JPS6213344B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で示されるフエニルエタノ
ールアミン誘導体およびその製造法に関する。 上記［］式中のＸ，R₁，R₂，ｎ，Ｙおよび
R₃は夫々次の意味を有する。 Ｘ：低級アルコキシ基または水酸基 R₁：水素原子または低級アルキル基 R₂：低級アルキル基 ｎ：２または３ Ｙ：メチレン基または酸素原子 R₃：水酸基または低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよいフエニル基 ここに、上記“低級”の語は炭素数１乃至５個
を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味して
いる。したがつて例えば低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、イソブチル基などであり、低級
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基などである。さら
に、本発明の化合物［］は塩を形成し、また不
整炭素原子を２個有するから、本発明の化合物は
これらの塩類および各異性体の分離されたもの、
異性体の混合物のすべてを包含する。 本発明で提供される化合物［］はα−アドレ
ナリン遮断作用とβ−アドレナリン遮断作用の両
方を有している。したがつて、本発明の化合物
は、副作用の少ない血圧低下剤として、またレイ
ノー病のような末梢部不調の処置剤として使用で
きる。さらに狭心症の処置剤としても有効であ
る。 本発明の化合物のこれらの薬理効果は、つぎの
試験方法によつて測定されたものであるが、α−
受容体遮断作用については静注で0.2〜8.7mg／
Kg、β−受容体遮断作用については静注で0.02〜
１mg／Kgおよび高血圧動物の降圧作用については
静注0.3〜10mg／Kg、経口で３〜100mg／Kgで有効
である。 α 受容体遮断作用： ウレタンで麻酔し、ペントリニユームで処置し
たラツトで血圧を測定し、フエニレフリン10μ
ｇ／Kg（静注）による昇圧作用に対する検体の拮
抗作用を測定した。 β 受容体遮断作用： 立川および竹中等の測定方法（薬学雑誌93
（12）1573〜1580（1973））に準じて測定した。レ
セルピンを腹腔内投与し、18〜24時間後にペント
バルビタールで麻酔し、頚部迷走神経を切除した
ラツトを用いて心拍数を測定し、イソプロテレノ
ール（イソプレナリン）0.1μｇ／Kg（静注）に
よる心拍数増加作用に対する検体の拮抗作用を測
定した。 高血圧動物の降圧作用： 静脈内投与の場合−収縮期血圧が150mmHg以上
の高血圧自然発症ラツトを用いて溝上等の方法
（日本体質学雑誌3259〜63（1969）により、無麻
酔下で観血的に血圧、心拍数を測定した。経口投
与の場合−収縮期血圧が150mmHg以上の高血圧自
然発症ラツトを用いて、血圧は非観血式血圧測定
装置を用いてテールカフ（tailcuff）法で測定し
た。 本発明の化合物の臨床上の投与は、遊離塩基と
してまたはその酸付加塩として、通常静注または
経口的に行なわれる。投与は静注の場合１回10〜
150mgを１日数回行ない、また経口の場合１回50
〜500mgを１日３回に分けて行なうのが適当であ
る。 本発明の化合物［］は、つぎの方法によつて
製造される。 （式中Halはハロゲン原子を意味し、Ｘ，R₁，
R₂，ｎ，ＹおよびR₃は前記の意味を有する。） この方法は、［_１］式のハロヒドリンまたは
［_２］式のエポキシドを［_１］式のアミンで
アミノ化する目的化合物［］の製造法である。 これらの反応は、ほぼ同一の条件で行うことが
できる。 通常有機溶媒中でハロヒドリン［_１］または
エポキシド［_２］に対し、等モル量乃至過剰量
のアミン［_１］を作用させることによつて行な
われる。有機溶媒としては、例えばエタノール、
トルエン、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン等が用いられる。また、
反応は室温乃至加温下で進行するが、反応を促進
するため通常加熱還流下で行なわれる。 反応生成物を単離、精製するには、溶媒による
抽出、カラムクロマトグラフイーによる分離、結
晶化等を適宜用いることができる。 （式中、Ｚは水素原子またはベンジル基を意味
し、またＸ，R₁，R₂，ｎ，ＹおよびR₃は前と同
じ） この方法は［_３］式のアミノケトンを還元し
て目的化合物［］を製造するものである。すな
わち (i) ［_３］式のアミノケトンの側鎖のカルボニ
ル基（−CO−基）を適当な還元剤、たとえば
水素化ホウ素ナトリウムまたはジボランのよう
な錯金属水素化物で還元して−CHOH基にす
ると［］式の目的化合物を得る。還元は有機
溶媒中で冷却乃至室温下で行なわれる。Ｚがベ
ンジル基の場合は上記還元剤を使用して還元す
る際ベンジル基は影響を受けないからベンジル
基を水素原子に変えるには還元後にパラジウム
炭素を触媒とし常法により接触水素添加分解を
行う。 (ii) 別法として［_３］式のアミノケトンをパラ
ジウム炭素のごとき常用の水素添加触媒の存在
下に接触水素添加によつて還元を行うとＺがベ
ンジル基であつても側鎖のケトン基の還元と脱
ベンジル化反応を同時に行い得る。 以下、本発明の製造方法をさらに説明するため
実施例を掲記する。 なお、実施例中の生成物の理化学的性状を示す
記号のうちmpは融点、Anal、は元素分析値、
NMRは核磁気共鳴スペクトルを夫々意味してい
る。 実施例 １ (1) Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキシフエノキ
シ）エチルアミン12.1ｇ（0.05モル）、メチル
エチルケトン50mlおよび５−（２−ブロモプロ
ピオニル）−２−メトキシベンゼンスルフオン
アミド7.4ｇ（0.023モル）を混ぜ、かきまぜな
がら４時間加熱還流する。冷後メチルエチルケ
トンを減圧留去し、残渣をベンゼンに溶解さ
せ、エーテルを加えて析出したアミン臭化水素
酸塩を除去したのち、溶媒を減圧留去し、粗製
の５−｛２−［Ｎ−ベンジル−２−（２−メトキ
シフエニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得る。 (2) これをエタノール50mlにとかし、過剰量のナ
トリウムボロンヒドリドを加え室温で２時間か
きまぜたのち、エタノールを減圧留去する。残
渣を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮する
と淡黄色の粘稠な油状物約９ｇを得る。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼンついでベンゼン−酢酸エチル（容量比
10：１）混合溶媒で溶出させると、５−｛１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−ベンジル−２−（２−メ
トキシフエノキシ）エチルアミノ］エチル｝−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドを得た。 (3) 上で得られた化合物3.0ｇをメタノール50ml
に溶解し、10％パラジウム炭１ｇを加えて常温
常圧で接触還元する。理論量の水素を吸収後、
触媒を別し、液を減圧留去すると無色の粘
稠な油状物を得る。これをエタノール塩酸で処
理すると無色無定形の固体（塩酸塩）2.34ｇを
得る。これをイソプロピルアルコールから再結
晶して５−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（２−
メトキシフエノキシ）エチルアミノ］プロピ
ル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを
得る。 このものはつぎの理化学的性状を有する。 (i) mp 151〜153℃ (ii) Anal.（C₁₉H₂₆N₂O₆Sとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 55.60 6.38 6.82 実測値 55.25 6.38 6.66 (iii) NMR（d₆−DMSO） δ：0.79（3H，ｄ，CHCＨ _３） 3.76or3.90（3H＋3H，ｓ， 【式】or【式】） 4.30（1H，ｄ，ＣＨOH） 上記実施例１と同様にして、つぎの実施例２乃
至３の化合物を製造した。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｘは低級アルコキシ基、または水酸基
   を、R₁は水素原子または低級アルキル基を、R₂
   は低級アルキル基を、ｎは２または３を、Ｙはメ
   チレン基または酸素原子を、およびR₃は水酸基
   または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
   フエニル基を意味する。］で示されるフエニルエ
   タノールアミン誘導体。