JPS6339814A - トラニラストの経口用持続性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アレルギー性疾患治療剤であるトラニラスト
の遅溶性展剤、及びそれを構成々分の一つとして含有す
るトラニラストの経口用持続性製剤に関する。

〔従来の技術〕

トラニラストは化学名をＮ−（３，４−ジメトキシシン
ナモイル）アント２ニル酸トいうアレルギー性疾患の治
療剤である。その作用機序は従来の対症療法剤とは異な
り、ケミカルメデイエータ−の遊離抑制〈あり、よシ原
因治療に近づいた薬剤であり、気管支喘息、あるいはア
レルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患にａ　Ｆｚ剤又は
カプセル剤の形で使用され、高い評価を得ている。トラ
ニラスト細粒又はトラニラストカプセルは従来のクロモ
グリク酸ナトリウム（商品名：インタール）などとは異
なり、消化管から吸収されるため経口剤として投与でき
、ｉ症〜中等症のアレルギー性疾患にあっては、入院せ
ず、日常生活を続けながら長期間の服薬ｆｃ続けること
ができる。

また、持続性製剤の従来技術の一つとして、胃内では急
速に崩壊し、その部分で吸収される速溶性製剤と、腸溶
性被膜を速溶性製剤上に適当量塗布した腸溶性製剤とを
、特定の比率で混合したいわゆるｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕ
ｎｌｔｓ　ｄｏｓａｇｅ　？Ａの持続性製剤が抗生物質
や鎮痛剤などＫついて開発実用化されてきた。しかしな
がら、−数的に云って、薬物をこのｍｕｔｌｉｐｌｅ−
ｕｎｉｔｓ　ｄｏｓａｇｅ法によって持続性製剤にする
場合には、わ々の要因を解明しなければ、目的とする製
剤を設計することすら不可能である。種々の要因として
は、薬物側々の消化管における吸収部位の特異性、。

薬物の溶解性を左右する因子（例えば消化液のｐＨの影
響、結晶水の有無、塩の種類、薬物の粒度、Ｍ剤の形態
など）、薬物の生物的半減期、そして腸溶性物質でコー
ティングなどを行って遅効性にする場合には、そのコー
ティング被膜中への薬物の移行性がないことなど、釉々
の物理的・化学的要因がらり、これ等は個々の薬物につ
いての特性である。就中、薬物の消化管における吸収部
位はとりわけ重要である。

本発明にかかわるトラニラストについては、日本薬局方
で定める第１１（ｌ（１，２）には、本質として殆んど
溶解しないことが分っておシ、本発明Ｋかかわるトラニ
ラストについてラットを用いた吸収部位の研究（中沢等
、基礎と臨床１３　（１１、２５〜３３．１９７９）に
よっても緑青吸収は殆んどなく、十二指腸からのみ良好
に吸収されることが解明されている。これらの藁束より
、トラニラスト細粒トについても園様の吸収挙動を示す
ものと想像されてきた。

従って、上に述べた腸溶性物質を施された遅溶性成分は
トラニラス）Ｋりいては意味は少ないと考えられ、まし
て青で速やかに崩壊する速溶性成分と腸溶性の遅溶性成
分とを組合せたｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔｓ−ｄｏｓ
ａｇｅ型の製剤は経冑吸収がない以上、無意味であると
想定されてきた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

トラニラスト細粒又はトラニラストカプセルをヒトに食
後に投与した場合、その血中濃度は投与後２〜４Ｉ＃間
程度で最高血中濃度（Ｃｍａｘ　）に達し、その後急速
Ｋｆｉ少して体外に排泄される。血中濃度の半減期は約
５時間であり、この相反の時間で事実上その効果は消失
してしまうものと考えられている。一方、本薬剤の対象
となる疾患のうち、気管支喘息などのアレルギー症にお
いては、早朝に発作が頻発するいわゆるモーニング・デ
ィッピング現象が特番て問題視される。

就寝前に本薬剤を投与しても、血中の薬物濃度の半減期
から考えると、その持続時間は不十分であると云える。

即ち、本薬剤を予防的に使用してもモーニング・ディッ
ピングを防止するためには、少なくとも、血中ａｌｌｌ
ｌｌ−が高いレベルで１０時時間開持続することが要求
される。

更に、別の観点から見ると、現在のトラニラスト細粒又
はトラニラストカプセルのごとく１日３回の服薬を要求
される製剤の場合、思考は特に昼間の服薬を忘れること
が多く、医師の指示どおり服薬が遵守されないことが統
計的な調査からもＦ！Ａ確にされておシ、いわゆるコン
プライアンス向上の意味からも、服薬回数の少ない製剤
の出現が望まれている。

本発明者らは、上記の観点から、血中濃度を高いレベル
で長時間持続することができて、充分な臨床効果が期待
し得る製剤を開発すべく、鋭意研究の結果、本発明に到
達した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、腸溶性物質で処理されたトラニラストを有効
成分とするトラニラスト遅溶性製剤、及びＦｊ１溶性物
質で処理されたトラニラストを有効成分とするトラニラ
スト遅ｆ６性成分と、腸溶性物質で処理されていないト
ラニラストを有効成分とするトラニラスト速溶性成分と
からなるトラニラスト持続性製剤である。

本発明における腸溶性物質は、臨界ｐＨ値５．０以上、
好ましくは５．５以上で溶解する物質であって、具体的
にはセルロースアセテート７タレート、セルロースサク
シネートフタＬ／−ト、！チルヒドロキシセルロースフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマ
ー６０などが例示され、適当な可塑剤２分散分離剤と共
に用いればよい。とシわけ、トラニラストの被膜移行性
の少ないメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリ
マー６０が特に好ましい材料である。ここで述べた臨界
ｐＨ値とは次のごとく定義される。日本薬局方一般試験
法・崩壊試験法に規定される方法に準じて、各々製剤の
一定量を直接６ケのガラス管に、もしくは補助筒に入れ
たもの、更に６ケのガラス管に入れ、液温を３７℃に保
ち、崩壊液のｐＨを変えて崩壊試験を行う。上下運動に
より全ての製剤が崩壊しガラス管もしくは補助筒からな
くなる時間（崩壊時間）を測定する。崩壊時間とｐＨの
関係をグラフにプロットすることによって、崩壊が起る
ｐＨ値を決定することができる。

このｐＨ値を臨界ｐＨ値と定義する。

かかる腸溶性物質を、後述のトラニラスト速溶性成分に
通常のスプレー法、遠心流動コーティング法等の公知の
方法でコーティング等の処理をするとと釦よって、本発
明のトラニラスト遅溶性製剤又は成分が得られる。

本発明におけるトラニラスト持続性製剤とは、速溶性成
分及び遅溶性成分から構成されており、血中濃！！、が
長時間持続する製剤を意味する。

本発明における速溶性成分とは、特別な持続化処理又は
腸溶性処理を施していない通常の成分又は製剤を指し、
常法に従って散剤、細粒剤。

顆粒剤、丸剤９錠剤等に製剤化すればよい。

賦形剤、崩壊剤の種類は通常の散剤、Ｓ粒剤。

錠剤などの製剤を製造する際に用いられるものを使用す
ればよく、糖類、デンプン類、セルロース類等の添加剤
を使用すればよい。

糖類としては白糖、乳糖、ブドウＭＩ、ソルビトールな
どが、デンプン類としてはトウモロコシ、デンプン、コ
ムギコデンブン、バレイショデンプン、ヒドロキシグロ
ビルスターチなどが、又セルロース類としては結晶セル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が
例示される。

しかし、崩壊性、速やかな溶出性、経時安定性を考慮す
ると、白糖、トウモロコシデンプン。

カルボキシメチルセルロースカルシウムから選ばれた１
８１又はそれ以上を使用するのが好ましい。更に、常法
に従い、適当な結合剤、溶解促進剤等を加えて製剤化す
ればよいが、結合剤のＴｆｆｉ類及び使用量、使用方法
等が異なれば溶出特性が大きく異なるため、充分な注意
が必要である。使用される結合剤として、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ノリプ
ルスターチ、ゼラチン、ノ（レイショデンプン等が例示
される。

本発明の持続性製剤において、遅溶性成分は単に−ａ類
のものに限られるものではなく、臨界溶出ｐＨの異なる
二種以上の成分を用いることも可能である。遅溶性成分
と速溶性成分の配合割合は、前者中１１含まれるトラニ
ラストと後者中に含まれるトラニラストとのｉｔ比で２
二８〜８：２、更に好ましくは７：３〜３ニアの範囲に
あるのがよい。

持続性製剤の網形としては。混合粉末剤、混合（複合）
細粒剤、混合（複合）顆粒剤等が好ましく、これらが更
にカプセル剤とされてもよい。

また例えば、遅溶性顆粒を速溶性粉末で被覆することに
よシ構成された単一製剤であってもよいＯ 〔作　　用〕 先に述べたとおシ、トラニラストの消化管内吸収部位と
しては、緑青吸収は殆んどなく、十二指腸で主として吸
収されると考えられていた。

十二指腸は長さ約２５偶の腸管であシ、経口的に投与さ
れた食物ｆ薬物などは極めて短時間で示し、腸溶性物質
はこの部位から小腸にかけて急速に溶解し、内部の薬物
が血液中に吸収されて行くことになる。

これ等の事を勘案するとき、従来からセファレキシン（
抗生物質）のｍｕｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔｓ　ｄｏｓａｇ
ｅ型持続性製剤などでよく用いられている腸溶性物質を
飾す方法で運漕化した製剤では、速溶性成分と比較して
生物学的利用率（パイオアベイラビリテイー：血中濃度
・時間曲線下面積の積分値を計算し、ａｒｅａ　ｕｎｄ
ｅｒ　ｃｕｒｖｅ　　の略号ＡＵＣとして示される）の
低下をきたし、また血中濃時のタイムラグ（遅溶性すな
わち遅効性を意味する）は期待できないと考えられてい
た。

しかしながら、本発明者らは腸溶性被材でコーティング
した遅溶性成分と、胃液で容易に崩壊される速溶性成分
を各々顆粒状に製造し、両者をトラニラストとしての投
与量が全く同一となるようにヒトに空腹時に投与して、
その血中濃度を測定してみたところ、驚くべきことには
、本発明の遅溶性顆粒剤のＡＵＣは、速溶性顆粒剤のそ
れと同等であυ、更に、最高血中濃度到達時間（Ｔ　ｍ
ａｘ　）は速溶性顆粒剤よシも３時間おくれていること
を見出した。

従来技術の項で述べたとおり、これまでいくつかの薬物
が同糧技術によって持続性製剤化されたと報告されてい
るが、ｐＨ依存性の遅溶性製剤の場合においては、速溶
性成分に比較して、しばしば生物学的利用率の大幅な低
下が認められたシ、又、その低下をまぬがれたとしても
、Ｃｍａｘが相当に低下してし１５ことが判明している
。

運漕（遅効）の匪合については、本発明者らの実験が、
最も消化管内の通堝時間の早い空腹時投与にもかかわら
ず、上記のごとく大幅な運漕化（遅効化）が可能であっ
たことは想イタを趨えたことであ夛、速溶性成分と遅溶
性成分とを適当な比率で配合した場合に、優れた持続性
製剤を得ることが可能となった。

以下、ε考例及び実施例によシ本発明を詳述する。

参考例１ 次の組成の速溶性製剤を下記の方法で作成した。

合　　　計　　　　　　　　　　１００部白糖及びトウ
モロコシデンプンから成る球凰核剤２４，９部（重量部
、以下同じ）にトラニラスト５部及びトウモロコシデン
プン３＆４部よシ成る混合物を、３チボリビニルビロリ
ドンに９０（ｐｖｐ−に９０）イングロビルアルコール
（ＩＰＡ）溶液をスプレーしつつ、遠心流動コーティン
グ法（ローター回転数二１８０　ｒｐｍ　、スリットエ
アー流量：１５０ｔ／−〜４００１７ｍ　、品温：１０
℃、スプレー液１１１５〜２０ｄ／騙）で造粒し、５０
℃で熱風乾燥機中で十分に乾燥した。この顆粒を再び遠
心流動コーティング造粒装［（７０インド産業）釦投入
し、白糖の粉砕物３α３ｍｔ−５％ヒドロキシグロビル
セルロース（ＲＰＣ−Ｌ）　　水溶液をスプレーしつつ
造粒（ローター回転数１８０　ｒｐｍ　、スリットエア
ー流量：　１５０１７ｍ　、品温：１０℃、スプレー液
量５　ｔｘｌ　／　ｍ　）　Ｌ　、再度５０℃で乾燥し
た。

乾燥後顆粒を分級し、１２メツシユのスクリーンを通過
し、２４メツシユのスクリーンｔ−ａ過しない球型粒子
を速溶性製剤とした。

参考例２ 次の組成の速溶性製剤を、下記の方法で作成した。

（Ｆ′“２１１　　　　　　　５部 白糖及びトウモロコシデンプンから成る球型核３４１１
３６．１部に、トラニラスト５部及びトウモロコツ１フ
１フ５８部から成る混合物を、３優ｐｖｐ−に９０のＩ
ＰＡ溶液をスプレーしつつ、参考例１と同様に遠心流動
コーティング造粒装置にて積層させて造粒し、５０℃の
熱風乾燥機中で十分に乾燥した。乾燥後、顆粒を分級し
、１２メツシユのスクリーンヲ通ｉＭ　Ｌ％　　２４１
　ソシュのスクリーンを通過しない原型粒子を速溶性製
剤とした。

実施例１ 腸溶性物質を含む次の組成のコーテイング液をｖ３整し
た。

ＩＰＡ　　　　　　　　　　　　４７部参考例２で得ら
れた速溶性製剤１００部を遠心流動コーチング造粒装置
に入れ、顆粒を温風と遠心力で均一に転動せしめながら
、上記のコーテイング液を一定のスプレー速度でスプレ
ーしクク、コーティング（ローター：　１２０　ｒｐｍ
　。

スリットエアーｉ　：　４００　ｔ／ｗａ　、スリット
エア一温度ニア０℃、スプレー液量：　ｌ　５　ｄ　／
　ｍ　。

品温：４０〜６０℃）を実施した。コーテイング液を２
７０部スプレーした後、得られた製剤を温゛風中で十分
に乾燥して溶媒を除去した。

更に、顆粒を分級し、１２メツシ二のスクリーンを通過
し、２４メツシユのスクリーンを通過しない粒子を遅溶
性製剤とした。

得られた顆粒を崩壊試験器の６ケの補助筒中に各々０．
１２づつ採取した。

別に、常法に従って、ｐＨが＆５，６．０，６．５及び
７．０の４種類のリン酸塩緩衝液を調整して顆粒の崩壊
時間を各々測定した。その結果、全ての顆粒が崩壊して
補助筒から落下し去る時間はｐＨ６，５，７，０の場合
約５分、ｐｌ（ａｏの場合に約２０分であったが、ｐＨ
５，５の場合には６０分以上たっても崩壊しなかった。

実施例２ 実施例ＩＫ示した成分中、オイドラギットＬ−１００を
オイドラギツ）Ｓ−１００に変えた腸溶性物質のコーテ
イング液を調整した。

参考例１で得られた速溶性製剤１００部を遠心Ｒ，動コ
コ−ティング造粒装置入れ、本コーチング液３３０部を
スプレーフートした。同じく、十分Ｋｍ風で乾燥して溶
媒を除去した。得られた顆粒を分級し、１２メツシユの
スクリーンを通過し、２４メツシユのスクリーンを通過
しない粒子を遅溶性製剤とした。

実施例１と同機の方法で崩壊時間を測定し、臨界ｐＨ値
を求めたところ、約７であることが判明した。

実施例３ 実施例１．２で得られた遅溶性顆粒を、各々日本薬局方
に規定する溶出試験法に準じて薬物の溶出挙動を測定し
た。溶出液はいずれもリン酸塩緩衝液によるものである
。両顆粒とも試験開始後数分で急速にトラニラストが溶
出し始め、約１０分でほぼ１００％溶出した。

両顆粒を別に、約１２づつポリエチレンラミネート・ア
ルミ二りムフイルム中足ヒートシールして分包した。こ
れら分包品を４０℃、７５チＲＨ％の恒温恒湿槽中に６
ケ月保存し、　待試験を行なった後、同様の溶出試験を
実施した。

含有されるトラニラストが半分溶出する（−Ｊする時間
（’ｒｓ＞）を、溶出曲線から読みとって第１表にまと
めた。

第　１　表 いずれの顆粒も溶出挙動は十分に早く、かつ長期間のＡ
待条件下でも何等変化することはない。

トラニラストが安定に顆粒中に存在し、内容物の移行や
、化学的反応などによる被膜の変質がないことが判明し
た。

実施例４ 参考例２でイ１られた速溶性製剤及び実施例１で得られ
た遅溶性製剤を用いて、トラニラストとして１５０岬相
当量の速溶性製剤及び同相当士の遅Ｆｉ性製剤を、別個
に各々４名のボランティア（で空腹時に経口投与し、血
中０度を経時的に測定した。その結果を第１図に示した
。

実測値に基づき、各製剤のＴ　ｍａχ、　Ｃｍａ、ｘ　
。

Ａ　Ｕ　Ｃｏ”働（０時間よシ無限時間までのＡＵＣ）
半減期を求め、第２表に示した。

速溶性製剤のＴｍａｘ、Ｃｍａｘｆｉ各々工時間、３α
１μｆ？／ｄであシ、遅溶性製剤ではそれぞれ４時間、
２９．２μ？／ｍｌで、速溶性製剤と遅溶性製剤とのＴ
　ｍａｘ差は３時間であった。部ち、本発明の遅溶性製
剤は、薬効が約３時間遅れて発現する。一方、消失半減
期α相は前者で１９時間、後者では４．０時間であり、
消失半減１υｊβ相は各々ａ４時間、６．５時間と極め
て近似した値を示した。また、両者のＡ　Ｕ　Ｃｏ−０
５はほとんど同じ程度であった。即ち、遅溶性化しても
トラニラストの生物学的利用率は全く変らないことがわ
かる。

第　　　　２　　　　表 以上の結果から、トラニラスト速溶性成分を複合した製
剤は、優れた持続性製剤となることがわかる。

〔発明の効果〕

実施例４の血清中濃度の測定値より求めた速溶性製剤と
遅溶性製剤の７アルマコキネテツクスパラメーター（第
２表）を基に１両者の混合火剤の血清中濃度を算出し、
トラニラスト１５０ｑ相当量を含有するこの混合製剤を
朝・夕各１回（１２時間間隔）投与した場合の血清中濃
度、及び通常製剤と同一の体内動態を示すトラニラスト
１００Ｉｌｖ相当量を含有する速溶性製剤を１日３回（
８時間間隔）投与し７’ｃ場合の血清中濃度をシ二ミレ
ートシ、両剤の血中動態を比較し、結果を第２図に示し
た。第２図から以下の事が推定された。

（１）　本発明の持続性製剤の年回投与時の血清中濃度
は、従来製剤の年回投与時よシも明らかに持続性が認め
られた。

（２）　　本発明の持続性製剤の１２時間毎２回投与時
と、従来製剤の８時間毎３回投与時の、１０μＰ／−（
アトピー型気管喘息患者から採血した白血球忙ハウスダ
ストを加えるとき、遊離されるヒスタミンの約７０％を
抑制する量に相当する濃度）以上の血清中濃度の持続時
１’ｌＪｌは、前者の場合、後者とｒＥｊ等もしくはそ
れ以上であった。

本発明の持続性製剤は臨床上の有効性が示唆される血清
中濃度を長時間にわたって持続し、且つコンプライアン
スの低下を招く事が少なくなりと考えられる。以上を勘
案するとき−層の有用性が期待される。

【図面の簡単な説明】

第１元は、トラニラストの速溶性製剤と遅溶性製剤をヒ
トに投与した場合の、血清中濃度の時間的推移奢示す区
である。 第２図は、トラニラストの持続性製剤と通常製剤の、血
清中濃度の時間的推移（シュミレーション）を示す図で
ある。 第１図

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）腸溶性物質で処理されたトラニラストを有効成分
   とするトラニラスト遅溶性製剤。
2. （２）腸溶性物質で処理されたトラニラストを有効成分
   とするトラニラスト遅溶性成分と、腸溶性物質で処理さ
   れていないトラニラストを有効成分とするトラニラスト
   速溶性成分とからなるトラニラスト持続性製剤。
3. （３）遅溶性成分中のトラニラストと速溶性成分中のト
   ラニラストとの含量比が２：８〜８：２（重量比）であ
   る特許請求の範囲第２項記載のトラニラスト持続性製剤
   。
4. （４）持続性製剤が遅溶性顆粒と速溶性顆粒の複合顆粒
   である特許請求の範囲第２項又は第３項記載のトラニラ
   スト持続性製剤。
5. （５）遅溶性成分を速溶性成分で被覆することにより構
   成される特許請求の範囲第２項又は第３項記載のトラニ
   ラスト持続性製剤。