JPH06501488A - テトラ環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラ環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的 組成物 本発明は治療上有効なテトラ環状イミダゾトリアゾロキナゾリン化合物、これを 製造する方法、この化合物を含有する薬学的組成物、及びこれを用いて治療する 方法に関する。新規化合物は、向精神薬適用で、たとえば中枢神経系疾患の治療 で、たとえば鎮痙薬、抗不安薬、催眠薬、向精神病薬、鎮吐薬として哺乳類の脳 の認識機能を改善することで、又ベンゾジアゼピン拮抗剤として有用である。

を推動物の中枢神経系の特別な部位が１．４−及び１，５−ベンゾジアゼピンと の結合に高い特異的親和性を示すことは、よく知られている（スフワイヤ−（Ｓ ｑｕｉｒｅｓ）。

Ｒ，Ｆ、及びプレアストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ）、　Ｃ，ネイチャー（ロ ンドン）２６６（１９７７）７３２−７３４）。これらの部位は、ベンゾジアゼ ピンレセプターと呼ばれる。

今や、本発明者はテトラ環状イミダゾトリアゾロキナゾリン化合物の新規グルー プのメンバーが向精神薬調製物中でこれらを有用にするベンゾジアゼピンレセプ ターに対して強い親和性を有することを見い出した。

したがって本発明の目的は、この様な親和テトラ環状イミダゾトリアゾロキナゾ リン化合物を提供することにある。

本発明の化合物は、一般式 及びその薬学的に妥当な酸付加塩を有し、式中Ａはα−探識された炭素原子及び β−漂識された窒素原子と一緒になって次の基Ｒ１は シアノ又はＣＯ，Ｒ’を示し、 式中Ｒ″は水素、Ｃ３４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリフルオロ メチル又はｃ＋−ｇ−アルコキシメチルである：及びＲ”、　Ｒ’及びＲ４は独 立して水素、ハイドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、　Ｃｌ−１−アルキル、Ｃ２−、 −アルケニル、Ｃ２−＠−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ２１−アルコキ シ、ジアルキルアミノアルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン又はアルコキシによ って置換されたアリールオキシ、環状アミン基、又はＮＲ’Ｒ７であり、式中Ｒ ′及びＲ７は独立して水素又はＣ１−１−アルキルである。

更に、本発明は上記化合物を製造する方法に関する。この方法は次の工程から成 る・ ａ）式■の化合物 式中Ａ、Ｒ”及びＲ３は上述の意味を有し、そして式中Ｙは離脱基である、と式 ■の化合物 ＣＮ−ＣＨ２−Ｒ’　（Ｉ［Ｉ） 式中Ｒ１は上述の意味を有する、 とを反応させて、本発明の化合物となすか、又はｂ）一般式■の化合物の反応性 誘導体 式中Ａ、Ｒ”及びＲ３は上述の意味を有する、と一般式■の化合物 Ｒ’−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ，（Ｖ） 式中Ｒ５は上述の意味を有する、 とを反応させて、一般式■の化合物となす、式中Ｒ１はであり、Ｒ′は上述の意 味を育する、又はＣ）一般式■の化合物 式中−Ａ−１Ｒ２及びＲ３は上述の意味を育する、と脱水剤とを反応させて式１ の化合物となし、式中−Ａｍ、Ｒ２及びＲ３は上述の意味を有し、そして式中Ｒ １はシアノである、又は式中−Ａ＝、Ｒ１及びＲ８は上述の意味を存する、とＮ Ｈ２ＯＨとを反応させて、式■の化合物式中−Ａ−１Ｒ２及びＲ２は上述の意味 を有する、となし、式■の化合物とＲ’−ＣＯＣＩ又は（Ｒ’ＣＯ）、０、式中 Ｒ８は上述の意味を存する、とを反応させて、一般式Ｉの化合物となす、式中Ｒ １は式中Ｒ５は上述の意味を有する、 である。

離脱基、Ｙ、はすべての適当な離脱基であってよく、たとえば米国特許第４、０ ３１．０７９号又は４．３５９．４２０号明細書に記載されたもの、たとえばハ ロゲン、アルキルチす、たとえばメチルチオ、アラルキルチす、Ｎ−ニトロソア ルキルアミノ、アルコキシ、メルカプト、−０Ｐ（ＯＸＯＲ）ｔ　、式中Ｒは低 級−アルキルである又は−０Ｐ（ＯＸＮＲ’　Ｒ“）１、式中Ｒ′及びＲ”は夫 々低級−アルキル又はフェニルを示すか又はこれらが結合する窒素原子と一緒に なってヘテロ環状残基、たとえばモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ又はメチ ルピペラジノを示す。反応を、好ましくはアルカリ性条件下で、すなわち塩基の 存在下に実施し、塩基のうちアルカリ金属（たとえばカリウム又はナトリウム） のアルコキツド又は水素化物が好ましい。反応を反応成分及び反応生成物と反応 条件下で反応しない有機溶剤、特に無水溶剤、好ましくは無水非プロトン性溶剤 、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 等々の存在下に行うのが好ましい。使用される温度範囲は、反応がほどよい速度 でかつ過度の遅延又は分解なしに進行するのに適するすべての範囲であってよく 、したがってマイナス４０　（−４０）　”Ｃから約室温までの範囲が通常特に 適当である。

式Ｉの化合物の合成で使用される出発材料は、知られているか又は市場で入手で きる材料から常法で製造することができる、たとえばＪ、　Ｅ、フランス等、Ｊ 、λＩｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　３４．２８１（１９９１）及びこれに引用された参考文献参照。

式■のイソシアノメチルオキサジアゾールを、従来技術、たとえば米国特許第４ 、７７４．２４５号明細書中に記載された様に製造することができる。公知であ るか又は公知方法（たとえば米国特許第３．２９０．３０１号明細書及びドイツ 特許公開第２５４９９６２号明細書参照）に従って適切な出発材料から製造され る３（５）−アルキル−５（３）−ハロメチルイソオキサゾールを通常の方法で 、３（５）−アルキル−５（３）−アミノメチルイソオキサゾールに変え、これ を順次にＮ−ホルミル化、次いで脱水して、イランアノメチルイソオキサゾール を生しる。

本発明の化合物の薬学的性質を、放射性標識されたフルニトラゼバムをベンゾジ アゼピンレセプターに置き換えるその能力を測定することによって説明する。

本発明の化合物の置換活性度は、ＥＤ、。値を測定することによって分る。ＥＤ ｓ。値は、テスト物質の投薬ｉ（ｍｇ／ｋｇ）を表わし、この量は生きている脳 内で３日−フルニトラセパムのベンゾジアゼピンレセプターへの特異的結合をコ ントロール値に対して５０％まで減少させることができる。

この様な生体内テストを、米国特許第４．７７４．２４５号明細書中に記載され た様に実施する。

本発明の化合物のいくつかをテストして得られたテスト結果は、次表１から明ら かである。

表■ 化合物　ＥＤ５゜（ｍｇ／ｋｇ） 本発明の化合物は、通常の補助薬、キャリヤー又は希釈剤と共に及び所望ならば その薬学的に妥当な酸付加塩の形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にするこ とかでき、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填されたカプセル又は液体、 たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれらを充填するカプ セル、経口投与用のすへての剤として、直腸投与用坐剤の形であるいは腸管外（ 皮下を含めて）投与のための滅菌注射用溶液の形で使用することかできる。この 様な薬学的組成物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的な有 効化合物又は成分と共に又は不在下に含有し、そしてこの様な単位投薬形は適用 される予定の一日薬用量範囲内て有効成分のいくらかの適する有効な中枢神経系 疾患を軽減する量を含有する。したかって１錠あたり有効成分０．１ｍｇ　、更 に多くの０１〜１００ｍｇを含有する錠剤が適する典型的な単位投薬形である。

本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への経口及び腸管外投与用の薬 学的調製物の形成に、ガレヌス薬学の慣用方法に従って使用することかてきる。

通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な薬学的に妥当な有機又は無 機キャリヤー物質であり、この物質は有効物質と有害な反応を行わない。

この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシル化されたヒマン油、セラチン、乳糖、アミロース、ステアリン 酸マグネシウム、タルク、仕イ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペ ンタエリスリトーノし月ＷＵｉ酸エステル、ヒトロキノメチルセノしロース及び ポリヒニルヒ゛ロリトンである。

薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、たとえば潤滑剤、保存剤、安定剤 、湿潤剤、乳化剤、乳化剤浸透圧を左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色物質 等々と混合し、これらは有効化合物と有害な反応を行わない。

腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル 化されたヒマシ油中に溶解された有効化合物を育する水性溶液が適当である。

アンプルが好都合な単位投薬形である。

タルク及び（又は）炭化水素キャリヤー又は結合剤等々を有する錠剤、糖衣丸又 はカプセルか経口投与に適し、そのキャリヤーは好ましくは乳糖及び（又は）コ ーンスターチ及び（又は）ジャガイモでんぷんである。甘い賦形剤を使用した場 合シロップ、エリキシル等々を使用することができる。一般に本発明の化合物を 薬学的に妥当なキャリヤー中に単位薬用量あたり０．０５〜１００ｍｇ含有する 単位投薬形に調合する。

通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次のものを含有する。

有効化合物　５、Ｏｍｇ ラクトスム（Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　６７．８　Ｂｍ欧州薬局方アビセル”（Ａｖ ｉｃｅｌ　ＴＭ）　３１．４　ｍｇアンバーライトＩＲＰ　９８　１．Ｏｍｇマ グネンイステアラス（λＩａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅａｒａｓ）　０．２５　ｍｇ 欧州薬局方ペンゾシアゼビンレセブターへのその高い親和度のために、本発明の 化合物は中枢神経系疾患又は障害の治療に極めて有益である。その場合その軽減 、改善、又は消滅に有効量で本発明の化合物を投与する。本発明の化合物の重要 な中枢神経系活性は鎮座、催眠、脳賦活及び抗不安活性を低い毒性と共に含み、 −緒に最も好ましい治療指標を示す。したかって本発明の化合物を、中枢神経系 及びいわゆるベンゾジアゼピンレセプター、つまり向精神薬治療を必要とする症 状、すなわち、特にけいれん、不眠症、不安及び／又は痴呆状態の治療、軽減、 改善又は消滅を必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動物体に、所 望の場合にはその薬学的に妥当な酸付加塩（たとえばヒドロプロミド、ヒドロク ロリド、又はスルフアートてあり、いずれにせよこれは常法で製造され、たとえ ば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固する。）の形で、通常同時に、同時 に又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬 学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮下を含む）投与によろうがよるま いが、有効な向精神性中枢神経系疾患を軽減する量で、たとえば鎮痙及び／又は 抗不安量で及びいずれにしてもそのベンゾジアゼピンレセプター親和性のゆえに この様な中枢神経系疾患の軽減に有効な量で投与することができる。適する薬用 量の範囲はｌ−２００ｍｇ／日、　１−１１−１ｇ０日、特に１０−３０ｍｇ／ 日である。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指示するための 徴候、患者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。

本発明を次の例によって詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない 。

例１ ５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−イミ ダゾ（１，５−ａ）−１，２，４−トリアゾロＣ４，３−ｃ　）キナゾリン（化 合物ｌ）乾燥ＤＭＦ　４０ｍ１中に１０″Ｃで５−クロロ−１，２，４−１−リ アゾロ（４，３−ｃ　）キナゾリン（３，５ｇ　、　１７ｏ＋ｍｏｌ）を育する 撹拌されたスラリーに、先ず５−シクロプロピル−３＝イソシアノメチル−１， ２，４−オキサジアゾール（純度８０％、３．４ｇ、　１８（財）ｏｌ）及び次 いでＤ！ＪＰ　４０ｍ１中にカリウム−１−ブトオキサイドを有する溶液（２− ５５ｇ、　２３ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に上昇させる。１７２時間後、混 合物を濾過し、濾過ケーキを水洗し、最後にエーテルで洗滌し、乾燥し、目的化 合物を無色結晶として生じる。

融点３０８−３１４℃ ’Ｈ−Ｎ＆１Ｒ（ＣＤＣＩ　、）δ：１０．５０（ｓ、ｌＨ，トリアゾＯ）　８ ．５２（ｓ、　ＩＨ，イミダハ、　８．７−７、６４（ｍ、４比ベンゾ）　、２ ．４５−２．３４（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ）、１．４８−１．３２（ｍ、　４Ｈ，Ｃ Ｈｘ）　、　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　R１７ （Ｍ　’）　、２５０．１６６、１２９．　＋０２．６９゜例２ ５−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３〜イル）−イミ ダゾ（１，５−ａ　）−（１，２，４）　トリアゾロ（１，５−ｃ　〕キナゾリ ン（化合物２）乾燥ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中に粗製５−クロ ロ−（１，２，４）　Ｉ−リアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリン（１，０ｇ　、 ４．９ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−３−イソノアツメチル−１，２，４ −オキサノアゾール（純度８０％、１．１６ｇ　、　６．２ｍｍｏｌ）を存する 撹拌混合物を０℃に冷却する。固体のカリウム−ｔ−ブトキサイドｃｔ、　１５ ｇ、ｌｏｍｏｌ）を、徐々に加え、温度を５℃以下に保ち、その後混合物を４５ 分間室温で撹拌する。次いて混合物を０℃で１／２時間撹拌し、沈殿した生成物 を濾過して集め、濾過器上で洗浄し、乾燥する。収量０．６４ｇ、生成物の付加 的量、０．５ｇが水の添加によって母液から沈殿する。結晶の一緒にされた量を ６０℃でイソプロピルアルコールと共に撹拌し、室温に冷却し、濾過する。濾過 ケーキを乾燥し、目的化合物０．７３ｇを生じる。融点２３０〜２３３℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　８．５７（ｓ、　＋８．イミダゾ）　、８． ４０（ｓ、　ＩＨ，トリアゾロ）、８、５２−７．５５（ｍ、　４Ｈ，ベンゾ） 　、　２．４６−２．２６（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ）、１．５−１．２（ｍ、４Ｈ， ｃＨｔ）：　Ｍr：　ｍ／ｅ ３１７　（Ｍつ、２５０．１９５．１６６、　＋２９．１０２．６９゜同一方法 で次の化合物を製造する： ５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−イミ ダゾ（１，５−ａ　）−ＣＩ、２．４）　トリアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリ ン、融点２６７−２６９℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦＩＣＯＯＤ）δ：　９．６８（ ｓ、　ＩＨ）、　９．０９（ｓ、　ＩＨ）、　８．８８−８．０２（ｍ、　４Ｈ ）、　２D５０−２．２８ （ｍ、ＩＨ）、　１６３−１．２（ｍ、４Ｈ）；　５−クロロ−〔１，２，４１ トリアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリン及び３−シクロプロピル−５−イソシア ノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから製造、　（化合物３） ５−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−２− メチル−イミダゾ（１，５−ａ　）’　（１，２，４）　）リアゾＯ（１，５− ｃ　）キナゾリン、融点２８０−２８３°Ｃ，ＭＳ：ｍ／ｅ　３３２０Ｊ　＋１ ）、　３３１．２６４．　１２９．　１０２．６９；　５−クロロ−２−メチル −（１，２，４３トリアゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン及び５−シクロプロピル −３−イソシアノメチル−１゜２．４−オキサジアゾールから製造、　（化合物 ４）１２〜クロロ−５−（３−フクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−イミダゾ（１，５−ａ　）　（１，２，４］　トトリアゾロ（１ ，５−ｃ　）キナゾリン、融点２７８−２８４°Ｃ，ＭＳ：ｍ／ｅ　３５１／３ ５３　Ｑｌ　”１Ｍ　”＋２）、　２７０／２７２．２６８．１６３；　５．１ ０−ジクロロ−（１，２，４）　トリアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリン及び３ −シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，２゜４−オキサジアゾロから製 造、　（化合物５）１２−クロロ−５−（５−シアノプロピル−１，２，４−才 キサジアゾール−３−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）　（１，２，４）　トリ アゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリン、融点２６２−２６３°Ｃ，ＵＳ：ｍ／ｅ　 ３５１／３５３　（Ｍ″／ＩＪ　”＋２）、　２６８．２２９．２００．１６３ ．１３６．１００．６９＋　５．１０−ジクロロ−（＋、２．４　）　トリアゾ ロ（１，５−ｃ）キナゾリン及び５−シクロプロピル−５−イソシアノメチル− １，２，４−オキサジアゾールから製造、　（化合物６）５−（３−シクロプロ ピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１１−メチル−イミダゾ（ １，５−ａ　）　（１，２，４）　トリアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリン、融 点２７１−２７３°Ｃ１Ｍ５：　ｍ／ｅ　３３１　（Ｍつ、　２５０．２４８． ２２２．２０９．　＋４３．１１６．８９．５３：　５−クロロ−９−メチル− （１，２，４）トリアゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン及び３−シクロプロピル− ５−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールから製造、　（化合物７ ）５−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−１ １−メチル−イミダゾ〔ｌ、５−ａ　）　（１，２，４）　トリアゾロ（１，５ −ｃ　）キナゾリン、融点２８０−２８２℃。

λＩｓ：　ｍ／ｅ　３３１　（Ｍ″″）、　２６４．２４８．２０９．１８１． １４３．１１６．８９．６９：　５−クロロ−９−メチル−Ｃ１，２，４）　ト リアゾロ〔１゜５−Ｃ〕キナゾリン及び５−シクロプロピル−３−イソシアノメ チル−１，２，４−オキサジアゾールから製造、　（化合物８）５−（５−メチ ル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−１２−メチル−イミダゾ（１ ，５−ａ　）　（１，２，４）　トリアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾリン、融点 ２６５−２６９°Ｃ，ＭＳ：　ｍ／ｅ３０５　（ｍ＋）、　２６３．２１０．　 １８４．　１８１．１５７．８９．４３＋　５−クロロ−１叶メチル−（１，２ ，４〕　トリアゾロ（１，５−ａ　）キナゾリン及び３−イソシアノメチル−５ −メチル−１，２，４−オキサノアゾールから製造、（化合物９）５−（５−シ クロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３−イル）−１２−メチルーイ ミダブ（１，５−ａ　）　［１，２，４］　）リアゾロ（１，５−ｃ　）キナゾ リン、融点２５４−２５６°Ｃ１八Ｉｓ：　ｍ／ｅ　３３１　（Ｍ　”）、　２ ６３．６９：　５−クロロ−１０−メチル−（１，２，４）　トリアゾロ〔１゜ ５−ａ〕キナゾリン５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４− オキサノアゾールから製造　（化合物１０） １２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−３ −イル）−２−メチル−イミダゾ（１，５−ａ　）　（１，２，４）　）リアゾ ロ（１，５−ｃ　）キナゾリン。

融点２１０−２１３．　ＭＳ：　ｍ／ｅ　３６５．２９８．６９：　５．　ｌ叶 シクロロー２−メチル−（１，２，４）トリアゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン及 び５−シクロプロピル−３−イソンアノメチル−１゜２．４−才キサジア１−ル から製造、　（化合物ＩＩ）国際調査報告 拳−一−＾−−−−−Ｉ＋−，ＰＣ丁／ＤＫ　９２１０００５Ｇ国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中Ａはα−標識された炭素原子及び β−標識された窒素原子と一緒になって次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の１ つを示す； Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ シアノ又はＣＯ２Ｒ５を示し、 式中Ｒ５は水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７−シクロアルキル、トリフルオ ロメチル又はＣ１−４−アルコキシメチルである；及びＲ２，Ｒ３，及びＲ４は 独立して水素、ハイドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４ −アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルコ キシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン又はアルコキシに よって置換されたアリールオキシ、環状アミノ基、又はＮＲ６Ｒ７であり、式中 Ｒ６及びＲ７は独立して水素又はＣ１−６−アルキルである、のテトラ環状イミ ダゾトリアゾロキナゾリン化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩。
2. ２．５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）− イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリンで ある化合物。
3. ３．５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）− イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリンで ある化合物。
4. ４．１２−クロロ−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−Ｃ 〕キナゾリンである化合物。
5. ５．１２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル）−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ 〕キナゾリンである化合物。
6. ６．有効成分として請求の範囲１−５に記載されたイミダゾトリアゾロキナゾリ ン又はその薬学的に妥当な酸付加塩及び薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤を 含有する藁学的組成物。
7. ７．請求の範囲１−５に記載された化合物の、中枢神経系疾患の障害の軽減に有 効である量を、薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤と一緒に含有する、この様 な疾患の治療に使用するのに適する薬学的組成物。
8. ８．有効物室０．１−１００ｍｇを含有する経口投薬単位の形である請求の範囲 ６又は７に記載した薬学的組成物。
9. ９．請求の範囲１−５に記載した化合物の、中枢神経系疾患の軽減に有効な量を 、この治療を必要とする患者に投与する工程から成る、上記治療を必要とする患 者に於て上記疾患を治療する方法。
10. １０．請求の範囲１−５に記載した化合物の、中枢神経系疾患の軽減に有効な量 を、薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する、その薬学的組成物 の形で、この治療を必要とする患者に投与する工程から成る、上記治療を必要と する患者に於て上記疾患を治療する方法。
11. １１．ａ）式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中Ａ，Ｒ２及びＲ３は上述の意味 を有し、そして式中Ｙは離脱基である、と式ＩＩＩの化合物 ＣＮ−ＣＨ２−Ｒ１　（ＩＩＩ） 式中Ｒ１は上述の意味を有する、 とを反応させて、本発明の化合物となすか、又はｂ）一般式ＩＶの化合物の反応 性誘導体▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中Ａ，Ｒ２及びＲ３は上 述の意味を有する、と一般式Ｖの化合物 Ｒ５−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２　（Ｖ） 式中Ｒ５は上述の意味を有する、 とを反応させて、一般式Ｉの化合物となす、式中Ｒ１は▲数式、化学式、表等が あります▼ であり、Ｒ５は上述の意味を有する、又はｃ）一般式ＶＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中−Ａ−、Ｒ２及びＲ３は上述の 意味を有する、と脱水剤とを反応させて式Ｉの化合物となし、式中−Ａ−、Ｒ２ 及びＲ３は上述の意味を有し、そして式中Ｒ１はシアノである、又はｄ）式ＶＩ Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）式中−Ａ−、Ｒ２及びＲ３は上述 の意味を有する、とＮＨ２ＯＨとを反応させて、式ＶＩＩＩの化合物▲数式、化 学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）式中−Ａ−、Ｒ２及びＲ３は上述の意味を 有する、となし、式ＶＩＩＩの化合物とＲ６−ＣＯＣｌ又は（Ｒ５ＣＯ）２Ｏ、 式中Ｒ５は上述の意味を有する、とを反応させて、一般式Ｉの化合物となす、式 中Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ６は上述の意味を有する、 であることを特徴とする、請求の範囲１−５に記載した化合物の製造方法。
12. １２．中枢神経系疾患に関係する症状の治療用薬学的組成物を製造するために請 求の範囲１−５に記載した化合物の使用。