプルを得た。
それぞれの溶解液について、粘度並びに２℃及び２５℃における溶解度を測定した結果を以下の表５に示す（表中、溶解度はｍｇ／ｍｌ、処方濃度はｗ／ｖ％で示した）。得られた医薬組成物は、注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。また、エタノールの量が増加するとアルガトロバンの溶解度が上がることがわかる。

実施例２と同様にして、下記組成の溶解液を調製し、粘度を測定した。結果を表６に示す（表中、溶解度はｍｇ／ｍｌ、処方濃度はｗ／ｖ％で示した）。

実施例１と同様にして、下記の表７に示す処方の医薬組成物を調製し（表中、エタノール及びグリセリン濃度は％（ｗ／ｖ）で示す）、それぞれの組成物にソルビトール濃度０〜４０％（重量％）を添加した場合の粘度を測定した。アルガトロバンの濃度は５ｍｇ／ｍｌである。 結果を図１に示す。図１の結果より、溶液の粘度はソルビトールの濃度に大きく影響を受けることが示された。

１Ｌビーカー中にグリセリン４５０ｇを入れ撹拌しておき、エタノール１５０ｇを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン５ｇを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水３８０ｇを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に０．０２４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えてｐＨを約６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１Ｌとした。この溶液を加熱滅菌（１２１℃、２０分）し、その直後の有効成分以外の物質の生成をＨＰＬＣで調べた結果を図２に示す。図２より本発明の医薬組成物は加熱滅菌後もアルガトロバン以外の物質の生成が実質的に抑えられていることがわかる。
ＨＰＬＣの測定は以下の条件で行なった。
試料調製：
試料２ｍＬを正確に量りとり、移動相（Ａ）を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とする。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＯＤＳ ５μｍ、４．６Ｉ．Ｄ．×２５０ｃｍ（Ｃｈｅｍｃｏ）
カラム温度：４５℃
移動相：０．２５％酢酸Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ５）：メタノール＝５５：４５、ｖ／ｖ（０．２５％酢酸Ｂｕｆｆｅｒ：２．５ｍＬ酢酸に水を加え１０００ｍＬにしアンモニア試液でｐＨ５に調製）
流量：１ｍＬ／分
インジェクション量：１０μＬ
ＨＰＬＣ使用機器：ポンプ ＬＣ−１０ＡＤ、インジェクター ＳＩＬ−１０Ａ、
恒温槽 ＣＴＯ−１０Ａ、検出器 ＳＰＤ−１０Ａ（いずれも島津製作所）

１Ｌビーカー中にグリセリン４５０ｇを入れ撹拌しておき、エタノール１５０ｇを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン５ｇを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水３８０ｇを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に０．０２４ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は０．０２５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約４、４．５、５、５．５、６、６．７、又は７．５に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１Ｌとした。得られた溶液を加熱滅菌（１２１℃、２０分）し、有効成分以外の物質の生成をＨＰＬＣ（実施例５と同様な条件）で調べた。結果を図３に示す。図３の結果から、ｐＨ４からｐＨ７、好ましくは、ｐＨ５からｐＨ７において、有効成分以外の物質の生成が抑制されていることがわかる。

約２５ｍｇ又は１００ｍｇのアルガトロバンを秤りとり、共栓付き三角フラスコに加えた。そこに予め調製した表８に示す組成の溶解液５ｍｌを加えた。各溶解液のｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。その後、直ちに５℃の恒温庫中でスターラーを用いて混合物を撹拌した。２４時間後に懸濁液１ｍｌを採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過してＨＰＬＣ用サンプルを得た。それぞれの溶解液における溶解度を表８に示す。

上記のように、エタノール（９９．５）１５％および２０％を含み、かつ濃グリセリン４０、４５及び５０％を含むいずれの溶解液でもアルガトロバン５ｍｇ／ｍＬ以上の溶解が確認された。

１アンプル（２ｍＬ）中にアルガトロバン１０ｍｇ、エタノール（９９．５）３００ｍｇ及び濃グリセリン９００ｍｇを含む処方に塩酸又は水酸化ナトリウムを添加し、その後２ｍｌとなるように注射用水を添加し、ｐＨ５．０〜６．８の注射液を調製した。これらの注射液を加熱滅菌後（１２１℃、２０分）、４０℃／７５％ＲＨで６箇月間保存し、各種ｐＨ注射液におけるアルガトロバンの安定性について検討した。有効成分以外の物質の生成は以下の方法により測定した。その検討結果を表９に示す。
測定方法
本品４ｍＬを量り，移動相を加えて１０ｍＬとし，試料溶液とする。この液５ｍＬを正確に量り，移動相を加えて正確に５０ｍＬとする．この液５ｍＬを正確に量り，移動相を加えて正確に１００ｍＬとし，標準溶液とする．試料溶液及び標準溶液５０μＬにつき，次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行う．それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し，標準溶液のアルガトロバンのピーク面積の２００倍に対する，試料溶液の個々のピーク面積の割合を求める。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５９ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする．
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：薄めた酢酸（１００）（１→４００）にアンモニア試液を加えてｐＨを５．０に調整する．この液５５０ｍＬにメタノール４５０ｍＬを加える．
流量：アルガトロバンの２つのピークのうち，先に溶出するピークの保持時間が約５０分になるように調整する．
面積測定範囲：溶媒のピークの後から，アルガトロバンの２つのピークのうち先に溶出するピークの保持時間の約１．４倍の範囲

ｐＨ５．０〜６．８の範囲では、分解物ｉが０．１０〜０．１４％、その他の類縁物質（その他未知物質）は０．１０％未満であり、本発明のアルガトロバンアンプル製剤はこのｐＨ範囲で安定であることが確認された。

１Ｌビーカー中にグリセリン４５０ｇを入れ撹拌しておき、エタノール１５０ｇを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン５ｇを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水３８０ｇを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に０．０２４ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は０．０２５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１Ｌとした。この溶液を１アンプルに２ｍｌずつ分注し、アンプル製剤を得た。その場合のアルガトロバンアンプル製剤は以下の組成である。

比較例
上記実施例１と同様にして、下記表１１に「比較組成物」として示す医薬組成物、特開平１−３１７２７号公報の実施例６に記載された医薬組成物（表中「公知組成物」と示す）、及び商品名アルガトロバンとして米国で市販されている製剤（表中「米国市販製剤」と示す：エタノール４０．０ｇ，ソルビトール３０．０ｇ、及び注射用蒸留水２０．０ｇの混合溶液を５０℃に加熱し、アルガトロバン１０．０ｇを加えて溶解させ、注射用水を加えて１００ｍｌとすることにより得られた製剤）の粘度を測定した。結果を表１１に示す。米国市販製剤の２５℃における粘度は１３．８ｍＰａ・ｓ^{− １}であり、この米国市販製剤については３０ｒｐｍで測定を行なった。また、２０ｍＰａ・ｓ^−１以上の粘度のサンプルにおける粘度測定は１５ｒｐｍで実施した。
表１１中、「注射器からの操作性」は、注射針として２１Ｇ（ゲージ）を使用した場合に１０ｍｌ注射筒内へ溶液を吸引する場合の操作性（必要とする指の力および指・手掌にかかる負荷）を示している。２１Ｇよりも細い２２Ｇや２３Ｇの注射針を使用する場合には更に操作性が低下することから、医薬組成物の粘度は１０ｍＰａ・ｓ^{− １}以下として、できるだけ低い粘度であることが好ましい。
表１１に示すとおり、公知組成物及び米国市販製剤は、いずれも操作性が低下していた。また、２０ｍＰａ・ｓ^−１以上の高粘度溶液では、製造時にアンプル内への分注工程などにおいて不具合（正確な容量の充填が困難になるなど）が生じる可能性がある。

本発明により、上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする新規な医薬製剤及び医薬組成物が提供される。本発明の医薬製剤及び医薬組成物は、医療現場での利便性及び安全性が高く、保存安定性も良好であり、さらに簡便に製造できるという利点を有する。

本発明は上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする医薬製剤に関する。

下記一般式（Ｉ）：

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ²はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ²は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）で表わされる上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質は抗トロンビン活性を有する化合物として知られている（特開昭５６−１５２６７号公報、特開昭５５−３３４９９号公報、及び特開昭５６−９２２１３号公報）。なかでもアルガトロバン（（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸・水和物に付された一般名）は、商品名ノバスタン（登録商標、三菱ウェルファーマ株式会社）等として市販されている医薬品である。

前記一般式（１）で表わされるアルギニンアミド類やアルガトロバンは水に難溶性であり、現在日本で市販されている製剤は２０ｍＬのアンプル剤として調製されている。２０ｍＬという液量は他の一般的な注射剤と比較して大容量であり、アンプル自体も大きいものとなるため、アンプルの保管、廃棄には広いスペースが必要となるという問題がある。また、血液中に投与されたアルガトロバンの消失速度は速く、治療に必要な血中滞留時間を得るためには持続的に血管中に投与しなければならないことから、投与には点滴剤の調製が必要になるが、現在市販されている注射用製剤を用いる場合には、アンプルに入っている溶液を一旦アンプルから注射筒に吸引し、その後輸液に混合して点滴剤を調製する必要がある。この際、２０ｍＬという大容量のアンプル剤ではアンプル内から注射筒への溶液の吸引に手間と時間がかかることから、利便性を向上させた製剤の提供が望まれている。

前記一般式（１）で表わされるアルギニンアミド類やアルガトロバンの高濃度溶液を調製する試みが種々なされているが、それらは注射剤としての安全性が高いとはいえない界面活性剤等の添加物を加え製剤（特開平１０−３１６５９５号公報）、あるいは乳化などの複雑な製造工程を要する製剤（特開平６−２１９９４８号公報）であり、注射剤として適当とはいえないものであった。

なお、高濃度のエタノールに代表される高濃度のアルコール類等を使用して高濃度アルガトロバン溶液を調製する方法（特開平１−３１７２７号公報）も知られている。米国で市販されている注射用製剤は２．５ｍＬのバイアルに充填されているが、２５０ｍｇのアルガトロバンを高濃度のエタノールを使用して溶解している。高濃度のエタノールの使用は血管拡張作用や中枢作用の抑制等のエタノールに起因する好ましくない作用が発生することが危惧されるため、添加剤として使用する場合にはできるだけエタノールの量は少なくすることが望ましい。

上記のように、上記のアルギニンアミド類を有効成分として含む医薬製剤であって、医療現場での利便性が高い製剤を影響することが本発明の課題である。また、安全性が高く、保存安定性に優れ、かつ製造が簡便な医薬製剤を提供することも本発明の課題である。

本発明者らは鋭意研究の結果、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有する溶液を含み、該溶液が容量約１ｍL以上で約２０ｍL以下の容器に充填された形態の医薬製剤、又は有効成分である前記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩類、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で含有し、かつ粘度が約３５．８ｓ^-1の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ以下の溶液からなる医薬組成物を提供することによって上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明により下記の医薬製剤が提供される。
（１）有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有する溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含み、該溶液が容量約１ｍL以上で約２０ｍL以下の容器に充填された形態の医薬製剤。

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ²はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ²は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）
（２）一般式（Ｉ）中のＲ¹が（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ²が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基である前記（１）記載の医薬製剤。
（３）アルギニンアミド類がアルガトロバンである前記（１）記載の医薬製剤。
（４）注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる前記（１）から（３）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（５）容器の容量が約１０ｍL以下である前記（１）から（４）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（６）容器の容量が約２ｍLである前記（１）から（４）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（７）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を含む前記（１）から（６）のいずれか１項に記載の医薬製剤。

（８）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１０ｍｇ含有する溶液を含む前記（１）から（７）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（９）溶液の粘度が２５℃において約３５．８ｓ^-1の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ以下である前記（１）から（８）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１０）溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^-1の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ以下である前記（１）から（８）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１１）溶液のｐHが約４から約７である前記（１）から（１０）のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
（１２）溶液のｐHが約５から約７である前記（１）から（１０）のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
（１３）加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑制された前記（１）から（１２）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１４）加熱滅菌後に４０℃において６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制された前記（１）から（１２）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１５）容器がアンプルである前記（１）から（１４）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１６）溶液中に一価アルコールを含有する前記（１）から（１５）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（１７）一価アルコールがエタノールである前記（１６）に記載の医薬製剤。

（１８）溶液中の一価アルコールの含有量が約２５％（w/v）以下である前記（１６）又は（１７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１９）溶液中に約２０％（w/v）以下のエタノールを含む上記（１６）に記載の医薬製剤。
（２０）溶液中に多価アルコールを含有する前記（１）から（１９）のいずれか１項に記載の医薬製剤。
（２１）多価アルコールがグリセリンである前記（２０）に記載の医薬製剤。
（２２）溶液中の多価アルコールの含有量が約３０％（w/v）以上である上記（２０）又は（２１）に記載の医薬製剤。
（２３）溶液中の多価アルコールの含有量が約４０％（w/v）以上である前記（２０）又は（２１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（２４）溶液中に糖類を実質的に含まない前記（１）から（２３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（２５）溶液中に糖類を含む前記（１）から（２３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（２６）糖類がソルビトールである前記（２５）に記載の医薬製剤。
（２７）有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有し、粘度が２５℃において約３５．８ｓ^-1の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ以下である溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含む医薬組成物。

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ²はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ²は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）
（２８）粘度が２５℃において約７１．６ｓ^-1の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ以下である前記（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）一般式（Ｉ）中のＲ¹が（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ²が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基である前記（２７）又は（２８）に記載の医薬組成物。
（３０）アルギニンアミド類がアルガトロバンである前記（２７）から（２９）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３１）注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる前記（２７）から（３０）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３２）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を含む前記（２７）から（３１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３３）上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１０ｍｇ含有する溶液を含む前記（２７）から（３１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。

（３４）溶液のｐHが約４から約７である前記（２７）から（３３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３５）溶液のｐHが約５から約７である前記（２７）から（３３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３６）加熱滅菌後の有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた前記（２７）から（３５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３７）加熱滅菌後、４０℃において６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約０．２％以下に抑制された前記（２７）から（３６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３８）溶液中に一価アルコールを含有する前記（２７）から（３７）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（３９）一価アルコールがエタノールである前記（３８）に記載の医薬組成物。
（４０）溶液中の一価アルコールが約２５％（w/v）以下である前記（３８）又は（３９）に記載の医薬組成物。
（４１）溶液中に約２０％（w/v）以下のエタノールを含む上記（４０）に記載の医薬組成物。

（４２）溶液中に多価アルコールを含有する前記（２７）から（４１）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（４３）多価アルコールがグリセリンである前記（４２）に記載の医薬組成物。
（４４）溶液中の多価アルコールが約３０％（w/v）以上である前記（４２）又は（４３）に記載の医薬組成物。
（４５）溶液中の多価アルコールが約４０％（w/v）以上である前記（４２）又は（４３）に記載の医薬組成物。
（４６）溶液中に糖類を含まない前記（２７）から（４５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（４７）溶液中に糖類を含む前記（２７）から（４５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（４８）糖類がソルビトールである前記（４７）に記載の医薬組成物。
（４９）有効成分としてアルガトロバンを約１ｍｇ／ｍＬ以上約１０ｍｇ／ｍＬ以下含有し、粘度が２５℃約３５．８ｓ^-1の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ以下の溶液からなる医薬組成物。
（５０）約１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約０．２％以下に抑制された溶液からなる医薬組成物。
（５１）約１ｍｇ／ｍＬ以上約１０ｍｇ／ｍＬ以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制されており、かつ粘度が２５℃において約７１．６ｓ^-1の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ以下である溶液からなる医薬組成物。
（５２）約５ｍｇ／ｍＬのアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制されており、かつ溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^-1の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ以下である溶液からなる医薬組成物。
（５３）上記（４９）から（５２）のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約２５％（w/v）以下の一価アルコール及び溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつｐＨが約４から約７である溶液からなる医薬組成物。
（５４）上記（４９）から（５２）のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約１０％（w/v）から約２５％（w/v）の一価アルコール及び約４０％（w/v）から約５５％（w/v）の溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつｐＨが約４から約７である溶液からなる医薬組成物。
（５５）上記（４９）から（５２）のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ｐＨが約５から約７である溶液からなる医薬組成物。

本発明により、上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする新規な医薬製剤及び医薬組成物が提供される。本発明の医薬製剤及び医薬組成物は、医療現場での利便性及び安全性が高く、保存安定性も良好であり、さらに簡便に製造できるという利点を有する。

本発明の医薬製剤は、容量が約１ｍL以上で、かつ約２０ｍL以下の容器に溶液が充填されており、その溶液は、有効成分としての前記一般式（１）で表わされるアルギニンアミド類、その塩類、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１ｍｇ／ｍＬ以上で、かつ約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で含有する溶液であり、少なくとも水を含む溶液である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示す。ここで、アルキルとは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基のようなＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を示す。

Ｒ²はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示す。
縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数は７〜１４である。
さらに好ましくは、縮合多環式化合物残基は、二環式化合物残基又は三環式化合物残基である。二環式化合物残基はベンゼン環には５員環又は６員環が縮合した基が好ましく、この５員環又は６員環は複素環であってもよい。三環式化合物残基は５員環又は６員環にもう１つの５員環又は６員環が縮合した基が好ましく、この５員環又は６員環は複素環であってもよい。上記の複素環を構成するヘテロ原子は、例えば、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子である。

Ｒ²は低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基のようなＣ１〜Ｃ５のアルキル基、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はブトキシ基のようなＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基としては、例えば上述したような低級アルキル基で置換されたアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基が挙げられる。

Ｒ²が示す縮合多環式化合物残基としては、具体的には、アンスリル基、フェナンスリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、フェノキサチニル基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオレニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。上記一般式（Ｉ）において、上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合するが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されない。

アルギニンアミド類に包含される具体的化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（３−イソプロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔−Ｎ²−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；

（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（２−ジベンゾチオフェンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（２，４−ジメトキシ−３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；

（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（２−カルバゾールスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（２−フルオレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；

（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（２−フェノキサチインスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（２−アンスラセンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；及び
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ²−（７−メチル−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸。

上記のうち、特に好ましいものとして前述のアルガトロバンが挙げられる。
上記アルギニンアミド類には光学異性体やジアステレオマー等の異性体が存在するが、アルギニンアミド類としてはこれらのいずれを用いてもよく、任意の異性体の混合物を用いてもよい。
上記アルギニンアミド類は、特開昭５６−１５２６７号公報、特開昭５５−３３４９９号公報、又は特開平１０−１０１６４９号公報等に記載の方法に準じて容易に製造可能である。

また、本発明のアルギニンアミド類は、特開昭５６−１５２６７号公報等に記載の方法に従って、種々の無機酸又は有機酸あるいは無機塩基又は有機塩基との付加塩を形成することができる。
本発明の医薬製剤は注射剤として使用することが好ましい。注射剤として用いる場合には、使用時に希釈して用いることもできる。また、本発明の医薬製剤を用いて点滴剤を用時に調製することもできる。例えば、輸液中に本発明の医薬製剤を加えて点滴剤を調製することができる。あるいは、透析時に透析液に添加して使用することも可能である。

本発明の医薬製剤の充填に用いられる容器は、容量が約１ｍＬ以上であり、かつ約２０ｍＬ以下の容器であればよく、形状や材質は特に限定されない。医薬製剤の充填に通常使用されているガラス製アンプル、カラス製又はプラスチック製バイアル、ポリマー製のバッグ等が適宜使用可能である。医療現場での利便性を考慮すると、容器の容量としては約１０ｍＬ以下が好ましく、約２ｍＬが最も好ましい。本発明の医薬製剤は、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類を約１ｍｇ／ｍＬ以上で、かつ約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で含むが、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの濃度である。容器中に含まれるアルギニンアミド類の重量は、好ましくは約１０ｍｇである。容器としてはガラス製アンプルが好ましい。

本発明の医薬製剤は、例えば、アンプルに充填された形態の医薬製剤から注射筒に溶液を吸引し、その後、この溶液を輸液に混合して点滴剤を調製することも考慮した場合、注射筒に吸引しやすい溶液を含むことが望ましい。そのような医薬製剤としては、溶液の粘度が２５℃において約３５．８ｓ^-1の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、特に好ましくは、溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^-1の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ以下である。粘度は後述の実施例で示すように２５℃において回転粘度計（Ｂ型）を使用して測定することが可能である。

本発明の医薬組成物に含まれる溶液は、少なくとも水を含んでいるが、他の溶剤の存在を排除するものではない。上記の溶液は、好ましくは３０％（ｗ/v）以上の水を含んでいる。さらに好ましくは、３５％〜５５％（ｗ/ｖ）の水を含む溶液である。
アルギニンアミド類を約１ｍｇ／ｍＬ以上で、かつ約１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で溶解した溶液の組成は特に限定されず、種々の組成が可能である。好ましい処方の一例を挙げると、アルギニンアミド類の溶解のために一価アルコールを添加した処方が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール等薬学的に許容され得るものであればいずれも使用可能であるが、本発明においては、エタノールを使用することが好ましい。エタノールを使用する場合には、エタノールに起因する中枢抑制作用等を考慮して溶液中の濃度を約２５％(w/v)以下、好ましくは２０％（w/v）以下とすることが好ましい。より好ましくは１０％〜２５％（w/v）、さらに好ましくは１０％〜２０％（ｗ/ｖ）、最も好ましくは１５％〜２０％（ｗ/ｖ）である。

安全性を考慮して一価アルコールの量を低減させる場合には、多価アルコールを溶解補助剤として添加することができる。本明細書において、多価アルコールとは２価以上のアルコールを意味するが、糖類は包含しない概念として用いる。多価アルコールとしては、薬学的に許容され得るものであれば使用可能であるが、本発明においては２価又は３価の多価アルコールが好ましく、特に好ましいのはグリセリンである。多価アルコールの含有量は特に限定されないが、約３０％（w/v）から約６０％（w/v）、より好ましくは約４０％（w/v）から約５５％（w/v）の範囲で用いることができる。

本発明の医薬製剤または医薬組成物には糖類を用いることもできるが、糖類としては、例えばグルコース、フルクトースなどの糖類、あるいはキシリトール、ソルビトール等の糖アルコールを挙げることができる。これらのうちソルビトールが好ましい。もっとも、糖類の使用は溶液の粘度を上昇させる場合があり、糖類を大量に添加することは一般的には好ましくない。従って、本発明の医薬製剤は糖類を大量に含まないことが好ましく、糖類の含有量は例えば約３０％（w/v）以下、好ましくは２５％（w/v）以下であることが好ましい。また、実質的に糖類を含有しないことも好ましい。

本発明の医薬製剤は、アルギニンアミド類を上記の一価アルコール類などを含む溶液に溶解することにより調製することができる。溶液には、必要に応じて多価アルコール類及び／又は糖類を添加することができる。溶解に際しては、順序及び条件等は特に限定されないが、最初にアルギニンアミド類を一価アルコール類、又は一価アルコールと多価アルコール類及び／又は糖類との混合物に溶解し、その後に水を加えて調製することが好ましい。

本発明の医薬製剤は、加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた安定な製剤である。より好ましくは、加熱滅菌後に４０℃で６ヶ月保存する際に、有効成分以外の物質（個々の分解物）の生成量が、約０．２％以下に抑制された製剤である。有効成分以外の生成が実質的に抑えられた医薬製剤であるか否かは、後述の実施例で述べるように、加熱滅菌後の溶液をＨＰＬＣにより分析することにより容易に確認可能である。ここで加熱滅菌とは医薬としての安全性を担保できるものであれば特に限定されないが、通常、１２１℃、２０分の加熱滅菌およびそれと同程度の効果を有するものが使用できる。本発明の有効成分以外の物質（個々の分解物）とは、有効成分に由来する分解物およびその他の未知化合物が挙げられる。例えば、有効成分がアルガトロバンである場合には、有効成分以外の物質として以下の主分解物（分解物ｉ）およびその他未知化合物が包含される。

加熱滅菌後にも有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた安定な医薬製剤の例として、アルギニンアミド類を含む上記の溶液を調製した後、加熱滅菌前に溶液のｐＨを調整した医薬製剤を挙げることができる。溶液のｐＨとしては約４から約７であることが好ましく、さらに好ましくは、約５から約７である。ｐＨの調整は通常のｐＨ調節剤を用いて行なうことができる。例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を用いることができる。
上記のようにして、アルギニンアミド類を含む溶液を調製し、必要に応じてｐＨの調整などを行なった後、洗浄されたアンプル等の容器に分注して溶閉し、さらに加熱滅菌を行なうことにより本発明の医薬製剤を調製することができる。

本発明により提供される医薬組成物は、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表わされる上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１ｍｇ／ｍＬ以上、かつ約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、さらに粘度が２５℃において約３５．８ｓ^-1の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ以下の溶液を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、好ましくは容量が約１ｍｇ／ｍＬ以上、かつ約２０ｍｇ／ｍＬ以下の容器に充填されるが、容器の容量は上記のものに限定されることはない。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。以下の実施例で使用したアルガトロバンは、特開平１０−１０１６４９号公報に記載の方法に準じて製造したものである。また、以下に示す粘度はいずれも以下の条件で測定した。
測定機器：B型粘度計（製造元：株式会社トキメック、発売元：東機産業株式会社）
測定温度：２５℃
回転数：６０ｒｐｍ（取扱い説明書に基づき、１０ｍＰａ・ｓ以上の場合は３０ｒｐｍで測定、剪断速度は６０ｒｐｍ：７１．５８ｓ^-1、３０ｒｐｍ：３５．７９ｓ^-1）

実施例１
表１の１に示すように100mlのメスフラスコ中にエタノール（99.5％）10.0g，ソルビトール20.0g，グリセリン30.0g及びアルガトロバン500mgを量りとり、さらに注射用水を加えて100mlとした。メスフラスコを25℃の水槽に浸漬し、超音波照射することによって澄明な溶液を得た。同様に表１に示す２から４についてもエタノール、ソルビトール、および濃グリセリンの各成分を表中に示す濃度になるよう量りとり、注射用水を加えアルガトロバン5mg/mlを含む医薬組成物を調製した。その結果、１〜４で得られたいずれの医薬組成物も25℃の室温下では無色透明で清澄な状態を呈した。

同様に、表２及び表３に示す処方について、同様にしてアルガトロバン5mg/mlを含む医薬組成物を調製した（表２及び３において、アルガトロバン濃度はmg/mlで示してありエタノール、濃グリセリン濃度は％(w/v)で示してある）。
また、表２及び表３には、それぞれの製剤の粘度及び4℃で24時間保存した場合の安定性を示す。
アルガトロバンを約5mg/mlの濃度で含む医薬組成物が得られ、これらの医薬組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有しており、安定性も良好であった。

同様に、表４に示す処方について、同様にしてアルガトロバン5mg/mlを含む医薬組成物を調製した（表４において、アルガトロバン濃度はmg/mlで示してありエタノール、濃グリセリン濃度は％(w/v)で示してある）。
また、表４には、それぞれの製剤の粘度を示す。
アルガトロバンを約5mg/mlの濃度で含む医薬組成物が得られ、これらの医薬組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。

実施例２
約200mgのアルガトロバンを秤りとった共栓付き三角フラスコに予め調製した下記に示す組成の溶解液10mlを加えた。その後、この混合物を直ちに2℃の恒温庫中でスターラーを用いて撹拌した。24時間後に懸濁液1mlを採取し、0.45μmのメンブレンフィルターでろ過してHPLC用のサンプルを得た。

恒温庫の温度を25℃に設定し直し、さらに撹拌を継続した。24時間後に懸濁液1mlを採取し、0.45μmのメンブレンフィルターでろ過してHPLC用のサンプルを得た。
それぞれの溶解液について、粘度並びに２℃及び２５℃における溶解度を測定した結果を以下の表５に示す（表中、溶解度はmg/ml、処方濃度はw/v％で示した）。得られた医薬組成物は、注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。また、エタノールの量が増加するとアルガトロバンの溶解度が上がることがわかる。

実施例３
実施例２と同様にして、下記組成の溶解液を調製し、粘度を測定した。結果を表６に示す（表中、溶解度はmg/ml、処方濃度はw/v％で示した）。

実施例４
実施例１と同様にして、下記の表７に示す処方の医薬組成物を調製し（表中、エタノール及びグリセリン濃度は％（w/v）で示す）、それぞれの組成物にソルビトール濃度０〜４０％（重量％）を添加した場合の粘度を測定した。アルガトロバンの濃度は５ｍｇ／ｍｌである。 結果を図１に示す。図１の結果より、溶液の粘度はソルビトールの濃度に大きく影響を受けることが示された。

実施例５
１Ｌビーカー中にグリセリン450 gを入れ撹拌しておき、エタノール150 gを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン5 gを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水380 gを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に0.024 mol/Lの塩酸を加えてpHを約6に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１Ｌとした。この溶液を加熱滅菌（１２１℃、２０分）し、その直後の有効成分以外の物質の生成をＨＰＬＣで調べた結果を図２に示す。図２より本発明の医薬組成物は加熱滅菌後もアルガトロバン以外の物質の生成が実質的に抑えられていることがわかる。

ＨＰＬＣの測定は以下の条件で行なった。
試料調製：
試料２ｍＬを正確に量りとり、移動相（Ａ）を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とする。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Nucleosil ODS ５μｍ、４．６Ｉ．Ｄ．×２５０cm（Ｃｈｅｍｃｏ）
カラム温度：４５℃
移動相：０．２５％酢酸Buffer（ｐＨ５）：メタノール＝５５：４５、ｖ／ｖ（０．２５％酢酸Buffer：２．５ｍＬ酢酸に水を加え１０００ｍＬにしアンモニア試液でｐＨ５に調製）
流量：１ｍＬ／分
インジェクション量：１０μＬ
ＨＰＬＣ使用機器：ポンプ ＬＣ−１０ＡＤ、インジェクター ＳＩＬ−１０Ａ、恒温槽 ＣＴＯ−１０Ａ、検出器 ＳＰＤ−１０Ａ（いずれも島津製作所）

実施例６
１Ｌビーカー中にグリセリン450 gを入れ撹拌しておき、エタノール150 gを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン5 gを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水380 gを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に0.024 mol/Lの塩酸又は0.025 mol/Lの水酸化ナトリウムを加えてpHを約4、4.5、5、5.5、6、6.7、又は7.5に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１Ｌとした。得られた溶液を加熱滅菌（１２１℃、２０分）し、有効成分以外の物質の生成をＨＰＬＣ（実施例５と同様な条件）で調べた。結果を図３に示す。図３の結果から、ｐＨ４からｐＨ７、好ましくは、ｐＨ５からｐＨ７において、有効成分以外の物質の生成が抑制されていることがわかる。

実施例７
約25mg又は100mgのアルガトロバンを秤りとり、共栓付き三角フラスコに加えた。そこに予め調製した表８に示す組成の溶解液5mlを加えた。各溶解液のｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。その後、直ちに５℃の恒温庫中でスターラーを用いて混合物を撹拌した。24時間後に懸濁液1mlを採取し、0.45μmのメンブランフィルターでろ過してＨＰＬＣ用サンプルを得た。それぞれの溶解液における溶解度を表８に示 す。

上記のように、エタノール（99.5）15％および20％を含み、かつ濃グリセリン40、45及び50％を含むいずれの溶解液でもアルガトロバン５ｍｇ／ｍＬ以上の溶解が確認された。

実施例８
１アンプル（2mL）中にアルガトロバン10mg、エタノール（99.5）300mg及び濃グリセリン900mgを含む処方に塩酸又は水酸化ナトリウムを添加し、その後２ｍｌとなるように注射用水を添加し、pH5.0〜6.8の注射液を調製した。これらの注射液を加熱滅菌後（１２１℃、２０分）、40℃/75％RHで６箇月間保存し、各種pH注射液におけるアルガトロバンの安定性について検討した。有効成分以外の物質の生成は以下の方法により測定した。その検討結果を表９に示す。

測定方法
本品 4 mL を量り，移動相を加えて 10 mL とし，試料溶液とする。この液 5 mL を正確に量り，移動相を加えて正確に 50 mL とする．この液 5 mL を正確に量り，移動相を加えて正確に 100 mL とし，標準溶液とする．試料溶液及び標準溶液 50 μL につき，次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行う．それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し，標準溶液のアルガトロバンのピーク面積の 200 倍に対する，試料溶液の個々のピーク面積の割合を求める。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：259 nm）
カラム：内径 4.6 mm，長さ 25 cm のステンレス管に 5 μm の液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：45 ℃ 付近の一定温度
移動相：薄めた酢酸（100）（1→400）にアンモニア試液を加えて pH を 5.0 に調整する。この液 550 mL にメタノール 450 mL を加える。
流量：アルガトロバンの 2 つのピークのうち，先に溶出するピークの保持時間が約 50 分になるように調整する。
面積測定範囲：溶媒のピークの後から，アルガトロバンの 2 つのピークのうち先に溶出するピークの保持時間の約 1.4 倍の範囲

pH5.0〜6.8の範囲では、分解物ｉが0.10〜0.14％、その他の類縁物質（その他未知物質）は0.10％未満であり、本発明のアルガトロバンアンプル製剤はこのpH範囲で安定であることが確認された。

実施例９
１Ｌビーカー中にグリセリン450 gを入れ撹拌しておき、エタノール150 gを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン5 gを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水380 gを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に0.024 mol/Lの塩酸又は0.025 mol/Lの水酸化ナトリウムを加えてpHを約６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１Ｌとした。この溶液を１アンプルに２ｍｌずつ分注し、アンプル製剤を得た。その場合のアルガトロバンアンプル製剤は以下の組成である。

比較例
上記実施例１と同様にして、下記表１１に「比較組成物」として示す医薬組成物、特開平１−３１７２７号公報の実施例６に記載された医薬組成物（表中「公知組成物」と示す）、及び商品名アルガトロバンとして米国で市販されている製剤（表中「米国市販製剤」と示す：エタノール40.0g，ソルビトール30.0g、及び注射用蒸留水20.0gの混合溶液を50℃に加熱し、アルガトロバン10.0gを加えて溶解させ、注射用水を加えて100mlとすることにより得られた製剤）の粘度を測定した。結果を表１１に示す。米国市販製剤の25℃における粘度は13.8ｍＰａ・ｓであり、この米国市販製剤については30rpmで測定を行なった。また、20ｍＰａ・ｓ以上の粘度のサンプルにおける粘度測定は15rpmで実施した。

表１１中、「注射器からの操作性」は、注射針として21G（ゲージ）を使用した場合に10ml注射筒内へ溶液を吸引する場合の操作性（必要とする指の力および指・手掌にかかる負荷）を示している。21Ｇよりも細い22Gや23Gの注射針を使用する場合には更に操作性が低下することから、医薬組成物の粘度は10ｍＰａ・ｓ以下として、できるだけ低い粘度であることが好ましい。
表１１に示すとおり、公知組成物及び米国市販製剤は、いずれも操作性が低下していた。また、20ｍＰａ・ｓ以上の高粘度溶液では、製造時にアンプル内への分注工程などにおいて不具合（正確な容量の充填が困難になるなど）が生じる可能性がある。

実施例４のソルビトール濃度と粘度との関係を示す図である。 実施例５のＨＰＬＣチャートを示す図である。 実施例６の医薬製剤のｐＨと類縁物質の生成との関係を示す図である。

Claims (55)

1. 有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有する溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含み、該溶液が容量約１ｍＬ以上で約２０ｍＬ以下の容器に充填された形態の医薬製剤
   

   

   （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ^２はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ^２は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）
2. 一般式（Ｉ）中のＲ^１が（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ^２が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基である請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
3. アルギニンアミド類がアルガトロバンである請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
4. 注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
5. 容器の容量が約１０ｍＬ以下である請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
6. 容器の容量が約２ｍＬである請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
7. 上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を含む請求の範囲第１項から第６項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
8. 上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１０ｍｇ含有する溶液を含む請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
9. 溶液の粘度が２５℃において約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^{− １}以下である請求の範囲第１項から第８項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
10. 溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である請求の範囲第１項から第８項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
11. 溶液のｐＨが約４から約７である請求の範囲第１項から第１０項のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
12. 溶液のｐＨが約５から約７である請求の範囲第第１項から第１０項のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
13. 加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑制された請求の範囲第第１項から第１２項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
14. 加熱滅菌後に４０℃において６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制された請求の範囲第１項から第１２項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
15. 容器がアンプルである請求の範囲第１項から第１４項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
16. 溶液中に一価アルコールを含有する請求の範囲第１項から第１５項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
17. 一価アルコールがエタノールである請求の範囲第１６項に記載の医薬製剤。
18. 溶液中の一価アルコールの含有量が約２５％（ｗ／ｖ）以下である請求の範囲第１６項又は第１７項のいずれかに記載の医薬製剤。
19. 溶液中に約２０％（ｗ／ｖ）以下のエタノールを含む請求の範囲第１６項に記載の医薬製剤。
20. 溶液中に多価アルコールを含有する請求の範囲第１項から第１９項のいずれか１項に記載の医薬製剤。
21. 多価アルコールがグリセリンである請求の範囲第２０項に記載の医薬製剤。
22. 溶液中の多価アルコールの含有量が約３０％（ｗ／ｖ）以上である請求の範囲第２０項又は第２１項に記載の医薬製剤。
23. 溶液中の多価アルコールの含有量が約４０％（ｗ／ｖ）以上である請求の範囲第２０項又は第２１項のいずれかに記載の医薬製剤。
24. 溶液中に糖類を実質的に含まない請求の範囲第１項から第２３項のいずれかに記載の医薬製剤。
25. 溶液中に糖類を含む請求の範囲第１項から第２３項のいずれかに記載の医薬製剤。
26. 糖類がソルビトールである請求の範囲第２５項に記載の医薬製剤。
27. 有効成分である下記一般式（Ｉ）で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下で含有し、粘度が２５℃において約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下である溶液（ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である）を含む医薬組成物。
    

    

    （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ^２はフェニル基又は以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ^２は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。該縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す）
28. 粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である請求の範囲第２７項に記載の医薬組成物。
29. 一般式（Ｉ）中のＲ^１が（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−カルボキシピペリジノ基であり、Ｒ^２が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル基である請求の範囲第２７項又は第２８項に記載の医薬組成物。
30. アルギニンアミド類がアルガトロバンである請求の範囲第２７項から第２９項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
31. 注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる請求の範囲第２７項から第３０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
32. 上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約５ｍｇ／ｍＬ含有する溶液を含む請求の範囲第２７項から第３１項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
33. 上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約１０ｍｇ含有する溶液を含む請求の範囲第２７項から第３１項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
34. 溶液のｐＨが約４から約７である請求の範囲第２７項から第３３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
35. 溶液のｐＨが約５から約７である請求の範囲第２７項から第３３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
36. 加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた請求の範囲第２７項から第３５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
37. 加熱滅菌後に４０℃において６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制された請求の範囲第２７項から第３６項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
38. 溶液中に一価アルコールを含有する請求の範囲第２７項から第３７項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
39. 一価アルコールがエタノールである請求の範囲第３８項に記載の医薬組成物。
40. 溶液中の一価アルコールが約２５％（ｗ／ｖ）以下である請求の範囲第３８項又は第３９項に記載の医薬組成物。
41. 溶液中に約２０％（ｗ／ｖ）以下のエタノールを含む請求の範囲第４０項に記載の医薬組成物。
42. 溶液中に多価アルコールを含有する請求の範囲第２７項から第４１項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
43. 多価アルコールがグリセリンである請求の範囲第４２項に記載の医薬組成物。
44. 溶液中の多価アルコールが約３０％（ｗ／ｖ）以上である請求の範囲第４２項又は第４３項に記載の医薬組成物。
45. 溶液中の多価アルコールが約４０％（ｗ／ｖ）以上である請求の範囲第４２項又は第４３項に記載の医薬組成物。
46. 溶液中に糖類を含まない請求の範囲第２７項から第４５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
47. 溶液中に糖類を含む請求の範囲第２７項から第４５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
48. 糖類がソルビトールである請求の範囲第４７項に記載の医薬組成物。
49. 有効成分としてアルガトロバンを約１ｍｇ／ｍＬ以上約１０ｍｇ／ｍＬ以下含有し、粘度が２５℃約３５．８ｓ^−１の剪断速度で約１５ｍＰａ・ｓ^−１以下の溶液からなる医薬組成物。
50. 約１ｍｇ／ｍＬ以上、約１０ｍｇ／ｍＬ以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約０．２％以下に抑制された溶液からなる医薬組成物。
51. 約１ｍｇ／ｍＬ以上約１０ｍｇ／ｍＬ以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制されており、かつ粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である溶液からなる医薬組成物。
52. 約５ｍｇ／ｍＬのアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、４０℃で６ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約０．２％以下に抑制されており、かつ溶液の粘度が２５℃において約７１．６ｓ^−１の剪断速度で約１０ｍＰａ・ｓ^−１以下である溶液からなる医薬組成物。
53. 請求の範囲第４９項から第５２項のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約２５％（ｗ／ｖ）以下の一価アルコール及び溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつｐＨが約４から約７である溶液からなる医薬組成物。
54. 請求の範囲第４９項から第５２項のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約１０％（ｗ／ｖ）から約２５％（ｗ／ｖ）の一価アルコール及び約４０％（ｗ／ｖ）から約５５％（ｗ／ｖ）の溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつｐＨが約４から約７である溶液からなる医薬組成物。
55. 請求の範囲第４９項から第５２項のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ｐＨが約５から約７である溶液からなる医薬組成物。

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