JPS6354690B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、たとえばコエンチームQ₁₀のような
ユビキノン補酵素と、クレアチンリン酸またはＮ
−（ホスホンアミジノ）サルコシン（Ｎ−
phosphonamidino）sarcosine）として知られた
リン酸化された（phosphorated）有機化合物と
を組み合わせたものを有効成分として含有してな
る医薬組成物に関する。 ［発明の概要］ その組み合わされた成分は強い相乗効果を示
し、筋の代謝を良好にすること、とりわけ無酸素
症によつてひきおこされた損傷から心臓を保護す
ることにおいて驚くべき予期しなかつた結果が導
びかれた。該無酸素症によつてひきおこされた損
傷は、たとえば心筋梗塞または梗塞後の（post−
infarction）状態において、心臓血管外科手術の
あいだ、または筋肉のエネルギー要求が増加した
ばあいにおこる。 本発明の医薬組成物によつて発揮される驚くべ
き薬理学的および治療学的効果は、コエンチーム
Q₁₀とクレアチンリン酸とのあいだでおこる相乗
効果によるものである。 事実、コエンチームQ₁₀は細胞および組織の呼
吸過程において非常に重要な役割を果たしている
ことが知られている（ゲイル・ピー・エイチ
（Gale P.H.）らの「アーカイブズ オブ バイ
オケミストリー アンド バイオフイジツクス
（Arch.Biochem.Biophys.）、93巻、211頁、1961
年）。 コエンチームQ₁₀は、ミトコンドリアの電子伝
達およびチトクロム呼吸鎖による酸素利用に介入
する（モートン・アール・エー（Morton R.A.）
らのネイチヤー（Nature）、182巻、1764頁、
1959年）。 コエンチームQ₁₀はほとんどすべての組織、と
りわけ筋肉、心臓、脳および肝臓に存在し、コエ
ンチームQ₁₀の欠乏と上記器管の心筋梗塞、心筋
不全、筋ジストロフイーおよび動脈性の高血圧の
ような疾病とのあいだに関係が存在することを仮
定するように、上記器管のそれらいくつかの病理
学的状態においてコエンチームQ₁₀の濃度の減少
が明示されている。 実際、コエンチームQ₁₀の外からの投与は、組
織における該補酵素の濃度の低下を回復させ、同
時に重要な治療学的作用を示すことがわかつた
（フオルカーズ・ケー（Folkers K.）らの「イン
ターナシヨナル ジヤーナル オブ バイタミン
リサーチ（Int.J.Vit.Res.）、40巻、380頁、
1970年）。 心筋不全、梗塞後の状態、ミオパシー性ジスト
ロフイーおよび高血圧のような多くの病理学的状
態が、コエンチームQ₁₀の投与によつて首尾よく
治療された（ヤマサワ（Yamasawa）の「バイ
オメデイカル アンド クリニカル アスペクツ
オブ コエンチームQ₁₀（Biomedical and
Clinical Aspects of Coenzyme Q₁₀）」、エルセ
ビエ（Elsevier）、ノース・ホランド（North
Holland）編、巻、333頁、1980年」）。 さらなる生化学的および薬理学的研究によつ
て、コエンチームQ₁₀の投与が低下したミトコン
ドリアの呼吸を回復させるほかに、細胞のATP
濃度を増加させ細胞膜をもとのまま維持させうる
ことが明示された。 同様に重要な役割が、クレアチンリン酸によつ
て行なわれている。 チトロクロム鎖とコエンチームQ₁₀を通じてお
こるようなミトコンドリアATPの臨界濃度は、
クレアチンリン酸の産生に必須である。該クレア
チンリン酸は、ミトコンドリアATPと細胞質の
クレアチンによつてミトコンドリア内で合成され
る。 該分子は、高エネルギーリン酸結合を筋原線維
および細胞膜に輸送することができる。 このレベルにおいて事実、クレアチンリン酸
は、クレアチンホスホキナーゼによつてADPか
らATPを産生するため、および筋収縮とイオン
輸送を維持するために使用される。 いくつかの実験によつて、クレアチンリン酸の
組織含量が心臓の収縮の強さを制御する要因であ
ることがわかつた。 クレアチンリン酸の投与は、可逆性虚血性停止
状態においてラツトの心臓の心筋収縮機能を延長
し（ハース・デイー・ジエイ（Hearse D.J.）ら
の「ジヤーナル オブ フアーマシー アンド
フアーマコロジー（J.Pharm.Pharmac.）、26巻、
427頁、1974年」）、冠状結紮によりひきおこされ
る心室の期外収縮の発現を低下させる（マーシヤ
ル・アール・ジエイ（Marshall R.J.）およびパ
ラツト・ジエイ・アール（Parrat J.R.）のナウ
ニン（Naunyn）、シユミードバーグス
（Schmiedebergs′）、「アーカイブズ オブ フア
ーマコロジー（Arch.Pharmacol.）、281巻、437
頁、1974年」）。 さらに、高エネルギーレベルの細胞内リン酸塩
の減少は筋細胞膜の損傷を導き、不可逆性虚血性
損傷の始まりを構成することがわかつた。 虚血性ラツトの心臓またはイヌの実験的心筋梗
塞においてなされた試験で示されたように、クレ
アチンリン酸の投与は高位リン酸塩の涸渇を防
ぎ、筋細胞膜の破壊をひきおこす過程を抑制する
ことができる。該試験では、クレアチンリン酸の
投与によつて心臓機能および高エネルギーリン酸
塩のレベルの顕著な向上のみならず、心筋細胞
（myocardiocyte）筋細胞膜の一層高い完全性
（integrity）とそれに付随して膜リン脂質の分解
によつて生じるリゾリン脂質
（lysophospholipids）の減少が導かれた（サコ・
ブイ・エー（Sako V.A.）らの「ジヤーナル
オブ モレキユラー アンド セルラー カーデ
イオロジー（J.Molecular and Cellular
Cardiology）、16、補遺２ 1984年９月」、シヤ
ロブ・ブイ・ジー（Sharov V.G.）の「ジヤーナ
ル オブ カージオバスキユラー フアーマコロ
ジー（J.Cardiovascular Pharmacol.）、1984
年」、フアグリエミ・オー（Fagliemi O.）の
「ジヤーナル オブ カージバスキユラー フア
ーマコロジー、４巻、53頁、1982年」）。 クレアチンリン酸の心筋保護作用についての試
験からえられた結果はまた臨床において、急性心
筋梗塞において確められて心室不整脈の出現の顕
著な減少が明示されたほか、心臓血管手術におい
て確められて治療を受けた患者は血行力学および
心電活性の一層はやい回復を示し、右心室の生検
から確められて高エネルギーリン酸塩の正常な濃
度の保存および筋細胞膜の虚血性損傷における明
らかな保護作用が観察された（ロビンソン・エ
ル・エー（Robinson L.A.）、ハース・デイー・
ジエイの「ジヤーナル オブ セラピー カーデ
イオバラキユラー サージエリー（J.of
Therapy Cardiovascular Surgery）、87巻、190
頁、1984年」）。 いまや本発明の医薬組成物によつて、ユビキノ
ン成分とクレアチンリン酸とのあいだの相乗的相
互作用による著しく驚くべき薬理学的および治療
学的効果がえられることがわかつた。そのような
相乗効果は、これまでに知られていることにもと
づいても、単一成分の作用の単純な加算からも予
想できないものである。 ［作用および実施例］ 本発明の医薬組成物に対して行なつた薬理学的
および毒学的試験の結果をつぎに述べる。 コエンチームQ₁₀およびクレアチンリン酸は非
常に低い毒性を有することが知られており、それ
らを組み合わせても毒性に変化は見られなかつ
た。実際、それら２つの成分の組み合わせを１：
10〜１：100の比で（すなわち治療のために予想
しうる量よりもはるかに多い量）含有する溶液を
マウスおよびラツトに皮下または静脈内注射して
も毒性作用はひきおこされなかつた。そのような
条件下で、LD₅₀は皮下投与および静脈内投与に
対してそれぞれ１ｇ／Kgおよび500mg／Kgよりも
大きい値であることがわかつた。叙上の組み合わ
せを１：10の比で30日間つづけて経口投与するこ
とによつて行なつたラツトにおける慢性毒性試験
によつてもまた、体重および種々の血液化学的パ
ラメーターにおいて病理学的変化は明示されなか
つた。 (1) ラツトの冠状結紮によつてひきおこされた心
室不整脈に対する保護作用 左冠状動脈の外科的咬合のためのセリク
（selyck）ら（「アンジオロジー（Angiology）、
11巻、398頁、1960年」）およびクラーク・シー
（Clark C.）ら（「ジヤーナル オブ フアー
マコロジツク メソツズ（J.Pharmacol.
Methods）、３巻、357頁、1980年」）によつて
記載された技術を体重350〜450ｇの雄ラツトに
適用した。外科的手術中および結紮前に不整脈
の出現または75mmHgより低い動脈圧の減少を
示したラツトは除いた。コエンチームQ₁₀およ
びクレアチンリン酸の溶液を、冠状動脈の結紮
15分前に左心室管腔にゆつくり注射した。 不整脈は結紮後４〜７分で出現しはじめ、結
紮後30分のあいだ異所性の心室収縮をカウント
した。コエンチームQ₁₀とクレアチンリン酸は
冠状結紮によつてひきおこされた異所性の収縮
の数を減少させることができるが、この作用は
それらの組み合わせによつて顕著に驚くほど高
められ、したがつて第１表に明らかに示される
ように著しい相乗効果を明示している。

【表】

【表】 (2) 低酸素後のウサギの乳頭筋中のATP含量に
対する作用 平均体重２Kgのニユージーランドウサギのグ
ループを、コエンチームQ₁₀10mg／Kgまたはク
レアチンリン酸100mg／Kgを含む溶液で３日間
つづけて静脈内に処理した。 動物の他のグループには２つの薬剤を組み合
わせて前記と同じ投与量または前記投与量の半
分で処理した。コントロールを含む全ての動物
を最後の注射２時間後に屠殺し、心臓を取り除
いて直径１mm、厚さ４〜５mmの乳頭筋の均等な
切片を単離した。 この組織をO₂100％飽和溶液を潅流させた
（perfused）温度調節性の適当な浴中だ分析し
た。低酸素状態は、O₂のかわりに100％N₂を浴
中へ導入することによつて生じさせた。 乳頭筋中のATP含量は、標準の潅流におけ
る約90分の平衝期間（balancing period）後と
低酸素の60分後の両方の組織試料において、ス
トレーラー・ビー・エル（Strehler B.L.）ら
（メソツズ イン エンジモロジー（Methods
in Enzymology）、ニユーヨーク、アカデ
ミツク プレス（Academic Press）、871頁、
1957年）によつて記載された手順にしたがつて
分析した。 えられた結果（第２表）は、コエンチーム
Q₁₀とクレアチンリン酸との組み合わせのばあ
いのみ、低酸素の後でさえATP含量が正常値
に維持されることを示しており、したがつて２
つの化合物のあいだの相乗効果を明示してい
る。

【表】 (3) 筋肉運動（トレーニング）に毎日供されたラ
ツトの腓腹筋の酵素活性に対する作用 ラツトにおいて毎日トレーニングすると心臓
と腓腹筋の両方においてミトコンドリアの酵素
活性が増加するという事実を考えて、そのよう
な増加はトレーニングおよび筋肉動作
（muscular performances）の期間に依存する
のであるが（ベンジ・ジー（Benzi G.）らの
「ジヤーナル オブ アプライド フイジオロ
ジー（J.Applied Physiology）、38巻、565頁、
1975年」）、本発明の組み合わせを、筋肉運動へ
の、それゆえ機能的運動の酵素の順序における
いかなる短縮作用についても試験した。 クレアチンリン酸またはコエンチームQ₁₀の
注射はラツト腓腹筋のミトコンドリア酵素プー
ル（mitochondrial enzymatic pool）を増加
させることがわかつたが、それら２つの物質の
組み合わせでは、一層高い作用がえられること
が明示された。このばあい、７日後に処理した
もののミトコンドリア酵素活性の増加は、30日
のトレーニングのあとにえられたものよりも高
かつた。動物（ウイスターラツト）はロータロ
ツド トラツク（Rotarod track）（ロータロ
ツド装置バシル（Basile）、コメリオ
（Comerio）、イタリア）でトレーニングさせ、
運動の活動は20ｍ／分で120分間、毎日行なつ
た。 酵素活性は、30日間トレーニングしたのち、
腓腹筋を単離しホモジナイズすることによつて
評価した（オスカイ・エル・ビー（Oscai L.
B.）の「ジヤーナル オブ バイオロジツク
メデイスン（J.Biol.Med.）、246巻、6968頁、
1971年」）。 えられた結果（第３表）は、本発明の医薬組
成物を投与することによつて、トレーニングに
よつてひきおこされたものよりもミトコンドリ
ア酵素活性の増加が一層大きくなることを示し
ており、そのような結果は、２つの成分を別々
に用いたときにはえられない。

【表】 いる。
本発明の医薬組成物のヒトに対する有効投与量
は、コエンチームQ₁₀0.10〜8.5mg／Kg体重＋クレ
アチンリン酸0.10〜4.5mg／Kg体重である。 本発明の医薬組成物はカプセル剤、糖衣丸剤、
胃耐性（gastroresistant）錠剤、注射液のための
バイアルまたはアンプルのかたちであつてよく、
また有効成分がリポソームまたは脂質小球
（lipidic microspheres）中に球状に入れられ
（inglobated）ていてもよい。本発明の医薬組成
物はまた、適当なコエンチームQ₁₀溶液中に即座
に溶解させるためのレザープラツグ（reservoir
plug）中に、凍結乾燥されたかたちのクレアチン
リン酸ナトリウム塩および可能な賦形剤を含有す
る、即時溶解のためのアンプルまたはバイアルに
有効成分が調合されていてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ユビキノン補酵素およびクレアチンリン酸も
   しくはその塩を含有してなる心臓および筋代謝保
   護剤。 ２ ユビキノン補酵素がコエンチームQ₁₀である
   特許請求の範囲第１項記載の心臓および筋代謝保
   護剤。 ３ コエンチームQ₁₀：クレアチンリン酸の重量
   比が１：1000〜１：２である特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の心臓および筋代謝保護剤。 ４ ヒトおよび／または動物の治療における、心
   筋の無酸素症および筋のエネルギー的および代謝
   的異常による損傷の治療のための、経口、非経口
   または直腸経由投与のための固体、半固体または
   液体のかたちである特許請求の範囲第１項、第２
   項、または第３項記載の心臓および筋代謝保護
   剤。 ５ カプセル剤、糖衣丸剤、胃耐性錠剤、注射液
   のためのバイアルまたはアンプルのかたちである
   特許請求の範囲第４項記載の心臓および筋代謝保
   護剤。 ６ 有効成分がリポソームまたは脂質小球中に球
   状に入れられた特許請求の範囲第１項、第２項ま
   たは第３項記載の心臓および筋代謝保護剤。 ７ 適当なコエンチームQ₁₀溶液中に即座に溶解
   させるためのレザバープラツグ中に、凍結乾燥さ
   れたかたちのクレアチンリン酸ナトリウム塩およ
   び可能な賦形剤を含有する、即時溶解のためのア
   ンプルまたはバイアルに有効成分が調合された特
   許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の
   心臓および筋代謝保護剤。