JPS63130570A - ３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、新規かつ医薬として有用な３．５−ジ第３級
ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体およびその
医薬上許容され得る塩に関する。

〔従来の技術〕

特開昭６１−５７５６７号公報には紫外線吸収作用およ
び血小板凝集阻害作用を有する、３．５一ジ第３級ブチ
ルー４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体が開示されてい
る。

ところで近年、各種炎症性疾患またはアレルギー性疾患
、特に喘息などにおいて、アラキドン酸から５−リポキ
シゲナーゼの作用によりロイコトリエン類が生成し、こ
れらロイコトリエン類が前記疾患に対し、強（関与する
ことが知られてきた。

したがって、５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作
用を阻害する活性を有する化合物は、かかる疾患に対し
て極めて有用であろうと考えられている。

一方、炎症性疾患において、その炎症の主な引き金とな
っているプロスタグランジンＧｚ　　（ＰＣＧＫ）から
の活性酸素の放出を抑制する薬物が有効な抗炎症効果を
示すことが知られてきた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

これらの現状に鑑み、本発明者らは、抗炎症剤あるいは
抗アレルギー剤として有用な化合物を開発すべく鋭意検
討を行なってきた。

〔問題点を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは新規な３，５−ジ第３級ブチル
ー４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体およびその医薬上
許容され得る塩が、すぐれた５−リポキシゲナーゼ阻害
作用、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作用およびフ
リーラジカル捕捉作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式 で表わされる３、５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ
桂皮酸アミド誘導体およびその医薬上許容され得る塩に
関する。

式中、Ｒ’　は水素または低級アルキル基を、Ｒ２は環
内に窒素原子を含み、その窒素原子に置ｔａ基を有して
いてもよい複素環基、またはカルボキシ、カルボキシア
ルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルで１ｔＡさ
れたフェニル基を、ｎはＯ〜４の整数を示す。

一般式Ｎ）の各記号を定義により、さらに詳しく説明す
ると、低級アルキル基とは、炭素数１〜４個のアルキル
で、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを、カルボ
キシアルキルとは、アルキル部が炭素数１〜４個のアル
キルであって、たとえば、カルボキシメチル、１−力ル
ポキシエチル、２−カルボキシエチル、カルボキシプロ
ピル、カルボキシブチルなどを、アルコキンカルボニル
アルキルとは、アルコキシ部、アルキル部ともに炭素数
１〜４個を有するものであって、たとえば、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキ
シカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、
メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロ
ピル、プロポキシカルボニルプロピル、メトキシカルボ
ニルブチル、エトキシカルボニルブチル、プロポキシカ
ルボニルブチル、ブトキシカルボニルブチルなどを示す
。また、環内に窒素原子を含み、その窒素原子に置換基
を有していてもよい複素環基の複素環基とは、環内に窒
素原子を含む５〜７員複素環基（ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなど）
であり、その置換基としては、低級アルキル基、または
芳香環上に置換基として工ないし２個の同一または相異
なる低級アルキル基、低級アルコキシ基（メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３
級ブトキシなど）またはハロゲン（塩素、臭素、フン素
、ヨウ素）を有していてもよいアラルキル（ベンジル、
ベンズヒドリル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
フェニルブチル、ナフチルメチルなど）を示し、その具
体例としては、１−ヘンシル−４−ピペリジニル、１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル、１−イソ
ブチル−４−ピペリジニル、１−ブチル−２−ピロリジ
ニル、１−ベンジル−２−ピロリジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、４−ヘンシル−１−ピペラジニル、
４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル、４−　（４−
クロロ−α−フェニルヘンシル）−１−ピペラジニル、
４−　（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニルな
どが挙げられる。

本発明の一般式（１）の化合物は、３．５−ジ第３級ブ
チルー４−ヒドロキシ桂皮酸またはその反応性誘導体と
一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を反応させることによって、製造することができる
。

アミド結合生成反応としては、ペプチド化学において用
いられる方法はすべて準用できる。カルボン酸とアミン
とを反応させる場合には、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ、　　Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾールな
どの脱水剤の存在下に行うのがよい。

なお、−ｉ式（ＩＩ）の化合物中にカルボキシを有する
場合には、たとえば低級アルキルエステル（メチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステルなど）として
アミド結合生成反応後、″加水分解反応などにより脱エ
ステル化を行うことによって、目的とするカルボキシま
たはカルボキシアルキル化合物を得ることができる。

桂皮酸化合物の反応性誘導体としては酸ハライド、無水
酢酸などの脱水剤を用いて生成する酸無水物、クロル炭
酸エチルまたはクロル炭酸イソブチルなどと反応させて
得られる混合酸無水物、活性エステル化合物（ｐ−ニト
ロフェニルエステル、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルな
ど）が挙げられる。

以上の各反応において用いられる溶媒は、特に限定され
るものではないが、通常、水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン
、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、エチ
レンクロリド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはこれらの混合物などが挙げら
れる。

反応温度は、冷却下から溶媒の沸点付近の温度まで適宜
選択され、また、反応時間は数十分から数日間である。

このようにして得られる一般式（１）の化合物は、必要
により医薬上許容され得る酸類、たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、またはｐ−）
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸
、マレイン酸、フマール酸、酒石酸などの有機酸との酸
付加塩とすることができる。また、さらにナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムな
どの金属塩やリジンなどのアミノ酸との塩とすることも
できる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩類
は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗ヒスタミン作用
、脂質過酸化防止作用およびフリーラジカル捕捉作用を
有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤などの医薬
として有用である。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、それ自身また
は医薬上許容され得る適宜の担体、賦形剤、希釈剤、増
量剤、溶解補助剤などを用いて、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、九剤、液剤、注射剤、軟膏剤などの形態で、
経口的または非経口的に投与することができる。投与量
は、対象疾患、症状、年齢、体重または投与方法によっ
て変動し得るが、通常成人１回当たり、経口投与の場合
、０．１〜２０ｆｆｉｇ／ｋｇが適当である。

〔実　施　例〕

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない
。

実施例１ ３．５−　　ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸３
ｇおよび２−　（４−（４−クロロ−α−フェニルベン
ジル）−１−ピペラジニル）エチルアミン３．９ｇをテ
トラヒドロフラン３０ｍ１に）容解さ一已、これにジシ
クロへキシルカルボジイミド２．５ｇを加え、室温で２
４時間攪拌する。反応終了後、析出したジシクロヘキシ
ル尿素を濾去し、濾液を濃縮する。得られた油状物を酢
酸エチルに熔解させ、これにマレイン酸２．６ｇを加え
、加熱溶解させる。

水冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンから再結晶す
ると、融点８７〜９３℃の３．５−ジ第３級ブチルー４
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−（４−１ｔ１２０−α
−フェニルベンジル）−１−ピペラジニル）エチル〕桂
皮酸アミド・２マレイン酸塩４．２ｇが白色結晶として
得られる。

実施例２ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸２．８
ｇおよび４−アミノ−１−（２−フェニルエチル）ピペ
リジン２．１ｇをジメチルホルムアミド１５ｍ１に７容
解させ、これにシンクロヘキシルカルボジイミド２．３
ｇを加え、室温で３時間反応させる。室温で一皮放置後
、析出したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を水に
あける。沈殿した油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後、濃縮する。残香をトルエン−ヘキサンで結晶化
させ再結晶すると、融点１６６〜１６８℃の３．５−ジ
第３級ブチルー４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジニル）桂皮酸アミド３．２
ｇが白色結晶として得られる。

実施例３ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸４．１
ｇおよび４−アミノ−１−イソブチルピペリジン２．３
ｇをテトラヒドロフラン４０ｍ１にン容解させ、これに
ジシクロへキシルカルボジイミド３．２ｇを加え、室温
で６時間反応させる。室温で一夜放置後、析出したジシ
クロへキシル尿素を濾去し、濾ン夜を濃縮する。残香を
酢酸エチルから再結晶すると、融点２０４〜２０７　’
ｃの３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−Ｎ＝（
１−イソブチル−４−ピペリジニル）桂皮酸アミド４．
８ｇが白色結晶として得られる。

実施例４ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸４．１
ｇ、２−アミノメチル−１−ブチルピロリジン２．３ｇ
およびジシクロへキシルカルボジイミド３．２ｇをテト
ラヒドロフラン４０ｍ１中、実施例３と同様に反応処理
し、得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する
と、融点１２７〜１３０℃の３．５−ジ第３級ブチルー
４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−ブチル−２−ピロリジニ
ル）メチル）桂皮酸アミド３．７ｇが淡褐色結晶として
得られる。

実施例５ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸４．１
ｇ、２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン２．９
ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド３．２ｇおよびテ
トラヒドロフラン４０ｍ１を使用し、実施例３と同様に
反応処理し、得られた粗生成物をアセトニトリルから再
結晶すると、融点１３７〜１４０℃の３，５−ジ第３級
ブチルー４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−ヘンシル−２−
ピロリジニル）メチル）桂皮酸アミド４．６ｇが白色結
晶として得られる。

実施例６ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸４．１
ｇおよびトリエチルアミン１．８ｇをテトラヒドロフラ
ン３０ｍ１に熔解させ、−３０℃に冷却し攪拌する。こ
れにクロル炭酸エチル１．９ｇを一度に加える。−２０
〜−１０℃で１５分間攪拌した後、さらにアントラニル
酸メチル２．５ｇをカロえる。室温で３．５時間攪拌し
た後、ンに水にあしする。

析出した油状物をクロロホルムで１自出し、水１先、乾
燥後濃縮する。残香は精製せず、含水メタノール中、水
酸イはトリウムを使用し室温で力ｌ］２に分解させる。

反応後、メタノールを留去し、１）られたナトリウム塩
を水に溶解し、ン、農塩酸で酸性とする。

水冷後、析出した結晶を濾取しエタノール力・ら再結晶
すると、融点２２２〜２２３℃（り）解）の３．５−ジ
第３級ブチルー４−ヒドロキン＝Ｎ　−（２−カルボキ
シフェニル）桂皮酸アミド３ｇ力く淡黄色結晶として得
られる。

実施例７ ３．５−ジＭ３級ブチルー４−ヒドロキシ桂皮４１５．
５ｇ、４−アミノフェニル酢酸エチル３．６ｇ、ジシク
ロへキシルカルボジイミド４．５ｇおよびテトラヒドロ
フラン４０ｍ１を使用し、実力ｆｌｉ？＋３と同様に反
応処理し、得られた粗生成物をイ・ノブロピルエーテル
から再結晶すると、ｎ＋！、、　１４９〜１５２℃の３
，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−に−（４−エ
トキシカルボニルメチルフェニル）桂皮酸アミド８ｇが
淡黄色結晶として得られる。

実施例８ ３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−
エトキシカルボニルメチルフェニル）桂皮酸アミド５ｇ
を８０％メタノール水に溶解させ、これに水酸化ナトリ
ウム１．１ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。反応終
了後、メタノールを留去し残香を水に溶解させ、水冷下
、濃塩酸で酸性とする。沈殿物を酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥後濃縮する。残香をアセトニトリルから再結
晶すると、融点２３４〜２３６℃（分解）の３．５−ジ
第３級ブチルー４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−カルボキシ
メチルフヱニル）桂皮酸アミド３．７ｇが淡黄色結晶と
して得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ
   桂皮酸アミド誘導体およびその医薬上許容され得る塩。 式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキル基を、Ｒ＾２は
   環内に窒素原子を含み、その窒素原子に置換基を有して
   いてもよい複素環基、またはカルボキシ、カルボキシア
   ルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルで置換され
   たフェニル基を、ｎは０〜４の整数を示す。