JPS6263519A - 貯蔵安定な固体経口投薬形の医薬組成物 - Google Patents
貯蔵安定な固体経口投薬形の医薬組成物Info
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- JPS6263519A JPS6263519A JP61184347A JP18434786A JPS6263519A JP S6263519 A JPS6263519 A JP S6263519A JP 61184347 A JP61184347 A JP 61184347A JP 18434786 A JP18434786 A JP 18434786A JP S6263519 A JPS6263519 A JP S6263519A
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- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、経口投与の際に向上した吸収性を示す、ポリ
ビニルピロリドン（ｐｖｐ ）中における、精神活性で
実質的に水不溶性の２−アリール−ピラゾロ［４，３−
ｃ］キノリン−３−オン１種以上の固体分子分散体に関
し、更には、治療の必要な補乳動物に前記分子分散体の
有効量を経口投与することによる哺乳動物の不安または
うつ病の治療方法に関する。
ビニルピロリドン（ｐｖｐ ）中における、精神活性で
実質的に水不溶性の２−アリール−ピラゾロ［４，３−
ｃ］キノリン−３−オン１種以上の固体分子分散体に関
し、更には、治療の必要な補乳動物に前記分子分散体の
有効量を経口投与することによる哺乳動物の不安または
うつ病の治療方法に関する。
向上した吸収特性をもつ分子分散体の調製に使用する精
神活性の２−７リールーピラゾロ［４゜３−Ｃ］キノリ
ン−３−オンは米国特許第４．３１２，８７０号明細書
に記載されている。しかしながら一般に、精神活性化合
物およびその医薬的に受は入れることのできる塩は、水
、胃液および腸液中の溶解度特性が悪い。更に、それら
の化合物は、従来の投薬形で補乳動物に経口投与した場
合に、再現性のない吸収特性を示す傾向がある。
神活性の２−７リールーピラゾロ［４゜３−Ｃ］キノリ
ン−３−オンは米国特許第４．３１２，８７０号明細書
に記載されている。しかしながら一般に、精神活性化合
物およびその医薬的に受は入れることのできる塩は、水
、胃液および腸液中の溶解度特性が悪い。更に、それら
の化合物は、従来の投薬形で補乳動物に経口投与した場
合に、再現性のない吸収特性を示す傾向がある。
水溶性が乏しい各種医薬品の各種ポリマー分散体中にお
ける溶解速度に関する多数の研究が報告されている。例
えば、Ｓｉｍｏｎａｌｌｌ等、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
ける溶解速度に関する多数の研究が報告されている。例
えば、Ｓｉｍｏｎａｌｌｌ等、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｓｃ１．５８（５）、５３８−５４９（１９６９）には
、スルファチアゾールをＰｖＰと予め共沈させである錠
剤からのスル７アチアゾール溶液の速度の増加が記載さ
れている。その文献の５３９頁において著者等が注意し
ているとおり、医薬品をポリマーから放出させるために
は、溶媒中の医薬品の溶解速度が、そのままのポリマー
分散体中の溶解速度よりも大きいことが必要である。そ
うでないと、医薬品が医薬品−ポリマー複合体として結
合したままで残留する。更に、医薬品の溶解速度は、溶
液中の遊離医薬品の量によって制限されることがある。
、スルファチアゾールをＰｖＰと予め共沈させである錠
剤からのスル７アチアゾール溶液の速度の増加が記載さ
れている。その文献の５３９頁において著者等が注意し
ているとおり、医薬品をポリマーから放出させるために
は、溶媒中の医薬品の溶解速度が、そのままのポリマー
分散体中の溶解速度よりも大きいことが必要である。そ
うでないと、医薬品が医薬品−ポリマー複合体として結
合したままで残留する。更に、医薬品の溶解速度は、溶
液中の遊離医薬品の量によって制限されることがある。
遊離医薬品の濃度がその溶解度を越えた場合には、非結
合医薬品が、溶解している複合体の表面に沈殿すること
があり、医薬品の啓解に悪影響を与える。
合医薬品が、溶解している複合体の表面に沈殿すること
があり、医薬品の啓解に悪影響を与える。
更に、前記２成分固体系の安定性は予想ができない。な
ぜなら、固体−固体相は準安定系の存在によシ、貯蔵安
定性がないことがあるからである。
ぜなら、固体−固体相は準安定系の存在によシ、貯蔵安
定性がないことがあるからである。
この問題は、Ａ１１ｅｎ等、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ
ｔ、、５８（１０）、１１９０−１１９３（１９６９）
によって認識された。従って、溶解性の乏しい医薬品の
生物学的利用性（バイオアベイラビリティ−）を増加す
るために、よシ複雑な多成分組成物が提案された。例え
ば、米国特許第３，８６２，３１１号（１９７５年１月
２１−日発行）明細書には、医薬品（例えばグログステ
ロン）、水溶性ポリマー（例、ｔばエチレンオキシド／
プロピレンオキシド重縮合物）および非イオン性界面活
性剤の組合せによって医薬品の生体内吸収を向上するこ
とが開示されている。
ｔ、、５８（１０）、１１９０−１１９３（１９６９）
によって認識された。従って、溶解性の乏しい医薬品の
生物学的利用性（バイオアベイラビリティ−）を増加す
るために、よシ複雑な多成分組成物が提案された。例え
ば、米国特許第３，８６２，３１１号（１９７５年１月
２１−日発行）明細書には、医薬品（例えばグログステ
ロン）、水溶性ポリマー（例、ｔばエチレンオキシド／
プロピレンオキシド重縮合物）および非イオン性界面活
性剤の組合せによって医薬品の生体内吸収を向上するこ
とが開示されている。
本発明者は、精神活性２−アリール−ピラゾロ［４，３
−Ｃ］キノリン−３−オン（それ自体は、水、胃液およ
び腸液に実質的に不溶性である）のポリビニルピロリド
ン中の固体分子分散体を提供することによシ、前記２−
アリール−ピラゾロ［４、３−Ｃコキノリン−３−オン
を医薬組成物中に配合して、経口投与の際の、その生物
学的利用性を実質的に増加させることができることを見
出した。
−Ｃ］キノリン−３−オン（それ自体は、水、胃液およ
び腸液に実質的に不溶性である）のポリビニルピロリド
ン中の固体分子分散体を提供することによシ、前記２−
アリール−ピラゾロ［４、３−Ｃコキノリン−３−オン
を医薬組成物中に配合して、経口投与の際の、その生物
学的利用性を実質的に増加させることができることを見
出した。
本発明の目的は、前記の組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記の組成物を経口投与すること
による哺乳動物の治療方法を提供することにある。
による哺乳動物の治療方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、前記の組成物の製法を提供す
ることにある。
ることにある。
本発明の前記の目的およびその他の目的は以下の記載か
ら明らかになるものと考える。
ら明らかになるものと考える。
本発明の一態様は、
（、）式
（式中、Ｒ“は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはトリフル
オロメチル基であり、Ｒ′は水素原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ基、トリフ
ルオロメチル基ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ
ー低級アルキルアミノ基、モノ−もしくはジー低級アル
キルカルバモイルアミノ基、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルカルバモイルオキ７基またはシアノ基である） の化合物またはその医薬として受は入れることのできる
塩の安定な固体分子分散体の抗不安（ａｎｘｌｏｌｙｔ
ｌｅ ）あるいは抗うつ有効量と（ｂ） 、！！リビ
ニルピロリドンとを含んでなる固体経口投薬形に関する
。
キシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはトリフル
オロメチル基であり、Ｒ′は水素原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ基、トリフ
ルオロメチル基ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ
ー低級アルキルアミノ基、モノ−もしくはジー低級アル
キルカルバモイルアミノ基、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルカルバモイルオキ７基またはシアノ基である） の化合物またはその医薬として受は入れることのできる
塩の安定な固体分子分散体の抗不安（ａｎｘｌｏｌｙｔ
ｌｅ ）あるいは抗うつ有効量と（ｂ） 、！！リビ
ニルピロリドンとを含んでなる固体経口投薬形に関する
。
前記式（１）の化合物における基Ｒ′およびＲ′に関し
て、・各々「低級」とは、好ましくは、アルキル基が炭
素原子１〜４個を含むそれらの部分を意味する。同様に
、「ハロ基」とは、好ましくは、クロロ、ブロモまたは
フルオロを意味する。
て、・各々「低級」とは、好ましくは、アルキル基が炭
素原子１〜４個を含むそれらの部分を意味する。同様に
、「ハロ基」とは、好ましくは、クロロ、ブロモまたは
フルオロを意味する。
特に好ましい式（１）の抗うつ性化合物は Ｂｌが水素
原子、各々炭素原子４個までのアルキル基もしくハアル
コキシ基、ヒドロキシル基、フルオロ、クロロ、ブロモ
またはトリフルオロメチル基であ１ シ、Ｒ′が水素
原子、または０−もしくはｍ−フルオロであるか、ある
いはＲ′がクロロである場合にＲ′がｐ−フルオロであ
る式（１）の化合物あるいはその医薬的に受は入れるこ
とのできる塩である。
原子、各々炭素原子４個までのアルキル基もしくハアル
コキシ基、ヒドロキシル基、フルオロ、クロロ、ブロモ
またはトリフルオロメチル基であ１ シ、Ｒ′が水素
原子、または０−もしくはｍ−フルオロであるか、ある
いはＲ′がクロロである場合にＲ′がｐ−フルオロであ
る式（１）の化合物あるいはその医薬的に受は入れるこ
とのできる塩である。
前記の好ましい抗うつ性化合物は食欲抑制特性も示すの
で、その精神活性化合物は肥満等の治療に特に有用なも
のとなる。この点については米国特許第４，４５９，２
９８号明細書を参照されたい。
で、その精神活性化合物は肥満等の治療に特に有用なも
のとなる。この点については米国特許第４，４５９，２
９８号明細書を参照されたい。
顕著な抗うつ性の式（１）の化合物は、Ｒ′が水素原子
または８−（メチル、メトキシ、フルオロもしくはクロ
ロ）基であり、Ｒ′が水素原子であるか、またはＲ′が
８−クロロである場合にＲ′が４−フルオロである式（
Ｉ）の化合物あるいはその医薬として受は入れることの
できる塩である。最も好ましいものは、Ｒ′およびＲ′
が共に水素原子である化合物である。
または８−（メチル、メトキシ、フルオロもしくはクロ
ロ）基であり、Ｒ′が水素原子であるか、またはＲ′が
８−クロロである場合にＲ′が４−フルオロである式（
Ｉ）の化合物あるいはその医薬として受は入れることの
できる塩である。最も好ましいものは、Ｒ′およびＲ′
が共に水素原子である化合物である。
特に好ましい式（１）の抗不安性化合物は、Ｒ′が水素
原子またば８−（メチル、メトキシ、フルオロもしくは
クロロ）基であり、Ｒ′が４−（メチル、メトキシ、ク
ロロ、ブロモ、アミノモジくはシアン）基であるか、ま
たはＲ′が８−クロロ以外のものである場合にＲ′が４
−フルオロである式（１）の化合物あるいは医薬的に受
は入れることのできる塩である。最も好ましい抗不安性
化合物は、Ｒ′が水素原子であり、Ｒ′が４−クロロで
あるか、またはＲ′が８−メトキシ基でちり、Ｒ′が４
−フルオロである化合物である。
原子またば８−（メチル、メトキシ、フルオロもしくは
クロロ）基であり、Ｒ′が４−（メチル、メトキシ、ク
ロロ、ブロモ、アミノモジくはシアン）基であるか、ま
たはＲ′が８−クロロ以外のものである場合にＲ′が４
−フルオロである式（１）の化合物あるいは医薬的に受
は入れることのできる塩である。最も好ましい抗不安性
化合物は、Ｒ′が水素原子であり、Ｒ′が４−クロロで
あるか、またはＲ′が８−メトキシ基でちり、Ｒ′が４
−フルオロである化合物である。
？リピニルピロリドン（ｐｖｐ ）は合成ポリマーであ
り、本質的に直鎖状１−ビニル−２−ピロリドン基から
構成され、その重合の程度によって各種分子量の４リマ
ーが得られる。本発明において成分（ｂ）として使用す
る安定なｆｆＰ ＄ ！Ｊママ−重量平均分子量は広範
に変化することができるが、少なくとも４，０００であ
ることが好ましい。重量平均分子量約４．０００〜約１
，２００，０００ノ市販ｐｖｐが非常に有利である。ｐ
ｖｐポリマーの重量平均分子量は、非常に好ましくは約
ｓ、ｏ ｏ ｏ〜８０，０００、最も好ましくは約１０
．０００〜７０，０００である。
り、本質的に直鎖状１−ビニル−２−ピロリドン基から
構成され、その重合の程度によって各種分子量の４リマ
ーが得られる。本発明において成分（ｂ）として使用す
る安定なｆｆＰ ＄ ！Ｊママ−重量平均分子量は広範
に変化することができるが、少なくとも４，０００であ
ることが好ましい。重量平均分子量約４．０００〜約１
，２００，０００ノ市販ｐｖｐが非常に有利である。ｐ
ｖｐポリマーの重量平均分子量は、非常に好ましくは約
ｓ、ｏ ｏ ｏ〜８０，０００、最も好ましくは約１０
．０００〜７０，０００である。
精神活性成分（、）対成分（＆）十成分（ｂ） ＣＰＶ
Ｐ成分成分総会子分散体の重量比は広範に変化すること
ができるが、成分（、）の向上した生物学的利用性を提
供することのできる貯蔵安定な組成物をもたらすために
、ＰｖＰマトリクス内に分子状に分散することのできる
精神活性成分（＆）の量によって特徴的に制限される。
Ｐ成分成分総会子分散体の重量比は広範に変化すること
ができるが、成分（、）の向上した生物学的利用性を提
供することのできる貯蔵安定な組成物をもたらすために
、ＰｖＰマトリクス内に分子状に分散することのできる
精神活性成分（＆）の量によって特徴的に制限される。
成分（、）対成分（、）生成分（ｂ）の分子分散体の重
量比は、好ましくは約０．２〜約２０重量％、更に好ま
しくは約０．５〜約１０重ｔＳ、そして最も好ましくは
約０．７〜約５重量％である。
量比は、好ましくは約０．２〜約２０重量％、更に好ま
しくは約０．５〜約１０重ｔＳ、そして最も好ましくは
約０．７〜約５重量％である。
成分（、）と成分（ｂ）とからなる本発明による固体組
成物は、成分（ｂ）のマトリクス内の成分（ａ）の分子
分散体の形であり、そして、固溶体、固相の適冷液体溶
液、あるいは成分（ｂ）のマトリクス内の成分（、）の
サブコロイド分散体の形で存在することができる。いず
れにしても、本発明の分子分散体は、従来の超微粉砕製
剤等とは溶解性の点で明瞭に異なる。
成物は、成分（ｂ）のマトリクス内の成分（ａ）の分子
分散体の形であり、そして、固溶体、固相の適冷液体溶
液、あるいは成分（ｂ）のマトリクス内の成分（、）の
サブコロイド分散体の形で存在することができる。いず
れにしても、本発明の分子分散体は、従来の超微粉砕製
剤等とは溶解性の点で明瞭に異なる。
（ソ
本発明の分子分散体調製は、ＰｖＰを水または有機溶媒
または水性／有機溶媒（ここで、有機溶媒は低級アルカ
ノール例えばメタノールもしくはエタノール、クロロホ
ルム、ジメチルスルホキシド、ソロピレングリコール、
１−メチル−２−ピロリドン等である）に溶解し、その
中へ精神活性成分（ａ）を加え、そしてそこから溶媒を
除去することによって便利に実施することができる。
または水性／有機溶媒（ここで、有機溶媒は低級アルカ
ノール例えばメタノールもしくはエタノール、クロロホ
ルム、ジメチルスルホキシド、ソロピレングリコール、
１−メチル−２−ピロリドン等である）に溶解し、その
中へ精神活性成分（ａ）を加え、そしてそこから溶媒を
除去することによって便利に実施することができる。
便利には、ＰＶＰの水溶液、有機溶液または水Ｖ有機溶
液を、高めた温度例えば約３０℃から溶媒の沸点まで、
好ましくは３０℃〜６０℃に維持し、その中に成分（＆
）を加える。次に、平衡後に溶液を放置して冷却し、成
分（、）の残留沈殿をいずれも冷却溶液から例えばデ過
によりて除去し、続いて有機溶媒を雰囲気圧力または減
圧下で例えば蒸発、スプレードライ等に上って除去する
。続いて、得られた固体分子分散体を所望によや顆粒化
することができる。あるいは、前記溶液を、成形支持体
において皮膜または層の形で乾燥することができる。
液を、高めた温度例えば約３０℃から溶媒の沸点まで、
好ましくは３０℃〜６０℃に維持し、その中に成分（＆
）を加える。次に、平衡後に溶液を放置して冷却し、成
分（、）の残留沈殿をいずれも冷却溶液から例えばデ過
によりて除去し、続いて有機溶媒を雰囲気圧力または減
圧下で例えば蒸発、スプレードライ等に上って除去する
。続いて、得られた固体分子分散体を所望によや顆粒化
することができる。あるいは、前記溶液を、成形支持体
において皮膜または層の形で乾燥することができる。
更に、成分（、）を溶融ハ予中に単独に溶解し、続いて
冷却して所望の分子分散体を形成することができる。溶
融溶液を噴霧するかわるいは便利な寸法および形状の形
に放置して冷却することができる。あるいは、溶融溶液
を塊状に冷却し、続いて顆粒化することができる。
冷却して所望の分子分散体を形成することができる。溶
融溶液を噴霧するかわるいは便利な寸法および形状の形
に放置して冷却することができる。あるいは、溶融溶液
を塊状に冷却し、続いて顆粒化することができる。
活性成分の適用投薬は、０．０１〜５０ ＊ｚ’Ｖａａ
ｙ１好ましくは約０．０２〜３ ＷＶｋｇ／ｄａｙそし
て有利には約ｏ、 ０５〜０．２ ｓ ｍｑ／ ｋｌｌ
ｉ’／ｄａｙの範囲であることができる。
ｙ１好ましくは約０．０２〜３ ＷＶｋｇ／ｄａｙそし
て有利には約ｏ、 ０５〜０．２ ｓ ｍｑ／ ｋｌｌ
ｉ’／ｄａｙの範囲であることができる。
本発明による分子分散体の形の組成物は、それ単独でま
たは医薬的に受は入れることのできる賦形剤（通常の希
釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤、香料
および甘味剤を含む）との混合でゼラチンカプセル中に
装入するかあるいは錠剤として製剤化することができる
。
たは医薬的に受は入れることのできる賦形剤（通常の希
釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤、香料
および甘味剤を含む）との混合でゼラチンカプセル中に
装入するかあるいは錠剤として製剤化することができる
。
前記の賦形剤との混合物として製剤化する場合には、そ
の賦形剤は各々通常の混合法、顆粒化法またはコーチン
グ法によって本発明の固体分子分散体と組合せ、そして
一般に製剤化組成物の重量を基準として、賦形剤約０．
１〜約９９重量％、好ましくは約１〜約６０重量％が含
まれる。
の賦形剤は各々通常の混合法、顆粒化法またはコーチン
グ法によって本発明の固体分子分散体と組合せ、そして
一般に製剤化組成物の重量を基準として、賦形剤約０．
１〜約９９重量％、好ましくは約１〜約６０重量％が含
まれる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、こ
れは本発明を限定するものではない。部は特に断らない
限り重量部である。
れは本発明を限定するものではない。部は特に断らない
限り重量部である。
Ｉリビニルビロリドン〔重量平均分子量＝約５０．００
０ （ＵＳＰＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ −３０） ） ４
０．０ ｇを、温度約４０℃に維持しながら攪拌下で、
総溶液量１００７ｎｌ！を得るのに充分な量で無水エタ
ノ−＃ （ＵＳＰ Ａｌｃｏｈｏｌ ３ Ａ ）中に溶
解する。この溶液中に、２−（ｐ−クロロフェニル）−
ピラソロ［４，３−Ｃ］キノリ／−３（５１（）−オン
１．ＯＩを攪拌下で徐々に加え、得られた混合物を温度
約４０℃で７時間攪拌下に放置して平衡化させる。
０ （ＵＳＰＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ −３０） ） ４
０．０ ｇを、温度約４０℃に維持しながら攪拌下で、
総溶液量１００７ｎｌ！を得るのに充分な量で無水エタ
ノ−＃ （ＵＳＰ Ａｌｃｏｈｏｌ ３ Ａ ）中に溶
解する。この溶液中に、２−（ｐ−クロロフェニル）−
ピラソロ［４，３−Ｃ］キノリ／−３（５１（）−オン
１．ＯＩを攪拌下で徐々に加え、得られた混合物を温度
約４０℃で７時間攪拌下に放置して平衡化させる。
続いて、得られた溶液を雰囲気温度（約１８℃）で約１
５時間に亘って放置して冷却し、部分真空で中卒孔性焼
成ガラス漏斗を通過させてｒ過し、残留する非溶解材料
をすべて除去する。ｒ液に無水エタノール約２０１ｎｔ
を加え、そのｒ過を９１ｎＸ１３１ｎガラス＃！パンに
注ぎ、雰囲気条件下で蒸発乾固する。透明な黄色の固体
ガラス質塊が得られ、これを乳鉢に入れて微粉砕する。
５時間に亘って放置して冷却し、部分真空で中卒孔性焼
成ガラス漏斗を通過させてｒ過し、残留する非溶解材料
をすべて除去する。ｒ液に無水エタノール約２０１ｎｔ
を加え、そのｒ過を９１ｎＸ１３１ｎガラス＃！パンに
注ぎ、雰囲気条件下で蒸発乾固する。透明な黄色の固体
ガラス質塊が得られ、これを乳鉢に入れて微粉砕する。
次に、微粉砕化材料を粉砕（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ＺＭ−
１グラインダーに通ス）シて、ポリビニルピロリドン中
の２− （ｐ−クロロフェニル）−ピラゾロ［４，３−
Ｃ］キノリン−３（５Ｈ）−オンの分子分散体からなる
微結晶性粉末を得る。
１グラインダーに通ス）シて、ポリビニルピロリドン中
の２− （ｐ−クロロフェニル）−ピラゾロ［４，３−
Ｃ］キノリン−３（５Ｈ）−オンの分子分散体からなる
微結晶性粉末を得る。
分析結果−合計型−１１００■当り医薬品２，２■。
例２
前記例１と同様に実施するが、２−（Ｐ−フル、？０フ
ェニ、／ｌ／ ） −３−メトキシピラゾロ［４，３＝
Ｃ］］キノリンー３（５Ｈ）−オンｉ、ｏｇｆ：４リ
ビニルビロリドン４０．０ｇ／無水エタノール（総溶液
量−１００ＴＬｌり中に溶解する。続いて、平衡化し、
冷却し、濾過し、乾かし、微粉砕し、そして粉砕して、
ポリビニルピロリドン中の医薬品の分子分散体からなる
微細結晶性粉末（合計重量１００η当シ医薬品約２．５
ｍ９を含有する）を得る。
ェニ、／ｌ／ ） −３−メトキシピラゾロ［４，３＝
Ｃ］］キノリンー３（５Ｈ）−オンｉ、ｏｇｆ：４リ
ビニルビロリドン４０．０ｇ／無水エタノール（総溶液
量−１００ＴＬｌり中に溶解する。続いて、平衡化し、
冷却し、濾過し、乾かし、微粉砕し、そして粉砕して、
ポリビニルピロリドン中の医薬品の分子分散体からなる
微細結晶性粉末（合計重量１００η当シ医薬品約２．５
ｍ９を含有する）を得る。
ニル）−ピラゾロ［，３−ｃ］キノリン−３（５Ｈ）−
オン１．０ｐをポリビニルピロリドン４ｏ、０９／無水
エタノール（総溶液量＝１００ｍ）中に溶解する。続い
て、その混合物を平衡化し、冷却し、濾過し、乾かし、
微粉砕し、そして粉砕して、ポリビニルピロリドン中の
医薬品の分子分散体からなる微細結晶性粉末（合計型ｔ
ｌ ＯＯｍｇ当り医薬品約２．５■を含有す゛る）を得
る。
オン１．０ｐをポリビニルピロリドン４ｏ、０９／無水
エタノール（総溶液量＝１００ｍ）中に溶解する。続い
て、その混合物を平衡化し、冷却し、濾過し、乾かし、
微粉砕し、そして粉砕して、ポリビニルピロリドン中の
医薬品の分子分散体からなる微細結晶性粉末（合計型ｔ
ｌ ＯＯｍｇ当り医薬品約２．５■を含有す゛る）を得
る。
例４
本発明の分子分散体の水性溶解度製性を測定するために
、例１で調製した組成物４００■をムＯの硬質ゼラチン
カブセルに充てんし、カプセル当り医薬品８．８■を含
有する投薬形を得る。カプセル化材料の溶解速度の測定
は、カプセルを蒸留水１０００Ｊ中に置き、′これを３
７℃で攪拌下に維持し７て実施する。攪拌混合物から溶
液の７リコート２ゴを定期的に取り出Ｌ、これを分析し
て、攪拌混合物中に存在する溶解した２−（ｐ−クロロ
フェニル）−ピラゾロ［４，３−Ｃ］キノリン−３（５
Ｈ）−オンの量を測定する。結果を表Ｉに表１ １０ １．９５ ０，８２ １．３９２０
２．１５ １．３５ １．７５３０
４．１８ ２．２３ ３．２１４５ ５．５
６ ３．９６ ４．７６６０ ５．８１
４．７８ ５．３０例５ 例１と同様の方法により、ポリビニルピロリドン（重量
平均分子量＝約５０，０００）１００■中に２−（ｐ−
クロロフェニル）−ピラゾロ［４゜３−Ｃ］キノリン−
３（５Ｈ）−オンＱ、 ４ ｍｙを含有する固体分子分
散体を調製する。この分散化医薬品の生物学的利用性を
決定するために、医薬品１２即を含有する固体分散体３
９を必要量の蒸留水に溶かして溶液１０（ＩＡ！を得る
。ラットの体重１ｋｇ当り活性医薬品成分１ｒｎ９を基
準とする投薬量を、ラットの胃の中に挿管する。比較の
ために、同じ医薬品すなわち２−（ｐ−クロロフェニル
）−一うゾ０［４、３−、Ｃ］キ／す７−３ （５Ｈ）
−オン１２■の高表面積沈殿を、シュークロースシロッ
プＵＳＰ （蒸留水中にシュークロース８５％↓ を含有する）７５−含む溶液１００／中に懸濁する。メ
チル／＃ラペン０．１８９とｆロピルΔラヘン０．０２
，９と必要量の蒸留水とで懸濁液１００ｄを同様に得て
、ラットの体重１ ｋｇ当り活性医薬成分１ダを基準と
する投薬量で供試ラットの胃の中へ挿管する。結果を表
■に示す。ラット１，２．および３は医薬品／ ＰＶＰ
溶液を摂取したものであり、ラット４および５は医薬品
／シュークロース懸濁液を摂取したものである。
、例１で調製した組成物４００■をムＯの硬質ゼラチン
カブセルに充てんし、カプセル当り医薬品８．８■を含
有する投薬形を得る。カプセル化材料の溶解速度の測定
は、カプセルを蒸留水１０００Ｊ中に置き、′これを３
７℃で攪拌下に維持し７て実施する。攪拌混合物から溶
液の７リコート２ゴを定期的に取り出Ｌ、これを分析し
て、攪拌混合物中に存在する溶解した２−（ｐ−クロロ
フェニル）−ピラゾロ［４，３−Ｃ］キノリン−３（５
Ｈ）−オンの量を測定する。結果を表Ｉに表１ １０ １．９５ ０，８２ １．３９２０
２．１５ １．３５ １．７５３０
４．１８ ２．２３ ３．２１４５ ５．５
６ ３．９６ ４．７６６０ ５．８１
４．７８ ５．３０例５ 例１と同様の方法により、ポリビニルピロリドン（重量
平均分子量＝約５０，０００）１００■中に２−（ｐ−
クロロフェニル）−ピラゾロ［４゜３−Ｃ］キノリン−
３（５Ｈ）−オンＱ、 ４ ｍｙを含有する固体分子分
散体を調製する。この分散化医薬品の生物学的利用性を
決定するために、医薬品１２即を含有する固体分散体３
９を必要量の蒸留水に溶かして溶液１０（ＩＡ！を得る
。ラットの体重１ｋｇ当り活性医薬品成分１ｒｎ９を基
準とする投薬量を、ラットの胃の中に挿管する。比較の
ために、同じ医薬品すなわち２−（ｐ−クロロフェニル
）−一うゾ０［４、３−、Ｃ］キ／す７−３ （５Ｈ）
−オン１２■の高表面積沈殿を、シュークロースシロッ
プＵＳＰ （蒸留水中にシュークロース８５％↓ を含有する）７５−含む溶液１００／中に懸濁する。メ
チル／＃ラペン０．１８９とｆロピルΔラヘン０．０２
，９と必要量の蒸留水とで懸濁液１００ｄを同様に得て
、ラットの体重１ ｋｇ当り活性医薬成分１ダを基準と
する投薬量で供試ラットの胃の中へ挿管する。結果を表
■に示す。ラット１，２．および３は医薬品／ ＰＶＰ
溶液を摂取したものであり、ラット４および５は医薬品
／シュークロース懸濁液を摂取したものである。
１゛ｊ、ニー１１５．。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ″は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはトリフル
オロメチル基であり、Ｒ′は水素原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ基、トリフ
ルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルカルバモイルアミノ基、モノ−もしくはジ−低級
アルキルカルバモイルオキシ基またはシアノ基である） の化合物またはその医薬として受け入れることのできる
塩の安定な固体分子分散体の抗不安あるいは抗うつ有効
量と （ｂ）ポリビニルピロリドンと を含んでなる、吸収性を強化した貯蔵安定な固体経口投
薬形の医薬組成物。 ２、ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が約４，０
００である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、成分（ａ）対成分（ａ）と成分（ｂ）との分子分散
体の比が約０．２〜約２０重量％の範囲内である特許請
求の範囲第２項記載の組成物。 ４、前記の重量平均分子量が約４，０００〜約１，２０
０，０００である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ５、前記の重量平均分子量が約８，０００〜約８０，０
００である特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６、前記の比が約０．５〜約１０重量％である特許請求
の範囲第３項記載の組成物。 ７、Ｒ″が水素原子または８−（メチル、メトキシ、フ
ルオロもしくはクロロ）基であり、Ｒ′が水素原子であ
るか、またはＲ″が８−クロロである場合にＲ′が４−
フルオロである、抗うつ用の特許請求の範囲第１項記載
の組成物。 ８、Ｒ″が水素原子または８−（メチル、メトキシ、フ
ルオロもしくはクロロ）基であり、Ｒ′が４−（メチル
、メトキシ、クロロ、プロモ、アミノもしくはシアノ）
基であるか、またはＲ″が８−クロロ以外のものである
場合にＲ′が４−フルオロである抗不安用の特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ９、Ｒ″およびＲ′が水素原子である特許請求の範囲第
７項記載の組成物。 １０、Ｒ″が水素原子であり、Ｒ′が４−クロロである
か、またはＲ″が８−メトキシ基であり、Ｒ′が４−フ
ルオロである特許請求の範囲第８項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76348985A | 1985-08-08 | 1985-08-08 | |
| US763489 | 1985-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6263519A true JPS6263519A (ja) | 1987-03-20 |
Family
ID=25067966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61184347A Pending JPS6263519A (ja) | 1985-08-08 | 1986-08-07 | 貯蔵安定な固体経口投薬形の医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214092A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6263519A (ja) |
| DK (1) | DK377986A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001526227A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | シェーリング コーポレイション | バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| US6524832B1 (en) | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
| GB9716345D0 (en) * | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| US6632455B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Schering Corporation | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
| US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
| DE19930454A1 (de) * | 1999-07-02 | 2001-01-04 | Knoll Ag | Feste Paroxetin enthaltende Zubereitungen |
| EP2166853B1 (en) | 2007-06-08 | 2014-05-28 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Therapeutic pyrazolonaphthyridine derivatives |
| CA2688405A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives |
| JP2010529143A (ja) | 2007-06-08 | 2010-08-26 | ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 治療用ピラゾロキノリン誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA723701B (en) * | 1971-06-04 | 1973-04-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the granulation of powdered tablet masses |
| DE2634004B2 (de) * | 1976-07-29 | 1978-08-10 | Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold | Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| US4312870A (en) * | 1979-06-21 | 1982-01-26 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazoloquinolines |
| FR2525108B1 (fr) * | 1982-04-19 | 1989-05-12 | Elan Corp Ltd | Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention |
| US4459298A (en) * | 1982-09-28 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Method of suppressing appetite |
-
1986
- 1986-08-01 EP EP86810342A patent/EP0214092A1/en not_active Withdrawn
- 1986-08-07 DK DK377986A patent/DK377986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-07 JP JP61184347A patent/JPS6263519A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001526227A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | シェーリング コーポレイション | バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK377986D0 (da) | 1986-08-07 |
| EP0214092A1 (en) | 1987-03-11 |
| DK377986A (da) | 1987-02-09 |
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