JPS6168473A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規化合物７−（２−（ジアルキルアミノ）エ
チルロー４−ヒドロキシ−１，３−ベンズイミダゾール
−２−オン類に関する。これらの化合物を活性成分とし
て用いる医薬組成物は、ドーパミン作用性活性、さらに
詳しくは高血圧の治療に有用なり２−作用剤活性を誘発
する。

発明の背景 米国特許第４３１４９４４号は腎臓ドーパミン作用性活
性を有する一連の４−アミノアルキル−７−ヒドロキシ
−２（３Ｈ）−インドロン類ヲ開示している。本発明化
合物の構造は、もう１つのアザ環構成員を有するために
それらのインドロン誘導体の核と異なる核を有する。

発明の詳細 な説明化合物は次式で示される。

〔式中、Ｋは水素またはメチル、Ｒ１およびＲ２はそれ
ぞれ炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、フェネチル、
メトキシフェネチルまたはヒドロキシフェネチルを意味
する〕 式１の化合物においてＲ１およびＲ２は、ｎ−プロビル
、ｎ−プロピルならびにｎ−プロピル、４−ヒドロキシ
フェネチルが好ましい。

式１の遊離塩基と同様な有用性を有する医薬上許容され
る酸付加塩も本発明範囲のものである。

これらの塩は公知の方法で製造することができ、例エバ
、マレイン酸、フ岸ル酸、安息香酸、アスコルビン酸、
ハーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタン
スルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸
、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、ステア
リン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベ
ンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸また
は硝酸などの有機および無機酸と形成させることができ
る。ハロゲン化水素酸塩および特にメタンスルホン酸塩
が都合よく用いられる。

式１の化合物の〇−炭素数２〜６のアルカノイル誘導体
も本発明に包含される。これらの化合物は、低級アルカ
ノイルハライドまたは無水物を用い、好ましくは塩基の
存在下で、その構造中に水酸基を有する式１の化合物の
いずれかをＯ−アシル化することによって製造する。

式１の化合物は次の反応式に従って製造される。

■　　　　　　　　　　　■ ■　　　　　　　　　　■ ■　　　　　　　　　■ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じであり、Ｂｚｌは
ベンジルを意味する。〕 本発明の化合物は前記の全合成反応をこ従って製造され
る。３−アミノ−４−メトキシフェネチルアミン■をホ
スゲンと反応させ、３−インシアネート■を製造する。

これを〇−低級アｌレキルヒドロキシルアミンと反応さ
せて置換尿素■を製造し、次いで、例えば四酢酸鉛の存
在下で酸化的に閉環する。接触還元して中間体■からＮ
−ベンジル基を除去して式■の４−メトキシ−７−（２
−（ジアルキルアミノ）エチル）−１，３−ベンズイミ
ダゾール−２−オンを得る。該エーテル誘導体はＤ２−
作用剤活性を有するが、それらの親化合物であるヒドロ
キシ誘導体より活性が低い。

本発明の一部でもある該反応の最終工程は、構造■の〇
−保護エーテル生成物の脱メチル化を包含する。４−位
ならびに、例えば、Ｋ　またはＲ２がメトキシフェネチ
ルである時のＮ−置換基の芳香環の４−メトキシ置換基
のような他のいずれかの保護された基における脱メチル
化は、化合物■を還流４８％臭化水素酸、冷却下での三
臭化ホウ素または三塩化ホウ素、ヨウ化水素酸、塩化ア
ルミニウム、ピリジン塩酸塩またはその他の脱アルキル
化開裂剤と反応させて行なう。温度範囲は公知のごとく
、保護基および脱アルキル化剤の性質に依存しており一
り５℃〜還流温度までの範囲で変更できる。反応は通常
１〜５時間で完結する。

所望の生成物を塩基として、または所望番こより、公知
の化学的方法によって形成される酸付加塩として単離す
る。

全反応を後記の実施例１においてさらに詳しく説明する
。

本発明の化合物は、心臓血管系の変調の治療、特に高血
圧症の治療、狭心症の治療、うつ血性心機能不全の症状
の治療または腎臓血管拡張改善において、ドーパミン作
用剤として有用である。

さらに詳しくは、本発明の化合物、特に７−〔２−（Ｎ
、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンズイミダソール−２−薯ン臭化水素
酸塩は末梢Ｄ２−作用剤であることが証明された。換言
すれば、主な作用点は「Ｄ２−受容体」と称することも
できる前シナプス性ドーパミン作用性受容体または交感
神経系末端にある。°交感神経系末端上のＤ２−受容体
の活性化はノルエピネフリンの放出を抑制し、それによ
り交感神経系の刺激で生じる心拍数の増加および末梢血
管収縮を抑制する。これらは、過度または不適当なレベ
ルの交感神経系刺激を含む症状における有益な心臓血管
作用である。

Ｄ２−作用剤活性についての潅流したウサギ耳動脈テス
トにおいて〔ジエイ、ピー、ハイプルら、アルカイブズ
・オン・ファーマコロジー（Ｊ、Ｐ。

Ｈｉｅｂｌｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　）　３０９　。

２１７（１９７９）］、前記化合物は９ｎＭの範囲のＥ
　Ｃｓ　ｏを有していた。同一テスト系において、Ｎ、
Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドーパミンは５０〜６０ｎＭのＥ
　Ｃｓ　ｏを有し、ドーパミンは４０ｎＭのＥ　Ｃｓ　
ｏを有していた。

本発明の医薬組成物は、心臓血管系における薬力学的作
用、例えば、腎臓血管拡張作用、血液動力学的不平衡を
修正する能力、抗アンギナ作用、抗高血圧作用および除
脈作用を有する。該組成物は、許容される製薬技術に従
って、式１の化合物またはその医薬上許容される酸付加
塩またはそのエステルの非毒性、かつ、動物またはそれ
を必要としている患者に所望の薬力学的作用を生じさせ
るのに充分な量を医薬上許容される担体と合することに
より、通常の投与単位形にすることができる。好ましく
は、該組成物は投与単位当り、塩基として、約１０η〜
約３００η、好ましくは、約５０〜１５０■の範囲から
選ばれる活性、かつ、非毒性量の該活性成分を含有する
。この量は、該塩基化合物と原型的化合物である７−［
２−（Ｎ。

Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチルクー４−ヒドロキ
シ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オンとの相対的
な効力ならびに所望の特定の生物活性、投与経路、すな
わち、経口か非経口か、および患者の症状と大きさに依
存する。

該投与単位に用いられる医薬担体としては、例えば、固
体または液体担体が挙げられる。固体担体の例としては
、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、セラチン、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムまたはス
テアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、非経
口投与用に等張食塩水またはソフトゼラチンカプセル用
にシロップ、落花生油、オリーブ油または水が挙げられ
る。

同様に、担体または希釈剤には、セルロースエステルま
たはエーテルおよびグリセリルエステルの単独またはワ
ックスとの併用のような公知の巡廻物質も包含されうる
。徐々に活性な親化合物に代謝されうる徐放性製品なら
びにプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の独特な生
物活性を持続させたり、特定の部位の受容体攻撃に用い
ることができる。

広範な製剤形が採用される。すなわち、固体担体を経口
または直腸投与用に用いる場合、混合した調製物を所望
により錠剤、ハードゼラチンカプセル入り粉末または除
放性ペレット形または皮膚パッチ、生薬またはトローチ
にする。固体担体の量は広範に変えられるが、好ましく
は、約２５η〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、
調製物をシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプ
セル、アンプルまたはバイアル瓶入りの滅菌注射液また
は経口投与用の水性または非水性懸濁液の形とすること
ができる。

有利には、前記の投与単位範囲から選ばれる用量で、１
日、例えば、１〜５回のように数回、治療を必要とする
患者に投与する。１日の用量は約１０■〜約１．０ｇ、
好ましくは、経口投与には５０〜５００”７、非経口投
与には１０〜２５０ηの範囲から選ばれる。前記の方法
を行なうことにより、Ｄ２−作用剤活性が生じる。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

実施例１ ４−ヒドロキシフェニル酢酸（５０ｇ、０．３２モル）
、氷酢酸３００ｒｎｌを１０℃に冷却し、その温度で硝
酸１００−をゆっくり加える。混合物を室温にし、つい
で１ｊの水中に投入する。分離した固体を水洗し、エタ
ノールで再結晶して４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニ
ル酢酸３５ｇを得る。

融点１４４〜１４６℃。

該ニトロ化合物および塩化チオニル１００ｍ１の混合物
を加熱して３．５時間還流し、ついで２度トルエンでス
トリッピングし、黄色固体の酸クロリドを得る。これを
クロロホルムに溶解し、２００−の塩化メチレン中のジ
−ｎ−プロピルアミン１０９−に滴下する。溶液を１０
％塩酸詔よび水で洗浄する。乾燥した溶液をストリッピ
ングする。

残渣を水性メタノールついでシクロヘキサンで再結晶し
てＮ、Ｎ　−ジ−ｎ−プロピル−３−二トロー４−ヒド
ロキシフェニルアセトアミド３０ｇを得る。融点６３〜
６５℃。

該アミド（２８ｇ、０．１モル）を水／ジメチルホルム
アミド８０１ｎｌと混合し、ついで炭酸カリウム３６ｇ
（０，２６モル）と混合する。赤色混合物を３５℃に維
持しつつ攪拌下ジメチル硫酸１５−（０，１６モル）を
滴下する。反応混合物を水２５０−で反応停止させ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液をアルカリ、水、酸および
食塩水で洗浄する。

乾燥しストリッピングした後、メチルエーテル生成物を
得る。

この化合物１４．７ｇ（０，０５モル）およヒテトラヒ
ドロフラン１００−の混合物を攪拌しながら、テトラヒ
ドロフラン１．０Ｍ水素化ホウ素（０，１モル）１００
ｍ／を加える。混合物を加熱し２時間還流する。１０％
塩酸（１００，Ｊ）を加え、さらに１時間還流を続ける
。混合物をス）　ＩＪツピングし、１０％塩酸１００ｒ
ｎｌを加える。生成物を塩化メチレンで抽出し乾燥しス
トリッピングする。残渣を２時間減圧下で放置し、黄色
油状物Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピル−３−二トロー４−メ
トキシフェネチルアミン塩酸塩１６ｇを得る。

該フェネチルアミン（１６ｇ、０．０５モル）ヲエタノ
ール２５０艷にとり、酸化白金０．１ｇを用い低圧で９
時間水素化する。濾過した反応混合物をストリッピング
し、１２．７ｇの粗Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピルー３−ア
ミノ−４−メトキシフェネチルアミン塩酸塩を得る。イ
ンプロパツール／エーテルで再結晶後７．５ｇの白色ジ
アミンを回収する。融点１３９〜１４１℃。

クロロホルム１００−中の該ジアミン（１０ｇ。

０．０３５モル）を−夜室温で８３．１ｇ（０，１０５
モル）のホスゲンと攪拌する。揮発物を留去しインシア
ネート中間体である黄褐色固体１１．０９　ｇを得る。

融点１１８〜１２０℃。

この物質をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（６，３８
ｇ、　０．０４モル）のクロロホルム溶液と一夜室温で
反応させる。ついで、混合物をストリッピングする。残
渣をクロロホルムに再溶解し、再度ストリッピングする
。残渣をエーテルでトリチュレートし、２０分間高真空
にして１７．４ｇの黄色粗尿素を得る。

クロロホルム１０〇−中の該黄色固体（１７，４ｇ、０
．０４モル）を水浴中で攪拌しつつ、四酢酸鉛１６．９
ｇ（０，０３８モル）をゆっくり加える。

混合物を攪拌しながら１．５時間還流し、２スポツトを
示す半固体を得る。半固体を戸別する。生成したケーキ
をクロロホルムで洗浄し、ついでシリカゲルカラム（４
００ｇ）に付しクロロホルム／メタノールで溶出する。

後のフラクションからＮ−ベンジルオキシベンズイミダ
ゾロン酢酸塩５．４２ｇ（３０％）を得る。融点９２〜
９５℃。

該ｊＪ！（５ｇ）を１０％炭酸水素ナトリウム溶液／ク
ロロホルムで塩基に変える。有機抽出物を乾燥し、溶媒
を留去する。塩基をエタノール２５０−にとる。過剰の
ラネーニッケル触媒を活性化してから加える。混合物を
５０’Ｃで１８時間中圧で水素化する。シリカゲルによ
る薄層分析は単一スポットを示す。触媒を除去し、洗浄
する。有機抽出物から溶媒を留去し４−メトキシ−７−
（２−（Ｎ、Ｎ　−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕
−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン塩基の結晶固
体ｚ、ａ９ｇ（７５％）を得る。

４−メトキシ−７−（２−（Ｎ、Ｎ　−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）エチル）−１，３−ベンズイミダゾール−２
−オン１．８３ｇ　（０，００６２９％ル）、塩化メチ
レン１００ｒｎｌの混合物を一３０℃に冷却し、塩化メ
チレンＩＭ三臭化ホウ素１７．５４を滴下する。室温で
４時間放置した後、混合物は固化する油状物を生成する
。残渣をメタノールでトリチュレートシ、ついでインプ
ロパツールで再結晶して４−ヒドロキシ−７−（２−（
Ｎ、Ｎ　−ジ−ｎ−プロピルアミン）エチル）−１，３
−ベンズイミダゾール−２−オン臭化水素酸塩１．９４
　ｇ　（８６％）を得る。融点２４０〜２４２’Ｃ。

元素分析、Ｃ工５Ｈ２３Ｎ３０２・ＨＢｒとして、計算
値（９６）　：　Ｃ，５０，２８：Ｈ，６，７５：Ｎ、
　１１．７３実測値（９ｆｉ）：Ｃ，５０，２２：Ｈ，
６，７５：Ｎ、１１．４６等分して１００１９とした該
塩を塩化メチレン−１０％炭酸水素塩で振る。有機層を
分離、乾燥し、溶媒を留去して塩基を得る。

実施例２ ジ−ｎ−プロピルアミンを次のアミンに替え、実施例１
の反応式に従って次の化合物を得る。

ａ）ｎ−ブチル−ｎ−プロピルアミンから７−（２−（
Ｎ　−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕
−４−ヒドロキシ−１，３−ベンズイミダゾール−２−
オン塩酸塩を得る。

ｂ）ジメチルアミンから７−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル〕−４−ヒドロキシ−１゜３−ベンズイ
ミダゾール−２−オン臭化水素酸塩を得る。

ｃ）　Ｎ−メチル−フェネチルアミンから、７−（２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル〕−４−
ヒドロキシ−１，３−ペンズイミダゾ−ルー２−オン臭
化水素酸塩を得る。

ｄ）Ｎ−ｎ−プロピル−４−メトキシフェネチルアミン
から７−Ｃ２−ＣＮ−４−ヒドロキシフェネチル−Ｎ−
ｎ−プロピルアミン）エチルクー４−ヒドロキシ−１，
３−ベンズイミダゾール−２−オン塩基およびメタンス
ルホン酸塩を得る。

実施例３ ７−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）エチルクー４−
ヒドロキシ−１，３−ベンズイミダゾール−２−オン臭
化水素酸塩（２５ｒ１９）を乳糖２００キおよびステア
リン酸マグネシウム２■と混合し、ハードゼラチンカプ
セルに充填し、１日１〜４回、高血圧患者に経口投与す
る。

特肝出願人　　スミスクライン・ベックマン。

コーポレイション

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素またはメチル、Ｒ＾１およびＲ＾２は
   それぞれ炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、フェネチ
   ル、メトキシフェネチルまたはヒドロキシフェネチルを
   意味する〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される酸付加
   塩。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２がｎ−プロピル、ｎ−プロピ
   ルならびにｎ−プロピル、４−ヒドロキシフェネチルで
   ある前記第（１）項の化合物。
3. （３）７−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）
   エチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンズイミダゾー
   ル−２−オンまたはその医薬上許容される酸付加塩であ
   る前記第（１）項の化合物。
4. （４）７−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）
   エチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンズイミダゾー
   ル−２−オン臭化水素酸塩である前記第（１）項の化合
   物。
5. （５）７−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）
   エチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンズイミダゾー
   ル−２−オンの遊離塩基である前記第（１）項の化合物
   。
6. （６）７−〔２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−ヒドロ
   キシフェネチルアミノ）エチル〕−４−ヒドロキシ−１
   ，３−ベンズイミダゾール−２−オンまたはその医薬上
   許容される酸付加塩である前記第（１）項の化合物。
7. （７）医薬担体と配合した有効非毒性量の前記第（１）
   項の化合物からなることを特徴とするドーパミン作用剤
   性活性を有する医薬組成物。
8. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ炭素数１〜６の
   アルキル、ベンジル、フェネチルまたはメトキシフェネ
   チルを意味する〕 で示される化合物またはその塩を脱アルキル化剤と反応
   させ、所望により、得られた後記式 I の塩基を酸と反
   応させることを特徴とする。 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは水素、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ炭素
   数１〜６のアルキル、ベンジル、フェネチルまたはヒド
   ロキシフェネチルを意味する。〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法。