JPS6143110A - ステロイドエステルを含有するリポソーム - Google Patents
ステロイドエステルを含有するリポソームInfo
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- JPS6143110A JPS6143110A JP60166063A JP16606385A JPS6143110A JP S6143110 A JPS6143110 A JP S6143110A JP 60166063 A JP60166063 A JP 60166063A JP 16606385 A JP16606385 A JP 16606385A JP S6143110 A JPS6143110 A JP S6143110A
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- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬学的に活性なステロイドエステルを封入し
たリポソームを含有する抗炎症性および抗アレルギー性
医薬組成物、該ステロイドエステル自体、該組成物およ
び該エステルの製造方法、な、らびに該組成物の薬理学
的使用方法に関するものである。
たリポソームを含有する抗炎症性および抗アレルギー性
医薬組成物、該ステロイドエステル自体、該組成物およ
び該エステルの製造方法、な、らびに該組成物の薬理学
的使用方法に関するものである。
本発明の目的は、気道などへ局所投与するためのリポソ
ーム封入ステロイドエステルを含有する抗炎症性および
抗アレルギー性医薬組成物を提供することにより、この
薬剤の局所への停留時間を延長せしめ、かつ、この薬剤
を特定の目標細胞に直接作用させることにある。
ーム封入ステロイドエステルを含有する抗炎症性および
抗アレルギー性医薬組成物を提供することにより、この
薬剤の局所への停留時間を延長せしめ、かつ、この薬剤
を特定の目標細胞に直接作用させることにある。
リン脂質を過剰量の水性溶液中に懸濁させた場合１、自
然発性的に多層板小嚢を形成することは周知でおる。リ
ポソームは、薬剤の伝達を増進させて治療の際の副作用
を最少限に抑えるために１種々の製薬的に活性な化合物
の担体として用いられてきた。この目的のために、ステ
ロイドエステルもまたリポソームと組み合わせて用いら
れてきた。
然発性的に多層板小嚢を形成することは周知でおる。リ
ポソームは、薬剤の伝達を増進させて治療の際の副作用
を最少限に抑えるために１種々の製薬的に活性な化合物
の担体として用いられてきた。この目的のために、ステ
ロイドエステルもまたリポソームと組み合わせて用いら
れてきた。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、（１９７６）、第１５８巻、４７
５〜４７６頁には、リウマトイド関接炎の治療に用いる
ためのパルミチン酸ヒドロマルチシン及びオクタン酸ヒ
ドロｉルチゾンとリポソームとの組み合わせが記載され
ている。
５〜４７６頁には、リウマトイド関接炎の治療に用いる
ためのパルミチン酸ヒドロマルチシン及びオクタン酸ヒ
ドロｉルチゾンとリポソームとの組み合わせが記載され
ている。
エージエンツ・アンド・アクションズ、第１２巻、３％
（１９８２）に社、ノルミチン酸ヒドロマルチシンリポ
ソームとその抗炎症作用についての記載かめる。
（１９８２）に社、ノルミチン酸ヒドロマルチシンリポ
ソームとその抗炎症作用についての記載かめる。
デキサメタシン−２１−ノぞルミテートを脂肪乳剤とし
て関節炎の治療に使用することが報告されている（ＥＰ
４１７７２号）。
て関節炎の治療に使用することが報告されている（ＥＰ
４１７７２号）。
デキサメタシン−２１−リノリエートおよびデキサメタ
シン−２１−リノールライデートの合成および分光特性
については報告がらシ、議論されている（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ、 −Ｆｏｒｓｃｈ、 ２６（１）７ （１９７６）
。
シン−２１−リノールライデートの合成および分光特性
については報告がらシ、議論されている（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ、 −Ｆｏｒｓｃｈ、 ２６（１）７ （１９７６）
。
インターナショナル・ジャーナル・オプ・ファーマシュ
ーテイクス、１６巻（１９８５）、 ！１０５〜３１８
頁には、コルチゾンエステルとリポソームとの相互作用
についての記載がある。
ーテイクス、１６巻（１９８５）、 ！１０５〜３１８
頁には、コルチゾンエステルとリポソームとの相互作用
についての記載がある。
ドイツ特許明細書第２７１２０３０号には、特定のステ
ロイドを含有するす出ンームの閉鎖腔への直接投与が開
示されている。しかし吸入用のリポソームについてれ、
リポソームおよびり四そグリシンナトリウムの組成物に
関する報告がおるだけである（ＢＰ ８４８９８号）。
ロイドを含有するす出ンームの閉鎖腔への直接投与が開
示されている。しかし吸入用のリポソームについてれ、
リポソームおよびり四そグリシンナトリウムの組成物に
関する報告がおるだけである（ＢＰ ８４８９８号）。
全身経路によって投与されたリポソームは、主として肝
臓に停留するのであるが、牌臓および肺にもまた相当量
の停留が認められている（Ｃｈｅｍ、 Ｐｂａｒｍ、
Ｂｕ１１＋第１１巻、（６）、２２４８〜２２５１頁（
１９８２））。従って、この投与方法の有用性社。
臓に停留するのであるが、牌臓および肺にもまた相当量
の停留が認められている（Ｃｈｅｍ、 Ｐｂａｒｍ、
Ｂｕ１１＋第１１巻、（６）、２２４８〜２２５１頁（
１９８２））。従って、この投与方法の有用性社。
主に気道における抗炎症および抗アレルギー作用を目的
とする場合に限られる。
とする場合に限られる。
本発明は、主として気道への局所投与に用いるステルイ
ドエステルリポソームを含有する抗炎症性および抗アレ
ルギー性医薬組成物を提供するものである。
ドエステルリポソームを含有する抗炎症性および抗アレ
ルギー性医薬組成物を提供するものである。
本発明の組成物によれば、気道内での局所停留時間が延
長され、かつ特定の目標細胞への導入が可能となり、そ
の結果ステロイドエステルの治療特性が改良される。
長され、かつ特定の目標細胞への導入が可能となり、そ
の結果ステロイドエステルの治療特性が改良される。
特に１本発明は新規なエステル化糖質コルチコイドを含
有するリポソームよシ成る医薬組成物に関するものであ
る。
有するリポソームよシ成る医薬組成物に関するものであ
る。
この新規なエステル化糖質コルチコイドは、一般式
％式％
（式中、Ｑは
ａ２−
Ｈ２−
ＣＨ２−
ＣＨ２−
ＣＨ２−
であり、
Ｒ１は炭素原子数１１〜１９の飽和または不飽和で、直
鎖または枝分れしたアルキル基であり。
鎖または枝分れしたアルキル基であり。
ＲはＨｌ−ＣＯＣＨ３、−ｃｏｃ、２ａ５、−Ｃｏ（Ｃ
Ｈ２）、ＣＨ３または一〇〇（ＣＨ２）３０Ｈ３である
）を有することを特徴とする。
Ｈ２）、ＣＨ３または一〇〇（ＣＨ２）３０Ｈ３である
）を有することを特徴とする。
ステロイドのリポソーム内への内抱の程度は。
２１位におけるステロイドのエステル化によって増進さ
れる。
れる。
式！のステロイドエステルは新規でろり、本発明の一部
をなすものである。
をなすものである。
好ましいエステル基は、下記の化合物からのものである
。
。
Ｃ１１Ｈ２３ＣＯＯＨラウリン酸
０１ｇＨ２７ＣＯＯＨミリスチン酸
Ｃ１５ＨｓＩＣＯＯＨパルミチン酸
ｃ１７Ｈ３５ＣＯＯＨステアリン酸
ＣＩ ７Ｈ３ｓＣＯＯＨオレイン酸
Ｃ１７Ｈ３１ＣＯＯＨリノール酸
Ｃ１７Ｈ２９ＣＯＯＨリルン酸
好ましいステロイドエステルは１式
％式％
全てのプデソニドエステルは、２０位の不整炭素による
２種のジアステレオマーとして得ることができる。
２種のジアステレオマーとして得ることができる。
本発明のステロイドエステルＱ−０−１！！−Ｒ１は。
下記の方法のいずれかによって製造することができる。
Ａ２式
（式中、Ｑは上記のとおシである）
の化合物と式
％式％
（式中、Ｒ１は上記のとおシである）
の化合物との反応。
２１−ヒドロキシ化合物のエステル化は、公知の方法１
例えば原料の２１−ヒドロキシステロイドと適当なカル
ボン酸とを、無水トリフルオロ酢酸の存在下で有利に、
また好ましくは酸触媒１例えばｐ−）ルエンスルホン酸
の存在下で反応させて行うことができる。
例えば原料の２１−ヒドロキシステロイドと適当なカル
ボン酸とを、無水トリフルオロ酢酸の存在下で有利に、
また好ましくは酸触媒１例えばｐ−）ルエンスルホン酸
の存在下で反応させて行うことができる。
この反応は、有機溶媒、例えばベンゼンまたは塩化メチ
レン中で有利に行うことができ、またこの反応は好適に
は２０〜１００℃の温度で行なわれる。
レン中で有利に行うことができ、またこの反応は好適に
は２０〜１００℃の温度で行なわれる。
８０式
（式中、Ｑは上記のとおりである）
の化合物と式
ＩＣ０−Ｘ
（式中、Ｒ１紘上記のとおシでアシ。
Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、ヨウ素およびフ
ッ素、または基−０−Ｃ−Ｒ２（式中 Ｒ２八 はＲ１と同じ意味を有する）） の化合物との反応。
ッ素、または基−０−Ｃ−Ｒ２（式中 Ｒ２八 はＲ１と同じ意味を有する）） の化合物との反応。
原料の２１−ヒドロキシ化合物は適当なカルボン酸ハラ
イドまたは無水カルボン酸と、好ましくは溶媒、例えば
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中で、有利には
塩基１例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下
に、好ましくは例えば−５〜＋３０℃の低温で処理する
ことができる。
イドまたは無水カルボン酸と、好ましくは溶媒、例えば
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中で、有利には
塩基１例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下
に、好ましくは例えば−５〜＋３０℃の低温で処理する
ことができる。
Ｃ１式
（式中、Ｑは上記のとおりで６ Ｄ 、 Ｘｌは脱離す
る基である） の化合物と式 ％式％ （式中、Ｒ１は上記のとおシであり、ＡΦは陽イオンで
ある） の化合物との反応。
る基である） の化合物と式 ％式％ （式中、Ｒ１は上記のとおシであり、ＡΦは陽イオンで
ある） の化合物との反応。
適当なカルボン酸の塩、例えばリチウム、ナトリウムも
しくはカリウムなどのアルカリ金属塩、またはトリエチ
ルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウム塩と
１式Ｑ−Ｘ１ （式中、Ｑａ上記のとおりであり Ｘｌ
は脱離する基、例えばＣＬ、Ｂｒ、 Ｉ 、メシレート
またはｐ−）ルエンスルホン酸エステルでめる）の適当
なアルキル化剤とを、好ましくは極性溶媒、例えばアセ
トン、メチルエチルケトンまたはジメチルホルムアミド
中で、好適には２５〜１００℃の温度で反応させること
ができる。
しくはカリウムなどのアルカリ金属塩、またはトリエチ
ルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウム塩と
１式Ｑ−Ｘ１ （式中、Ｑａ上記のとおりであり Ｘｌ
は脱離する基、例えばＣＬ、Ｂｒ、 Ｉ 、メシレート
またはｐ−）ルエンスルホン酸エステルでめる）の適当
なアルキル化剤とを、好ましくは極性溶媒、例えばアセ
トン、メチルエチルケトンまたはジメチルホルムアミド
中で、好適には２５〜１００℃の温度で反応させること
ができる。
本発明の組成物の製造
本発明に使用するレシチンは異なる長さの脂肪酸鎖を有
するため、異なる相−転位温度を有する。使用されるレ
シチンの例拡卵および大豆から得られるもの−ならびに
合成レシチン、例えばシミリストイルホスファチジルコ
リン（匣）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｄ
ＰＰＣ）おヨヒジステアロイルホスファチジルコリン（
ＤＢＰＣ）である。レシチンの構造の操作によ９１種々
の生物分解特性を有する安定な担体を作り出すことがで
きる。それにより、内包されているステロイドエステル
の放出時間を延長することが可能となる。
するため、異なる相−転位温度を有する。使用されるレ
シチンの例拡卵および大豆から得られるもの−ならびに
合成レシチン、例えばシミリストイルホスファチジルコ
リン（匣）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｄ
ＰＰＣ）おヨヒジステアロイルホスファチジルコリン（
ＤＢＰＣ）である。レシチンの構造の操作によ９１種々
の生物分解特性を有する安定な担体を作り出すことがで
きる。それにより、内包されているステロイドエステル
の放出時間を延長することが可能となる。
ステロイドエステルと例えばジパルミトイルホスファチ
ジルコリン（ＤＰＰＣ）の小嚢との相互作用の程度線、
エステル鎖の長さによって変化し。
ジルコリン（ＤＰＰＣ）の小嚢との相互作用の程度線、
エステル鎖の長さによって変化し。
鎖が長くなるに従い、相互作用が強化される。
コレステロールやコレステロールＨ導体がリポソームの
安定性を強化する特性を有することから、これらをリポ
ソーム製剤中に含有せしめることが極めて一般的となっ
てきている。
安定性を強化する特性を有することから、これらをリポ
ソーム製剤中に含有せしめることが極めて一般的となっ
てきている。
本発明によるリポソームの製造の第一段階に先立ち、文
献に記載されている処理、即ち成分をエタノールやクロ
ロホルムなどの溶剤に溶解した後、溶剤を蒸発させる処
理に従うことが好都合でおる。次いで、得られた脂質層
を好適な水性媒体中に分散させた後、その溶液を振盪ま
たは音波処理する。本発明のリポソームの直径は、０．
１〜１０μｍであることが好ましい。
献に記載されている処理、即ち成分をエタノールやクロ
ロホルムなどの溶剤に溶解した後、溶剤を蒸発させる処
理に従うことが好都合でおる。次いで、得られた脂質層
を好適な水性媒体中に分散させた後、その溶液を振盪ま
たは音波処理する。本発明のリポソームの直径は、０．
１〜１０μｍであることが好ましい。
通常はリン脂質でおる主たるす、ｊ”ノーム形成性の脂
質に加えて、さらに他の脂質（例えばコレステロールま
たはステアリン酸コレステ四−ル）を総脂質量の０〜４
０重量％含有させることによ９、リポソーム膜の構造を
変化させることができる。リポソームの取り込み条件を
最適にするために、負電荷または正電荷を提供する第三
成分（例えば負電荷の場合のリン酸または正電荷の場合
のステアリルアミンアセテートもしくはセチルピリジニ
ウムクロライド）を配合することができる。
質に加えて、さらに他の脂質（例えばコレステロールま
たはステアリン酸コレステ四−ル）を総脂質量の０〜４
０重量％含有させることによ９、リポソーム膜の構造を
変化させることができる。リポソームの取り込み条件を
最適にするために、負電荷または正電荷を提供する第三
成分（例えば負電荷の場合のリン酸または正電荷の場合
のステアリルアミンアセテートもしくはセチルピリジニ
ウムクロライド）を配合することができる。
製造過程における脂質に対するステロイドエステルの使
用量の比率は、使用する脂質および条件に応じ、広範囲
に変化しうるものである。
用量の比率は、使用する脂質および条件に応じ、広範囲
に変化しうるものである。
リポソームの乾燥処理は、ラクトースの存在下で凍結乾
燥または噴霧乾燥することによって行うことができ、ラ
クトースは、最終組成物００〜９５％の範囲の含量で用
いること、７５五できる。
燥または噴霧乾燥することによって行うことができ、ラ
クトースは、最終組成物００〜９５％の範囲の含量で用
いること、７５五できる。
特に好ましい本発明の組成物は、リポソームおよびブデ
ソニドー２１−パルミテートを含有するものである。投
与方法には一粉末エアゾール、点滴注入、噴霧用製剤お
よび圧縮エアゾールがめる。
ソニドー２１−パルミテートを含有するものである。投
与方法には一粉末エアゾール、点滴注入、噴霧用製剤お
よび圧縮エアゾールがめる。
ステロイドエステル
以下の実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
それらに限定されるものではない。
それらに限定されるものではない。
質量スはクトルは全て化学的イオン比質量スはクトロメ
トリー（ＣＨ４−ガス）によって得られたものであり、
全て化合物の分子量に基づいている。各化合物の純度は
、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）法によシ
、μＢｏｎｄａｐａｋ ｃ１ｅカラム（ｉ０ｘ３．９晒
内径）で、移動相に７０：３０〜９０：１０ノｚタノー
ル／Ｈ２０を用い、流速１．０ ｄ／ｍｉｎで測定した
。
トリー（ＣＨ４−ガス）によって得られたものであり、
全て化合物の分子量に基づいている。各化合物の純度は
、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）法によシ
、μＢｏｎｄａｐａｋ ｃ１ｅカラム（ｉ０ｘ３．９晒
内径）で、移動相に７０：３０〜９０：１０ノｚタノー
ル／Ｈ２０を用い、流速１．０ ｄ／ｍｉｎで測定した
。
実施例１ ブチンニド−２１−パルミテート（方法Ｂ）
プデソニド（１ｍ ｍｏｔ）をピリジン（２０ｍ）中に
溶解した。バルミトイルクロライド（２ｍｍｏｔ）を０
℃で添加し１１次いで環境温度で一夜放置した。混合物
を氷で冷却しながら、酸性反応に達するまで２Ｍの塩酸
を添加した。混合物をクロロホルム（３Ｘ５０ｍ！りで
抽出した。有機相を５％重炭酸ナトリウム、次いで水と
共に振盪し、乾燥しくＮａ２８０４）、蒸発させた。粗
生成物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
３チＫｔＯＨ： ９７ ％ ＣＨＣｌ５ ）で精製した
。収量：４０％、純度：９５．５％１Ｍ５−（Ｊ（ＣＨ
４） ＋ ＭＥ”＝６６９、Ｍ”＋２９＝６９７゜ 実施例２ ブデソニドー２１−ラウレート（方法Ｂ） ブデソニド（０，５ｍｍｏｔ）とラウリルクロライド（
０，２５ｍ）とをピリジン（３ｉｄり中で実施例１に従
って反応させ、分離用薄層りμマドグラフィー（シリカ
ゲル、 ３ ＊ ＢｔＯＨ： ９７ ＊ ＣＨＣｌ３
） テ精製した後、標題の化合物を得た。収量１４７％
。
溶解した。バルミトイルクロライド（２ｍｍｏｔ）を０
℃で添加し１１次いで環境温度で一夜放置した。混合物
を氷で冷却しながら、酸性反応に達するまで２Ｍの塩酸
を添加した。混合物をクロロホルム（３Ｘ５０ｍ！りで
抽出した。有機相を５％重炭酸ナトリウム、次いで水と
共に振盪し、乾燥しくＮａ２８０４）、蒸発させた。粗
生成物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
３チＫｔＯＨ： ９７ ％ ＣＨＣｌ５ ）で精製した
。収量：４０％、純度：９５．５％１Ｍ５−（Ｊ（ＣＨ
４） ＋ ＭＥ”＝６６９、Ｍ”＋２９＝６９７゜ 実施例２ ブデソニドー２１−ラウレート（方法Ｂ） ブデソニド（０，５ｍｍｏｔ）とラウリルクロライド（
０，２５ｍ）とをピリジン（３ｉｄり中で実施例１に従
って反応させ、分離用薄層りμマドグラフィー（シリカ
ゲル、 ３ ＊ ＢｔＯＨ： ９７ ＊ ＣＨＣｌ３
） テ精製した後、標題の化合物を得た。収量１４７％
。
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）： ＭＨ＝６１５、Ｍ ＋２
９＝６４１゜実施例３ プデソニドー２１−ミリステー
ト（方法Ｂ） ミリスチン酸（７，Ｏｆ ）と塩化チオニル（９−）ヲ
トリクロロエチレン（１００ｍ）中で３時間還流し、ミ
リストイルクロ２イドを合成した。溶媒を蒸発させた。
９＝６４１゜実施例３ プデソニドー２１−ミリステー
ト（方法Ｂ） ミリスチン酸（７，Ｏｆ ）と塩化チオニル（９−）ヲ
トリクロロエチレン（１００ｍ）中で３時間還流し、ミ
リストイルクロ２イドを合成した。溶媒を蒸発させた。
塩化メチレン（４０ｍ）中のプデソニド（２ｍ ｍｏＡ
）とミリストイルクロライド（２，４ｍｍｏｔ）とを塩
化メチレン（１０ｓｄ）中のトリエチルアミン（２，４
ｍｍｏＬ）で、室温で２時間処理した。塩化メチレンを
添加し、有機相をＩＭ ＥＣＬで、次いで水（３Ｘ１０
０ｍ）で処理した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２８０４人溶
媒を蒸発させた後、クロマトグラフィー（セファデック
スＬＨ２０，クロロホルム）で精製し、標題の化合物を
収率６５チで得た。純度２９Ｂ、２チ、ＭＳ−ＣＩ （
ＣＨ４） １ ＭＨ”＝６４１． Ｍ” ＋ ２９＝６
６９゜実施例３ｂ プデソニドー２１−ミリステート（
方法Ｃ） ジメチルホルムアミド（１０−）中のプデソニドー２１
−メシレート（０，Ｓｍｍｏｔ、ｃＡ第５７巻。
）とミリストイルクロライド（２，４ｍｍｏｔ）とを塩
化メチレン（１０ｓｄ）中のトリエチルアミン（２，４
ｍｍｏＬ）で、室温で２時間処理した。塩化メチレンを
添加し、有機相をＩＭ ＥＣＬで、次いで水（３Ｘ１０
０ｍ）で処理した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２８０４人溶
媒を蒸発させた後、クロマトグラフィー（セファデック
スＬＨ２０，クロロホルム）で精製し、標題の化合物を
収率６５チで得た。純度２９Ｂ、２チ、ＭＳ−ＣＩ （
ＣＨ４） １ ＭＨ”＝６４１． Ｍ” ＋ ２９＝６
６９゜実施例３ｂ プデソニドー２１−ミリステート（
方法Ｃ） ジメチルホルムアミド（１０−）中のプデソニドー２１
−メシレート（０，Ｓｍｍｏｔ、ｃＡ第５７巻。
１５８４２６頁（１９６２）に従って製造した）、ミリ
スチン酸（０，Ｓｍｍｏｔ）およびトリエチルアミン（
０，Ｓｍｍｏｔ）を、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を
真空中で蒸発させ、方法Ｂと同様の操作を行い、クロマ
トグラフィーで精製した後、方法Ｂにおいて単離した化
合物と同一の標題化合物を得た。
スチン酸（０，Ｓｍｍｏｔ）およびトリエチルアミン（
０，Ｓｍｍｏｔ）を、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を
真空中で蒸発させ、方法Ｂと同様の操作を行い、クロマ
トグラフィーで精製した後、方法Ｂにおいて単離した化
合物と同一の標題化合物を得た。
実施例６Ｃプデンニドー２１−ミリステート（方法Ａ）
ブデソニド（１ｍｍｏｔ）、ミリスチン酸（１ｍｍｏＡ
）およびｐ−）ルエンスルホン酸（５■）をベンゼン（
３（ｌｄ）中で５時間還流した。有機相を５％重炭酸ナ
トリウム、次いで水と共に振盪し、乾燥しくＮａ２ｓｏ
４）蒸発させた。分離用薄層クロマトグラフィーで精製
し、方法Ｂで単離した化合物と同一の標題化合物を得た
。
）およびｐ−）ルエンスルホン酸（５■）をベンゼン（
３（ｌｄ）中で５時間還流した。有機相を５％重炭酸ナ
トリウム、次いで水と共に振盪し、乾燥しくＮａ２ｓｏ
４）蒸発させた。分離用薄層クロマトグラフィーで精製
し、方法Ｂで単離した化合物と同一の標題化合物を得た
。
実施例４ ブデソニドー２１−ステアレート（方法Ｂ）
実施例１に従ってプデンニド（１ｍｍｏｔ）とステアロ
イルクロライド（ｉ、ｏｖ）とをピリジン（６−）中で
反応させ、分離用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル
、６％ＥｔＯＨ二９７％ｃａｃｚ３）で精製した後、標
題の化合物を得た。収率ニア４％、ＭＳ−ＣＩ （Ｃ
Ｈａ）： ＭＨ”＝６９７１Ｍ＋＋２９＝７２５゜実施
例５ ブデソニドー２１−オレエート（方法Ｂ） 塩化メチレン（５０ｍｇ）中のブデソニド（１，１（Ｓ
ｍｍｏｔ）およびオレイルクロライド（１，４ｍｍｏｔ
）と塩化メチレン（５−）中のトリエチルアミン（１４
ｍｍｏｚ）とを室温で２時間反応させ、実施例３の操作
で処理し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
−アセトン（８０４２０） ）で精製した後、標題の化
合物を収率２２チで得た。
イルクロライド（ｉ、ｏｖ）とをピリジン（６−）中で
反応させ、分離用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル
、６％ＥｔＯＨ二９７％ｃａｃｚ３）で精製した後、標
題の化合物を得た。収率ニア４％、ＭＳ−ＣＩ （Ｃ
Ｈａ）： ＭＨ”＝６９７１Ｍ＋＋２９＝７２５゜実施
例５ ブデソニドー２１−オレエート（方法Ｂ） 塩化メチレン（５０ｍｇ）中のブデソニド（１，１（Ｓ
ｍｍｏｔ）およびオレイルクロライド（１，４ｍｍｏｔ
）と塩化メチレン（５−）中のトリエチルアミン（１４
ｍｍｏｚ）とを室温で２時間反応させ、実施例３の操作
で処理し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
−アセトン（８０４２０） ）で精製した後、標題の化
合物を収率２２チで得た。
純度：９８．７％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨａ）： ＭＨ”
＝６９５． Ｍ”＋２９；７２６゜ 実施例６ ベータメタシン−２１−２ウレート（方法Ｂ
） ジメチルホルムアミド（２ｏ−）中のベータメタシン（
２ｍｍｏｔ）およびラウリルクロライド（２，４ｍｍｏ
ｚ）とりメチルホルムアミド（５−）中のトリエチルア
ミン（２，４ｍｍｏｔ）とを、室温で２時間反応させ、
ジメチルホルムアミドを蒸発させ、実施例６の操作を行
い、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−アセ
トン（６０：４０））で精製した後、標題の化合物を収
率２２チで得た。純度！９２．７チ、ＭＳ−ＣＩ （Ｃ
Ｈ４）＝ ＭＥ（”＝５７５ 。
＝６９５． Ｍ”＋２９；７２６゜ 実施例６ ベータメタシン−２１−２ウレート（方法Ｂ
） ジメチルホルムアミド（２ｏ−）中のベータメタシン（
２ｍｍｏｔ）およびラウリルクロライド（２，４ｍｍｏ
ｚ）とりメチルホルムアミド（５−）中のトリエチルア
ミン（２，４ｍｍｏｔ）とを、室温で２時間反応させ、
ジメチルホルムアミドを蒸発させ、実施例６の操作を行
い、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−アセ
トン（６０：４０））で精製した後、標題の化合物を収
率２２チで得た。純度！９２．７チ、ＭＳ−ＣＩ （Ｃ
Ｈ４）＝ ＭＥ（”＝５７５ 。
Ｍ”＋２９＝６０５゜
実施例７ ベータメタシン−２１−ミリステート（方法
Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）およびジメチルホルムアミド（
５ｔｎＩり中のベータメタシン（２ｍｍｏｔ）およびミ
リストイルクロライド（２，４ｍｍｏｔ）と塩化メチレ
ン（１０ｍ）中のトリエチルアミン（２，４ｍｍｏＬ）
とを、室温で２時間反応させ、ジメチルホルムアミドを
蒸発させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン−アセトン（７０：３０） ）
で精製した後、標題の化合物を！区率２９チで得た。純
度：９７チ、■−ＣＩ（ＣＨ４）： ＭＨ＋＝６０ ！
１． Ｍ”＋２９＝６３１゜実施例８ ベータメタシン
−２１−パルミテート（方法Ｂ） 実施例１に従い、ビリジ７ （１０ｍ）中でベータメタ
シン（０，Ｓｍｍｏｔ）とバルミトイルクロライド（ｔ
Ｏｍｍｏｚ）とを反応させ１分離用薄層クロマトゲラフ
イー（シリカゲル、５チｇｔｏａ： ９７チＣＨＣＬ３
）で精製した後、標題の化合物を得た。
Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）およびジメチルホルムアミド（
５ｔｎＩり中のベータメタシン（２ｍｍｏｔ）およびミ
リストイルクロライド（２，４ｍｍｏｔ）と塩化メチレ
ン（１０ｍ）中のトリエチルアミン（２，４ｍｍｏＬ）
とを、室温で２時間反応させ、ジメチルホルムアミドを
蒸発させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン−アセトン（７０：３０） ）
で精製した後、標題の化合物を！区率２９チで得た。純
度：９７チ、■−ＣＩ（ＣＨ４）： ＭＨ＋＝６０ ！
１． Ｍ”＋２９＝６３１゜実施例８ ベータメタシン
−２１−パルミテート（方法Ｂ） 実施例１に従い、ビリジ７ （１０ｍ）中でベータメタ
シン（０，Ｓｍｍｏｔ）とバルミトイルクロライド（ｔ
Ｏｍｍｏｚ）とを反応させ１分離用薄層クロマトゲラフ
イー（シリカゲル、５チｇｔｏａ： ９７チＣＨＣＬ３
）で精製した後、標題の化合物を得た。
収率：３３チ、 ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＨ”
＝ ６５１１Ｍ”＋２９＝６５９゜ 実施例９ ベータメタシン−２１−オレエート（方法Ｂ
） ジメチルホルムアミド（２Ｄ＋ｄ）中のベータメタシン
（２ｍｍｏｔ）およびオレオイルクロ２イド（５ｍｍｏ
ｔ）とジメチルホルムアミド（５〆）中のトリエチルア
ミン（６ｍｍｏｔ）とを、室温で２時間反応させ、ジメ
チルホルムアミドを蒸発させ、実施例乙の操作を行い、
クロマトグラフィー（セファデックスＬＨ２０、クロロ
ホルム）で精製した後、標題の化合物を得た。純度：９
６．７チ、Ｍｓ−ＣＩ（ＣＨａ）＝ ＭＨ”＝６５７．
Ｍ”＋２９＝６８５ 。
＝ ６５１１Ｍ”＋２９＝６５９゜ 実施例９ ベータメタシン−２１−オレエート（方法Ｂ
） ジメチルホルムアミド（２Ｄ＋ｄ）中のベータメタシン
（２ｍｍｏｔ）およびオレオイルクロ２イド（５ｍｍｏ
ｔ）とジメチルホルムアミド（５〆）中のトリエチルア
ミン（６ｍｍｏｔ）とを、室温で２時間反応させ、ジメ
チルホルムアミドを蒸発させ、実施例乙の操作を行い、
クロマトグラフィー（セファデックスＬＨ２０、クロロ
ホルム）で精製した後、標題の化合物を得た。純度：９
６．７チ、Ｍｓ−ＣＩ（ＣＨａ）＝ ＭＨ”＝６５７．
Ｍ”＋２９＝６８５ 。
実施例１０ ベータメタシン−２１−ラフレート−１フ
ーヴアレレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（９０ｍｇ）中のベータメタシン−１７−
ヴアレレー）（２ｍｍｏＬ）およびラウロイルクロライ
ド（２，４ｍｍｏｔ）と塩化メチレン（１〇−）中のト
リエチルアミン（２，４ｍｍｏｔ）とを、室温で２時間
反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィー
（セファデックスＬＨ２０、クロロホルム）で精製した
後、標題の化合物を収率６２チで得た。純度：９７８チ
、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝６５９． Ｍ”＋
２９ ＝６８７゜実施例１１ ベータメタシン−２１−
ミリステー）−１７−ヴアレレート 塩化メチレン（９０−）中のベータメタシン−１７−ヴ
アレレー） （２ｍｍｏＡ ）お上びミリストイルクロ
ライド（Ｚ４ ｍｍｏｚ ）と塩化メチレン（１０〆）
中のトリエチルアミ７ （２，４ｍｍｏｔ）とを、室温
で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、り四マドグ
ラフィー（セファデックスＬＨ２０、クロロホルム）で
精製した後、標題の化合物を収率６２チで得た。純度！
９５．５％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４） ：ＭＨ”＝ ６
８７、Ｍ＋＋２９＝７１５゜実施例１２ ベータメタシ
ン−２１−パルミテ−）−１７−ヴアレレート 塩化メチレン（５０ｍ）中のベータメタシン−１７−ヴ
アレレー）（１ｍｍｏｔ）およびバルミトイルクロライ
ド（ｉ、 ２ ｍｍｏｔ）と塩化メチレンθ〇−）中の
トリエチルアミン（１，２ｍｍｏＬ ）とを。
ーヴアレレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（９０ｍｇ）中のベータメタシン−１７−
ヴアレレー）（２ｍｍｏＬ）およびラウロイルクロライ
ド（２，４ｍｍｏｔ）と塩化メチレン（１〇−）中のト
リエチルアミン（２，４ｍｍｏｔ）とを、室温で２時間
反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィー
（セファデックスＬＨ２０、クロロホルム）で精製した
後、標題の化合物を収率６２チで得た。純度：９７８チ
、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝６５９． Ｍ”＋
２９ ＝６８７゜実施例１１ ベータメタシン−２１−
ミリステー）−１７−ヴアレレート 塩化メチレン（９０−）中のベータメタシン−１７−ヴ
アレレー） （２ｍｍｏＡ ）お上びミリストイルクロ
ライド（Ｚ４ ｍｍｏｚ ）と塩化メチレン（１０〆）
中のトリエチルアミ７ （２，４ｍｍｏｔ）とを、室温
で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、り四マドグ
ラフィー（セファデックスＬＨ２０、クロロホルム）で
精製した後、標題の化合物を収率６２チで得た。純度！
９５．５％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４） ：ＭＨ”＝ ６
８７、Ｍ＋＋２９＝７１５゜実施例１２ ベータメタシ
ン−２１−パルミテ−）−１７−ヴアレレート 塩化メチレン（５０ｍ）中のベータメタシン−１７−ヴ
アレレー）（１ｍｍｏｔ）およびバルミトイルクロライ
ド（ｉ、 ２ ｍｍｏｔ）と塩化メチレンθ〇−）中の
トリエチルアミン（１，２ｍｍｏＬ ）とを。
室温で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、クロマ
トグラフィー（セファデックスＬＨ２０，クロロホルム
）で精製した後、標題の化合物を収率６３％で得た。純
度１５．９俤、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：■”＝７１５
． Ｍ”＋２９＝７４５゜実施例１６ ベータメタシン
−２１−ステアレー）−１７−ヴアレレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（９０ｍ）中のベータメタシン−１７−ヴ
アレレー）（２ｍｍｏＬ）およびステアリルクロライド
（２，４ｍｍｏＡ ）と塩化メチレン（１０ｗｔ）中の
トリエチルアミン（２，４ｍｍｏＬ）とを、室温で２時
間反応させ、実施例３の操作を行い。
トグラフィー（セファデックスＬＨ２０，クロロホルム
）で精製した後、標題の化合物を収率６３％で得た。純
度１５．９俤、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：■”＝７１５
． Ｍ”＋２９＝７４５゜実施例１６ ベータメタシン
−２１−ステアレー）−１７−ヴアレレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（９０ｍ）中のベータメタシン−１７−ヴ
アレレー）（２ｍｍｏＬ）およびステアリルクロライド
（２，４ｍｍｏＡ ）と塩化メチレン（１０ｗｔ）中の
トリエチルアミン（２，４ｍｍｏＬ）とを、室温で２時
間反応させ、実施例３の操作を行い。
クロマトグラフィー（セファデックスＬＨ−２０、クロ
ロホルム：へブタン：エタノール（２０：２０：１））
で精製した後、標題の化合物を収率５９チで得た。純度
： ９２１ｂ、 ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）二ＭＨ”＝７
４３、Ｍ”＋２９＝７７１゜ 実Ｍｉ例１４ フルメタシン−２１−ラウレート（方
法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５−）および塩化メチレン（４
０ｍｌり中のフルメタシン（１，０ｍｍｏｔ）およびラ
ウロイルクロライド（１５ｍｍｏｔ）と塩化メチレン中
のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏｔ）とを、室温で２
時間反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、実施
例６の操作を行い、クロマドグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン：アセトン（７０：３０） ）で精製した後、
標題の化合物を収率６４ｑ６で得た。純度１７．７％１
Ｍ５−ＣＩ （ＣＨａ）：ＭＨ”＝ ５９５、Ｍ”＋２
９＝６２１゜実施例１５ フルメタシン−２１−パルミ
テート（方法Ｂ） 実施例１に従い、フルメタシン（０，５ｍｍｏｔ）とバ
ルミトイルクロ２イド（ｔＯｍｍｏｔ）とをピリジン（
１０ｍ）中で反応させ、分離用薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、３チＥｔ、ｏＨ： ９７チＣＨＣ４）で
精製し、標題の化合物を得た。収率：６８％、純度＝９
８．５チ、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）： ＭＨ”＝６４９
゜Ｍ”＋２９＝６７７゜ 実施例１６ フルメタシン−２１−ステアレート（方法
Ｂ） ジメチルホルムアミド（５ゴ）および塩化メチレン（４
０＋ｄ）中のフルメタシン（１，０ｍｍｏＬ）およびス
テアロイルクロ２イド（１，５ｍｍｏＡ ）と塩化メチ
レン（１０＋ｄ）中のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏ
ｔ）とを反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、
実施例３の操作を行い、クロマトグラフィ−（シリカゲ
ル、ヘキサン：アセトン（７０：３０））で精製した後
、標題の化合物を収率３８チで得た。純度：９０チ、Ｍ
Ｓ−ＣＩ （ＣＨ４）： ＭＨ”＝６７７゜実施例１７
フルメタシン−２１−オレエート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５−）および塩化メチレン（４
０＊／）中のフルメタシン（ｔＯｍｍｏＡ）およびオレ
オイルクロライド（１，５ｍｍｏＬ）と塩化メチレン（
１０譚！、）中のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏｔ）
とを反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、実施
例３の操作を行い、クロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン：アセトン（７（Ｃ３０） ）で精製した後、
標題の化合物を収率１２チで得た。純度＝９８２チ、
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）＋ ＭＨ”＝６７５． Ｍ”＋
２９＝７０３゜ 実施例１８ フルメタシン−２１−ラウレート−１７−
プ四ビオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）中のフルメタシン−１７−−プ
ロピオネ−） （１ｍｍｏｔ）およびラウロイルクロラ
イド（１，５ｍｍｏＡ）と塩化メチレン（１０がｔ）中
のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏｔ）とを反応させ、
実施例３の操作を行い、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン：アセトン（７０：３０））で精製した後
、標題の化合物を収率３６チで得た。純度１４．４チ、
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝ ６４９、Ｍ”＋
２９＝６７７゜実施例１９ フルメタシン−２１−ミリ
ステート−１７−プｐビオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（４０ｄ）中のフルメタシン−１７−プロ
ピオネ−） （１ｍｍｏＬ）およびミリストイルクロラ
イド（１，７ｍｍｏｔ）と塩化メチレン（１０−）中の
トリエチルアミン（１，７ｍｍｏＬ）とを反応させ、実
施例３の操作を行い、クロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン：アセトン（７０：６０））で精製した後、
標題の化合物を収率５５−で得た。純度：９６７チ、Ｍ
Ｓ−ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＥ（＋＝６７７゜ 実施例２０ フルメタシン−２１−パルミテート−１７
−プロピオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（１５０＋ｗ／）中のフルメタシン−１７
−プロピオネ−） （２，８ｍｍｏｔ）およびバルミト
イルクロライド（３，５ｍｍｏｚ ）と塩化メチレン（
ｉｏｖ）中のトリエチルアミン（６，５ｍｍｏＡ ）と
を反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィ
ー（セファデックスＬＨ２０，クロロホルム）で精製し
た後、標題の化合物を収率１４チで得た。純度１８．８
％、 ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝７０５、Ｍ”
＋２９＝７３３゜ 実施例２１ フルメタシン−１７−プ四ピオネ−）−２
１−ステアレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）中のフルメタシン−１７−プロ
ピオネート（ｔＯｍｍｏＬ）およびステアロイルクロラ
イド（１，５ｍｍｏｔ）と塩化メチレン（１０ｍｇ）
中（Ｄ ） Ｉ） ｘチルアミン（１，５ｍｍｏＬ）と
を反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（７０：５０））
で精製した後、標題の化合物を収率４４％で得た。純度
：９５％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝７５６、
Ｍ”＋２９＝７６１゜ 実施例２２ フルエソリド−２２−ラウレート（方法Ｂ
） 塩化メチレン（２０ｍ）中のフルニソリド（０，５ｍｍ
ｏＬ）およびラウロイルクロライド（α６４ｍｍｏｔ）
と塩化メチレン（５−）中のトリエチルアミン（０，６
４ｍｍｏｚ）とを反応させ、実施例３の操作を行い、ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（
７０：３０））で精製した後、標題の化合物を収率６５
％で得た。純度： ９７．６ ％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ
４）： ＭＨ”＝６１２１Ｍ＋＋２９＝６４５゜実施例
２３ フルエソリド−２１−ミリステート（方法Ｂ） 塩化メチレン（２０ｄ）中のフルニンリド（０，５ｍｍ
ｏＬ）およびミリストイルクロライド（０，６５ｍｍｏ
ｚ）と塩化メチレン（５ｍ）中のトリエチルアミン（０
，６５ｍｍｏｚ）とを反応させ、実施例３の操作を行い
、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンニア七ト
ン（６０： ４０） ）で精製した後。
ロホルム：へブタン：エタノール（２０：２０：１））
で精製した後、標題の化合物を収率５９チで得た。純度
： ９２１ｂ、 ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）二ＭＨ”＝７
４３、Ｍ”＋２９＝７７１゜ 実Ｍｉ例１４ フルメタシン−２１−ラウレート（方
法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５−）および塩化メチレン（４
０ｍｌり中のフルメタシン（１，０ｍｍｏｔ）およびラ
ウロイルクロライド（１５ｍｍｏｔ）と塩化メチレン中
のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏｔ）とを、室温で２
時間反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、実施
例６の操作を行い、クロマドグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン：アセトン（７０：３０） ）で精製した後、
標題の化合物を収率６４ｑ６で得た。純度１７．７％１
Ｍ５−ＣＩ （ＣＨａ）：ＭＨ”＝ ５９５、Ｍ”＋２
９＝６２１゜実施例１５ フルメタシン−２１−パルミ
テート（方法Ｂ） 実施例１に従い、フルメタシン（０，５ｍｍｏｔ）とバ
ルミトイルクロ２イド（ｔＯｍｍｏｔ）とをピリジン（
１０ｍ）中で反応させ、分離用薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、３チＥｔ、ｏＨ： ９７チＣＨＣ４）で
精製し、標題の化合物を得た。収率：６８％、純度＝９
８．５チ、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）： ＭＨ”＝６４９
゜Ｍ”＋２９＝６７７゜ 実施例１６ フルメタシン−２１−ステアレート（方法
Ｂ） ジメチルホルムアミド（５ゴ）および塩化メチレン（４
０＋ｄ）中のフルメタシン（１，０ｍｍｏＬ）およびス
テアロイルクロ２イド（１，５ｍｍｏＡ ）と塩化メチ
レン（１０＋ｄ）中のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏ
ｔ）とを反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、
実施例３の操作を行い、クロマトグラフィ−（シリカゲ
ル、ヘキサン：アセトン（７０：３０））で精製した後
、標題の化合物を収率３８チで得た。純度：９０チ、Ｍ
Ｓ−ＣＩ （ＣＨ４）： ＭＨ”＝６７７゜実施例１７
フルメタシン−２１−オレエート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５−）および塩化メチレン（４
０＊／）中のフルメタシン（ｔＯｍｍｏＡ）およびオレ
オイルクロライド（１，５ｍｍｏＬ）と塩化メチレン（
１０譚！、）中のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏｔ）
とを反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、実施
例３の操作を行い、クロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン：アセトン（７（Ｃ３０） ）で精製した後、
標題の化合物を収率１２チで得た。純度＝９８２チ、
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）＋ ＭＨ”＝６７５． Ｍ”＋
２９＝７０３゜ 実施例１８ フルメタシン−２１−ラウレート−１７−
プ四ビオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）中のフルメタシン−１７−−プ
ロピオネ−） （１ｍｍｏｔ）およびラウロイルクロラ
イド（１，５ｍｍｏＡ）と塩化メチレン（１０がｔ）中
のトリエチルアミン（１，５ｍｍｏｔ）とを反応させ、
実施例３の操作を行い、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン：アセトン（７０：３０））で精製した後
、標題の化合物を収率３６チで得た。純度１４．４チ、
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝ ６４９、Ｍ”＋
２９＝６７７゜実施例１９ フルメタシン−２１−ミリ
ステート−１７−プｐビオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（４０ｄ）中のフルメタシン−１７−プロ
ピオネ−） （１ｍｍｏＬ）およびミリストイルクロラ
イド（１，７ｍｍｏｔ）と塩化メチレン（１０−）中の
トリエチルアミン（１，７ｍｍｏＬ）とを反応させ、実
施例３の操作を行い、クロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン：アセトン（７０：６０））で精製した後、
標題の化合物を収率５５−で得た。純度：９６７チ、Ｍ
Ｓ−ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＥ（＋＝６７７゜ 実施例２０ フルメタシン−２１−パルミテート−１７
−プロピオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（１５０＋ｗ／）中のフルメタシン−１７
−プロピオネ−） （２，８ｍｍｏｔ）およびバルミト
イルクロライド（３，５ｍｍｏｚ ）と塩化メチレン（
ｉｏｖ）中のトリエチルアミン（６，５ｍｍｏＡ ）と
を反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィ
ー（セファデックスＬＨ２０，クロロホルム）で精製し
た後、標題の化合物を収率１４チで得た。純度１８．８
％、 ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝７０５、Ｍ”
＋２９＝７３３゜ 実施例２１ フルメタシン−１７−プ四ピオネ−）−２
１−ステアレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）中のフルメタシン−１７−プロ
ピオネート（ｔＯｍｍｏＬ）およびステアロイルクロラ
イド（１，５ｍｍｏｔ）と塩化メチレン（１０ｍｇ）
中（Ｄ ） Ｉ） ｘチルアミン（１，５ｍｍｏＬ）と
を反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（７０：５０））
で精製した後、標題の化合物を収率４４％で得た。純度
：９５％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４）：ＭＨ”＝７５６、
Ｍ”＋２９＝７６１゜ 実施例２２ フルエソリド−２２−ラウレート（方法Ｂ
） 塩化メチレン（２０ｍ）中のフルニソリド（０，５ｍｍ
ｏＬ）およびラウロイルクロライド（α６４ｍｍｏｔ）
と塩化メチレン（５−）中のトリエチルアミン（０，６
４ｍｍｏｚ）とを反応させ、実施例３の操作を行い、ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（
７０：３０））で精製した後、標題の化合物を収率６５
％で得た。純度： ９７．６ ％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ
４）： ＭＨ”＝６１２１Ｍ＋＋２９＝６４５゜実施例
２３ フルエソリド−２１−ミリステート（方法Ｂ） 塩化メチレン（２０ｄ）中のフルニンリド（０，５ｍｍ
ｏＬ）およびミリストイルクロライド（０，６５ｍｍｏ
ｚ）と塩化メチレン（５ｍ）中のトリエチルアミン（０
，６５ｍｍｏｚ）とを反応させ、実施例３の操作を行い
、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンニア七ト
ン（６０： ４０） ）で精製した後。
標題の化合物を収率５４チで得た。純度：９８．５％、
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＨ”＝ ６４５、Ｍ＋
＋２９＝６７５゜実施例２４ フルエソリド−２１−パ
ルミテート（方法Ｂ） フルニソリド（，４５５ｍｆｌ）、バルミトイルクロ２
イド（４００ｍｙ）およびトリエチルアミン（５００■
）を塩化メチレン（８ｍ）中で、室温で２時間反応させ
、実施例乙の操作を行い１分離用薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム）で精製した後、標題の
化合物を収率２９％で得た。純度：９８．５チ１Ｍ５−
ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＨ”＝ ６７５１Ｍ”＋２９
＝７０１゜ 実施例２５ フルエソリド−２１−ステアレート（方法
Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）中のフルニソリド（０，４６ｍ
ｍｏｚ）およびステアロイルクロライド（０，７ｍｍｏ
Ｌ）と塩化メチレン（ｉ ｏｗｔ）中のトリエチルアミ
ン（０，７ｍｍｏｔ）とを反応させ、実施例６の操作を
行い、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ア
セトン（７０：３０））で精製した後、標題の化合物を
収率５３％で得た。純度： ９２ ％、Ｍｓ−ＣＩ（Ｃ
Ｈ４）＋ ＭＨ”＝７０１１Ｍ”＋２９＝７２９゜実施
例２６ ベクロメタゾンー２１−パルミテ−）−１７−
プロピオネート（方 法Ｂ） ベクロメタゾンー１７−プロピオネート（４０■）、バ
ルミトイルクロライド（Ｉｏｏ叩）およびトリエチルア
ミン（５０１１Ｆ）を塩化メチレン（５−）中で室温で
２時間反応させ、実施例３の操作を行い、分離用薄層ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、３チＥｔＯＨ＋ ９７
％ＣＨＣＬ５）で精製した後、標題の化合物を収率５４
チで得た。ＭＳ−ＣＩ（ＣＨ４） ｊ Ｍ”＝ ７０５
゜ 実施例２７ デキサメタシン−２１−／ぐルミチー）−
１７−プロピオネート（方 法Ｂ） 塩化メチレン（１００ｍ）中のデキサメタシン−１７−
プロピオネート（４ｍｍｏｔ）およびバルミトイルクロ
ライド（８ｍｍｏＬ）と塩化メチレン（３０ｍ）中のト
リエチルアミン（８ｍｍｏｔ）とを。
ＭＳ−ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＨ”＝ ６４５、Ｍ＋
＋２９＝６７５゜実施例２４ フルエソリド−２１−パ
ルミテート（方法Ｂ） フルニソリド（，４５５ｍｆｌ）、バルミトイルクロ２
イド（４００ｍｙ）およびトリエチルアミン（５００■
）を塩化メチレン（８ｍ）中で、室温で２時間反応させ
、実施例乙の操作を行い１分離用薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム）で精製した後、標題の
化合物を収率２９％で得た。純度：９８．５チ１Ｍ５−
ＣＩ （ＣＨ４） ： ＭＨ”＝ ６７５１Ｍ”＋２９
＝７０１゜ 実施例２５ フルエソリド−２１−ステアレート（方法
Ｂ） 塩化メチレン（４０ｍ）中のフルニソリド（０，４６ｍ
ｍｏｚ）およびステアロイルクロライド（０，７ｍｍｏ
Ｌ）と塩化メチレン（ｉ ｏｗｔ）中のトリエチルアミ
ン（０，７ｍｍｏｔ）とを反応させ、実施例６の操作を
行い、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ア
セトン（７０：３０））で精製した後、標題の化合物を
収率５３％で得た。純度： ９２ ％、Ｍｓ−ＣＩ（Ｃ
Ｈ４）＋ ＭＨ”＝７０１１Ｍ”＋２９＝７２９゜実施
例２６ ベクロメタゾンー２１−パルミテ−）−１７−
プロピオネート（方 法Ｂ） ベクロメタゾンー１７−プロピオネート（４０■）、バ
ルミトイルクロライド（Ｉｏｏ叩）およびトリエチルア
ミン（５０１１Ｆ）を塩化メチレン（５−）中で室温で
２時間反応させ、実施例３の操作を行い、分離用薄層ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、３チＥｔＯＨ＋ ９７
％ＣＨＣＬ５）で精製した後、標題の化合物を収率５４
チで得た。ＭＳ−ＣＩ（ＣＨ４） ｊ Ｍ”＝ ７０５
゜ 実施例２７ デキサメタシン−２１−／ぐルミチー）−
１７−プロピオネート（方 法Ｂ） 塩化メチレン（１００ｍ）中のデキサメタシン−１７−
プロピオネート（４ｍｍｏｔ）およびバルミトイルクロ
ライド（８ｍｍｏＬ）と塩化メチレン（３０ｍ）中のト
リエチルアミン（８ｍｍｏｔ）とを。
室温で２時間反応させ、実施例６の操作を行い。
クロマトグラフィー（セファデックス、 ＬＨ２０゜ヘ
プタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０ｉ１）
）で精製した後、標題の化合物を収率２５チで得た。純
度：９６％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨａ）：耶”＝６８７゜
Ｍ”＋２９＝７１５゜ 組成物 実施例１ 点滴注入用製剤の製造 合成ジノξルミトイルホスファチジルコリン（４５哩）
、コレステルール（２，２５Ｑ）およびプデソニドー２
１−パルミテート（４，５ｑ）をガラス管中で混合する
。全成分をクロロホルムに溶解する。大部分の溶剤をＮ
２を用い、次いで減圧下で蒸発させることにより、ガラ
ス管の表面に脂質成分の薄膜を形成せしめる。水溶液（
０，９％ＮａＣＬ ）を脂質に添加する。脂質の移相温
度を超える温度において、リポソームが形成される。
プタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０ｉ１）
）で精製した後、標題の化合物を収率２５チで得た。純
度：９６％、ＭＳ−ＣＩ （ＣＨａ）：耶”＝６８７゜
Ｍ”＋２９＝７１５゜ 組成物 実施例１ 点滴注入用製剤の製造 合成ジノξルミトイルホスファチジルコリン（４５哩）
、コレステルール（２，２５Ｑ）およびプデソニドー２
１−パルミテート（４，５ｑ）をガラス管中で混合する
。全成分をクロロホルムに溶解する。大部分の溶剤をＮ
２を用い、次いで減圧下で蒸発させることにより、ガラ
ス管の表面に脂質成分の薄膜を形成せしめる。水溶液（
０，９％ＮａＣＬ ）を脂質に添加する。脂質の移相温
度を超える温度において、リポソームが形成される。
このリポソームは、溶液を振盪またはソニケーターのプ
ローブを用いて超音波処理することＫよって形成される
。得られる懸濁液は極めて小さい小嚢から２μｍにまで
いたる大きさのリポソームを含有する。
ローブを用いて超音波処理することＫよって形成される
。得られる懸濁液は極めて小さい小嚢から２μｍにまで
いたる大きさのリポソームを含有する。
実施例２ 吸入用製剤の製造
水溶液に１０チラクトースを含有せしめることの他は実
施例１と同様にしてリポソームを製造する。ラクトース
と脂質との比率は１０：１とする。リポソーム懸濁液を
ドライアイス上で凍結させ、凍結乾燥する。乾燥生成物
を微粒子化し、約２μｍの質量平均空気力学直径（■ｕ
Ｄ）を有する粒子とする。
施例１と同様にしてリポソームを製造する。ラクトース
と脂質との比率は１０：１とする。リポソーム懸濁液を
ドライアイス上で凍結させ、凍結乾燥する。乾燥生成物
を微粒子化し、約２μｍの質量平均空気力学直径（■ｕ
Ｄ）を有する粒子とする。
生物学的試験
抗炎症作用
セファデックス・ビードをラットに気管内点滴注入する
と、気管支および肺胞に炎症が生じる。これが間質性肺
浮腫を誘発し、その結果。
と、気管支および肺胞に炎症が生じる。これが間質性肺
浮腫を誘発し、その結果。
肺の重量が増加する。この炎症の程度は、食塩水を点滴
注入した対照グループに対する肺の重量増加として評定
することができる。糖質コルチコイドで予め処置するこ
とによシ、肺浮腫の形成を妨げることができ、この処置
は気管内点滴注入または吸入による局所投与によって行
うことが好ましい。糖質コルチコイドによる処置を長期
間続けた場合、治療の妨けとなる全身性副作用を誘発す
ることから、この抗炎症作用を糖質コルチコイドを投与
した肺内の部位に止め。
注入した対照グループに対する肺の重量増加として評定
することができる。糖質コルチコイドで予め処置するこ
とによシ、肺浮腫の形成を妨げることができ、この処置
は気管内点滴注入または吸入による局所投与によって行
うことが好ましい。糖質コルチコイドによる処置を長期
間続けた場合、治療の妨けとなる全身性副作用を誘発す
ることから、この抗炎症作用を糖質コルチコイドを投与
した肺内の部位に止め。
身体のその他の部分に及はさないことが望ましい。
処置をした肺部とその他の部位とにおける糖質コルチコ
イド作用の差は、下記の方法で確認することができる。
イド作用の差は、下記の方法で確認することができる。
スプラーク・ドーリイ・ラットＣ２２５ｔ）Ｋエーテル
で弱く麻酔をかけ、糖質コルチコイド試験製剤（食塩水
に懸濁したリポソームに内包された形態） ０．５＋ｄ
／Ｋｆを左肺葉内のみに点滴注入した。２時間後、セフ
ァデックス懸濁液（１ｍｙ／Ｋｔの量において）を、左
右両方の肺葉内に懸濁液が達するように、気管分岐部よ
り十分上の部位に気管内点滴注入した。２０時間後にラ
ットを殺し、左および右肺葉を解剖し、別々に重量を測
定した。同じく、２０時間経過後の肺臓の重量および体
重増加を測定した。薬剤で処置されていないセファデッ
クス浮腫および正常な肺の重量、ならびに正常な肺臓の
重量および体重の増加を測定するため、対照グループに
糖質コルチコイドの代わりに賦形剤を、セファデックス
懸濁液の代わりに食塩水を投与した。
で弱く麻酔をかけ、糖質コルチコイド試験製剤（食塩水
に懸濁したリポソームに内包された形態） ０．５＋ｄ
／Ｋｆを左肺葉内のみに点滴注入した。２時間後、セフ
ァデックス懸濁液（１ｍｙ／Ｋｔの量において）を、左
右両方の肺葉内に懸濁液が達するように、気管分岐部よ
り十分上の部位に気管内点滴注入した。２０時間後にラ
ットを殺し、左および右肺葉を解剖し、別々に重量を測
定した。同じく、２０時間経過後の肺臓の重量および体
重増加を測定した。薬剤で処置されていないセファデッ
クス浮腫および正常な肺の重量、ならびに正常な肺臓の
重量および体重の増加を測定するため、対照グループに
糖質コルチコイドの代わりに賦形剤を、セファデックス
懸濁液の代わりに食塩水を投与した。
上記の如く、理想的な糖質コルチコイド製剤たるには、
その糖質コルチコイド活性が肺内の投与部位で極めて高
く、一方その他の部位における活性が低いものでなくて
はならない。従って、選ばれたモデルの中でも１局所的
に前処置された左肺葉内の浮腫をｉｔぼ完全に防止する
一方、右肺葉では極度に低い活性を示し、かつ肺臓の重
量および体重の増加への顕著な阻害作用を及はさないも
のが、最適な製剤となる。ここでは、左肺内の活性にお
ける高い絶対効力（薬剤１■当りの高い活性）の探求よ
シも、他の活性に対する局所活性（左肺を例とした）の
高い優位性の探求を最も重要な課題とした。用いたテス
トプロトコルにおいて、投与量は左肺の浮腫をほぼ完全
に防止し得る量とし、その投与レベルにおいて、他の活
性を評価した。この選択され九投与量において、７〜９
匹のラツ）Ｋ平行して試験を行った。平均士ｓ、ｅ、ｍ
、を計算し。
その糖質コルチコイド活性が肺内の投与部位で極めて高
く、一方その他の部位における活性が低いものでなくて
はならない。従って、選ばれたモデルの中でも１局所的
に前処置された左肺葉内の浮腫をｉｔぼ完全に防止する
一方、右肺葉では極度に低い活性を示し、かつ肺臓の重
量および体重の増加への顕著な阻害作用を及はさないも
のが、最適な製剤となる。ここでは、左肺内の活性にお
ける高い絶対効力（薬剤１■当りの高い活性）の探求よ
シも、他の活性に対する局所活性（左肺を例とした）の
高い優位性の探求を最も重要な課題とした。用いたテス
トプロトコルにおいて、投与量は左肺の浮腫をほぼ完全
に防止し得る量とし、その投与レベルにおいて、他の活
性を評価した。この選択され九投与量において、７〜９
匹のラツ）Ｋ平行して試験を行った。平均士ｓ、ｅ、ｍ
、を計算し。
対応するセファデックス対照グループの結果に対するス
チューデントのｔ−検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔ
ｅｓｔ）の値と比較した。
チューデントのｔ−検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔ
ｅｓｔ）の値と比較した。
比較研究の結果を表１に示す。本発明の新規化合物の薬
理学的特性をブデンニド（皮）試験である程度の局所活
性を有することが認められた従来糖質コルチコイドとし
て選んだ）の特性ならびにプデソニドー２１−ヴアレレ
ート、デキサメタシン−２１−パルミテート、フルオシ
フロンアセトニド−２１−パルミテートおよびヒドロコ
ルチゾン−２１−パルミテート（本発町の範囲外の化合
物）の特性と比較した。プデソニド、ブデソニドー２１
−ヴアレレートおよびヒドロコルチゾン−２１−パルミ
テートの活性は、要求される極めて高い局所活性に至ら
なかった（左肺内の浮腫の減少は、わずか６８チ以下で
めった）。デキサメタシン−２１−ノ々ルミテートおよ
びフルオシフロン−２１−パルミテートは左肺の浮腫を
完全に防止したが、同時に右肺への同様の高い活性、な
らびに体重増加率の顕著な低下および肺臓の重量への顕
著な影響をも示した（表１）。従って、本発明の範囲外
の試験製剤は、いずれも、肺の投与部位に対する選択的
な糖質コルチコイド活性を持たなかった。
理学的特性をブデンニド（皮）試験である程度の局所活
性を有することが認められた従来糖質コルチコイドとし
て選んだ）の特性ならびにプデソニドー２１−ヴアレレ
ート、デキサメタシン−２１−パルミテート、フルオシ
フロンアセトニド−２１−パルミテートおよびヒドロコ
ルチゾン−２１−パルミテート（本発町の範囲外の化合
物）の特性と比較した。プデソニド、ブデソニドー２１
−ヴアレレートおよびヒドロコルチゾン−２１−パルミ
テートの活性は、要求される極めて高い局所活性に至ら
なかった（左肺内の浮腫の減少は、わずか６８チ以下で
めった）。デキサメタシン−２１−ノ々ルミテートおよ
びフルオシフロン−２１−パルミテートは左肺の浮腫を
完全に防止したが、同時に右肺への同様の高い活性、な
らびに体重増加率の顕著な低下および肺臓の重量への顕
著な影響をも示した（表１）。従って、本発明の範囲外
の試験製剤は、いずれも、肺の投与部位に対する選択的
な糖質コルチコイド活性を持たなかった。
本発明の新規化合物を含む製剤は、肺の投与部位に対し
、はるかに高い選択的活性を示した。
、はるかに高い選択的活性を示した。
これらの製剤性全て、左肺の浮腫をｔｌぼ完全に防止し
た（ベクロメタゾンー２１−パルミテート−１７−プロ
ピオネートの８７％防護が最低値でめる）。一方、驚く
べきことに、他方の肺では低い、ま九は中程度の防腰活
性を示したに止まり（最高で約４５チ防護）１体重増加
軍の顕著な減少または肺臓の重量への顕著な影響もなか
った。（表１）。
た（ベクロメタゾンー２１−パルミテート−１７−プロ
ピオネートの８７％防護が最低値でめる）。一方、驚く
べきことに、他方の肺では低い、ま九は中程度の防腰活
性を示したに止まり（最高で約４５チ防護）１体重増加
軍の顕著な減少または肺臓の重量への顕著な影響もなか
った。（表１）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）リポソームを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾１は炭素原子数１１〜１９の飽和または不飽和で、
直鎖または枝分れしたアルキル基であり、ＲはＨ、−Ｃ
ＯＣＨ＿３、−ＣＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＣＯ（ＣＨ＿２）
＿２ＣＨ＿３または−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３で
ある）の化合物と組み合わせて含有する主として気道へ
の投与に用いられる医薬組成物。 ２）式 I の化合物が２０位の炭素原子における置換基
の配置に関しての立体異性体混合物であるかまたはＲも
しくはＳ体のエピマーの形態の ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）式 I の化合物を含有する凍結乾燥したリポソーム
製剤からなる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４）ａ）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物お
よびレシチンを有機溶剤中に溶解せし め、 ｂ）溶剤を蒸発させることにより、直接水性雰囲気中で
リポソームを得るか、あるいは ｃ）蒸発後、脂質層をラクトースを含む、または含まな
い水性媒質中に分散せしめ、 ｄ）得られた懸濁液を振盪または音波処理するか、また
は ｅ）リポソーム懸濁液を乾燥する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
物の製造方法。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾１は炭素原子数１１〜１９の飽和または不飽和、直
鎖または枝分れしたアルキル基であり、ＲはＨ、−ＣＯ
ＣＨ＿３、−ＣＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿
２ＣＨ＿３または−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３であ
る）の化合物。 ６）式 I の化合物が２０位の炭素原子における置換基
の配置に関しての立体異性体混合物であるかまたはＲも
しくはＳ体のエピマーの形態の ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７）ａ）式 Ｑ−ＯＨ （式中、Ｑは特許請求の範囲第５項に記載 のとおりである） の化合物と式 Ｒ＾１−ＣＯＯＨ （式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第５項に記載のとおり
である） の化合物とを反応させて下記式 I の化合物 を生成せしめるか、または ｂ）式 Ｑ−ＯＨ （式中、Ｑは上記のとおりである） の化合物と式 Ｒ＾１ＣＯ−Ｘ （式中、Ｒ＾１は上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原
子または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ
＾２はＲ＾１と同じ意味を有する）の基である） の化合物とを反応させて下記式 I の化合物 を生成せしめるか、または ｃ）式 Ｑ−Ｘ＾１ （式中、Ｑは上記のとおりであり、Ｘ＾１は脱離する基
である） の化合物と式 Ｒ＾１ＣＯＯ＾■Ａ＾■ （式中、Ｒ＾１は上記のとおりであり、Ａ＾■は陽イオ
ンである） の化合物とを反応させて式 I の化合物を生 成せしめること を特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ＱおよびＲ＾１は上記のとおりである）の化合
物の製造方法。 ８）特許請求の範囲第６項記載の化合物を製造すること
を特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９）炎症の治療および抑制を必要とする対象に有効な量
の特許請求の範囲第１項記載の組成物を投与することを
特徴とする、ヒトを含む哺乳動物の炎症症状を治療およ
び抑制する方法。 １０）薬剤として使用するための特許請求の範囲第５〜
６項いずれか記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8403905A SE8403905D0 (sv) | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Liposomes and steroid esters |
| SE8403905-6 | 1984-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143110A true JPS6143110A (ja) | 1986-03-01 |
| JPH0459297B2 JPH0459297B2 (ja) | 1992-09-21 |
Family
ID=20356623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60166063A Granted JPS6143110A (ja) | 1984-07-30 | 1985-07-29 | ステロイドエステルを含有するリポソーム |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4693999A (ja) |
| EP (1) | EP0170642B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6143110A (ja) |
| KR (1) | KR930000045B1 (ja) |
| AT (1) | ATE60990T1 (ja) |
| AU (1) | AU582173B2 (ja) |
| CA (1) | CA1250830A (ja) |
| CS (1) | CS254342B2 (ja) |
| CY (1) | CY1731A (ja) |
| DD (2) | DD248055A5 (ja) |
| DE (1) | DE3581856D1 (ja) |
| DK (1) | DK164509C (ja) |
| EG (1) | EG17462A (ja) |
| ES (2) | ES8704969A1 (ja) |
| FI (1) | FI84914C (ja) |
| HK (1) | HK78293A (ja) |
| HU (1) | HU196827B (ja) |
| IE (1) | IE58074B1 (ja) |
| IS (1) | IS1515B (ja) |
| NO (1) | NO168042C (ja) |
| NZ (1) | NZ212861A (ja) |
| PH (1) | PH21644A (ja) |
| PL (1) | PL145673B1 (ja) |
| PT (1) | PT80884B (ja) |
| SE (1) | SE8403905D0 (ja) |
| SG (1) | SG69093G (ja) |
| SU (1) | SU1493111A3 (ja) |
| YU (1) | YU45735B (ja) |
| ZA (1) | ZA855032B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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