JPS62246515A - タモキシフエン又はその製薬上認容性塩を含有する乾癬の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、タモキシフェン又はその裂築上認容性塩を含
有する乾癬の治療剤に関する。

従来の技術 乾癬は皮膚、また成る場合には関節の慢性炎症疾患であ
り、これは実際に丁ぺての世代ンおかし、有効に治療す
るのが難かしい。乾癖の病因は大部分不明であり、多く
の治療の目標は、治ゆ７行なうよりもむしろ異常に迅速
な皮膚細胞の入れ代ｖン抑制することである。局所的療
法、例えば紫外線放射ン用いるか又は用いないジトラノ
ール及びコールタル誘導体は、乾癬を和らげるのには一
定の効果ン有するが、ひどい患者は明らかに不利な副作
用ン有する細胞毒性剤、例えばメントレキセートでの全
身系療法ン必要とする。乾癖の現在の療法は、シャンピ
オン（Ｒ，Ｈ，ｃｈａｍｐｉｏｎ　）によって再検査さ
れた〔ブリティシュ・メディカル・ジャーナル（Ｂｒ１
ｔｉｓｈ　Ｍｅａｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　）、１９
”８６年、第２９２巻、第１６９６頁〕。このようにし
て、所望されない副作用乞有しないで乾癬ン制御するこ
とのできる新規治療剤の必要が存在する。

発明が解決しようとする問題点 ところで、タモキシフェン（そのくえん酸塩として）の
投与は副作用乞有しないで長く存続する乾癖の軽快ンも
たら丁ことか判明し、これが本発明の基礎である。

問題点χ解決するための手段 本発明によって、温血動Ｉ＠乞おか丁乾鮮の治療法が得
られ、この方法は前記動物に有効量のタモキシフェン又
は七の裂薬上認容性酸付加塩乞投与することからなる。

本発明のもう１つの特徴により、温血動物、例えば人体
乞おか丁乾鮮乞治療するために、タモキシフェン又は七
の製薬上認容性酸付加塩の使用が得られる。

更に本発明の特徴によって、温血動物、例えば人体をお
か丁乾鮮ン治僚する新規薬剤Ｙ製造するために、タモキ
シフェン又はその農薬上認容性酸付加塩の使用が得られ
る。

化学化合物タモキシフェンＩ　（Ｚ）　−２−［Ｉ　ｐ
−（１，２−ジフェニルブドー１−エニル）フェノキシ
〕エチルジメチルアミン）は、殊にホルモンによるしゅ
ようの治療及び殊に女性の乳がんの治療で有用であるこ
とが公知である。−ｆ：の臨床的使用の包括的問題は、
例えばソウル（Ｆｕｒｒ　）及びショルダ：ｙ　（Ｊｏ
ｒｄａｎ　）によって得られる〔ファーマコロジー・ア
ンド・セラビュテイクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　
ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐａｕｔｉｃｓ）、１９８４年、第
２５巻、第１２７〜２０５員〕。

更にタモキシフェンは、男性の不妊症ン治僚する場合に
効用乞有する〔ソウル及びジョルダを、前記文献の第８
．３．１．２節、第１８５員〕。

適当な製薬上認容性酸付加塩は、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、くえん酸塩又はＤ−グルコン酸塩である。最後
の塩は、特にタモキシフェンの局所的処方剤ン裂造する
のに適当である。

“温血動物”とは、人間の男性及び女性χ含むことは明
らかである。

タモキシフェン又は七の酸付加塩（後に゛治療剤”と配
子）は、例えば乾癬乞治療するためには経口的又は局所
的に投与してもよく、常用の経口的は局所的処方物で使
用する。

乾ｍＹ治療する場合に使用する治療剤の局所的処方物は
新規であり、本発明の他の特徴として得られ、タモキシ
フェン又は七の製薬上認容性酸付加塩（殊に水溶性塩、
例えばＤ−グルコン酸塩）乞、皮膚科学上認容性賦形剤
１糧又は数梅と一緒に含有する。

適当な経口的処方物は、例えば錠剤又はカプセル、好ま
しくは治療剤１０〜．２０１ｎ９．３０η又ｉｌｃ４０
ｍ９ン含有する錠剤である。一般には毎日２０〜８０η
の範囲内の用量で１回か又は分けて投与する。

適当な局所的処方物は、例えば治療剤１０重量％まで、
定形的には例えば０．１〜５Ｎ童％の範囲内の軟膏、ク
リーム又はローションである。

これは、通常患者の皮膚に（非乾鮮帯域又は装置帯域に
）毎日１回又は２回使用する。局所的処方物は、常法で
文献で公知の皮膚科学上認容性賦形剤１糧いて得ること
ができる。

皮膚科学上適当な賦形剤の例は、薬学分野で局所的処方
＠Ｙ：裂造するのに公知のもの、例えば落花生油、非揮
発性脂肪アルコール、酸及び／又ハエステル（例えばセ
トステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリ
ルアルコール、ステアリン酸又はセチルエステルろう〕
；揮発性アルコール化合物〔例えば低級アルカノール、
例えばエタノール又はインプロパツール〕；グリコール
及びグリコールエーテル（例えばプロピレンクリコール
又ハエチルシコール）；グリセロール及びグリセロール
エーテル；乳化剤（例えばステアリン酸ソルビタを、三
油酸ンルビタを、ポリソルベート６０又はポリオキシエ
チル化オレイル又はセチルアルコールの混合物）；保存
剤〔例えばヒドロキシ安息香酸（１〜４Ｃ）アルキル、
例えばヒドロキシ安息香酸メチル又は−プロピル〕；及
び非揮発性炭化水素、例えば軟質パラフィン又は液状パ
ラフィンである。

皮膚への浸透乞改良する薬品、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又Ｕ１−　Ｆデシ
ルアずシクロへブタン−２−オンが、局所的処方物中に
存在していてもよい。

特別の軟膏処方物は、例えば前述の治療剤Ｚ適当な有機
希釈剤、例えば軟質パラフィン中に場合によって乳化剤
及び／又は濃稠剤、例えばモノステアリン酸ンルビタン
の存在で分散させてシ造することができる。

特別のエマルジョン処方物、例えばクリーム又はローシ
ョンは、例えばエタノール又は２−７’　Ｏハノールに
とかした夕そキシフェン遊離塩のスラリーχ、Ｄ−グル
コン酸水浴液に添加して、その場でグルコン酸タモキシ
フェンを形成し、次いでこれン分散相の必要成分と合し
て得ることができる。

局所的処方物は、好ましくは装置の治療には容器、例え
ばチューブに処方物１５〜２００ｇｔ充填して得られ、
か＼る充填容器は本発明のもう１つの特徴として得られ
る。

経口的投与用の好ましい処方物の１つは、活性成分１０
〜．２０ｍ９．３０■又は４０＋ｗｙ含有する錠剤の形
で、くえん酸タモキシフェンを製薬上認容性希釈剤又は
担持剤と一緒に含有する。例えはか＼る錠剤は、市場で
乳がんの治療に使用するインペリアル・ケミカル・イン
ダストリーズ・ピーエルシーの登録商標１ノルバデツク
ス（Ｎｏ１ｖａｄｅｘ　）”で得られる。

局所的投与用の好ましい処方物は、軟膏、り！Ｊ　−Ａ
　又ｔｚ　ｏ−ジョンの形で、Ｄ−グルコン酸タモキシ
フエンン皮膚科学上認容性賦形剤１種又は数種と一緒に
含有する。更に治療剤は、局所的にスプレー又はエーロ
ゾルによって投与してもよい。

実施例 例　　１ 白人の男性患者（年令約６３才）は装置に約１０年−苦
しみ、おかされ九最もひどい帯域扛手のひらであった。

この状態χ治療する以前のあらゆる試みは成功しなかっ
た。更に患者は不妊症であり、不妊症の治療を、りえん
酸タモキシフェン〔登録商標“ノルバデックス （Ｎｏ１ｖａｄｅｘ　）　”で入手できる〕ン毎８２回
用量２０Ｉｎ９’に経口投与して試みた。２ケ月間の治
療後に、装置のすべての症状は消失した。更に３ケ月後
に、治療χ中断し、乾ｆｉｓは３週間後にもとに戻った
。くえん酸タモキシフェンでの治療を再び始め、乾＊は
拘び消失し、治療を耽ける時には存在しなかった。ひど
い結果は、治療期間の間に認められなかった。

例　　２ くえん酸タモキシフェンでの経口治療に対する臨床的反
応は、多くの付加的患者で認められた。例えは白人の男
性患者（年令約６２才で、ひどい装置に数年間苦しんだ
）は、くえん酸タモキシフェンの毎日２回２０４での経
口投与によって症状の著しい低下を示し友。好ましい効
果は治療剤を中断すると損なわれるが、更に治療すると
もとに戻り九。不利な効果は治療の間に認められなかつ
次。

例　　３ （成分の記載はシ僧係である） 本例には、局所的使用のためにＤ−グルコン酸塩として
のタモキシフェンを含有する多くの定型的クリーム処方
物が記載されている。

各々の処方物に対しては、Ｄ−グルコン酸タモキシフェ
ンは、遊無塩無としてのクセキシフェンのエタノール性
ス５　！Ｊ　　Ｙ：、Ｄ−グルコン酸水浴液（Ｄ−グル
コノラクトンン水にとかしｆ　２０　Ｗ／’Ｆ　％の浴
液ｔ１７０℃で１５〜６０分間加熱して加水分解するこ
とによって得られる）と混合して得られる。〔註：最小
量のエタノールχ使用し、Ｄ−グルコン酸水浴液５−ン
タモキシフエン遊離塩基１ｇ当りに添加する〕。次いで
撹拌を、透明な溶液が得られるまで続ける。

この溶液の必要量乞、他の賦形剤に澄加すると次のクリ
ーム処方物が得られ、０の処方物中では“活性成分”は
Ｄ−グルコン酸タモキシフェンである。

処方物１ 活性成分　　　　　　　　　　０．５〜２．５セトステ
アリルアルコール　　　　　４．０セチルエステルろウ
　　　　　　　　２．０（合成スバームアセチ） 落花生油　　　　　　　　　　　　　５．０＊゛ブリジ
（Ｂｒ１ｊ　）”７２’　　　　　２．５（ステアレス
２） ＊＊“ブリジ（Ｂｒ１ｊ　）”７８　　　　　　１．５
（ステアレス２０） ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　０．１５ヒドロキ
シ安息香酸プロピル　　　　０．０８蒸溜水　　　　　
　　　　　　　　残り＊　１分子当りオキシエチル基２
個の平均ＭＹ有するステアリルアルコールのポリエチレ
ングリコールエーテル。（”Ｂｒ１ｊ″は登録商標〕。

＊＊　１分子当ジオキンエチル基２０個の平均値χＷＴ
るステアリルアルコールのポリエチレングリコールエー
テル。

処方物２ 活性成分　　　　　　　　　　０．５〜２．５セトステ
アリルアルコール　　　　　５．０セチルエステルろう
　　　　　　　　６．０（合成スバームアセテル） 液状パラフィン　　　　　　　　　　　６．０ステアリ
ン酸グリセリルＳＥ　　　　　　３．３（自己乳化等級
） １ブリジ（Ｂｒ１ｊ　”）　”　７８　　　　　１．０
（ステアレス２０） ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　０．１５ヒドロキ
シ安息香酸プロピル　　　　　０．０８フチル化ヒドロ
キシトルエン　　　　　Ｏ−０５蒸溜水　　　　　　　
　　　　　　残り処方物６ 活性成分　　　　　　　　　　０．５〜２．５＊゛アル
ラド７（Ａｒ１ａｔｏｎｅ）”９８３８　　　　　　４
．０セチルアルコール　　　　　　　　　２．５ステア
リン酸　　　　　　　　　　　１．５プロざレンゲリコ
ール　　　　　　　　２＋０グリセリン　　　　　　　
　　　　２．０ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　０
．１５ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　　０．０８
＊　ステアリン酬グリセリルのポリエチレングリコール
エーテル誘導体（１分子当りオキシエチル単位５個の平
均値ン有する）。

（’　Ａｒ１ａｔＯｎｅ　”は登録商標〕。

処方ｖｌＪ４ 活性成分　　　　　　　　　　０．５〜２．５セトステ
アリルアルコール　　　　　１．０ステアリン醒　　　
　　　　　　　　１・５＊１アルラモル（Ａｒｌａｍｏ
ｘ）”Ｋ　　　　　　　９．０（ＰＰＧ　１５　　ステ
アリルエーテル）６．０゛ブリジ（Ｂｒ１ｊ　）”７２
　　　　　３．０（ステアレス２ン ＊＊”ブリジ（Ｂｒ１ｊ　）”７２１　　　　　２．０
（ステアレス２１） ゾロピレングリコール　　　　　　　　４．０ヒドロキ
シ安息香酸メチル　　　　　０・１５ヒドロキシ安息香
酸プロピル　　　　　０，０８蒸溜水　　　　　　　　
　　　　　　残り＊　１分子当ｖ２−オキシプロピル基
１５個の平均値乞有するステアリルアルコールのポリプ
ロピレングリコールエーテル。

＊＊　１分子当りオキシエチル基２１個の平均愼Ｙ［Ｔ
るステアリルアルコールのポリエチレングリコールエー
テル。〔Ａｒｌａｍｏ１　″は登録商腺〕。

処方物５ 活性成分　　　　　　　　　　０．５〜２．５セトステ
アリルアルコール　　　　　５．０セチルエステルろう
　　　　　　　　２．０（合成スパームアセチ） １スバ＝ｙ　（５ｐａｎ　）”６０　　　　　　２．０
（ステアリン酸ソルビタン） ゛０トウｘ　ン（’ｒ’ｗｅｅｎ　）”６０　　　　　
２．０（ポリソルベート） グリセロール　　　　　　　　　　１．０ヒドロキシ安
息香酸メチル　　　　　０．１５ヒドロキシ安息香酸プ
ロピル　　　　０．０８蒸溜水　　　　　　　　　　　
　　　残り（”　５ｐａｎ″及びＴｗｅｅｎ”は登録商
標〕〔註〕 （１）　　ヒドロキシ安息香酸メチル及び−プロピルは
保存剤として存在し、他の常用の保存剤１種又は数糧に
代えてもよい。

（１１）前記処方物は、場合により浸透剤、例えば。

ジメチルスルホキシド０．５〜５．０％を含有していて
もよい。

（ｔｉｌｌ　　更に前記処方物は、活性成分の最初の製
造からの残留エタノールを含有することは明らかである
。

例　　４ （成分の記載は別途表示されているもの以外はｗ／ｗ％
である） 本例は局所的投与に適当な軟膏χ示す。

＊活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５エチル
ジビール　　　　　　　　　　５．０エタノール（９６
％＞　　　　　　３．ＯＷ／ｖｏ７ｂ蒸溜水　　　　　
　　　　　　　　　２．０゛スパｙ　（５ｐａｎ　）８
５　　　　　　３．０（三油酸ソルビタン） 白色の軟質パラフィン　　　　　　　残り＊活性成分は
、Ｄ−グルコン酸タモキシフェン（常法でその場でエタ
ノール／エチルジゴール混合物で製造）か又はくえん酸
タモキシフェンであってもよい。

例　　５ （成分の記載はｗ／ｗ％である） 本例は、局所的処方に適当な他の軟膏処方物である。

＊活性成分　　　　　　　　　　０．５〜２．５軽い液
状パラフィン　　　　　　５〜１０白色の軟質パラフィ
ン　　　　　　　残り＊活性成分は、例えは微細なくえ
ん酸タモキシフエンカ又ハ微粉状り−グルコン酸タモキ
シフエンテあってもよい（例えばか＼るものは、塩水浴
液の冷凍乾燥によって得られる）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてタモキシフエン又はその製薬上認容
   性酸付加塩を、皮膚科学上認容性賦形剤１種又は数種と
   一緒に含有する乾癬の治療剤。 ２、軟膏、クリーム又はローシヨンの形である、特許請
   求の範囲第１項記載の治療剤。 ３、活性成分１０重量％までを含有する、特許請求の範
   囲第１項又は第２項記載の治療剤。 ４、活性成分０．１〜５重量％を含有する、特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の治療剤。 ５、活性成分は通常タモキシフエンの水溶性塩である、
   特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項記
   載の治療剤。 ６、活性成分はＤ−グルコン酸タモキシフエンである、
   特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項記
   載の治療剤。 ７、付加的に皮膚滲透剤を含有する、特許請求の範囲第
   １項から第６項までのいずれか１項記載の治療剤。