JPS6377853A - イソカルバサイクリン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なイソカルバサイクリン類およびその製造
法に関する。

更に詳細にはプロスタグランジン■１の６．９位の酸素
原子がメチレン基（−ＨＣ−）で置換された９（Ｏ）−
メタノ−ΔＧＣ５ｄ）−プロスタグランジン１１　　（
イソカルバサイクリン）の合成中間体であり、それ自体
も新規なイソカルバサイクリン誘導体およびその製造法
に関する。

〈従来技術〉 プロスタグランジンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性。

血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な
因子であり、このものを直接医薬品とじて供する試みが
行なわれている［クリニカル・ファーマコロジイー・オ
ブ・プロスタサイクリン（Ｃｌ　１ｎｉｃａｌ　　Ｐ　
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ｏｆＰｒｏｓｔａｃｙｃｌ
ｉｎ　）　、　Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ
、。

１９８１］。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの６．９位の酸素原子をメチ
レン基で置換した誘導体、すなわち・９（Ｏ）−メタノ
プロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定
性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知られ
ており［プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉ
ｎ）、Ｊ、Ｒ，Ｖａｎｅ　　ａｎｄ　　Ｓ。

ＢｅｒａＳｔｒｏｍ、　Ｅｄｓ、　Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒ
ｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ。

ｐｐ３１−４１参照コ医薬品として期待されている。し
かしこの６．９　（Ｏ）−メタノプロスタサイクリンは
その生物活性が天然のプロスタサイクリンよりも弱く、
しかもその作用選択性は特異的とは言えず、必ずしも好
ましい化合物とは言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−
ΔＧ（９ｃＡ）　　−プロスタグランジン■１類がこの
同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制゛作用を示すこ
とが発見され、医薬品としての応用が期待されるように
なった［池上らテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ　、　）　。

２４、３４９３（１９８３）　、特開昭５９−１３７４
４５号公報］。

従来かかる９（Ｏ）−メタノ−ΔＧ（９ｏＯ−プロスタ
グランジン１１　　（イソカルバサイクリン）の製造に
関しては以下のものが知られている。

（１）　　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　ＬｅｔｔｅｒＳ）　、　２４．３
４９３（１９８３）およびケミストリー・レターズ＜　
ｃ　ｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）　、　１９８４
．１０６９：（２）池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）　、
　２４．３４９７　（１９８３）　：（３）池上ら、ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソリイエティー。ケミ
カル・コミュニケーション（Ｊ、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏ
ｃ、、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ　）　、　１９８４．１６０２　：（４）紫崎ら、テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　
Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２５゜５０８７　（１９８４）　
： 鍵中間体 （５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　ｈｅｔｔｅｒｓ）　。

２５、１０６７　（１９８４）　： 鍵中間体　　　　　　イソ力ルバサイクリン（６）小島
ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・ブレ
ティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　）　、　
３２．２８６６　（１９８４）　：（７）小島ら特開昭
６０−２８９４３号公報：（Ｕｌ）−イソカルバサイク
リン これら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）は
ＰＧＥ２を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き
、さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを
得るもので工業的な製法とはいいがたい。

また、方法（ａと方法（３）は、いずれも、対応する出
発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラク
トンから多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必
ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点があ
る。なお方法（６）および方法（力は最終生成物が６１
体でし゛か得られず医薬品化を意図する製法としては好
ましくない方法である。

最後に、方法（４）はその出発原料が本発明者らの方法
により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ベンテノンから容易に得られるばかりでなく（特開昭５
７−１５５１１６号公報）、その出発原料から鍵中間体
への誘導も工業的に何ら問題もなく製造できる方法であ
る。しかし、鍵中間体から最終のイソカルバサイクリン
類へ到る工程において、有機水銀化合物の使用や、位置
特異性の喪失、さらには分離不可能の副生成物の混入等
の数々の難点のために全収率が低くなり実用的、工業的
製造法とはなりえないという大きな難点がある。

〈発明の目的〉 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）−メタノ
ーΔＧ（９００−プロスタグランジン１１類（イソカル
バサイクリン類）およびその製造法を見出すべく鋭意研
究した結果、本発明に到達したものである。

〈発明の構成及び効果〉 すなわち本発明では下記式［Ｉ］ で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
及びその製造法である。

上記式［Ｉ］においてＲ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ４の
アルキル基もしくはアルケニル基を表わす。Ｒ１のＣｌ
−０４のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基などが挙げられ、アルケニル基として
は２−プロペン基。

３−ブテン基などが挙げられるが、これらの中ではメチ
ル基、２−プロペン基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてＲ２およびＲ３は同一もしくは異
なり、水素原子、トリ（Ｃ＋〜Ｃｙ　）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わす。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基としては、例えば
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基１℃−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリ（ＣＩ−０４）アルキルシリル基：【−ブチルジ
フェニルシリル基のようなジフェニル（ＣＩ”Ｃ４）ア
ルキルシリル基ニジメチルフェニル基にょうなジ＜Ｃｌ
−０４）アルキルフェニル基；またはトリベンジルシリ
ル基などを好ましいものとして挙げることができる。

これらの中でもトリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基、
ジフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基、フェニル
ジ（Ｃ＋〜Ｃ，ｓ　）アルキルシリル基が好ましく、な
かでもｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル
基が特に好ましい。

また水Ｍｌの酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基としては、例えば、メトキシメチル基。

１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基
、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエト
キシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラ
ヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、また
は６．６−シメチルー　３−オキサ−２−オキソビシク
ロ［３，１，０］へキス−４−イル基を挙げることがで
きる。２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロ
フラニル基。

１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基
、（２−メトキシエトキシ）メチル基。

６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシクｏ　
［３，１，０］へキス−４−イル基が特に好ましい。

なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。

上記式［Ｉ］においてＲ４は水素原子、メチル基、また
はビニルＵを表わす。

上記式［Ｉ］においてＲ５は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖の０３〜Ｃ９のアルキル基、アル
ケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換の
フェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換
もしくは非置換のＣ３〜ＣＩＯシクロアルキル基；また
はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェ
ニル基。

置換されいてもよいフェノキシ基もしくは置換されてい
てもよいＣ３〜ＣＩＧシクロアルキル基で置換されてい
る直鎮もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表わす。

Ｍ素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖０３〜
Ｃ９アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基と
しては、２−メトキシエチル基。

２−エトキシエチル基、プロピル基、ブチル基。

ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基
、２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、
２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシルｕ、　　２
．２−ジメチルヘキシル基、４−ヘキシン−１−イル基
、４−ヘキシン−２−イル基。

３−ペンチン−１−イル基、４−ヘプチン−２−イル基
、５−へブテン−２，６−ジメチルー　１−イル基など
を挙げることができる。ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、２−へキシル基、２−メチル−２−
ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル
基、４−ヘキシン−１−イル基、４−ヘキシン−２−イ
ル基、３−ペンチン−１−イル基、４−ヘプチン−２−
イル基。

５−へブテン−２，６−シメチルー　１−イル基が好ま
しい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、及びＣ３〜ＣＩＧ
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子、保護された水ｌ！１基（例えばシリルオキシ
基、Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ基など〉。

０１〜Ｃ４アルキル基などが挙げられる。０３〜Ｃ１０
のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへキ
セニル基、シクロへブチル基。

シクロオクチル基、シクロデシル基などを挙げることが
できる。これらの中でもシクロペンチル基。

シクロヘキシル基が好ましい。

Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよい０３〜ＣＩｏシクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基
において、０１〜Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピ
ルオキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオ
キシ基などが挙げられる。置換されていてもよい）工二
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣ３〜Ｃ＋ｏシクロアルキル基の置
換基およびＣ３〜Ｃ＋ａシクロアルキル基としては前述
の例示と同じものを挙げることができる。直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル
ペンチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチルｉ
、５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを
挙げることができる。かかるＲ５としてはブチル基、ペ
ンデル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、
２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２
−メチルペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、フェニル基、フェノキシ基、シクロオクチルメチ
ル基。

シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置に結合
していてもよい。

上記式［Ｉ］においてｎは０または１を表わす。

Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わし、その
置換基の例としては前述したものが挙げられるが、好ま
しくはフェニル基、ｐ−トリル基などを挙げることがで
きる。

また上記式［Ｉ］で表わされる化合物においてビシクロ
［３，３，０］オクタン環自身およびそのごシクロ［３
，３，０］オクタン環上に結合している置換基の結合し
ている炭素；ω鏡上の水酸基が置換した炭素が不斉な環
境のために立体異性体が存在するが、本発明ではいずれ
の立体異性体をも含むものであり、またこれらの任意の
割合の立体異性体混合物でもさしつかえない。これらの
中でも式であられされた立体構造を有する化合物が最も
好ましいものとしてあげられる。

本発明において提供される上記式［Ｉ］で表わされる３
、６．７−三置換ビシクロ［３，３，０］　−２−オク
テン類の好ましい具体例としては下記に示した化合物を
挙げることができる。

（１１（１工、５影、６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチル）−
６−［（旦−１３影）−３−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，ＯＦ　−２−
オクテン （２）（１影、５影、６影、７Ｒ）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ヒスフェニルスルホニルブチル）−
６−［（Ｅ、３３）−３−ヒドロキシ−１−ノネニル１
−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］　−２−オク
テン （３）（１影、５影、６影、７Ｒ）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ヒスフェニルスルホニルブチル）−
６−［（旦、３多−〉−３−ヒドロキシ−４−メチル−
１＝オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，
０］　−２−オクテン（４）　　（１Ｓ、５８．６８，
７Ｒ）−３−（４−１３ルポメトキシ−２，２−ビスフ
ェニルスルホニルブチル）−６−［（Ｅ、３影）−３−
ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］　−２−オクテン
（５１（１３，５８，６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチル）−
６−［（旦、３Ｓ）−３−ヒドロキシー５−メチル−１
−オクテニルコ−７−ヒド口キシビシク口［３，３，０
］　−２−オクテン（６）　　（Ｉｓ、５３．６Ｓ、７
Ｒ）−３−（４−１）ルポメトキシー２，２−ビスフェ
ニルスルホニルブチル）−６−［（旦−１３影）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［３，３，０］　−２−オクテンシボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチル）−６−
［（Ｅ、３Ｓ）　−３−ヒドロキシ−３−シクロベンチ
ルー１−プロペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３，
３，０］　−２−オクテン （ｌＯ）　　（ＩＳ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−
カルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチ
ル）−６−［（旦、３影）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロへキシル−１−プロペニル］−７−ヒドロキシビシク
ロ［３，３，０］　−２−オクテン （Ｉｌｌ　　（１８，５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−
カルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロへキシル−１−ブテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［３，３，０］　−２−オクテン （１２１＜ＩＳ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−ＩＪ
ルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルボニルブチル
’）−６−［（旦、３影）−３−ヒドロキシ−５−フェ
ノキシ−１−ペンテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［
３，３，０１−２−オクテン（１３１（１８，５Ｓ、６
Ｓ、７Ｒ）−３−（４−カルボメトキシ−２，２−ビス
フェニルスルホニルブチル）−６−［（旦、３Ｓ）−３
−ヒトＯキシー５−エトキシー１−ペンテニル］−７−
ヒドロキシビシクロ［３，３，０］　−２−オクテン（
１４１（１影、５影、６影、７エ）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチル’）
−６−［（旦、４工）−４−ヒドロキシ−４−メチル−
１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，
０］　−２−オクテン固　（１影、５影、６影、７Ｒ）
　−３−＜４−カルボメトキシ−２，２−ビスフェニル
スルボニルブチル）−６−［（Ｅ、４Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［３，３，ＯＦ　−２−オクテン（１６）（１
影、５影、６８．７丈）−３−（４−カルボメトキシ−
２，２−ビスフェニルスルホニルブチル）−６−［（旦
−）−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，ＯＦ　−２−オク
テンＵ’ｒ　　（１Ｓ、５８．６Ｓ、７Ｒ）−３−（４
−カルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブ
チル）−６−［（旦−〉−３−ヒドロキシ−１＝ヘプテ
ン−７−イン−１−イルコー７−ヒドロキシビシク口［
３，３，０］　−２−オクテンｆ１８１　　（１Ｓ、５
Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−力ルボメトキシ−２，２
−ビスフェニルスルホニルブチル）−６−［（Ｅ）−３
−ヒドロキシ−１−オクテン−６−イン−１−イル］−
７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］　−２−オクテ
ン０９）　　（１）〜（財）の３−（４−カルボメトキ
シ−１−ｐ−トリスルホニルブチル）体 ノ（１）〜皓のメチルエステル 化合物 Ｇ！り　　（１１〜０９）のメチルエステルがアリルエ
ステルである化合物 ｎ（１）〜（２１）の７位の水ｖｉ基および６位の置換
基上の水酸基が【−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物。

の　（１）〜（２１）の７位及び６位の置換基上の水酸
基が２−テトラヒドロピラニル基で保護された化合物。

（！４１　　（１１〜のの化合物の鏡像体。

（２ａ　　（１）〜のの化合物の１位，５位，６位，７
位及び６位の置換基上の水酸基が置換した不斉炭素の立
体異性体 などを挙げることができるが、これに限定されろもので
はない。

上記式［ＩＩで表わされる新規なイソカルバサイクリン
類は下記式［ＩＩ］ で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式［Ｉ
Ｉ［］ で表わされる化合物、その鏡像体９、あるいはそれらの
任意の割合の混合物である３、６．７−三置換ビシクロ
［３，３，０］　−２−オクテン類を、パラジウム化合
物の存在下、位置特異的に反応せしめ、必要に応じて脱
保護反応、加水分解反応を行うことにより得られる。

同様に、上記式［ＩＩで表わされる新規なイソカルバサ
イクリンは、下記式［ＩＩ］ ［式中、Ｒ１１，Ａｒは前記定義に同じである。］で表
わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式［ｒＶ］ で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である３−メチレン−２，６，７−三
置換ビシクロ［３，３，０コーオクタン類をパラジウム
化合物存在下位置特異的に反応せしめ、さらに必要に応
じて脱保護反応、加水分解反応を行うことにより得られ
る。

本反応の原料である上記式［ＩＩ］で表わされるごスア
リールスルホニル化合物においてＲＩＩはＣ＋　”−Ｃ
ａのアルキル基もしくはアルケニル基を表わす。かかる
基としては前記式［ＩＩのＲ１として例示したアルキル
基もしくはアルケニル基と同じ基が好ましいものとして
あげることができるが、特にメチル基が好ましい。

上記式［ＩＩ］においてＡｒは置換もしくは非置換のフ
ェニル基を表わす。かかる基としては前記式［ＩＩのＡ
ｒとして例示したものと同じ基を挙げることができるが
、特にフェニル基、ｐ−トリル基が好ましい。

本反応のもう一方の原料である上記式［１［［］または
［ＩＶ］で表わされるアリルアセテート類において、Ｒ
ゝ１およびＲ３１は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＋〜
Ｃ７）炭化水素シリル基または水１４の酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基を表わす。かかるトリ（
Ｃ＋〜Ｃｙ）炭化水素シリル基または水Ｒ基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基としては、前記式
［ＩＩのＲ２あるいはＲ３で例示したものと同じ基が好
ましいものとしてあげることができる。

上記式［■］または［ＩＶ］においてＲ４は水素原子、
メチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ５は酸素原子を
含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ３〜Ｃ９アル
キル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしく
は非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキ
シ基：置換もしくは非置換の０３〜Ｃｏｏシクロアルキ
ル基；またはＣ１へＣ８アルコキシ基、置換されていて
もよいフェニル基、置換されていてもよい０３〜Ｃ＋ａ
シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝１
１Ｃ＋〜Ｃ５アルキル基を表わし、いずれも前述の式［
Ｉ］のＲ５で例示したものと同様のものが好ましくあげ
られる。

Ｗ［ＩＩ［］または［ｒＶ］においてれは０または１を
表わす。

かかる式［ｎｌ］で代表される３、６．７−三置換−ビ
シクロ［３，３，０］　−２−オクテン類は、例えば柴
崎ら；テトラヘドロン・レターズ （ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ　　１−ｔ３ｔｔｅｒｓ）　
、　２５．５０８７（１９８４）記載の方法と同様にし
て製造されるがその製造工程を簡単に紹介すると次の工
程図のようになる。

すなわち、 の製造工程である。

一方式［ＩＶ］で代表される３−メチレン−２，６，７
−三置換ヒシクＯ［３，３，０］−オクタン類は、本発
明者らが別途提案した２種類の方法により製造される。

すなわち上述の引用文献〈テトラヘドロン・レターズ、
肱、　５０８７　（１９８４）　）の方法およびそれに
準じた方法により製造される６、７−二置換−３−ヒド
ロキシメチルビシクロ［３，３，０］−２−オクテン類
を出発物質とする合成経路（ルートＡ）、または光学活
性な４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンを出発物と
して得られるアセチレン誘導体の環化反応（ルートＢ）
によって得られる。下記にその反応経路を簡単に示す。

〈ルートＡ〉 ［ＴＶ］ くルートＢ〉 １）メチレン化 アリカリ 上記式［１１１］または［ＴＶ］で表わされるアセテー
トを前記式［ＩＩで表わされる４、４−ビスアリールス
ルホニルイソカルバサイクリン類に導（反応は、前記式
［ＩＩ］で表わされるビスアリールスルホニル化合物を
塩基で処理したものを、パラジウム存在下上記式［ＩＩ
］または［ｒＶ］で表わされるアセテートと反応せしめ
ることにより行なわれる。

かかる前記式［ＩＩ］で表わされるビスアリールスルホ
ニル化合物は、上記式［１１１］または［ｌＶ］で表わ
されるアセテート類に対し、０．５〜３０当１、好まし
くは１〜５当ｍ用いられる。ビスアリールスルホニル化
合物に対する反応が用いられる塩基は有機アルカリ金属
か又は水素化アルカリ金属が用いられ、例えばローブチ
ルリチウム、　５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリ
チウム、フェニルリチウム、メチルリチウム、ナフチル
リチウム、トリチルリチウム、水素化リチウム。水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ソジウムメトキシド、ソ
ジウムエトキシドなどが用いられるが、好ましくは水素
化ナトリウムが用いられる。塩基の使用量は上記式［Ｉ
Ｉ］で表わされるビスアリールスルボニル化合物に対し
て０．５〜３０当Ｍ１好ましくは１〜１０当ｍ用いられ
るが、原則的には１当ω用いる。

かかる塩形成反応の反応温度は−１００℃〜１００℃、
好ましくは一７８℃〜２℃であり、反応時間は５分から
５０時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反
応は有機溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒はエーテル
、テトラヒドロ７ラン９ジオキサン等のエーテル系溶媒
、ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、その
他ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが用いられるが、好ましくはエ
ーテル、テトラヒドロフランを用いる。

かくして得られたごスアリールスルホニル化合物のアル
カリ金属塩をパラジウム存在下上記式［ＩＩ［］または
［ＩＶ　］で表わされるフリルアセテートと反応せしめ
る。

反応はビスアリールスルホニル化合物のアルカリ金属塩
を単離することなくそのまま上記式［ＩＩＩＩ又は［■
］の化合物を添加して進行させることができる。この反
応はパラジウム存在下に行なうが、用いるパラジウム化
合物は例えば新実験化学講座（１２，２３０〜２４３）
記載の種々のパラジウム錯体を用いることが可能であり
、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）。

ビス［ビス（１，２−ジフェニルホスフィノ）−エタン
］パラジウムく０）、ビス［ビス（１，３−ジフェニル
ホスフィン）−プロパン］パラジウム（Ｏ）を用いるが
これに限定されるものではない。

使用量は上記式［ＩＩ１］又は［ＩＶ］で表わされるア
セテート化合物に対してｏ、ｏｏｉ〜１当良、好ましく
は０．０１〜０．２当Ｍである。この時の反応温度は一
３０℃から２００℃、好ましくはＯ℃〜１００℃であり
、反応時間は１０分から１００時間であり、好ましくは
１時間から２４時間である。反応は有償溶媒中で行なわ
れるが、先の塩形成反応時と同一溶媒で差しつかえ無い
。

かくして１ワられた反応液の処理は、通常行なわれる方
法に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン、ペンタ
ン、エチルエーテル、酢酸エチルなどの水に難溶の有償
溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応じて食塩水など
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム
などの乾燥剤にて乾燥後、有ｉ溶媒が減圧下除去して粗
生成物が得られる。粗生成物は、所望によりカラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマ
トグラフィーなどの精製手段により、精装覆−ることが
できる。

次いで、得られた生成物を必要に応じて脱保護反応、加
水分解に付すと、位置特異的に反応は進行し最終的に前
記式［ＩＩで表わされる新規なイソカルバサイクリン類
が得られる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
ａ、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換樹脂等を触媒どし、例えば水、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。

反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３
日間程度行われる。また、保Ｂｑがトリ（Ｃ＋〜Ｃ７）
炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸。

ブトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフル
オライド、フッ化水素水、ピリジン−フッ化水素の存在
下に、上記したような反応溶媒中で同様の温度で同様の
時間実施される。

エステル類の加水分解は通常の方法、すなわち水または
水を含む溶媒中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムと一４０℃〜１００℃、好ましくはＯ℃
〜５０℃の温度範囲で１０分〜２４時間反応せしめるこ
とにより行なわれる。

かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上記式［Ｉ
Ｉで表わされる化合物が製造される。本発明の製造法は
、 （１）　　工業的に入手容易な出発原料が用いられる。

（２）本発明方法の骨格合成が位置特異的に進行し、高
収率である。

などの利点を有している。さらに本発明で得られる新規
なイソカルバサイクリン類はそれ自体イルカルバサイク
リン様活性例えば血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、
降圧作用、細胞保護作用等を有することが期待される。

また医薬品として有望視されているイソカルバサイクリ
ンを合成する中間体として有用な化合物である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

尚、実施例中−ＯＺは一０８ｉ　”　ＢＩＪ　−Ｍｅ　
２（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）を表わす。

〈実施例〉 実施例１ メチル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタ／ニ
ー　ｔ−４００ａｖ　（１，０５ｍｍｏｌ＞の２ＩｄＴ
ＨＦ溶液に窒素気流下ＮａＨ（６０％ｉｎ　　ｏｉｌ　
）４４１ＩＩｇ（１，１ｍｍｏｌ）を０℃にて加え１時
間撹拌した。ここに上記式（１）で表わされるアセテー
ト体４５０　ｍｇ（Ｏ，８２ｍｍｏｌ）の２ｄＴｌ−Ｉ
Ｆ溶液を加え、次いでビス［ビス（１，２−ジフェニル
フォスフイノ）−エタン］パラジウム（Ｏ）　８０ｔｒ
ｐｉ　（Ｏ，０９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して
５時間撹拌した。反発後飽和塩化アンモン水溶液で反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有ｍ層を水、飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサ−ン：酢酸エチル−２０：１→１０：
１）に供し、４．４−ビス（フェニルスルホニル）イソ
カルバサイクリン−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテルメチルエステル（２）を４９３Ｉ
ｎｇ（７０％）得た。

Ｉ　Ｒ（ｃ！Ｍ−’　、　ｎｅａｔ）　：　２９５０．
２８６０．１７４０．１５８０゜１４６０、１４４０．
１３３０．１３１０．１２５５．１１４ＯＮＭＲ（δｐ
ＤＩＩＩ　、　ＣＤＣｆ３）　：０．９　（ｓ　＋ｍ　
、　２１Ｈ）　。

１．２〜　２．４　　（ＩＩ　　　、　　　１４Ｈ）　
　　。

２．６〜３．１（１，７Ｈ）。

３．７（ｓ　、　３Ｈ）　、　　３．７５　　（ｎ＋　
、　１１−１）　。

４．０５　　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　、　　５．４（ｍ　
、　２Ｈ）　。

５．５５　　（ｍ　、　１　Ｈ）　、、　７．１〜８．
０＜ｍ　、　１０）−１）実施例２ ＋３１　　　　　　　　　　　　（２）メチル−４，４
−ビス（フェニルスルホニル）ブタノエート５９ｑ　（
１，０５ｍｍｏｌ）の０．８ｄＴＨＦ溶液に窒素気流下
ＮａＨｉＯ％ｉｎ　　ｏｉｌ　）　　６．２ｒＩｔｇ（
Ｏ，１５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え１時間撹拌した。

ここに上記式（３）で表わされるアセテート体６８■（
Ｏ，１２ｍｍｏｌ）の０．８ｄ　Ｔ　ＨＦ溶液を加え、
次いでビス［ビス（１，２−ジフェニルフォスフイノ）
エタン〕パラジウム（Ｏ）　　６，３ｔｎ９　（Ｏ，０
０７ｍｍｏｌ）を加え、空温で３時間、　６０℃で４時
間撹拌した。

反応後飽和塩化アンモン水溶液で反応をｎ結させ、酢酸
エチルにて抽出した。有は層を水、飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧上濃縮した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）に供し、４，
４−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイクリン
−１１，１５−ビス（【−ブチルジメチルシリル）エー
テルメチルエステル（２を６４１ｆｔｇ（５９％）１回
収アセテート２３ｍ３（３４％）を得た。スペクトルは
実施例１のものに完全に一致した。

実施例３ すｌ　　Ｕｌ （ａ ジシリル体（ｚ８７η（Ｏ，１０ｍｍｏｌ）を２−の乾
燥テトラヒドロフラン（２−）溶液にし、テ１〜ラブチ
ルアンモニウムフルオライド（１，０Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液）を４７０ｕ　！ｌ　（Ｏ，４７ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１０時間撹拌した。水を加えて酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥したのち溶媒
を減圧上留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル、２％メタノール）に供し脱シリル体（
４）　５１ｍｙ　（７９％）を得た。

ＮＭＲ（δ　Ｉ）Ｉ）ｍ　　　、　　　ＣＤ（Ｊ　　３
　　）　　　：　　　　０．９（ｍ　　　、　　　３　
　ト１　）　　。

１．２〜　２．４　　（ｍ　　、　　１４　ト（）。

２．６〜３．１　（ｍ　、　７Ｈ）　。

３．６５　　（ｓ　、　３ｌ−１）　。

３．６５〜４．０５　　（ｍ　、　２１−り　。

５．４（ｍ　　、　　２Ｈ）　　、　　５．５５　　（
ｌ、　　１　ｔ−１）　　。

７．１〜８．０　（１０、ＩＯＨ） 実施例４ 窒素気流下Ｎａ　Ｈ８，８ｍＷ　（６０％　ｉｎ　　ｏ
ｉｌ　。

０．２２　ｍｎ＋ｏｌ）で処理したメチル−４，４−ビ
ス（フェニルスルホニル）ブタノエート８４Ｉｒｔｇ（
Ｏ，２２ｍｍｏｌ）の１ｄＴＨＦ溶液に上記式（５）で
表わされるアセテート　１１６ｑ　（Ｏ，２ｍｍｏｌ）
の１ｄＴＨＦ溶液を加え、次いでテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（Ｏ）　１３／ｎｇ（Ｏ，０１
１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間撹拌した。反応後
飽和塩化アンモン水溶液で反応を終結させ、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗Ｙｐ復、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下母縮した。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル−２０：１→１０：１）に供し、１７（Ｓ
）、２０−ジメチル−４，４−ビス（フェニルスルホニ
ル ーテル，メチルエステル体（６）を１２８ｆｒｔｇ（７
１％）得た。

ＮＭＲ　（δＤＩ）ｍ　、　ＣＤＣｆ３）　：０、９　
（ｓ　＋ｍ　、　２１Ｈ　）　。

１、０〜２．４　（ｍ　、　１８１−１　）　。

２、６　〜３．１＜ｍ　、　７Ｈ）　。

３、６５　　（Ｓ　、　３Ｈ）　。

３、７　〜４．１　（ｍ　、　２Ｈ）　。

５、３　〜５．６（＋ｎ　、　３Ｈ）　。

７、１〜８．０　＜ｍ　、　１０Ｈ　）実施例５ （７）　　　　　　　　　　　　ｆ８）窒素気流ＴＮａ
　Ｈ　６．８ｍｇ（６０％　ｉｎ　　ｏｉｌ　。

０、１７　ｎｕａｏｌ）で処理したメチル−４．４−ビ
ス（フェニルスルホニル）ブタノエート６５ｍｇ　（　
０．１７ｍｍｏｌ）の１ｔｅＴＨＦ溶液に対し、上記式
（７）で表わされるアセテート７８＃　（　０．１５　
ｍｍｏｌ）の１ｄＴＨＥ溶液、次いでビス［ビス（１，
２−ジフェニルフォスフイノ）エタン］パラジウム（Ｏ
）　　７．２ｒｒｐｙ（　０．００８１１１１０１＞を
加えて８０℃で１０時間撹拌した。

途中、５時間口にさらに上記パラジウム（Ｏ）７、２ｔ
ｒｒｙ　＜　０．００８ｍＩｌｌｏｌ）を加えた。反応
後飽和患１ヒアンモン水溶液で反応を終結させ、酢酸エ
チルにて抽出した。有口層を水，飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下淵縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）に供し、成
績体＋８）９２■（１３％）を得た。

ＮＭＲ　（δｌ）ｐｉｌｌ　ＣＤＣｆ３）　：０、９　
（ｓ　＋ｍ　、　１２Ｈ　）　。

１、１〜２．４　（ｍ　、　１４ｔ−１　）　。

１、１＜３　、　３Ｈ）　、　　２．６〜３．１（Ｉｌ
ｌ　、　７Ｈ）　。

３、６５　　（ｓ　、　３）１）　、　　３．８（ｍ　
、　１　Ｈ）　。

５、３　〜５．６　（ｍ　、　３　Ｈ　）　。

７、１〜８．０　（ｍ　、　１０１−１　）実施例６ （９）　　　　　　　　　　　　の） 窒素気中、Ｎａ　Ｈ　９ｒｒｔｇ（　０．２３　ｍｍｏ
ｌ，　６０％　１ｎＯｉ１）で処理したメチル−４．４
−ビス（フェニルスルホニル）ブタノエート８４ｍｙ　
（　　０．２２　ｍｍｏｌ）の１ｄＴＨＦ溶液に対し、
上記式（９）で表わされるアセテート体１１０ｒｒｔｇ
（　０．２ｍｍｏｌ＞の１ｍＩＤＭＦ溶液を加え、次い
でビス［ビス（１，２−ジフェニルフォスフイノ）エタ
ン］パラジウム（Ｏ）９■（　０．０１　ｍｍｏｌ）を
加え、６０℃で５時間撹拌した。

反発後飽和塩化アンモン水溶液で反応を終結させ、酢酸
エチルにて抽出した。有Ｒ層を水，飽和食塩水で洗浄後
、無水ｌｉｉ！ｌ酸マグネシウム上で乾燥し、減圧上濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２０：　１　−＋１０
：　１　）に供し、成績体（１０）　１　１３ｍｇ　（
　６５％）を得た。

ＮＭＲ　（δＩ）ｌ）ｍ　ＣＤＣｆ３）　：０、９＜ｓ
　、　１８Ｈ）　、　　１．０　〜２．４（ｍ　、　１
５Ｈ）　。

２　、６　〜　　３．０（ｍ　　、　　　７Ｈ）　　。

３、７０　　（Ｓ　、　３Ｈ）　。

３、６　〜４．１　（ＩＩＩ　、　２）−１＞　。

５、３　〜５．６　（ｍ　、　３　１−１　＞　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もし
   くはアルケニル基を表わし： Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿９アルキル基、アルケニル基もしくはア
   ルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換も
   しくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換のＣ
   ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、
   置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されて
   いてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換
   されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル
   基を表わし： ｎは０または１を表わし： Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   。 ２、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の新規なイソカルバサイクリン類。 ３、Ｒ＾１が水素原子である特許請求の範囲第１項記載
   の新規なイソカルバサイクリン類。 ４、Ｒ＾１がビニル基である特許請求の範囲第１項記載
   の新規なイソカルバサイクリン類。 ５、Ｒ＾２とＲ＾３が同一もしくは異なり、水素原子、
   トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、
   テトラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基である
   特許請求の範囲第１項〜第４項記載のいずれかの新規な
   イソカルバサイクリン類。 ６、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第１項〜第
   ５項記載のいずれかの新規なイソカルバサイクリン類。 ７、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプ
   チル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基
   、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロ
   ペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキ
   シ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシル
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第６項記載のい
   ずれかの新規なイソカルバサイクリン類。 ８、ｎ＝０である特許請求の範囲第１項〜第７項記載の
   いずれかの新規なイソカルバサイクリン類。 ９、Ａｒがフェニル基またはｐ−トリル基である特許請
   求の範囲第１項〜第８項記載のいずれかの新規なイソカ
   ルバサイクリン類。 １０、下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］ 〔式中、Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もし
   くはアルケニル基を表わし、Ａｒは前記定義に同じであ
   る。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式［I
   II］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［III］ 〔式中、Ｒ＾２＾１およびＲ＾３＾１は同一もしくは異
   なり、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、また
   は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
   基を表わし、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは前記定義に同じ
   である。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である３，６，７−三置換ビシクロ［
   ３．３．０］−２−オクテン類をパラジウム化合物存在
   下、位置特異的に反応せしめ、必要に応じて脱保護反応
   、加水分解反応を行うことを特徴とする下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
   ｒ、ｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   の製造方法。 １１、上記式［II］においてＲ＾１＾１がメチル基であ
   る特許請求の範囲第１０頁記載の新規なイソカルバサイ
   クリン類の製造法。 １２、塩基が有機アルカリ金属であるか水素化アルカリ
   金属である特許請求の範囲第１０頁または第１１頁記載
   の新規なイソカルバサイクリン類の製造法。 １３、パラジウム化合物が有機パラジウム（Ｏ）である
   特許請求の範囲第１０頁〜第１２頁記載のいずれかのイ
   ソカルバサイクリンの製造法。 １４、下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］ ［式中、Ｒ＾１＾１、Ａｒは前記定義に同じである。］ で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式［I
   V］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［IV］ 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びｎは前記定義に同じある〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である３−メチレン−２，６，７−三
   置換ビシクロ［３．３．０］−オクタン類をパラジウム
   化合物存在下位置特異的に反応せしめ、さらに必要に応
   じて脱保護反応、加水分解反応を行うことを特徴とする
   下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
   ｒ、ｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   の製造法。 １５、上記式［II］においてＲ＾１＾１がメチル基であ
   る特許請求の範囲第１４頁記載の新規なイソカルバサイ
   クリン類の製造法。 １６、塩基が有機アルカリ金属であるか水素化アルカリ
   金属である特許請求の範囲第１４頁または第１５頁記載
   の新規なイソカルバサイクリン類の製造法。 １７、パラジウム化合物が有機パラジウム（Ｏ）である
   特許請求の範囲第１４頁〜第１６頁記載のいずれかのイ
   ソカルバサイクリンの製造法。