JPS6289658A - ６―メチルプロスタグランジンｉ▲下１▼類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は６−メチルプロスタグランジン■１類および七
の製造法に関する。更に詳細には、本発明は循環器用薬
、抗潰瘍、細胞障害治療剤等の医薬品として有用な新規
６−メチルプロスタグランジン１１角および６−メ牛レ
ンプロスタグランジンＥ、類を還元して６−メチレンプ
ロスタグランジンＦｌ！類とし、６−八−メチルプロス
タグランジン１１角 たは直接的に６−メチルプロスタグランジン１１角を製
造する新規技術ならびに本製造法の中間体となる上記６
−メチレンプロスタグランジンＦ１．類および６−ハー
メチルブロスタゲランジンエ、類に関するものである。

ぐ従来技術〉 天然プロスタグランジン（以下ＰＧと略記することがあ
ろ）類は生物学的および薬理学的に漸変な活性を持つ局
所ホルモン（オータフイド）として知られている。それ
故、ＰＧの持つこれらの生理的な特徴を巧妙に利用して
新しいタイプの医薬品を開発する研究は、天然ＰＧ類に
関してのみならず各種誘導体についても実施されている
。

天然ＰＧ類のなかでもｊＧＥ、ＰＧＦ類はもつとも古く
から知られている化合物であり、ＰＧＥ、、ＰＧＦ−は
その子宮平滑筋収縮作用を利用して陣痛促進剤としてず
でに医薬品化されており、Ｐ　Ｇ　Ｅ、は血小板凝集抑
制作用、自圧降下作用等の生理作用を利用して末梢循環
治療薬として用いられている。これらの有用な天然ＰＧ
類のなかでもＰＧＦ２類はＰ　Ｇ　Ｅ、類あるいはＰＧ
Ｅｔ類への合成原料としても重要な意味を持つ化合物で
あり、合成化学上の重要な標的化合物ともなっている。

従来これらのＰＧＥ類およびＰＧＦ類の製造にあたって
は数多（の方法が開発され、報告されており〔ジエー・
ビ一番ビンドラ（Ｊ。

Ｂ、Ｂｉｎｄｒａ　）　ラｔ　　プロスタグランディン
争シンセシス、アカデミツク・プレス（Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎＳｙｎｔｈａａｉｉ＋Ａｃａｄａｍｔｃ　
Ｐｒｅｓｓ　）　（１９７７）および寺島ら、ブースタ
グランジンと関連生理活性物質。

ＩＩ桧社サイエンティフィック、　Ｐ、６２〜Ｐ、１７
６（１９第１）参照〕、その中でも画期的な代表例とし
ては （ｉ）７ラキドン階またはジホモ−γ−リルン酸より生
合成によって得る方法〔ビー・サムエルソン（Ｂ、Ｓａ
ｍｕｅｌＩ！ｓｏｎ　）ら嘗７ンゲバンテ・ケミ−・イ
ンターナショナル・エディジョン・インｅイングリッシ
ュ（Ａｎｇ＠ｗ・Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ
、）、４．４１０（１９６５）？参照） （ｉｉ）　　重要中間体であるＣｏｒｅｙラクトンを経
由する方法〔イー・ジエー・コーリー（Ｅ、Ｊ。

Ｃｏｒｅｙ　）ら、ジャーナル・オプ・ザ・アメリカン
・ケミカルーソサイエテイー（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９２，３９７（１９７０）参照〕
（ｉｉｉ）　　重要中間ｆ１．である２−置換−２−シ
クロペンテ／ン体を経由する方法〔シー・ジエー・シー
（Ｃ，Ｊ、５ｉｈ）ら、ジャーナル・オプ・ザ・アメリ
カン・ケミカル拳ンサイエテイ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、）、９７　、８６５（１９７５）参照〕 （φ　５，６−デヒドロＰ　Ｇ　Ｅ、またはＰ　Ｇ　Ｆ
、αを選択的に還元する方法〔イー・ニス会フエルデイ
ナンデイ（Ｅ、Ｓ、Ｆｅｒｄｉｎａｎｄｉ　）ら、カナ
ディアンｅジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、
Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、４９．１０７０　（１９７１）参照
；シー・エッチφリン（Ｃ，Ｈ，Ｌｉｎ）ら、プロスタ
グランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｔｒｉ）＋　１１
　ｔ　３７７（１９７６）参照〕 等が挙げられる。

しかるに、これらの方法において、生合成によって得る
方法では原料である多価不飽和脂肪酸が入手困難であり
、しかもこれからの収率が非常に低く、５１１１生成物
からの精製取が困難である。（Ｐ生合成によって得る方
法では出発原料を得るのに多（の工程を有１１、他方容
易忙出発原料が得られてもかかる出発原料からのプロス
タグランジンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故
、全収率は非常に低い等の欠点がある。

近年これらの諸僕点を克服すべく、ＰＧ骨格の直接合成
法として２−シクロベンテノン系への共役付加反応につ
づくエルレートの捕捉過程を用いた３５！分連結プロセ
ス法が考案すｔｔでいる〔シー−ストーク（Ｇ、５ｔｏ
ｒｋ　）ら９ジヤーナル・オブ・ザφアメリカン・ケミ
カル拳ソサイテイー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
　＋　９７　＊６２６０（１９７５）ｌケー・ジー、ラ
ンチ（Ｋ。

Ｇ、Ｕｎｔｃｈ　）ら、ジャーナル・オブーオルガニツ
ク　争　ケ　ミ　ス　ト　　リ　−　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、　）　　４　４　　、　３　７５　５参照〕。

しかし、これらの試みはエルレートの捕捉を低分子化合
物であるホルムアルデヒド、トリメチルシリルクｇリド
を用いて行ない、得られた重要中間体を経由し化学合成
によりＰＧ骨格合成を達成するという多段階を経なけれ
ばならない難点を有し、全収率も低いという欠点を有し
ている。

本発明者はかかる点に着目し、プロスタグランジンＥ、
Ｆ類の有利な化学合成法すなわち（ｉ）容易に得られる
出発原料を用いる、（１１）反応工程が短かい、６１１
）全収率が高い等の利点を有する合成法を見出すべく鋭
意研究した結果、保護すれた４−ヒドロキシ−２−シク
ロベンテノンより一段の反応により高収率で得られる７
−ヒドロキシプロスタグランジンＥ類力・ら、７位のヒ
ドロキシ基を選択的に除去し、所望により官能基変換す
ることＫよりＰ　Ｇ　Ｅ。

ＰＧＦ類が得られることを見出し、以前に別途報告して
いる〔野依ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ　）　、　２３　、４０
５７（１９８２）およびテトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、　２３
　、５５６３　（１９８２）参照〕。

また、かなり以前より前記のエルレートを直接フルキル
ハライド類で捕捉することによりＰＧ骨格を構築しよう
とする努力がなされているが、モデル系では成功してい
ても天然ＰＧＴ４の骨格を構築する実用的な製造法は未
だ確立されていない。〔（１）ジー・エッチΦポズナ−
（Ｇ、Ｈ，Ｐｏ５ｎｅｒ　）ら、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　
＋　２５９１　（１９７４）およびジャーナル参オブ・
ザ・アメリカン争ケミ、ｌ）ｌ　／ｌ／　１１　ソサイ
エテイー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、）。

９７．１０７（１９７４）；　　（２）日中ら、特開昭
５０−９６５４２および５Ｏ−１０１３３７（１９７５
）；（３）リュー・ダブリュー・パターソン（Ｊ、Ｗ。

Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ　）ら、ジャーナル・オプ・オルガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、
　３９　。

２５０６　（１９７４）　；　（４３ジー・ストーク（
Ｇ、５ｔｏｒｋ）ら、ジャーナル番オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイー（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、　９７　、６２６０（１９７５
）　；（５）リュー・ニー・ノブエラ（Ｊ、Ａ、Ｎｏｇ
ｕｅｚ　）ら、シンセテイツク・コミュニケーション（
ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　）　
、　６　、３９　（１９７６）　；　（６）アール・ダ
ウイス（Ｒ，Ｄａｕｉｓ　）ら、ジャーナル・オプ・オ
ルガニック−ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　
）ｅ４４　、３７５５　（１９７９）　；　（７）ニー
・リュー・ディクソン（Ａ、Ｊ、Ｄｉｒｏｎ　）ら、ジ
ャーナル・オブ・ケミ力ｋ　１１ソサイエテイー（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　＋パーキン（Ｐａｒｋｉｎ　
）　Ｉ　、　１４０７　（１９第１）　）。

さらに近年、プロスタサイクリン（ＰＣＩ、）の活性体
謝物である６−オキソプロスタグランジン島はプロスタ
サイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用および平
滑筋弛緩作用に基づ（血圧降下作用等を有することが知
られている。〔シー・ピー・クイシー＜　ｃ、ｐ。

Ｑｕｉｌｌｅｙ　）　’）　Ｉヨーロピアン優ジャーナ
ル・オプ・ファーマコロジー、５７巻、２７３〜２７６
頁、１９７９年；ピー・ワイ・ケイ・ウォング（Ｐ　、
Ｙ、に、Ｗｏｎｇ　）ら、ヨーロピア７−ジャーナルー
オブ・フ７−マコｐジー、６０％。

２４５〜２４８頁、１９７９年；シー・エヌ・ベリー（
Ｃ，Ｎ、Ｂｅｒｒｙ　）　　ら、ファーマコρジー。

２６巻、３２４〜３３０頁１９８３年；アール拳ジエー
・グリフイス（Ｒ，Ｊ、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ　）ら、プ
リティッシュ・ジャーナル・オプ・ファーマコロジー、
ｒ９＠、１４９〜１５５頁。

１９８３年〕。上記化合物の類縁体の中には血小板凝集
阻害作用、血圧降下作用のみならず、すぐれた抗潰瘍作
用も有することが知られており（ｆＦ開昭５３−８４９
４２号公報、特開昭５４−４４６３９号公報、特開昭５
５−１４１４６５号公報、＠開閉５８−７４６６０号公
報参照）、さらに細胞保護作用を有することも報告され
ている（４？開昭５８−１６４５１２号公報、特開昭５
８−２０３９１１号公報、特開昭５８−２０３９６４号
公報参照）。プロスタサイクリンは生理的ｐＨにおいて
、活性の半減期は数分程度であり、医薬品としての安定
性の点で問題があるが、上記６−オキソプロスタグラン
ジンＬはプロスタサイクリンよりも安定であり〔シー・
ピーークイリー（Ｃ，Ｐ、Ｑｕｉｌｌｅｙ）ら。

上記引用文献参照）、そのことから６−オキソプロスタ
グランジンＥ、およびその類縁体の医薬品への応用が期
待されている。

さらに安定化プロスタサイクリンの一種とみなしうるプ
ロスタグランジンＩ、の５，６位の二重結合が飽和され
たプロスタグランジンＩ１類も特異な抗潰瘍作用を有す
ることが報告されているしビ争ジェーｅアール・ウイッ
トル（Ｂ、Ｊ　、Ｒ，Ｗｈｉｔｔｌｅ　）　　ら、ヨー
ロピアン自ジャーナル・オプ・ファーマコロジー、１０
０巻、２７７〜２８３頁、１９８４牟参照）〈発明の目
的〉 本発明者らは新規なプロスタグランジンＥ１誘導体、プ
ロスタグランジンＥ、誘導体、６−オキソプロスタグラ
ンジンＥｉ誘導体、プロスタグランジンＥ１誘導体およ
びプロスタグランジンＥ１誘導体の周辺類縁化合物の探
索とその簡便な製造法を見出すべく鋭意研究した結果、
前記プロスタグランジンＩｌの６位にメチル基が導入さ
れた新規６−メチルプロスタグランジン！、類の合成に
成功し本発明に到達したものである。

〈発明の構成および作用効果〉 本発明では下記式［１） で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である６−メチルプｐスタグランジ
ンＩ１類が提供される。

上記式（１）　Ｋ　オイテＲ１ハ水素原子ｔ　ｃ＊　〜
Ｃ１ｌ＋アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基
、置換もしくは非置換のＣ３〜ＣＵジクロフルキル基、
または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ８）フ
ルキル基を表わす。

０１〜Ｃ１，のアルキル基としては、例えば、メチル基
、エチル基、プロピル基、インプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、ｓｌ！１ｃｍブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基。

ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直
鎖状または分岐状のものをあげることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、保護されたヒドロキシ基、　Ｃ，〜
Ｃ，アシロキシ基、ニトリル基、ニドρ基、または（Ｃ
８〜Ｃ，）アルフキジカルボニル基などが好ましい。ハ
ロゲン原子としては、弗素、塩素または臭素など、特に
弗素または塩素が好ましい。Ｃ１〜Ｃ，アシロキシ基と
しては、例えば７セトキシ基、プロピオニルオキシ基、
ブチリルオキシ基、インブチリルオキシ基、バレリルオ
キシ基、インバレリルオキシ基、カプロイルオキシ基、
エナンチルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基をあげ
ることができる。（Ｃ８〜Ｃａ　）アルコキシカルボニ
ル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、を−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオ
キシカルボニル基などをあげることができる。

置換フェニル基は、上記のごとき置換基を１〜３個、好
ましくは１個持つことかで舞る。

置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１゜シクロアルキル基と
しては、上記したと同じＮ換基で置換されているかまた
は非置換の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ１０、好まＬ
　＜はＣ，〜Ｃ１、特に好ましくはＣ６の基、例えばシ
クロプロピル基、シクρペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基、シクロデシル基などをあげることかで會る。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，〜へ）アルキル基
としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置換
されているかまたは非置換のベンジル基、α−７エネチ
ル基、β−フェネチル基があげられる。

一当量のカチオンとしては、例えばＮＨ４”。

テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、
ジメ千ルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベン
ジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリ
ニウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；　Ｎａ”　、　Ｋ”ナトノ°ア
ルカリ金属カチオン；　１　／　２　Ｃａ”　ｅｌ　／
　２ＭＨ”　＋　１　／　２Ｚｎ”　＋　１　／　３Ａ
Ａ”　などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げ
ることができる。

これらのなかでもＲ１としては水素原子、Ｃ３〜Ｃ１゜
のアルキル基、フェニル基Ｉ　Ｃ，〜Ｃ１０のジクロフ
ルキル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、ナトリ
ウムカチオンなどが好ましい。

上記式（１）においてＲ１およびＲす１同−もしくは異
なり、水素原子＊　）　’）　（Ｃｔ〜Ｃｔ　）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともに７セタ一ル
結合を形成する基を表わす。

トリ（Ｃ，〜Ｃｔ　）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ンプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリ（Ｃ８〜Ｃ，）アルキルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（Ｃ，〜Ｃ４）
アルキルシリル基、ジカルボニル基のようなジ（Ｃ，〜
Ｃ６）アルキルフェニル基、またはトリベンジルシリル
基などを好ましいものとして挙げることができる。トリ
（Ｃ，−Ｃ４）アルキルシリル、ジフェニル（Ｃ８〜Ｃ
１）アルキルシリル、フェニルジ（Ｃ２〜Ｃ１）アルキ
ルシリル基が好ま【７く、なかでもｔ−グチルジメ千ル
シリル基、トリメチルシリル基が特だ好ましい。

水ｃ！１基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する
基としては、例えば、メトキシメチル緘、ｌ−エトキシ
エチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキ
シ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル
基。

ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基。

または６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシ
クロ（：Ｌｌ、０）へキス−４、Ｒ４が水素原子を挙げ
ることができる。２−子トラヒドロピラニル基、２−テ
トラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−エトキ
シ−２−プロピル。

（２−メトキシエトキシ）メチル＋６＋６−９メチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ（３，１，０）へキス
−４、Ｒ４が水素原子が特に好ましい。

なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基および７セタ一ル結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。しれがってこのような性状を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することができる。

上記式〔１〕においてＲ４は水素原子、メチル基、また
はビニル基を表わす。

上記式（１）においてＲ″は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝＠Ｃ３〜Ｃ＠フルキル基；置換もし
くは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換の７エノ
キシ基；置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２゜シクロアル
キル基：または０１〜Ｃ，アルコキシ基、ｇｉ換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキ
シ基もしくは置換されていてもよいＣ１〜ｃｕｅシクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ，−
Ｃ，アルキル基な表わす。

１１１素？含んでいてもよいＫｍもしくは分枝鎖Ｃ１〜
偽アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エト
キシエチル基、プロピル基。

ブチル基、ペン牛ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−
ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メ千ルプチル基
、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル４　ｔ　
２−２−ジメチルヘキシル基などを挙げることができる
。ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２
−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルブチル
基、２−メチルブチル基が好ましい。

置換フェニル基、ｅ換７　ノキシ基、もしくけＣ１〜Ｃ
１゜の置換シフ「Ｉγアルキル基置換基としては、例え
ばハーゲン原子、保糧された水酸基（例えばシリルオキ
シ基Ｉ　Ｃ，〜Ｃ，フルコキシ基など）、Ｃ０〜Ｃ４ア
ルキル基などが挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１ｏのシクロアル
キル基としては、例えば、シフ−プロビル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シフ−ヘキセニル基、シ
クロヘプチル基、シクロオクチル基。

シクロデシル基などを挙げることができる。

シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。

Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣｓ〜Ｃ８゜シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ，アルキル基
において、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、インプロピ
ルオキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオ
キシ基などが挙げられる。置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣ１〜Ｃ１，シクロアルキル基の置
換基およびＣ１〜Ｃ１＠ジクロフルキル基としては前述
の例示と同じものを挙げることがで會る。

直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ，アルキル基としては、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、インプロピル
基、ブチル基、イソブチルａ　、　ｓｅ　−７’　４−
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げることがで
きる。かかるＲａとしてはブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル。

２−ヘキシル、２−メチルブチル。

２−メ千ルプチル、２−メチルペンチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル。

フェノキシ、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル基などを好ましいものとして挙げることができる。

なお、置換基はその任意の位置に結合【７ていてもよい
。

上記式（１）においてｎはＯまたは１を表わす。

また上記式（１）で表わされる化合物において２−オキ
サビシクロ（３，３，０）オクタン環上に結合している
置換基の立体配置は天然のプロスタグランジンＩ、と同
一な立体配置を有しているために特に有用な立体異性体
であるが、本発明ではその鏡像体である下記式（Ｉ−ｅ
ｎｔ）ｅ ＯＲ魯 で表わされる立体異性体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物をも含むものである。なお、本特許明細書にお
いて式で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物を表現する場合、式で代表さ
れる化合物という表現で表わす。

またＲ’　、　Ｒ’　、およびＯＲ”が結合している炭
素および環上の６位（ＰＧナンバリングによる）の炭素
は通常不斉炭素となるためＶＣ２ｆ１類の立体異性体が
存在するが本発明ではいずれの立体異性体を含むもので
あり、任意の割合の立体異性混合物でもさしつかえない
。

本発明により提供される上記式Ｅｌ）で表わされる６−
メチレンプロスタグランジンＥＩ類の好ましい具体例と
しては下記に示した化合物をあげることができる（プロ
スタグランジン１１をＰＣＩ、と略記する）。

（１）　　ｎが０である化合物の具体例ｔｏｌ）６−メ
チルＰＣＩ。

１０２）１８−オキサ−６−メチルＰＧＩ、１０３　）
　１８，１９．２０−　）ソノルー１フーフ二ノキシー
６−メチルＰ　ＣＩ。

１０４　）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１
６−　（ｍ−クロロフェノキシ）−６ −メチルＰＣＩ。

１０５）２０メチル−６−メチルＰＣＩ。

１０６）２０−エチル−６−メチルＰＧ１１１０７　）
　１７．２０−ジメチル−６−メチルＰＧＩ。

１０８　）　１７（Ｒ）ｅ２０　−シ）　＋ルー　６−
）　＋ルＰ（ｔＩ。

１０９　）　１７（Ｓ）、２０　−ジメチル−６−メチ
ルＰＣＩ。

１１０　）　１７．１７−ジメチル−６−メチルＧＩ１ １１１　）　１６，１７．’１８，１９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロペンチル−６−メチ ルＰＣＩ。

１１２　）　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノ
ルー１５−シクロヘキシル−６−メチ ルＰＣＩ。

１１３　）　１７．１８，１９，２０−テトラツルー１
６−シクロペンチル−６−メチル Ｇ１１ １１４　）　１７，１８，１９，２０−テトラツルー１
６−シクロヘキシル−６−メチル ＰＣＩ。

１１５）１５−メチル−６−メチルＰＧＩ。

１１６）１５−メ牛ルー１８−オキサ−６−メチルＰＣ
Ｉ、 １１７　）　１５．２０−ジメチル−６−メチルＰＣＩ
。

１１８　）　１５．１７．２０−　）ジメチル−６−メ
チルＰＣＩ。

１１９）１６−メチル−６−メ＋ルＰＧＩ。

１２０　”）　１６．１６−ジメチル−６−メチルＰＣ
Ｉ。

１２１）１５−ビニル−６−メチルＰＣＩ。

１２２）１５−ビニル−２０−メチル−６−メチルＰＣ
Ｉ。

１２３）１５−ビニル−１７，２０−ジメチル−６−メ
チルＰＣＩ。

１２４）Δ１８　１９−メチル−６−メチルＰＣＩ。

１２５）Δ”−２０，２０−ジメチル−６−メチルＰＣ
Ｉ。

１２６）２０−インプロピリデン−６−メチルＰＣＩ、 １２７）１０１）〜１２６）の化合物の鏡像体 １２８）１０１）〜１２７）の化合物のメチルエステル １２９）１０１）〜１２７）の化合物のエチルエステル １３０）１０１）〜１２７）の化合物のｔ−ブチルエス
テル １３１）１０１）〜１２７）の化合物のデシルエステル １３２）１０１）〜１２７）の化合物のフェニルエステ
ル １３３）１０１　）〜１２７）の化合物のシクロヘキシ
ルエステル １３４）１０１）〜１２７）の化合物のベンジルエステ
ル １３５）１０１）〜１２７）の化合物の７エネチルエス
テル １３６）１０１）〜１３５）のビス（１−プチルジメキ
ルシリル）エーテル １３７）１０１）〜１３５）のビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテル １３８）１０１　）〜１３５）の化合物の水酸基（１１
位と１５位）がｔ−ブ チルジメチルシリル基およびトリ メチルシリル基で保護されたニー チル １３９）１０１）〜１３５）の化合物の水酸基（１１位
と１５位）がｔ−ブ チルジメチルシリル基および２− テトラヒドロピラニル基で保護さ れたエーテル １４０）１０１）〜１３５）の化合物の水酸基（１１位
と１５位）がトリメ チルシリル基および２−テトラヒ ドロピラニル基で保護されたニー チル １４１）１０１）〜１２７）のナトリウム塩 １４２）１０１）〜１２７）のカリウム塩１４３）１０
１）〜１２７）のアンモニウム塩 などをあげることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

（ｎ）　　ｎが１である化合物の具体例２０１）１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−６−メチルＰＣＩ。

２０２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１８−オ
キサ−６−メチル ＰＣＩ１ ２０３　’）　１８，１９．２０−　）ソノルー１５−
デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７ −フェノキシ−６−メチルＰＣＩ。

２０４）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メ
チル−６−メチル ＰＣＩ。

２０５）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７，２
０−ジメチル−６−メチ ルＰＧｆ。

２０６　）　１７．１８．１９．２０−テトラツルー１
５−デオキシ−１６−ヒドーキシー １６−シクロペンチル−６−メチ ルＰＧＩ。

２０７　）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１
５−デオキシ−１６−ヒドｐキシ− １６−シクロベキジル−６−メチ ルＰＧ１１ ２０８）１５−デオキシ−１６−ヒドｐキシ−１６−メ
チル−６−メチル ＰＣＩ。

２０９）１５−デオキシ−１６−ヒ）″ｐルキシー１６
−メチル−１８−オキ サ−メチルｐａｒ。

２１０　）　１８．１９．２０−　）ソノルー１５−デ
オキシ−１６−ヒドｐキシ−１７ −フニノキシー１６−メチルー６ −メチルＰＣＩ。

２１１）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，２
０−ジメチル−６−メチ ルＰＣＩ。

２１２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１
７，２０−）ジメチル−６一メチルＰＣＩ。

２１３　）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１
５−デオキシ−１６−ヒドｐキシ− １６−シクロペンチル−１６−メ チル−６−メチルＰＣＩ。

２１４　）　１７．１８．１９．２０−テトラツルー１
５−デオキシ−１６−ヒドｐキシ− １６−シクロヘキジルー１６−メ チル−６−メチルＰＧＩ。

２１５　）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
ビニル−６−メチル ＰＣＩ。

２１６）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ピ
ニルー１８−オキサ −６−メチルＰＧ１１ ２１７　）　１８．１９．２０−　）ソノルー１５−デ
オキシ−１６−ヒドロキシ−１７− フェノキシ−１６−ピニルー６− メチルＰＣＩ。

２１８）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−２０−メ
チル−１６−ビニル −６−メチルＰＣＩ。

２１９）１５−デオキシ−１６−ヒドｐキシ−１７，２
０−ジメチル−１６−ビ ニル−６−メチルＰＣＩ。

２２０　）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１
５−デオキシ−１６−ヒドｐキ シ−１６−シフ−ペンチル−１６ 一ピニルー６−メチルＰＣＩ。

２２１　）　１７．１８．１９．２０−テトラツルー１
５＝デオキシ−１６−ヒドロキシ− １６−シクロヘキジルー１６−ピ ニル−６−メチルＰＣＩ。

２２２）（１６Ｒ）　−１５−デオキシ−１６−ヒドロ
キシ−１６−メチル −６−メチルＰＧ１１ ２２３）（１６８）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−１６−メチル −６−メチルＰＣＩ。

２２４）２０１）〜２２３）の化合物の鏡像体 ２２５）２０１）〜２２４）の化合物のメチルエステル ２２６）２０１）〜２２４）の化合物のエチルエステル ２２７）２０１）〜２２４）の化合物のデシルエステル ２２８）２０１）〜２２４）の化合物のフェニルエステ
ル ２２９）２０１）〜２２４）の化合物のシクロヘキシル
エステル ２３０）２０１）〜２２４）の化合物のベンジルエステ
ル ２３１）２０１）〜２２９）の化合物の水酸基（１１位
と１６位）がｔ−ブ チルジメチルシリル基，トリメチ ルシリル基および／または２−テ トラヒドロピラニル基のいずれか で保護されたエーテル類 ２３２）２０１）〜２２４）のナトリウム塙 ２３３）２０１）〜２２４）のカリウム塩２３４）２０
１）〜２２４）のアンモニウム塩 などをあげることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式（１）で代表される本発明の６−メチルプρスタ
グランジンＩ□類は容易に入手可能な６−メ＋レンプロ
スタグランジンＥ，類を出発原料として数工程を経て製
造される。すなわち、下記式〔Ｎ′〕 ０Ｒ３１ で代表される６−メチレンプロスタグランジンＥ、類を
還元せしめて下記式〔ｍ′〕ＲＩｍ で代表される６−メチレンブロスタグラフ９フ２ｍａ類
とし、次いで、塩基性化合物の存在下または非存在下、
ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはｔ−ブ
チルハイポクロライドと反応せしめて、下記式〔ｎ′〕
０Ｂ１１　　　　　　　Ｒ，１ で代表される６−バロメチルプースタグランジン■、＠
とし、さらに還元的腕／Ｓｒ：Ｉグン化剤の存在下に反
応せしめて下記式〔Ｉ′〕ＯＲ”　　　　　ｇＲｓｘ で代表される６−メチルプロスタグランジンＩｌ類を製
造するか、または式〔■つで代表される６−メチレンプ
ロスタグランジンＦ１α類を分子内で環化せしめて上記
式〔！′〕で代表される６−メチルブースタグラ／ジン
１１類を製造し、場合によって保護された水酸基の脱保
護反応および／またはカルボン酸エステルの加水分解反
応および／またはカルボン酸塩生成反応に付すことによ
り下記式（１） で代表される６−メチルプロスタグランジン！１類が製
造される。

以上の製造工程をまとめて図示すると下記のように整理
される。

本発明における工第１で原料として用いられる上記式〔
■′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジンＥ
、類は本発明者らが別途提案した方法により光学活性４
−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン類か゛ら２−（２
−置換−７リルオキシヵルポニル）シクロペンタノン類
を経て容易にλ手できる。すなわちその製造法を図示す
ると下記のとおりである。

Ｒ第１ かかる式〔■′〕で代表される６−メチレンプロスタグ
ランジンＥ、類の具体例は前記式［１）で代表される６
−メ牛ルプロスタグランジンＩ、類として具体的に例示
した化合物中のＲ”ＩＲ”　＊　Ｒ”　、Ｒ’　＋　Ｒ
’　＋　＊　ヨヒｎ　（’）　任意ノ組ミ合りせによる
化合物があげられる。本発明では問に説明したよう忙上
記式〔■′〕で代表される６−メチレンプロスタグラン
ジンＥｉ類を出発原料として第１工程、第２工穆、第３
工轡（または第４工程）の各工程を経て最終的に式〔夏
〕で代表される６−メ枡ルプロスタグランジンＩｌ類が
製造される。以下各工程について説明する。

第１工程　還元； 本発明方法の第１工程の還元は、こうして得られた式〔
■′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジンＥ
□類を有機媒体の存在下に還元剤と反応せしめることに
より達成される。

かかる還元剤としてはエステル類や二重結合などの官能
基を還元することなくケトン基をアルコールに還元する
還元剤であれば何でも用いることができ、例えば新実験
化学講座、第１５巻酸化と還元、ＩＩ（日本化学会編、
１９７７）に詳しく紹介されているが、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化）！ｊ−８−ブ
牛ルホクルホウ素リチウム化ペルヒトＩ：ｌ−９ｂ−ボ
ラフエナリルリチウム、水素化ジメチルホウ素リチウム
ビスメトキシエタン、水素化トリーｔ−ブトキシアルミ
ニウムリチウムなど数多くの還元剤が知られているが水
素化ホウ素ナトリウムが特に好適に用いられる。

還元剤は式〔■′〕で代表される６−メチレンプロスタ
グランジン龜類と化学量論的には当量反応を行なうが、
通常、６−メチレンプロスタグランジン鳥類１当量に対
して、０．５〜２０当量、好ましくは０．８〜１０当量
、特に好ましくは１．０〜５．０当量の還元剤を用いて
行なわれる。

反応温度は一１００℃〜５０℃、特に好ましくは一り０
℃〜３０′ｃ程度の温度範囲が採用され、反応時間は反
応温度だより異なるが、通常、Ｏ℃〜２５℃にて約１時
間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。有機媒体として
はエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノ
ール、エチレングリコール、インプロパツール、　Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、水などがあげられ、二種以上の混合媒体として用
いることも可能である。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに充分な量
があれば良く、通常は原料の１〜１００倍容量、好まし
くは２〜２０倍容量が用いられる。

反応終了後の後処理は、該還元剤の後処理として好適に
用いられている通常の手段がそのまま用いられる。

例えば、水素化ホウ素ナトリウムを毫元剤として用いた
場合は、塩化アンモニウム水溶液の添加、溶媒の減圧留
去、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、りｐマドグラフィーなど
の分離操作により目的物である式〔り〕で代表される６
−メ千レンプロスタグランジンＦ、α類が得られる。な
お、式〔ｍ′〕で代表される６−メチレンプースタグラ
ンジンＦ１α類は本発明では続（反応の中間体として有
用な新規化合物でもあるが、水酸基の脱保護反応および
／またはカルボ：／酸エステルの加水分解反応および／
またはカルボン酸塩生成反応に付すことにより、それ自
身、生理活性を発現する新規物質群である下記式〔ＩＩ
１〕 ＯＲ易 で代表される６−メチレンプロスタグランジンＦ１α類
に誘導される。

水酸基の脱保護は、それ自体公知の反応であり、保護基
が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基
の場合には、酢酸。

ｐ−）ルエンスルホン酸のピリジニウム塩。

陽イオン交換樹脂環で処理することによって行なわれる
。保時基がトリ（０１〜Ｃ７）炭化水素シリル基の場合
には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド、セシウムフルオライド等で処理することにより行
なわれる。

カルボン酸の脱保鏝はそれ自体公知の反応であり、例え
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリで処理するか
リパーゼなどの酵素を作用せしめることにより行なわれ
る。

カルボン酸基生成反応もそれ自身公知の反応であり１例
えば、前述の式（１）の６−メチルプロスタグランジン
！、類で好ましい塩として例示した塩に対応する塩基性
物質と該カルボン陵を接触せしめ、必要により再結晶、
逆相りｐマドグラフィーなどの精製手段によって単離さ
れる。

式（Ｉ［Ｉ）で代表される化合物においてＲ１、ｌｐＲ
”　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、およびｎの定義は前述と同
じでアリ、いずｔＬ４前述ノ式（１）ノＲ１，Ｒ１，Ｒ
’ｓＲ’　、　Ｒ’　、およびｎで例示した基と同様の
ものが好ましくあげられる。

また式（ｉｌｌ）で代表される６−メチレンプｐスタグ
ランジント゛１α類の具体例は式（１）の６メチルプロ
スタグランジン■１類として例示した具体例に対応する
形の化合物をあげることができる。

なお式（Ｉｔ／’）の６−メチレノブースタグランジン
島類の還元に際し、式〔ｍ′〕で代表される６−メチレ
ンプロスタグランジンＦ１α類に付随する副生成物とし
て下記式（ｌ［ｌ’β〕Ｈ で代表される水酸基がβ配置に還元された６−メチレン
プロスタグランジンＦ、β類も得られる。該６−メチレ
ンプロスタグランジンＦ、／類は本発明の続く理化反応
は進行しないが、同様に脱保縛、加水分解、塩生成反応
により下記式〔ｍβ〕 ＯＲ” で代表される新規な６−メチレンプロスタグランジンＦ
８β！！ｌｌ′に導びかれる。

第２工穆のハρエーテル化は第１工程で得ら引た式〔■
′〕で代表される６−メチレンプロスタグランジンＦ、
α類を塩基性化合物の存在下、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド、またはｔ−ブチルハイポクロライド
と反応せしめること虻より達成される。

ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはｔ−ブ
チ７レハイポクロライトは６−メチレンプロスタグラン
ジンＦ、ａ類と化学量論的には等モル反応を行なうが、
通常、６−メチレンプロスタグランジンＦ１α類１モル
に対して０．８〜５．０モル倍、好ましくは１．０〜２
．０モル倍の範囲で用いられる。

反応温度は一１００℃〜５０℃、特に好ましくは一り０
℃〜１０℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は反応
温度により異なるが、通常−２０℃〜０℃にて毅時間以
内で充分である。

ヨウ素、臭素を用いる場合は反応により発生するハロゲ
ン化水素を中和するために等量以上の塩基性化合物の存
在下に実施される。

かかる塩基性化合物としては、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムなどが好適釦用いられる。またｔ−ブチ
ルハイポクロライドを用いる場合は触媒普の三７フ化ホ
ウ素の存在下好適に実施される。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体と（７ては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサ
ンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
系溶媒、塩化メチレン。

クロロホルム、１．２−ジクロロエタンナトのようなハ
ロゲン化炭化水素類などがあげられる。

有機媒体の使用骨は反応を円滑に進行させるに充分な電
があれば良く、通常は原料の１〜１００倍容量、好まし
くは２〜２０倍容量が用いられる。

反応終了後の後処理は第１工程とほぼ同様にして実施さ
れ、式〔ＩＩ′〕で代表される６−ハｐメチルプｐスタ
グランジンエ、類が製造される。本化合物は本発明では
続く反応の中間体として有用な新規化合物でもあるが、
第１工程で記載したと同様の水酸基の脱保護反応および
／またはカルボン酸エステルの加水分解反応および／ま
たはカルボン酸基生成反応に付すことにより、それ自身
、特異な生理活性を有する新規物質群である下記式（［
１）で代表される６−バロメチルプロスタグランジン！
、類に誘導される。

かかる式（ＩＩ）で代表される化合物においてＲ％　、
　Ｒ”　ｌ　Ｒ’　Ｉ　Ｒ’　ｌ　Ｒ’　、　Ｘ　、お
よびｎの定義は前述と同じであり、いずれも前述の式（
１）のＲ１゜Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ’　Ｉ　Ｒ’　、
およびｎで例示した基と同様のものが好ましくあげられ
る。

また式（ＩＩ）で代表される６−バロメチルプロスタグ
ランジンＩ１類の具体例は式（１）の６−メチルプロス
タグランジンＩｌ類として例示した具体例に対応する形
の化合物をあげることができろ。

第３工程の還元的脱ハロゲン化は第２工程で得られた式
〔ｎ′〕で代表される６−バロメチルプロスタグランジ
ンＩ、類を還元的脱ハロゲン化剤と反応せしめることに
より達成される。

かかる還元的脱ハロゲン化剤については新実験化学講座
第１５巻、酸化と還元、■（日本化学会編、１９７７）
に詳しく紹介されているが水素化トリプ＋ルスズ、水素
化ジグキルスズ、水素化トリフェニルスズ、水素化ジフ
ェニルスズなどの有機スズ水素化物、水素化シアノホウ
素ナトリウム、水素化シアノホウ素テトラブチルアンモ
ニウム、亜鉛−酢酸。

２価のクロム塩などが好適だ用いられる。

遣元的脱ハロゲン化剤の使用量は、通常、６−へｐメチ
ルプｐスタグランジンＩ１類１当量に対して０．８〜２
０′：３菫、好ましくは１．０５．０当責用いられる。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としては用い
る遣元的脱ハロゲン化剤により異なり、有機スズ水素化
物の場合はヘキサン。

ヘプタン、ベンゼン、トルエン、エーテル。

などが好適に用いられるが、無溶媒でもさしつかえない
。反応はα、ｌ−アゾビスイソブチロニトリルなどのラ
ジカル開始剤を共存させて実施しても良い。水素化シア
ノホウ素塩な用いる場合、ヘキサメチルホスホルトリア
ミドが好適に選ばれ、亜鉛の場合、酢酸がそのまま用い
られる。また２価のりｐム塩（例えば塩化クロム（■）
、硫酸クロム（■）、酢ヤクロム（■）、逼塩素酸クロ
ム（■）など）の場合は水、アセトン、　Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、クロルホルム、酢酸、ジメチルスル
ホキシド、またはそれらの二種以上の混合簿体が用いら
れる。

反応温度は用いる還元的脱ハロゲン化剤の種類により大
きく異なるがＯ℃〜１５（Ｉｃの範囲で実施される。反
応時間も用いる還元的脱ハロゲン化剤や反応時間により
異なるが数時間〜十数時間も反応すれば充分である。な
お反応はハロゲン原子の種類により異なるがヨウ化物、
臭化物、塩化物の１＠に反応性は悪（なる。

反応後の後処理９分群ならびに脱保護反応および／また
は加水分解反応および／または塩生成反応は第一工程の
それらと全く同様ｆして実施され、前述の式（１）で代
表される６−メチルプロスタグランジンＩ１類が得られ
る。

式（１）で代表される化合物においてＲ”　、　Ｒ”　
。

Ｒ”　、　Ｒ’　、　Ｒ’　、およびｎの定義は前述さ
れており、式（１）の化合物の具体例も前述されている
。

これらの中でもＲｓおよびＲａがメチル基である下記式
〔！０〕 Ｈ で表わされる６−メチルプロスタグランジンＩ□類は生
体内に投与した時に生理活性を発現する訪導体であり特
に有用である。

第４工程の環化は第１工穆で得られた式［１１１’）で
代表される６−メチレンプロスタグランジンＦ、α順か
ら一工程で直接、式〔１′〕で代表される６−メチルプ
ロスタグランジンＩ１類に到る重要な工程で、より効率
的な６−メチルプロスタグランジンＩ１類の製造法を与
えるものである。

かかる目的にかなった環化助剤としては酢酸水銀（ｎ）
　、　）　リフルオロ酢酸水銀ＣＩりなどが用いられ、
反応後生成する有機水銀化合物を水素化ホウ素ナトリウ
ムで処理することにより達成される。この種の反応自身
は公知の分子内ヒドロキシ水銀化反応であり新実験化学
講座、第１５巻、酸化と還元、■−１（日本什学会鴫、
１９７７）に詳しく紹介されている。

酢酸水銀（ＩＩ）　、　）　リフルオロ酢酸水銀（１１
）は６−メチレンプロスタグランジンＦ１α類と化学菫
論的には等モル反応をするが、通常、０．８〜５倍当量
、好ましくは１．０〜３倍当量用いて行なわれる。反応
温度は一５０℃〜１００℃、好ましくは一３０Ｃ〜５０
℃の範囲で行なわれる。反応時間は通常５分から２時間
の範囲である。反応は有機媒体中で両者を接触せしめて
行なわれる。有機媒体としてはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、塩化メ手しン、クロロホルム、１．２−ジクロロエ
タンなどのノ・ロゲン化水素類、またはアセトン、アセ
トニトリル、ｔ−ブチルアルコール、水ならびにそれら
二種以上の混合系が好ま１．　＜用いられる。

この段階では合機水研中間体として存在しており、次い
でその有接水銀中間体を水素化ホウ素ナトリウムなどの
水素化ホウ素化合物で処理することにより反応が完結す
る。水素化ホウ素化合物は用いた６−メチレンプロスタ
グランジンＦ１α類１当量に対して０．８〜１０倍、好
ましくは１．０〜５．０倍当量用いて行なわれる。この
際有機水銀中間体の水素化ホウ素化合物による還元に適
した有機媒体（例えば、メタノール、エタノール、エチ
レングリコール、インプロパツールなど）を反応系に加
えても良い。

反応温度は一２０℃〜３０℃、好ましくはθ℃〜２０℃
で実施され、反応時間は、通常、３０分から２４時間の
範囲で充分である。

反応終了後、第１工程と同様に後処理１分離して式〔Ｉ
′〕で代表される６−メチレプロスタグランジンＩ１類
とし、さらに同様に脱保膿。

加水分解、塩生成反応せしめて式（１）で代表される６
−メチルプロスタグランジン■□類に導びかれる。

以上説明したように式〔■′〕で代表される６−メチレ
ンプロスタグランジンＥ、類を出発原料として、まず新
規な有用中間体６−メチレンプロスタグランジンＦ、α
類とし、続いて異なる２種のルートにより最終目的とす
る医薬品として有用な６−メチルプロスタグランジン■
１類が簡便かつ効率良く製造することができ、また途中
の中間体自身も医薬品としての可能性を秘めており、そ
の意義は大きい。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ０Ｓｉ＞　　０８ｉ７ｉ　　　　　　　　ｏＳｔ＞　　
ｏｓ’（１１，１５−ビス（ｔ　−−ブチルジメチルシ
リル）−６−メチレンプロスタグランジン龜メチルエス
テル（４１８ｍ９．０．６８８ｍｍｏｌ　）を１０−の
メタノールに溶かし、−４０℃にて水素化ホウ素ナトリ
ウム（１３０１１９，３，４４ｍｍｏｌ）を加え０℃で
１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて
メタノールを減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸エチ
ル抽出した。分液された有機層を無水硫酸マグネシウム
乾燥、濃縮して粗生成物（４１３■）を得、このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝９　：　１　）に付して１１．１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−６−メチレンプロスタグラ
ンジンＦ□αメチルエステル（２８６１９，０，４６９
ｍｍｏ１．６８％）を得た。このものよりやや高極性成
分として１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
）−６−メチレンプロスタグランジンＦ１ｆｆ　）　＋
　ルエステル（４０１１１１Ｆ　、　０．０６６ｍｍｏ
ｌ　＋　９％）もあわせて得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２，）δ： ０．０５　（１２Ｈ、Ｓ　）、０．８６　（２１Ｈ’）
、１．０〜２．７（２３Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，Ｓ
）、３．７〜４．３３Ｈ。

ｍ）、４．５５〜４．８５　（２Ｈ、ｍ　）、５．１５
〜５．４０（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜）： ３４８０．３０８０．１７４０．１６３５．１２５０．
１０７０．８６５，８３０．７７０　ｍ−−ＭＳ　：　
６１０　（Ｍ”）、５９５（Ｍ−１５）、５５３＜Ｍ−
５７）。

実施例２ 実施例１で得られた１１．１５−ビス（ｔ−プチルジメ
φルシリル）−６−メチレンプロスタグランジンＦ、α
メチルエステル（１１０１１Ｆ　、　０．１８　ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍの塩化メチレンに溶かし無水炭酸カリウム
（７５ＷＩｑ、　ｏ、ｓ　４ｍｍｏｌ　）を加え、−２
０℃に冷却した後ヨウＺ　（５５Ｗ、　０．２１６ｍｍ
ｏ！　）の塩化メチレン（６−）溶液を加えて４０分間
攪拌した。

反応終了後塩化メチレンを加え、１０％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０
４　）　、ａ　縮り、　Ｙ−１４０Ｆ’Ｑ　ｆ）　ｔｆ
ｌ　生成物ヲ得、このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）に付し
て１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６
−ヨートメ牛ルプロスタグランジンエ、メチルエステル
（９６■＊　０．１３　ｍｍｏｌ　＋　７２チ）を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣム）δ： ０．０６　（１２Ｈ、Ｓ　）、０．８３　（２１Ｈ）、
１．０〜２．６（２２Ｈ，ｍ）、３．０８と３．２０　
Ｃ２Ｈ、Ｓ　Ｘ　２　）、３．５１（３Ｈ，Ｓ）、３．
６〜４．２　（２）（、ｍ　）４．０〜４．５　（Ｉ　
Ｈ、ｍ　）、５．２〜５．５　（２Ｈ＋　ｍ　）。

ＩＲ（液膜）： １７４０．１２５５．１１２０．１０６０．８３５．７
７５　ｃｍ−”。

ＭＳニア２１（Ｍ−１５）、６７９（Ｍ−５７）。

実施例３ Ａ 実施例２で得られた１１．１５−ビス（ｔ−ブチｌレル
シリル）−６−ヨードメチルプロスタグランジンＩ、メ
チルエステル（９６ｗｑ　、　０．１３ｍｍｏｌ　）を
３−のベンゼンに鉾かし、水素化トリブチルスズ（５２
４ｍｑ、　１．８　ｍｍｏｌ　）、次いでａ、ａ’−ア
′ｌビスインブチロニトリル（５岬）を加えて室温で２
時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）に
供して１１．１５−ビス（ｔ−プチルジメキルシリル）
−６−メ牛ルプロスタグランジンエ、メチルエステル（
６０１％　、　ｌ）、０９８ｍｍｏｌ　ｓ７５％）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ： （１，０４（１２Ｈ、Ｓ　）、０．８４（２１８）、１
．０〜２．５（２２１（、ｍ）、１．０３と１．２Ｑ（
３１（，５Ｘ２）。

３．５３　（３Ｈ、Ｓ　）、３．５〜４．４（３１（、
ｍ）、５．２〜５．４（２Ｈ９ｍ）ｅ ＩＲＣ液ＩＩＩ）： １７４０．１２５５．１０９５．１０６０．１０２５．
８３５．８００．７７５ｃＩｎ− ＭＳ：５５３（Ｍ−５７）、４９５゜ 実施例４ 実施例３で得られた１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−メチルプルスタブランジン１１メチ
ルエステル（６０ｙ、　０．０９８ｍｍｏｌ　）を５１
ｎｔのテトラヒドロフランに浴か１．２、テトラブチル
アンモニウムフルオライド３水和物（１５５ｑ、０．４
９ｍｍｏｌ　）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応
終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、得られた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（
Ｍｇ５Ｏｎ　）　、儂縮して粗生成物を得、このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２）に付して、６−メチルプｐスタグラン
ジンＩ、メチルエステル（３０ｍｙ、　０．０７８ｍｍ
ｏｌ）。

８０％）ｔｆ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： ０．８４（３Ｈ，ｍ）、１．０〜２．７　（２４Ｈ、ｍ
　）、　１．０６と１．２３　（３Ｈ、Ｓ　Ｘ　２　）
、３．５４　（３ｆ（、Ｓ　）、３．５〜４．５　（３
Ｈｓ　ｍ　）、５．２〜５．５　（２Ｈ、ｍ　）。

ＩＲ（液瞑）： １７３５．１２４５．１１７０．　１１０５．１０５５
．９６５．８８０．７３０ｃＭ−凰つ ＭＳ：３８３（Ｍ＋１　）、３６７（Ｍ−１５）、３６
５（Ｍ−１７）。

実施例５ 実施例４で得られた６−メチルプロスタグランジンＩ、
メチルエステル（３０Ｆ＋、　０．０７８ｍｍｏｌ　）
をテトラヒドロフラン（３ｍ１）、メタノール（１−）
、水（１ｍ／）ＩｃＭかし、この溶ｇＫ水酸化リチウム
・水和物（３３■、　０．７８　ｒｎｍｏｌ　）を加え
て室温で１８時間攪拌し、た。塩化アンモニウム水溶液
、次いで希塩酸を加えて着性化し、酢蛸エチルを用いて
抽出し、た。得られた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（
Ｍｇ５Ｏｎ）　、＠縮して粗生成物を得、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）に付して６−メチルプロスタグランジンＩ、　（２
４■、　０．０６５ｍｍｏｌ　、　８３チ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ： ０．８５　（３Ｈ＋　ｍ　）、１．０〜２．７　（２２
Ｈ、ｍ　）、１．０６と１．２３（３Ｈ，５Ｘ２）、３
．５〜４．５　（３ｆ（、ｍ　）、５．２〜５−７　（
５Ｈｓ　ｍ　）。

ＩＲ（液稗）： ３３５０．１７１０，１０９０．９７０　ｃｍ−”。

実施例６ 実施例５で得られた６−メチルプロスタグランジンＩ、
（１２＋ｑ、０．０３３ｍｍｏｌ　）　１−のエタノー
ルに溶かし、０℃で０．０１　Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（３，３ｄ　、　０．０３３　ｍｍｏｌ　）を加えて
エタノール減圧留去後凍結乾燥［２，６−メチルプロス
タグランジン■８ナトリウム＊　（１２，５ｍｑ　、　
０．０３２　ｍｍｏｌ。

９７％）を得た。

実施例７ ｅ Ｏ８’１　０Ｓ　ｉ；　　　　　　Ｏ８＋７　０Ｓ　ｉ
；実施例１で得られた１１．１５−ビス（ｔ−プチルジ
メ牛ルシリル）−６−メキレンプロスタグランジ７１’
、α）　＋　ルエステル（１９６ｒｒｑ、０．３２ｍｍ
ｏｌ　）を１０艷のテトラヒト−フランに溶解し、０℃
に冷却後、トリフルオロ酢啼水銀（［１）（１７２Ｗ、
　０．４０ｍｍｏｌ　）の３　ツｎｌテトラヒドロフラ
ン溶液を滴下１１．０℃で１０分間攪拌した。その後、
メタノール（３ゴ）を加え、べらに水素化ホウ素ナトリ
ウム（８０■、　２．１　ｍｍｏｌ　）を０℃で滴下し
、１時間攪拌し、た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた後、溶液を締圧留去し、得られた粗生成物をエーテ
ルで抽出し、洗浄（食塩水）、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　、
濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（ヘキサン；酢酸工牛ル＝１９：１）ＩＣ供
して１１．１５−ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）
−６−メチルプロスタグランジンＩＩメチルエステル（
１４０１１９，０，２３ｍｍｏｌ　、７２％）を得た。

このものは実施例３で得られた１１．１５−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−６−メチルプロスタグランジ
ンＩｌメチルエステルと各種スペクトルデーター、薄層
クロマトグラフィーなどが完全に一致した。

実施例８〜１５ 実施例１と同様にして次の化合物を合成ｊ７た。

これらの化合物の特徴的なスペクトルデーターをＰｌに
列挙する。

実施例８： １１．１５−ビス＜ｔ−−ｉチルジメチルシリル）−１
７（Ｒ）　、　２０−ジメ千ルー６−メチレンプロスタ
グランジンＦ、αメチルエステル＜ＳＯｌ＞。

実施例９： １１　、１５−ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）−
１７（Ｓ）　、　２０−ジメチル−６−メチレンプロス
タグランジンＦ１αメチルエステル（第１％）。

実施例１０： １１．１５−ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シク
ロペン牛ルー６−メチレンプロスタグランジンＦ、αメ
チルエステル（７８％）。

実施例１１： １１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１６
，１７，１Ｂ、１９．２０−ペンタノルー１５−シクロ
ヘキシル−６−メチレンプロスタグランジンＦＩαメチ
ルエステル（７０％）。

実施例１２： １ｌ−ｔ−ブチルジメチル−１６−ドリメチルシリルオ
キシー１５−デオキシ−１６−メチル−６−メチレンプ
ロスタグランジンＦ、αメチルエステル（７２％）。

実施例１３： １ｌ−ｔ−ブチルジメチル−１６−ドリメチルシリルオ
キシー１５−デオキシ−１６−ビニル−６−メチレンプ
ｐスタグランジンＦ１αメチルエステル（６５チ）。

実施例１４： １ｌ−ｔ−プチルジメキルシリルー１５−トリメチルシ
リル−６−メチレンプロスタグランジンＦ、αメチルエ
ステル（７６幅）。

実施例１５： １１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１６
，１６−ジメチルし６−メ千レンブロスタグランジ７　
Ｆ、αメチルエステル（７５％）。

実施例１６〜２３ 実施例２と同様にして次の化合物を合成した。

こねらの化合物の特徴的なスペクトルデーターを表２に
列撤する。

実施例１６： １１．１５−ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）−１
７（Ｒ）　、　２０−ジメチル−６−ヨードメチルプロ
スタグランジンＩ、メチルエステル（第１％）。

実施例１７： １１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
（Ｓ）　、　２０−ジメチル−６−ヨードメチルプロス
タグランジンエ、メチルエステル（８３％）。

実施例１８： １１．１５−　ヒス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ｉ
６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シク
ロベンチルー６−ヨードメチルプロスタグランジン■１
メチルエステル（７９チ）。

実施例１９： １１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１６
，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シクロ
ヘキシル−６−ヨートメチルプｐスタグランジン１１メ
チルエステル（７６チ）。

実施例２０： １ｌ−ｔ−プチルジメ手ルシリルー１６−ドリメチルシ
リルオキシー１５−デオキシ−１６−メチル−６−ヨー
ドメチルプロスタグランジン■、メチルエステル（第１
％）。

実施例２１： １ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−ドリメキルシ
リルオキシー１５−デオキシ−１６−ビニル−６−ヨー
ドメチルブロスタグランジン■１メチルエステル（７８
チ）。

実施例２２： １ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−トリメチルシ
リル−１５−メチル−６−：Ｉ−トメチル７’Ｇ−スタ
グランジンエ、メチルエステル（７４％）。

実施例２３： １１．１５−　ヒス（ｔ−ｆチルジメチルシリル）−１
６，１６−ジメ千ルー６−ヨードメチルプロスタグラン
ジン■、メチルエステル（７１％）。

実施例２４〜３１ 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。

これらの化合物の特徴的なスペクトルデーターを表３に
列挙する。

実施例２４： １１．１５−ビス＜ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
（Ｒ）　、　２０−ジメ千ルー６−メチルプロスタグラ
ンジン■１メチルエステル（８６％）。

実施例２５： １１　、１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
７（Ｓ）　、　２０−：）メチル−６−メチルプロスタ
グランジン■１メチルエステル（８４％）。

実施例２６： １１．１５−ビス（ｔ−７’千ルジメチルシリル）−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シク
ロペンチル−６−メチルプロスタグランジン■、メチル
エステル（８２％）。

実施例２７： １１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１６
，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シクロ
ヘキシル−６−メチルプロスタグランジンエ、メチルエ
ステル（７８％）。

実施例２８： １ｌ−ｔ−７’チルジメチルシリル−１６−ドリメチル
シリルオキシー１５−デオキシ−１６−メチル−６−メ
チルプロスタグランジンエ、メチルエステル（第１係）
。

実施例２９： １ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１６−ドリメチルシ
リルオキシー１５−デオキシ−１６−ビニル−６−メチ
ルプロスタグランジンＴ１メチルエステル（７６％）。

実施例３０： １ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリルー１５−トリメチルシ
リル−１５−メチル−６−メチルプロスタグランジンＩ
、メチルエステル（７２％）。

実施例３１： １１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１６
，１６−ジメチル−６−メチルプロスタグランジン■１
メチルエステル（７５％）。

実施例３２〜３９ 実施例４と同様にして次の化合物を合成し、た。

これらの化合物のｆＲｆｉ的なスペクトルデーターを表
４に列挙する。

実施例３２： １７　（Ｒ）　、　２０−ジメチル−６−メチルプロス
タグランジン■、メチルエステル（８３％）。

実施例３３： １７　（Ｓ）、　２０−ジメ羊ルー６−メチルプロスタ
グランジン■１メチルエステル（８２％）。

実施例３４： １９．２０−ヘンクツルー１５−シクロペンチル−６−
メチルプロスタグランジン■１メチルエステル（８７チ
）。

実施・列　３５　： １６．１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シ
クロへキシル−６−メチルブロスフグランジン１１メチ
ルエステル（７９％）。

実施例３６： １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メ牛ルー６
−メφルブロスタグランジンＩ、メチルエステル（７７
％）。

実施例３７： １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビニル−６
−メチルブロスタグランジンエ、メチルエステル（８６
％）。

実施例３８： １５−メチル−６−メチルプロスタグランジンＩ、メチ
ルエステル（第１％）。

実施例３９： １６．１６−ジメチル−６−メチルプロスタグランジン
■、メチルエステル＜ＳＯＳ＞。

表１　ビスシリル−６−メチレンプロスタグランジンＦ
、αメチルエステル 表２　ビスシリル−６−ヨードメチルプロスタグランジ
ン■、メチルエステル類 ８３　ビスシリル−６−メチルプロスタグランジン■、
メチルエスチル類 表４６−メチルプロスタグランジン■。

メチルエステル類

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
   非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、置換も
   しくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基
   、または一当量のカチオンを表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３は
   同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
   アセタール結合を形成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原
   子、メチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ＾５は酸素
   原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿■〜Ｃ
   ＿■アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置
   換もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換
   のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１
   〜Ｃ＿■アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル
   基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換さ
   れていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で
   置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アル
   キル基を表わす。ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類。 ２、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
   基、フェニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、フ
   ェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基または一当量のカ
   チオンである特許請求の範囲第１項記載の６−メチルプ
   ロスタグランジンＩ＿１類。 ３、Ｒ＾２とＲ＾３は同一もしくは異なり水素原子、ト
   リ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、ジフェニル（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、フェニルジ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラ
   ニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエ
   チル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキ
   シエトキシ）メチル基、または６，６−ジメチル−３−
   オキサ−２−オキソビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−４
   −イル基である特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の６−メチルプロスタグランジンＩ＿１類。 ４、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載の６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１項。 ５、Ｒ＾４がメチル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載の６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類。 ６、Ｒ＾４がビニル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載の６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類。 ７、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプ
   チル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基
   、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロ
   ペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキ
   シ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシル
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれ
   か１項記載の６−メチルプロスタグランジンＩ＿１類。 ８、ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第７項のいず
   れか１項記載の６−メチルプロスタグランジンＩ＿１類
   。 ９、ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第７項のいず
   れか１項記載の６−メチルプロスタグラジンＩ＿１類。 １０、下記式〔II′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１は、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基
   、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置
   換のＣ＿１〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、または置換
   もしくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル
   基を表わし、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾３＾１は同一もしくは異
   なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリ
   ル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
   を形成する基を表わし、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、ま
   たは塩素原子を表わし、Ｒ＾４、Ｒ＾５、およびｎは前
   記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−ハロメチルプロスタグラ
   ンジンＩ＿２類を還元的脱ハロゲン化剤の存在下に反応
   せしめ、場合によつて保護された水酸基の脱保護反応お
   よび／またはカルボン酸エステルの加水分解反応および
   ／またはカルボン酸塩生成反応に付すことを特徴とする
   下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類の製造法。 １１、還元的脱ハロゲン化剤が有機スズ水素化物、シア
   ノポロハイドライド類、金属亜鉛、またはＣｒ（II）塩
   である特許請求の範囲第１０項記載の６−メチルプロス
   タグランジンＩ＿１類の製造法。 １２、下記式〔III′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＦ＿１＿２類を塩基性化合物の存在下、または非存
   在下、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、また
   はｔ−ブチルハイポクロライトと反応せしめて下記式 〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、ｎ、およびＸは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−ハロメチルプロスタグラ
   ンジンＩ＿１類を製造し、次いで還元的脱ハロゲン化剤
   の存在下に反応せしめ、場合によつて保護された水酸基
   の脱保護反応および／またはカルボン酸エステルの加水
   分解反応および／またはカルボン酸塩生成反応に付すこ
   とを特徴とする下記式〔 I 〕▲数式、化学式、表等が
   あります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、お
   よびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類の製造法。 １３、塩基性化合物が炭素カリウム、炭酸ナトリウムで
   ある特許請求の範囲第１２項記載の６−メチルプロスタ
   グランジンＩ＿１類の製造法。 １４、下記式〔III′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＦ＿１＿２類を分子内で環化せしめ、場合によつて
   保護された水酸基の脱保護反応および／またはカルボン
   酸エステルの加水分解反応、および／またはカルボン酸
   塩生成反応に付すことを特徴とする下記式 〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、お
   よびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物および鏡像体あるいはそれらの任意
   の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジンＩ
   ＿１類の製造法。 １５、下記式〔IV′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔IV′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＥ＿１類を還元せしめて下記式〔III′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＦ＿１＿２類を製造し、次いで塩基性化合物の存在
   下、または非存在下、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク
   酸イミド、またはｔ−ブチルハイポクロライトと反応せ
   しめて下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II′〕 〔式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、ｎ、およびＸは前記定義に同じである。 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−ハロメチルプロスタグラ
   スジンＩ＿１類を製造し、次いで還元的脱ハロゲン化剤
   存在下に反応せしめ、場合によつて保護された水酸基の
   説保護反応および／またはカルボン酸エステルの加水分
   解反応および／またはカルボン酸塩生成反応に付すこと
   を特徴とする下記式〔 I 〕▲数式、化学式、表等があ
   ります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、お
   よびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類の製造法。 １６、下記式〔IV′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔IV′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＥ＿１類を還元せしめて下記式〔III′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III′〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４
   、＾５、およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＦ＿１＿２類を得、次いで分子内で環化せしめ、場
   合によつて保護された水酸基の脱保護反応および／また
   はカルボン酸エステルの加水分解反応および／またはカ
   ルボン酸塩生成反応に付すことを特徴とする下記式〔
   I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、お
   よびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類の製造法。 １７、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
   非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、置換も
   しくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基
   、または一当量のカチオンを表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３は
   同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
   アセタール結合を形成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原
   子、メチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ＾５は酸素
   原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿■アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置
   換もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換
   のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１
   〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル
   基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換さ
   れていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で
   置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アル
   キル基を表わし、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、または塩
   素原子を表わす。ｎは０または１を表わす。〕で表わさ
   れる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの任意の割
   合の混合物である６−ハロメチルプロスタグランジンＩ
   ＿１類。 １８、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
   ル基、フェニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキ
   ル基、フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基または一
   当量のカチオンである特許請求の範囲第１７項記載の６
   −ハロメチルプロスタグランジンＩ＿１類。 １９、Ｒ＾２とＲ＾３は同一もしくは異なり水素原子、
   トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、ジフェニル
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、フェニルジ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピ
   ラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシ
   エチル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メト
   キシエトキシ）メチル基、または６，６−ジメチル−３
   −オキサ−２−オキソビシクロ〔３．１．０〕ヘキス−
   ４−イル基である特許請求の範囲第１７項または第１８
   項記載の６−ハロメチルプロスタグランジンＩ＿１類。 ２０、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第１７項
   〜第１９項のいずれか１項記載の６−ハロメチルプロス
   タグランジンＩ＿１類。 ２１、Ｒ＾４がメチル基である特許請求の範囲第１７項
   〜第１９項のいずれか１項記載の６−ハロメチルプロス
   タグランジンＩ＿１類。 ２２、Ｒ＾４がビニル基である特許請求の範囲第１７項
   〜第１９項のいずれか１項記載の６−ハロメチルプロス
   タグランジンＩ＿１類。 ２３、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
   プチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル
   基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シク
   ロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノ
   キシ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシ
   ルメチル基である特許請求の範囲第１７項〜第２２項の
   いずれか１項記載の６−ハロメチルプロスタグランジン
   Ｉ＿１類。 ２４、ｎが０である特許請求の範囲第１７項〜第２３項
   のいずれか１項記載の６−ハロメチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類。 ２５、ｎが１である特許請求の範囲第１７項〜第２３項
   のいずれか１項記載の６−ハロメチルプロスタグランジ
   ンＩ＿１類。 ２６、下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
   非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、置換も
   しくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基
   、または一当量のカチオンを表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３は
   同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともに
   アセタール結合を形成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原
   子、メチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ＾５は酸素
   原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿■アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置
   換もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換
   のＣ＿１〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１
   〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル
   基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換さ
   れていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で
   置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
   キル基を表わす。ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−メチレンプロスタグラン
   ジンＦ＿１＿２類。 ２７、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
   ル基、フェニル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のシクロアルキ
   ル基、フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基または一
   当量のカチオンである特許請求の範囲第２６項記載の６
   −メチレンプロスタグランジンＦ＿１＿２類。 ２８、Ｒ＾２とＲ＾３は同一もしくは異なり水素原子、
   トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、ジフェニル
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、フェニルジ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピ
   ラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシ
   エチル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メト
   キシエトキシ）メチル基、または６，６−ジメチル−３
   −オキサ−２−オキソビシクロ〔３．１．０〕ヘキス−
   ４−イル基である特許請求の範囲第２６項または第２７
   項記載の６−メチレンプロスタグランジンＦ＿１＿２類
   。 ２９、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第２６項
   〜第２８項のいずれか１項記載の６−メチレンプロスタ
   グランジンＦ＿１＿２類。 ３０、Ｒ＾４がメチル基である特許請求の範囲第２６項
   〜第２８項のいずれか１項記載の６−メチレンプロスタ
   グランジンＦ＿１＿２類。 ３１、Ｒ＾４がビニル基である特許請求の範囲第２６項
   〜第２８項のいずれか１項記載の６−メチレンプロスタ
   グランジンＦ＿１＿２類。 ３２、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
   プチル幕、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル
   基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シク
   ロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノ
   キシ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシ
   ルメチル基である特許請求の範囲第２６項〜第３１項の
   いずれか１項記載の６−メチレンプロスタグランジンＦ
   ＿１＿２類。 ３３、ｎが０である特許請求の範囲第２６項〜第３２項
   のいずれか１項記載の６−メチレンプロスタグランジン
   Ｆ＿１＿２類。 ３４、ｎが１である特許請求の範囲第２６項〜第３２項
   のいずれか１項記載の６−メチレンプロスタグランジン
   Ｆ＿１＿２類。