JPH07503002A - Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのニトロキノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＤＡアンタゴニストとしてのニトロキノロン誘導体本発明は、Ｎ−メチル− Ｄ−アスバルテー）　（ＮＭＤＡ）レセプターの選択的非競合的アンタゴニスト である、任意に４位置換された３−ニトロ−２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロキノリンに係わる。特に本発明によって与えられる化合物は、ＮＭＤＡ レセプターのストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に対するリガンドであり 、従って、卒中、低血糖症、脳性小児麻痺、一時的脳虚血性発作、心肺手術また は心拍停止中の脳虚血、分娩時仮死、てんかん、ハンチントン舞踏病、アルツハ イマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎 縮、溺れなどによる無酸素症、を髄及び頭部損傷、環境神経毒を含む外因性及び 内因性ＮＭＤＡレセプターアゴニスト及び神経毒による中毒といった病理状態の 結果として生じる神経変性障害の治療及び／または予防に有効である。

ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの特性によって、本発明化合物は抗痙♀剤及 び制吐剤として有効であり、麻酔薬のごとき依存性誘導剤における依存の予防及 び低減にも価値がある。

ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは最近、鎮痛作用（例えばＤｉｃｋｅｎｓｏ ｎ　ａｎｄ　Ａｙｄａｒ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ、、　１９９ Ｌ　１２１．２６３；　Ｍｕｒｒａｙら、　Ｐａ１ｎ、　１９９１．４４．１７ ９　；及びＷｏ。

ｉｆ　ａｎｄ　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　Ｐａ１ｎ、　１９９１．４４．２９３参照 ）及び不安解消作用（例えばＫｅｈｎｅら、　Ｅｕｒ、Ｊ、ＰｈａｒＩＩａｃｏ ｌ、、　１９９１．１９３゜２８３参照）を有することが示されており、従って 本発明の化合物は痛み及び不安の調整において有効となり得る。

ＮＭＤＡレセプター複合体に対する機能性アンタゴニスト特性を有する化合物は 、ＷＯ−Ａ−９１／１９４９３に、単極性うつ病（ｍａｊｏｒ　ｄｅｐｒｅｓｓ ｉｏｎ）　、双極性うつ病（ｂｉｐ。

ｌａｒ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）　、気分変調、季節性情緒障害を含む気分障害の治 療に有効であると述べられている（Ｔｒｕｌｌａｓ　ａｎｄ　５ｋｏ１ｎｉｃｋ 、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９９０．１８５．１も参照）。従 って本発明の化合物は、このような障害の治療及び／または予防に有用であり得 る。

ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとドーパミン作用系の調節との関係が近頃報 告された（例えばＷｅｒｌｉｎｇら、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、１９９０．　２５５．　４０ 　；　Ｇｒａｈａｍ　ら、すカシ９１、３４９．４１４参照）。これは、本発明 化合物が精神分裂病及びパーキンソン病といったドーパミン作用系の障害の予防 及び／または治療を支援し得ることを示唆している。

また、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは皮質拡散性うつ病（ＣＤＳ）を遮断 すると報告されており（Ｌａｕｒｉｔｚｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｒ ｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ。

１９９１、　ｖｏｌ、１１．、５ｕｐｐ１．２．　Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＸＶ−４ 参照）　、ＣＤＳは偏頭痛の機構の可能性があるが故に、臨床上重要であり得る 。欧州特許出願第０４２０８０６号に記載の置換２−アミノ−４−ホスホノメチ ルアルク−３−エンカルボン酸及びエステルは、選択的ＮＭＤＡアンタゴニスト であると述べられており、従って、特に偏頭痛の治療に潜在的な有用性があると 提唱されている。

特にＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストを含む興奮性アミノ酸レセプターアン タゴニストは、欧州特許出願第０４３２９９４号に、嘔吐を抑制することに使用 されると提唱されている。

最近の文献には、興奮性アミノ酸レセプターを介しての神経伝達の相乗作用によ って惹起される、生物における所定のウィルスの神経毒性とかかるウィルスの劣 化作用との間の関係が報告されている。従って、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニ ストとしての活性によって、本発明化合物は、はしか、狂犬病、破傷風といった 神経ウィルス性疾患（Ｂａｇｅｔｔａら、　ＢｒＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　 １９９０．１０↓７７６参照）及びＡＩＤＳ　（Ｌｉｐｔｏｎ　ら、　５ｏｃｉ ｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　１９９０ ．１６．１２８．１１参照）の症状を制御する上で有効であり得る。

ＮＭＤＡアンタゴニストは、更に、神経内分泌系に作用することが示されており （例えばｖａｎ　ｄｅｎ　Ｐａｌら、　５ｃｉｅｎｃにおける繁殖期調節に有効 であり得る。

更に本発明の所定の化合物は、キスカレートレセプターとしても公知の２−アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰ Ａ）レセプターのアンタゴニストである。興奮性アミノ酸が前頭葉前部皮質から 中隔側坐核（ｎｕｃｌｅｕｓ　ａｃｃｕｍｂｅｎｓ）　（ドーパミン感受性ニュ ーロンを有する前脳の特定の領域）へ放射されることはよく知られている（例え ばＪ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｉ、、　１９８５゜ルタミン酸によって調節されること もよ（知られており（例えばＮｅｕｒｏｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、−、１９８３，５， ４７９参照）、中隔側坐核におけるＡＭＰＡによるドーパミン系の前シナプス膜 刺ンタゴニストである化合物は神経弛緩剤として価値がある。

本発明は、式（１）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグを提供する 〔式中、Ｅは、結合を表わすかまたは１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分 枝鎖アルキレンを表わし。

Ｒｌは、水素、−ＯＲ”、−ＮＲ’Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ’、ま たは、式・ （ここで破線の円は、５員環の隣り合わない任意の位置にある２つの二重結合を 表わし： ｗ、ｘ、ｙ及びＺは独立に、酸素、硫黄、窒素または炭素を表わすが、但し、ｗ ｌｘ、ｙ及びＺのうち酸素または硫黄であるのは１つ以下であり、ｗ、ｘＳｙ及 びＺの少なくとも１つは炭素を表わし、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少な（とも１つは炭 素以外のものであり。

Ａ１、Ａ２及びＡ３は、（５員環のへテロ原子の位置によって可能となる最大数 を超えない）１．２もしくは３つの置換基を表わし、かかる置換基は独立に、水 素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、 −ＯＲ“、−３Ｒ“、−３ＯＲ“、−３Ｏ２Ｒ”、−８０２Ｎ　Ｒ”Ｒｈ、Ｎ　 Ｒ”Ｒｈ、Ｎ　ＲｏＣ０Ｒｂ、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ１′、−ＣＯＲ’、−Ｃｏ２Ｒ ’もしくは−ＣＯＮＲ’Ｒ’から選択されるか、または、Ａ１とＡ２もしくはＡ ２とＡ３が一緒になって芳香環もしくは複素芳香環の残基を形成している） の基を表わし： Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ’、−３Ｒ’、−３ＯＲ’、−８ Ｏ２Ｒ”、−３Ｏ２ＮＲ°Ｒ″′、−ＮＲ”Ｒｂ、−ＮＲ″ｃ　ＯＲｂ、　−Ｎ 　Ｒ’ＣＯ２Ｒｂ。

−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ″もしくは−ＣＯＮＲ’Ｒｂを表わすか、または、Ｒ２ とＲ３、Ｒ３とＲ４、もしくはＲ４とＲ５が一緒になって芳香環もしくは複素芳 香環の残基を表わし；Ｒｏ及びＲｈは独立に水素、炭化水素または複素環式基を 表わす〕。

本明細書に使用される“炭化水素”なる用語は、１８個までの炭素原子、適当に は１５個までの炭素原子、都合良くは１２個までの炭素原子を含む直鎖、分枝鎖 及び環状基を含む。適当な炭化水素基としてはＣ１−、アルキル、Ｃ２−６アル ケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキ ル（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ＋−ｓ）アルキルが挙げら れる。

本明細書に使用される“複素環式基”なる表現は、１８個までの炭素原子と、好 ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子とを含 む環式基を含む。複素環式基は適当には１５個までの炭素原子を含み、都合良く は１２個までの炭素原子を含み、炭素を介して結合されているのが好ましい。適 当な複素環式基の例としては、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、Ｃ３−７へテロ シクロアルキル（Ｃ＋−ａ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ ＋−ａ）アルキル基が挙げられる。

適当なアルキル基としては、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル 基が挙げられる。その代表的な例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖ま たは分枝鎖プロピル及びブチル基が挙げられる。特定のアルキル基としては、メ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げ られる。

適当なアルケニル基としては、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケ ニル基が挙げられる。その代表的な例としてはビニル及びアリル基が挙げられる 。

適当なアルキニル基としては、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキ ニル基が挙げられる。その代表的な例としてはエチニル及びプロパルギル基が挙 げられる。

適当なシクロアルキル基としては、３〜７個の炭素原子を含む基が挙げられる。

特定のシクロアルキル基としてはシクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられ る。

適当なアリール基としてはフェニル及びナフチル基が挙げられる。

特定のアリール（ＣＩ−ｓ）アルキル基としては、ベンジル、フェネチル、フェ ニルプロピル及びフェニルブチルが挙げられる。

適当なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジル、ピペラジニル及びモルポ リニル基が挙げられる。

適当なヘテロアリール基としては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダ ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チェニ ル、ベンズチェニル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル 、及びチアジアゾリル基が挙げられる。特定のへテロアリール基としては、ピリ ジル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、ベンズチェニル、ピロリル、インドリ ル、及びオキサジアゾリルが挙げられる。

特定のへテロアリール（ＣＩ−６）アルキル基としては、インドリルエチル、イ ンドリルプロピル、及びチェニルエチルが挙げられる。

炭化水素及び複素環式基は更に、Ｃ１−６アルキル、アダマンチル、フェニル、 ハロゲン、ＣＩ−＠ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ，−、 アルコキシ、Ｃ１゜アルコキシ（Ｃ，−６）アルコキシ、アリールチオシ、ケト 、Ｃｌ−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−、アルコ キシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ＣＩ−ａ）アルキル、Ｃ２− ６アルキルカルポニルオキソ、任意に置換されたアリールカルボニルオキシ、Ｃ ２−８アルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、Ｃ１−６ア ルキルチオ、Ｃ３−６アルキルスルフイニル、Ｃｌ−８アルキルスルホニル、ア リールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ＋−ｅ）アルキルアミノ、Ｃ２−６アル キルカルポニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、及びＣ２−６ア ルコキシカルポニルアミノ（ＣＩ−ｅ）アルキルから選択される１つ以上の基で 任意に置換されていてもよい。

本明細書に使用される“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素 、特に塩素を含む。

アルキレン鎖Ｅは、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレ ンまたは２−メチルプロピレン、好ましくはメチレンであり得る。或いは基Ｅは 、式Ｉの基Ｒ１がテトラヒドロキノリン環系に直接結合しているような単結合を 表わし得る。

環構成原子Ｗ−Ｚを含む５員複素芳香環は例えば、フラン、チオフェン、ビロー ル、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジ アゾール、またはチアジアゾール環、特にフラン、チオフェン、ビロール、１． ２．４−オキサジアゾール、１，３．４−オキサジアゾール、１．２．４−チア ジアゾール、または１，３．４−チアジアゾール環であり得る。環は、フラン、 チオフェン、ビロール、１，２．４−オキサジアゾールまたは１，２．４−チア ジアゾール環であるのが好ましい。

環構成原子Ｗ−Ｚを含む５員複素芳香環上に存在する置換基ＡＩ、Ａ２及び／ま たはＡ３の数は、複素芳香環のへテロ原子の位置に従って、ｌ、２または３つで ある。例えば５員複素芳香環がオキサジアゾールまたはチアジアゾール環である ならば、たった１つの置換基のみが許され、５員複素芳香環が例えばオキサゾー ルまたはチアゾール環であるならば１または２つの置換基が許され、５員複素芳 香環が例えばフラン、チオフェンまたはビロール環であるならば１．２または３ つの置換基が許される。

基Ａ１、Ａ２及び／またはＡ３に適当なものとしては、水素、Ｃ１−６アルキル 、Ｃ２−６アルケニル、Ｃｌ−、アルキニル、Ｃ３−７７クロアルキル、Ｃ３〜 ７シクロアルキル（ＣＩ−ｇ）アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置 換されたアリール（ＣＩ−ｇ）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ ル、ニトロ、ＣＩ−Ｓアルコキシ、Ｃ２−、アルケニルオキシ、Ｃｌ−６アルキ ルチオ、Ｃ２−８アルケニルチオ、−ＣＯＲ１または−ＮＲ”Ｒ’（ここでＲｏ 及びＲｈは前記定義の通りである）が挙げられる。

上記式１の化合物のＲ１が式＝ＯＲ’、−ＮＲ″Ｒ１′、−００２Ｒ″または− ＣＯＮＲ’Ｒ″′の基を表わす場合、置換基Ｒ１及びＲｂは、水素、Ｃｌ−６ア ルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ１、アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ３−１シクロアルキル（ＣＩ−ｇ）アルキル、アリール、アリール（ＣＩ−６） アルキル、Ｃ３−、ヘテロシクロアルキル（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヘテロアリー ル及びヘテロアリール（Ｃｌ−６）アルキルから独立に選択されのが適当であり 、またこれらの基はいずれも任意に置換されていてもよい。

代表的なＲ１基としては、水素、メトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニ ル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル 、ベンジルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアミノカルボニル及びメチルオキサジアゾリルが挙げられる。

本発明の特に好ましい実施態様においては、Ｅは結合を表わし、Ｒ１は水素を表 わす。

上記式１に示したテトラヒドロキノリン理系のベンゾ部分は、少なくとも１つの 水素以外の置換基を含むのが好ましい。特定の置換基としては、ハロゲン、シア ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキン、０１−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１，□６アルキルチオ、及びＣ２−６アルコ キシカルポニルが挙げられる。Ｒ５が水素を表わし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、少 なくとも１つは水素以外のものであるという条件で、独立に水素、ハロゲン、ニ トロ、アミノまたはＣｌ−１１アルキルを表わすのが適当である。Ｒ３及びＲ５ の各々が水素を表わし、Ｒ２及びＲ４が、少なくとも一方は水素以外のものであ るという条件で、独立に水素、ニトロ、アミノ、メチルまたはハロゲン、特に塩 素を表わすのが好ましい。好ましい実施態様においては、Ｒ４は塩素を表わす。

Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ６，ＡＩとＡ２、またはＡ！とＡ３が芳香環 または複素芳香環の残基を表わす場合、これは、任意に置換されたベンゼン、ピ リジン、チオフェン、チアゾール、またはチアジアゾール環であるのが適当であ る。芳香環または複素芳香環上の任意の置換基として、ニトロ及びＣ１−６アル コキシ、例えばメトキシが挙げられる。

医薬に使用するには、式Ｉの化合物の塩は無毒性の医薬的に容認可能な塩である 。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物またはその無毒性の医薬的に容認可 能な塩の製造に有効であり得る。上記式■の化合物の適当な医薬的に容認可能な 塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土 類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、及び、適当な有機リガンド を用いて形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が挙げられる。適当であれ ば、例えば本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハ ク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸といった医薬的に容認可能な 無毒性酸の溶液と混合することにより、酸付加塩を形成することもできる。

本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般にかか るプロドラッグは、要求される化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変換される式Ｉ の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用の選択及び製 造方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｈ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　、　Ｈ，Ｂｕｎ ｄｇａａｒｄｇ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは鏡像異性体 として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それら は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このような全ての異性体及びその 混合物は本発明の範囲に含まれると理解されたい。

１つのサブクラスをなす本発明の化合物は、式ｍＡの化合物並びにその塩及びプ ロドラッグによって表わされる：（１１＾） 〔式中、ｎはゼロ、１．２または３、好ましくはゼロまたは１であり： Ｒ目は、水素、　ＯＲ＋　８、　ＮＲＩ６ＲＩ？、−ＣＯ□ＲＩｌｌまたは−Ｃ ＯＮ　ＲＩ６Ｒ１７を表わし；ＲＩ２、Ｒ１３及びＲ１４は独立に、水素、ハロ ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ 、Ｃ１−６アルキル、ＣＩ−１アルコキシ、ＣＩ、アルキルチオまたは０２−６ アルコキシカルボニルを表わし；ＲＩ６及びＲ１）は独立に、水素、Ｃ，−、ア ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−□シクロアルキル、 Ｃ１−７シクロアルキル（ＣＩ−６）アルキル、アリール、アリール（ＣＩ−６ ）アルキルまたはへテロアリール（ＣＩ−ｇ）アルキルを表わし、これらの基は いずれも任意に置換されていてもよい〕。

基ＲＬＭ及び／またはＲ１？上の任意の置換基の適当な例としては、ヒドロキシ 、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ８−、アルコキシ（ＣＩ−ｓ）アルコキシ及びＣ２− ６アルコキシカルポニルアミノ（Ｃ＋−ｓ）アルキル、特にヒドロキシ、メトキ シ、メトキシメトキシ、及びｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルが挙げられる 。

式ＩＩＡのＲ１１の特定のものとしては、水素、メトキン、ジメチルアミノ、メ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニルア ミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、及び Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルが挙げられる。

好ましい実施態様においては、ｎはゼロであり、Ｒ目は水素である。Ｒ１１が水 素以外のものである場合、ｎはゼロではないのが適当であり、好ましくは１であ る。

Ｒ１２、ＲＩ３及びＲＩ４は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びＣ １−６アルキルから選択されるのが適当である。Ｒ目、Ｒ”及びＲ目の少なくと も１つは水素以外ものであるのは理想的である。Ｒ１３が水素を表わし、ＲＩ２ 及びＲ１’の一方がハロゲンまたはニトロを表わし、Ｒ”及びＲ目の他方が水素 、ハロゲンまたはニトロを表わすのが好ましい。特定の実施態様においては、Ｒ ′！及びＲ１３の各々は水素を表わし、ＲＩ４はハロゲン、特に塩素を表わす。

別のサブクラスをなす本発明化合物は、式ｎＢの化合物並びにその塩及びプロド ラッグによって表わされる：（１目０ 〔式中、ｎは、ゼロ、１．２または３、好ましくは１であり； Ｗ＋は、酸素または硫黄、好ましくは酸素を表わし、Ａ目は、水素、ハロゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃｌ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアル キル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＩ−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ ＋−ｓ）アルキル、Ｃ３−。アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃｌ−６ アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、Ｃ２−６アルキルカルポニル、アリー ルカルボニルまたはＣ２−。アルコキシカルボニルを表わし：更に、Ｒ２２、Ｒ ２３及びＲ”は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ 、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキン、 Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ２−６アルコキシカルボニルを表わす〕。

基Ａ目に適したものの例としては、水素、ハロゲン、Ｃ８−６アルキル、Ｃ２− ６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロ アルキル（Ｃ＋−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ，□）アルキル、Ｃ’ ｌ−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、ｃ＋−ｇアルキルチオ、Ｃ２− ６アルケニルチオ及びアリールカルボニルが挙げられる。Ａｌｌの特定のものと しては、水素、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、アリル、シク ロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、アリルオキシ、アリ ルチオ及びベンゾイル、特にメチルが挙げられる。

Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ”は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びＣｌ− ６アルキルから選択されるのが適当である。

Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが水素以外のものであるのは理想的 である。Ｒ２ｊが水素を表わし、Ｒ２２及びＲ２４の一方がハロゲンまたはニト ロを表わし、Ｒ２２及びＲ”の他方が水素、ハロゲンまたはニトロを表わすのが 好ましい。特定の実施態様においては、Ｒ２２及びＲ１３の各々が水素を表わし 、Ｒ２４がハロゲン、特に塩素を表わす。

本発明の範囲内にある特定の化合物として以下のものが挙げられるニ ツークロロ−３−二トロー２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ； ４−メトキシカルボニルメチル−３−二トロー２−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロキノリン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−二トロ ー２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−クロロ−４−エト キシカルボニルメチル−３−二トロー２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロキノリン；７−クロロ−４−メチルアミノカルボニルメチル−３−二トロー２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン： ７−クロロ−３−ニトロ−２−オキソ−４−フェニルアミノカルボニルメチル− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン； ４−ベンジルアミノカルボニルメチル−７−クロロ−３−ニトロ−２−才キソー １．２．３．４−テトラヒドロキノリン； ７−クロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−３−二トロー ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； ７−クロロ−，１（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−３− 二トロー２−オキソ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノリン； ７−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチ ル）−３−ニトロ−２−オキソ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノリン。

並びにこれらの塩及びプロドラッグ。

本発明は更に、少なくとも１種の本発明の新規化合物を、医薬的に容認可能な担 体と共に含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、または直腸投与のための、錠剤、火剤、 カプセル、粉末、顆粒、無菌注射液もしくは懸濁液、または坐剤といった単位投 与形態であるのが好ましい。或いは該組成物は、週−回または月−回投与に適し た形態で与えることもでき、例えばデカン酸塩のごとき活性化合物の不溶性塩を 、筋肉内注射用デポー製剤を与えるよう調合し得る。錠剤のような固形組成物を 製造するためには、主有効成分を、例えばコーンスターチ、ラクト−ス、スクロ ース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン 酸ジカルシウムまたはゴムなどの慣用の錠剤形成成分、及び例えば水などの他の 医薬希釈剤と言った医薬担体と混合し、本発明の化合物またはその無毒性の医薬 的に容認可能な塩の均一混合物を含む固体前調合組成物を形成する。前調合組成 物が均一と称する場合、有効成分が組成物中に一様に分散しており、該組成物が 、錠剤、火剤及びカプセルといった等しく有効な単位投与形態に容易に細分され 得ることを意味する。

この固体前調合組成物は、０．１〜約５００１ｇの本発明の有効成分を含む上述 のタイプの単位投与形態に細分される。

新規組成物の錠剤または火剤は、作用持続の利点をもたらす投与形態を与えるべ く被覆または調合し得る。例えば、錠剤または火剤は内側成分と外側成分とから なり、後者は前者を覆うエンベロープの形態とし得る。２つの成分は腸溶層で分 離することができる。腸溶層は、胃内での崩壊を阻止し、内側成分をそのまま十 二指腸中まで通すか、または放出を遅延させるよう作用する。種々の材料を腸溶 層またはコーティングに使用し得、かかる材料として、多数の高分子酸及び高分 子酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースといった材料の混合物が 挙げられる。

経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を配合し得る液体形態と しては、水溶液、適当に若番されたンロツブ、水性または油性懸濁液、綿実油、 ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油を含む若番エマルジョン、並びに、 エリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤 または懸濁剤としては、トラガカント、アカノア、アルギン酸塩、デキストラン 、カルボキンメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロ リドンまたはゼラチンなどの合成及び天然ゴムが挙げられる。

神経変性の治療に適当な投与量は、１日に約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ま しくは１日に約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日に約０．０５〜５　ｍｇ ／　ｋｇである。化合物は１日に１〜４回投与し得る。

本発明の化合物は、式■： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＥは前記定義の通りであり、Ｑは反 応性カルボキシレート基を表わし、Ｖは水素またはアミノ保護基を表わす〕 の化合物を環化し、必要であればアミン保護基Ｖを除去することからなる方法に よって製造し得る。

反応性カルボキシレート基Ｑに適当なものとしては、例えばＣ１−４アルキルエ ステル；酸無水物（例えばＣ１−４アルカン酸との混合無水物）；酸ハロゲン化 物（例えば酸塩化物）：オルトエステル；並びに、第１級、第２級及び第３級ア ミドが挙げられる。

基Ｑはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表わすのが好ましい。

置換基Ｖに適したアミノ保護基の例としては、カルボン酸基（例えばアセチル、 クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、 フェニルアセチルまたはピリジンカルボニル）；炭酸から誘導される酸基（例え ばエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、 ビフェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、 ｐ−ニトロペンジルオキシ力ルボニル、ｐ−プロモベンジルオキシカルボニル、 ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ　−（ｐ’−メトキシフェニル アゾ）−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−アミルオキシカルボニル）；スル ホン酸から誘導される酸基（例えばｐ−トルエンスルホン酸）；及び他の基（例 えばベンジル、トリチル、〇−ニトロフェニルスルフェニルまたはベンジリデン ）が挙げられる。

好ましいアミノ保護基はアセチルである。

得られた化合物中に存在するアミノ保護基の除去は、使用した保護基の特性に従 って、当分野において公知の適当な方法によって行ない得る。

式■の化合物の環化は、窒素保護基Ｖが存在するならばそれを同時除去し得る条 件下に行なうのが有利である。例えば■がアセチルを表わし、Ｑがエトキシカル ボニル基を表わす場合、メタノール性塩酸中で溶剤の還流温度で実施するのが都 合が良い。

上記式■の中間体は、式Ｑ−ＣＨ２−ＮＯ，の化合物を式■　。

〔式中、ＲＩＳＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、Ｑ及び■は前記〔式中、Ｒ重、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＥＳＱ及び■は前記定義の通りであり、Ｌは離脱基を表 わす〕の化合物と強塩基の存在下に反応させることにより都合良く製造し得る。

離脱基りはハロゲン原子、例えば塩素であるのが適している。

例えば式Ｑ−ＣＨ２−ＮＯ２の試薬がニトロ酢酸エチルであるならば、使用する 強塩基はナトリウムエトキシドであるのが有利であり、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム アミド中で約６０℃の温度で反応を実施するのが都合が良い。或いは、適当であ れば、反応実施前に式Ｑ　ＣＨ２ＮＯ２の試薬のナトリウム塩を製造し、必要と なるまで貯蔵しておくことも有利となり得る。

式■の中間体の代表的な製造方法を以下の反応図式によって示す： （Ｖ）　（＋ｖ＾） ある。

定義の通りである〕。

別の方法においては、Ｅがメチレン基であり、置換基Ｒ２が電子求引基である本 発明化合物を、式■：（ｖｌ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記定義の通りであり、Ｒ１−は、前述の ごとき置換基Ｒ＋に対応する電子求引基である〕 の化合物を分子内マイケル環化することによって製造し得る。

ｉ子求引ｆｉ換基Ｒ１°は、式−Ｃ０２Ｒ’またバー　ＣＯＮ　Ｒ”Ｒ”（ここ でＲ″及びＲｂは前記定義の通りである）の基、または、該環が電子求引性を有 するという条件で前述のごとき環構成原子Ｗ及びＺを含む５員複素芳香環を表わ すのが適当である。この点で特筆される複素芳香環は任意に３位置換された１、 ２．４−オキサジアゾール−５−イル環で式■の化合物の環化は、理想的には対 応アルカノール、例えばメタノール中で、ナトリウムアルコキシド、例えばナト リウムメトキシドのごとき強塩基の存在下で行うのが適当である。

上記式■の中間体は、式■。

〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｌｏは前記定義の通りである〕 の対応アニリン誘導体をトリエチルアミンの存在下にホスゲンで処理し、次いで 、このように得られた生成物を、カリウムｔ−ブトキシドのごとき強塩基の存在 下にニトロメタンで処理することにより製造し得る。

上記方法の両ステップは、溶剤としてテトラヒドロフラン中で、都合良くは約Ｏ ℃の温度で実施するのが適当である。

上記式■の中間体は、式■： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ”は前記定義の通りである〕 の対応ニトロ化合物を還元することにより都合良く製造し得る。

適当な還元剤はエタノール中の亜鉛／酢酸である。

適当であれば、式■または■の所望の中間体は、それぞれ式■または■の前駆化 合物の官能基を適当に相互変換することにより得ることができる。例えば、Ｒｌ ｏが式−ＣＯＮＲ’Ｒ１′ｔ７）基を表わす式ｖｉミノ合物は、Ｒ１−が−ＣＯ ２Ｒ”を表わす式■の化合物をけん化し、次いで適当なアミンＨ−ＮＲ″Ｒｂと 縮合することにより製造し得る。同様に、Ｒｌｏが任意に３位置換された１、２ ．４−オキサジアゾール−５−イル置換基を表わす式■の化合物は、Ｒｌａが− Ｃｏ２Ｒ′を表わす式■の化合物を式Ａ’−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２の化合物と水 素化ナトリウムの存在下で適当な溶剤中、例えばテトラヒドロフラン中で反応さ せることにより製造し得る。

Ｒ”が式−ＣＯＩＲ”の基を表わす式■の化合物は、式Ｐｈ　ｓ　Ｐ　＝　ＣＨ ＣＯ２Ｒ”　（Ｄ　試薬（！：　式ＩＸ　：（１ｘ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｏは前記定義の通りである〕 のアルデヒドとをウィツテイヒ反応させることにより製造し得る。

ウィツテイヒ反応は、トルエンのごとき溶剤中で試薬を還流温度で加熱すること により都合良く行ない得る。

上記式Ｖ及び■の中間体は、市販されていないならば、本発明実施例に記載の方 法に類似の方法または当分野において良く知られた方法によって製造することが できる。

上述の方法のいずれかにより最初に得られた式■の化合物から、適宜、例えば式 ■の中間体について上述した方法と類似の方法によって、別の所望の式１の化合 物を作出し得ることが理解される。

上述の本発明の化合物の製造方法が立体異性体混合物をもたらす場合、これらの 異性体は、分取りロマトグラフィーのごとき慣用方法によって分離することがで きる。化合物はラセミ形態で製造することもできるし、個々の鏡像異性体をエナ ンチオ特異的合成または分割のいずれかにより製造することもできる。光学活性 酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ− ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸を用いる塩形成によってジアステレオマ一対を形成 し、次いで分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準方法によって、化合物をそ の鏡像異性体成分に分割し得る。また、ジアステレオマーエステルまたはアミド を形成し、次いでクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することにより 化合物を分割することもできる。

上記合成方法のいずれの間においても、関与するいずれの分子においても感受性 または反応性の基を保護することが必要及び／または望ましい。これは、Ｐｒｏ ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ。

のごとき慣用保護基を使用して行ない得る。保護基は、都合の良い後続段階で当 分野において公知の方法を使用して除去し得る。

以下、実施例によって本発明化合物の製造を示す。

本発明に有効な化合物は、ラット皮質由来の脳薄片においてＮＭＤＡ及び／また はＡＭＰＡに対する応答を強力に且つ選択的に遮断し、ラット前脳膜に結合する ＮＭＤＡレセプター及び／またはＡＭＰＡ上に存在するストリキニーネ非感受性 部位へのアゴニスト及びアンタゴニストの結合を阻害する。

皮質薄片試験 ＮＭＤＡ及びＡＭＰＡに対する応答に及ぼす本発明化合るように評価した。試験 化合物によって生成されたＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ濃度一応答曲線を右シフトす ることにより見掛けの平衡定数（Ｋ、）を計算した。試験した本発明実施例の化 合物について、ＮＭＤＡに対する応答において全ての化合物が１５０ＭＭ未満の Ｋゎ値を有することが判った。実施例２の化合物を試験すると、ＡＭＰＡに対す る応答において１５０ＭＭ未満のＫｂ値を有することが判った。

結合試験 ラット前脳膜のＮＭＤＡレセプター上に存在するストリキニーネ非感受性部位へ の３Ｈ−グリシン結合または５Ｈ−Ｌ−６８９，５６０（）ランス−２−カルボ キシ−５，７−ジクロロ−４−フェニルアミノカルボニルアミノ−１，２゜３． ４−テトラヒドロキノリン）結合のいずれかを置き換える試験化合物の能力を測 定した。３Ｈ−グリシン結合は、ｒａｃｔ　Ｐ１２２の方法によって測定した。

３Ｈ−Ｌ−６８９，５法によって測定した。いずかのトリチウム化リガンドの特 異的結合の５０％を置き換えるのに必要な本発明実施例の化合物の濃度（ＩＣ， 。）は各ケースで５０ｇＭ未満であった。

実施例１ ４−クロロ−２−二トロベンズアルデヒド（５ｇ、０゜０２７Ｍ）を、メチル（ トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９，９１ｇ、１．１モル当量）を 含むトルエン（１５０ｉ１）中に溶解し、１時間還流加熱した。反応混合物を真 空下に濃縮し、残留物を、シリカゲルにおいて溶出液としてジクロロメタンを使 用したクロマトグラフィーによって精製し、固体の所望化合物を得た（６．４ｇ 、９８％）。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）＋　３．８３（３Ｈ，ｓ、Ｃ実 施例１ａの生成物（２ｇ、０．００８３Ｍ）を氷酢酸（２０ｍｌ）及び無水エタ ノール（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで亜鉛末（２ｇ）を加え、反応混合物を窒 素雰囲気下に６０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、溶液を真空下 に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｏ＋１）中に溶解し、希水酸化ナトリ ウム溶液で洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　２５０４）Ｌ、濾過し、真空下に濃縮した。

シリカゲルにおいて溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用して残留物 を精製し、黄色固体状の所望化合物を得た（１．２５ｇ、７１％）。δ（３６０ ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）：　３．８０（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、４．０２（２Ｈ ，ｂｒｓ、ＮＨｚ）、６．３２（１／ｅ２１１　［Ｍ”ｌ。

実施例１ｂの生成物（Ｉｇ、０．００４７３Ｍ）を、０℃に冷却したトリエチル アミン（１，３８＋ｏｌ、０．００９９Ｍ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（１ ００１１１）中に溶解し、ホスゲン（トルエン中１．９３モル溶液３．１鵬１． ０゜００６Ｍ）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、予め作成したニトロメタ ンアニオン溶液（０℃のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のニトロメタン（１ ，３ｍ１．０．０２４Ｍ）及びテトラヒドロフラン中の１モルカリウム第３級ブ トキシド溶液２６１１から調製）をカニユーレによって添加した。０℃で１時間 撹拌した後、反応混合物を水冷塩酸中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した （３Ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過し、真空 下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルを用いて粉砕することにより精製し、白 色固体状の所望化合物を得た（０．５６ｇ、４０％）。δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭ ＳＯ）：　３゜７４（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）、５．６３（２Ｈ，ｓ、ＣＨａＮＯｘ ）、６゜Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ）ａ＋／ｅ２９８　［Ｍ　”］。

ドロー３，４−ジヒドロキノリン−２−オン実施例ＩＣの生成物（０，５４ｇ、 ０．０Ｏ１８１Ｍ）を乾燥メタノール（１００■ｌ）中に溶解し、ナトリウムメ トキッド（８０％水素化ナトリウム（０，１６３ｇ、３モル当量）を乾燥メタノ ール（３０ｍｌ）中に溶解することにより調製した）を加えた。反応混合物を室 温で１４時間撹拌し、次いで、塩化水素を飽和させたメタノール（１００ｍｌ） を加え、溶剤を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｉ１）中に溶解 し、飽和炭酸カリウム溶液で抽出した（２　Ｘ　１００＋ａｌ）。合わせた有機 層をジエチルエーテルで洗浄しく２Ｘ１０Ｑｍｌ）、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸 性化し、酢酸エチルで抽出しく２Ｘ１０Ｑｍｌ）、脱水（Ｎａ。

５ｏ４）Ｌ、濾過し、真空下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルを 用いて粉砕し、濾過によって回収し、白色固体状の表題化合物を得た；融点＝１ ３５℃（０，０７７ｇ、１４％）、δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）（９，２：ピ ッ　）、３．６３（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ、少量エビ？−）、４．１２（Ｉ　Ｈ１層 、ＣＨＡＣＨｓ　Ｃ旦ｃ）、５．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｅ２９８　［Ｍ ”］。測定値：　Ｃ，４８，１０；Ｈ，３，７９、Ｎ。

９．１６゜Ｃｌ２ＨＩＩＣＩＮ２０６はＣ，４８，２６；　Ｈ，３，７１；Ｎ、 ９．３８％を必要とする。

４−クロロ−２−二トロベンジルアルコール（２５，４２ｇ、０．１３６Ｍ）を メタノール（１０００ｉ１）中に溶解し、炭素上の５％硫化白金触媒（２ｇ）を 加え、反応混合物を５０ｐ、ｓ、ｉ、水素雰囲気下で１８時間振盪した。

混合物を濾過し、真空下に濃縮し、次いでトリエチルアミン（４１，８Ｕａｌ、 ０．３Ｍ）を含むジクロロメタン（１０００ｍｌ）中に再溶解し、０℃に冷却し た。塩化アセチル（２１，３ｍｌ、０．３Ｍ）を滴下して加え、次いで反応混合 物を室温で１４時間撹拌した。溶液をＩＮ塩酸（２ｘ５００ｍｌ）及びブライン （Ｉ　Ｘ　５００　ｌ１ｌｌ）で洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、真空 下に濃縮した。残留物をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウ ム（６ｇ、０゜１５Ｍ）の水溶液（２００ａ＋１）を加えた。室温で１時間撹拌 した後、メタノールを真空下に除去し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した（　 ３　Ｘ　３００　ｍｌ）。合わせた有機層をまず飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ ＩＸ２００ｍｌ）で、次いでブライン（ＩＸ２００＋ｎｌ）で洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯ４）シ、濾過し、蒸発して、所望化合物を得た（２４．４１ｇ、９０％） ：δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）・２．０７（３９、３４（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ、 ＮＨ）。

ｂ）２−クロロメチル−５−クロロ−アセトアニリド実施例２ａの生成物（２ｇ 、Ｑ、ＯＩＭ）及びトリフェニルホスフィン（２，６２ｇ、０．ＯＬＭ）を四塩 化炭素（５０ａｌｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、窒素下 に２時間還流加熱した。溶剤を真空下に除去し、残留物を、溶出液としてヘキサ ン中２０→４０％の酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによっ て精製し、所望生成物を得た（１．１６ｇ、５３％）融点＝１４８〜１５４℃分 解；δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：　２．１０（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）、４．８ ３（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ２）、７．２３（ＬＨ。

９．５　６（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ、ＮＨ）；　ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２　１　７［Ｍ ”］。

実施例２ｂの生成物（０，５５ｇ、０．００２５Ｍ）及びエチルニトロアセテー トのナトリウム塩（１，１８ｇ、０゜００７６Ｍ）を乾燥ジメチルホルムアミド 中に溶解し、窒素下に６０℃で１時間加熱した。反応混合物を希塩酸（２００ｆ ｆｌｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ１５Ｑ　ｍｌ）。合わせた 有機層を水（ＩＸ２００ｉ１）及びブライン（Ｉ　Ｘ　２００　ｍｌ）で洗浄し 、脱水しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、真空下に濃縮し、褐色オイルを得た 。これを、シリカゲルにおいて溶出液としてヘキサン中３０→５０％の酢酸エチ ルを使用したクロマトグラフィーによって精製し、白色固体の所望生成物を得た （０．２９６ｇ、３８％）；Ｈｚ、ＣＨ，Ｃ旦ｓｏ）、　５．８３（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝８．８及び６゜ｓ、Ｎｉ１）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１４［Ｍ”］。

実施例２ｃの生成物（０，２５ｇ、Ｏ，０００８Ｍ）を、予め塩化水素を飽和さ せたメタノール（１０ｍ＋１）中に溶解し、１時間還流加熱し、次いで真空下に 濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、白色固体の所望化合 物を得た（０．０８３ｇ、４６％）融点＝１９４〜１９７°Ｃ：δ（３６０ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ）：　３．５８（２Ｈ，閣、ＣＨｚ、８−Ｉ−１）、７．０７（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１及び１．８Ｈｚ。

６−Ｈ）、７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、５−Ｈ）、１０．９９（ＩＨ ，ｂｒ　ｓ、ＮＨ）；　ＭＳ（ＥＴ）ｍ／ｅ２２６［Ｍ”］。測定値：Ｃ，４８ ，０５；Ｈ，２，９９；Ｎ、１１．８５゜Ｃ９Ｈ７ＣＩＮ２Ｏ３はＣ，４７，７ ７；Ｈ，３，１８；Ｎ、１２．２２％を必７−クロロ−４−［（Ｎ−メチル）フ ェニルアミノカルボニルコメチル〜３−二トロー３，４−ジヒドロキノリン−２ −４−クロロ−２−二トロペンズアルデヒｌ’（５ｇ、０゜０２７Ｍ）を、メチ ル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９，９１ｇ、１．１モル当量 ）を含むトルエン（１５０！＋１）中に溶解し、１時間還流加熱した。反応混合 物を真空下に濃縮し、残留物を、シリカゲルにおいて溶出液としてジクロロメタ ンを使用したクロマトグラフィーによって精製し、固体を得た（実施例１ａ）。

これを、水酸化ナトリウム（３，５ｇ）を含む５０％アセトン水溶液（５００ｍ ｌ）中に溶解し、溶液を室温で２時間撹拌した。

アセトンを真空下に除去し、濃塩酸を使用して水性残留物をｐＨ１に酸性化し、 酢酸エチルで抽出し、脱水しくＮａ。

５Ｏ４）、濾過し、真空下に濃縮し、所望生成物を得た（５．５ｇ、９０％）。

融点＝１６５℃（昇華）；δ（２５び５−Ｈ，トランス５−Ｈ及び６−Ｈ）、８ ．０６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝；　Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ）ｍ／ｅ２２７　［Ｍ　 ”］。

］ｂ、ｈランスー４−クロロー２−ニトロ２−（２−［（Ｎ−メチル）フェニル アミノカルボニルコメチル）ベンゼン実施例３８の生成物（５ｇ、０．０２２Ｍ ）を、トリエチルアミン（９，１＋１１１．　３モル当量）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（４，４６ｇ、１．５モル当量）及び１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６，５ｇ、１．５モル当量） を含むテトラヒドロフラン（２００＋ａｌ）中に溶解し、室温で１４時間撹拌し た。

溶剤を真空下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、０． ５Ｎクエン酸溶液（３Ｘ２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３Ｘ２０ ０＋＊ｌ）及びブライン（ＩＸ２００＋１）で洗浄した。有機層を脱水しくＮａ 、５０４）、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得、それを、溶出液としてヘキ サン中３０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製 し、白色固体の所望生成物を得た（３．９７ｇ、５７％）。融点＝９９〜１０１ ℃；δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）＋　３．３２（３Ｈ，ｓ、ＮＣＨｓ）、６． ３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．１４　７゜８２（８Ｈ，ｍ、Ｈ−５ ，Ｈ−６及びＰｈ）、　８．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３−Ｈ）；　Ｍ Ｓ（ＥＩ）ｗ／ｅ３１６［Ｍ４］。

Ｃ，トランス−２−アミノ−４−クロロ−１−（２−［（Ｎ〜メチル）フェニル アミノカルボニルコメチル）ベンゼン実施例３ｂの生成物（３，９ｇ、０．０１ ２３Ｍ）を、氷酢酸（４０ｍｌ）を含むエタノール（４０鴎ｌ）中に溶解し、亜 鉛末（５ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、濾過し、溶剤を真 空下に除去した。残留物は溶出液としてのヘキサン中にあり、黄色油状の所望生 成物を得た（２，１８ｇ、５４％）。δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：　３゜３ ０（３Ｈ，ｓ、ＮＣＨｓ）、５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨｚ）、６゜６−Ｈ） 、７．３０−７．４９（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、７．６４（ＬＨ，ｄ。

実施例ＩＣ及び１ｄに記載の条件下で実施例３Ｃの生成物を処理して表題化合物 を得、それを、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液中に溶解し、容積が小 さくなるまで濃縮し、濾過によって回収することにより、ナトリウム塩として単 離した。融点＝２４０℃（分解）。δ（３６０６、７４（２Ｈ，ｍ、芳香族）、 ６．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ。

■、芳香族）；ＭＳ（ＦＡＢｍ／ｅ３９６［ＭＨ］”；測定値：ｃ。

５１．６７　；　Ｈ，３，９５；　Ｎ、９．８４゜Ｃ＋ｇＨ＋５ＣＩＮｓＯ＜Ｎ ａ１．２ＨｚＯはＣ，５１，８０；　Ｈ，４，２０；　Ｎ、　１０゜０７％を必 要とする。

実施例４ ７−クロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル−３−二トロー ３．４−ジヒドロキノリン−２−オン表題化合物を、実施例３のａ、ｂ　（Ｎ− メチルアニリンに代えて塩酸ジメチルアミンを使用）及びＣ：並びに実施例１の Ｃ及びｄのごとく操作して粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結 晶させ、白色固体を得た。融点＝２１０〜２１１℃（分解）。測定値：Ｃ，５０ ，１７：Ｈ，４，５７；　Ｎ、１３．０８％。Ｃ＋ｓＨ１４ｃ　ＩＮ　ｓｏ　４ はＣ，５０，０９；　Ｈ，４，５３；　Ｎ、　１３．４８％を必要とする。δ（ ３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯＸＩ　１　二１エピマー混合物）＝２゜４．１４（ＬＨ ，ｍ、ＣＨＡＨ−ＣＨＣ）、５．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６゜−Ｈ）、７．２０　 （Ｌ　Ｈ，ａ＋、５−Ｈ）；　ＭＳ　（ＣＩ’）ｍ／ｅ３１２　［Ｍ”Ｈコ。

下記の化合物をそれぞれ１．０．２．０．２５，０．２６゜０．５０．０及び１ ００．０ｍｇ含む錠剤を後述するように製造したニ チークロロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ−３，４−ジヒドロキ ノリン−２−オン７−クロロ−３−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２−オ ン ７−クロロ−４−［（Ｎ−メチル）フェニルアミノカルボニルコメチル−３−ニ トロ−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン　ナトリウム塩 ７−クロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル−３−二トロー ３，４−ジヒドロキノリン−２−オン １〜２５１１１ｇの有効化合物を含む調剤の表量（ａ＋ｇ） 有効化合物　１．０　２．０　２５．０微品質セルロース　４９．２５　４８． ７５　３７．２５改質食品用コーンスターチ　４９．２５　４８．７５　３７． ２５ステアリン酸マグネシウム　０．５０　０．５０　０．５０２６〜１００１ ｇの有効化合物を含む調剤の表量（ｍｇ） 有効化合物　２６、ロ　５０．０　１００．０微品質セルロース　５２．０　１ ００．０　２００．０改質食品用コーンスターチ　２．２１　４．２５　８．５ ステアリン酸マグネシウム　０．３９　０．７５　１．５有効化合物及びセルロ ースの全量、並びにコーンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペー ストに粒状化した。得られた顆粒をふるいに通し、乾燥し、残りのコーンスター チ及びステアリン酸マグネシウムと混合した。

次いで、得られた顆粒を、１錠当たり１．０−ｇ、　２．０ｍｇ。

２５．０ｍｇ、　２６．０ｍｇ、　５０．０ｍｇ及び１００腸ｇの有効成分を含 む錠剤に圧縮した。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１３１０６ 　２１５　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　リーソン、ポール・ディピッドイギ リス国、ケンブリッジシャー・シー・ビー・１・２・ディー・ゼット、ケンブリ ッジ、モーソン・ロード・１２７ Ｉ （７２）発明者　スミス、ジュリアン・ダンカンイギリス国、ケンブリッジシャ ー・シー・ピー・４・ドビー・ワイ、ケンブリッ ジ、チェスタートン・ロード、セント・レジス・１４

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉの化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｅは、結合を表わすかまたは １〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキレンを表わし：Ｒ１は、水 素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ ここで破線の円は、５員環の隣り合わない任意の位置にある２つの二重結合を表 わし； Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立に、酸素、硫黄、窒素または炭素を表わすが、但し、Ｗ 、Ｘ、Ｙ及びＺのうち酸素または硫黄であるものは１つ以下であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ 及びＺの少なくとも１つは炭素を表わし、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは 炭素以外のものであり； Ａ１、Ａ２及びＡ３は、（５員環のヘテロ原子の位置によって可能となる最大数 を超えない）１、２または３つの置換基を表わし、かかる置換基は独立に、水素 、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、− ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもし くは−ＣＯＮＲａＲｂから選択されるか；または、Ａ１とＡ２もしくはＡ２とＡ ３が一緒になって芳香環もしくは複素芳香環の残基を形成している）の基を表わ し； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ Ｏ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣ Ｏ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂを表わすか；ま たは、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、もしくはＲ４とＲ５が一緒になって芳香環もし くは複素芳香環の残基を表わし；更に Ｒａ及びＲｂは独立に水素、炭化水素または複素環式基を表わす〕。
2. ２．式ＩＩＡによって表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは プロドラッグ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＡ）〔式中、ｎはゼロ、１、２または ３であり；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ１６−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１６また は−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７を表わし；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立に、水素、 ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボ キシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ ２−６アルコキシカルボニルを表わし；更にＲ１６及びＲ１７は独立に、水素、 Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロ アルキル、Ｃ３−７シクロアノレキノレ（Ｃ１−６）アノレキル、アリール、ア リール（Ｃ１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表わ し、これらの基はいずれも任意に置換されていてもよい〕。
3. ３．ｎがゼロであり、Ｒ１１が水素である請求項２に記載の化合物。
4. ４．ｎが１であり、Ｒ１１が、メトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニルァミノカルボニル、 ベンジルアミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニル、またはＮ−メチル−Ｎ −フェニルアミノカルボニルである請求項２に記載の化合物。
5. ５．式ＩＩＢによって表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは プロドラッグ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＢ）〔式中、ｎは、ゼロ、１、２また は３でありＷ１は、酸素または硫黄を表わし； Ａ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ 、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アル キニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキ ル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、Ｃ２−６ アルキルカルボニル、アリ−ルカルボニルまたはＣ２−６アルコキシカルボニル を表わし；更に、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は独立に、水素、ハロゲン、シアノ 、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６ア ルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ２−６アルコキシ カルボニルを表わす〕。
6. ６．ｎが１であり、Ｗ１が酸素であり、Ａ１１がメチルである請求項５に記載の 化合物。
7. ７．７−クロロ−３−ニトロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ リン： ４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロキノリン；７−クロロ−４−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：７−クロロ−４−エト キシカルボニルメチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロキノリン；７−クロロ−４−メチルアミノカルボニルメチル−３−ニトロ−２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； ７−クロロ−３−ニトロ−２−オキソ−４−フェニルアミノカルボニルメチル− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン； ４−ベンジルアミノカルボニルメチル−７−クロロ−３−二トロ−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン； ７−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−３−ニトロ− ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン： ７−クロロ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルァミノカルボニルメチル）−３− ニトロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン： ７−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチ ル）−３−ニトロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； 並びにこれらの塩及びプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
8. ８．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に容認可能な担体 または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
9. ９．ＮＭＤＡレセプターの非競合的アンタゴニストの投与を必要とする臨床状態 の治療及び／または予防のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合 物を、医薬的に容認可能な担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
10. １０．ＡＭＰＡレセプタ一のアンタゴニストの投与を必要とする臨床状態の治療 及び／または予防用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を 、医薬的に容認可能な担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
11. １１．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、 （Ａ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５及びＥは請求項１に定義した通りであり、Ｑは反応性カルボキシレート部 分を表わし、Ｖは水素またはアミノ保護基を表わす〕の化合物を環化し、必要で あれば更にアミノ保護基Ｖを除去するか：または （Ｂ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ は請求項１に定義した通りであり、Ｒ１ａは、請求項１に記載の置換基Ｒ１に対 応する電子求引基である〕 の化合物を分子内マイケル環化し；更に（Ｃ）適宜、最初に得られた式Ｉの化合 物を公知の方法を使用して式Ｉの別の化合物に変換することからなる方法。