JPS61221186A - 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，３５２，８１１号及び同第４，４５８゜
０７６号において、抗精神病（ａｎｔｉｐｚｙｃｈｏｔ
ｉｃ　）及び鎮痛特性を有する３−ピペリジニル−１，
２−ベンズインキサゾール及び３−ピペリジニル−１，
２−ベンズイソチアゾール類が記載されている。

本発明の化合物は、ピペリソン部分の１−位置における
その置換基によって、当該分野における従来の化合物と
は異なる。

本発！は式 式中、Ｒは水素またけＣ８〜６アルキルであり； Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
、ＣＩ、６アルキルオキシ及び０１〜８アルキルからな
る群よシ選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡＬｋはＣ１〜４アルカンソイルであり；そして Ｑは式 の基であるか、ただし、 Ｙｌ及びＹｌは各々独立して、０またはＳであり； Ｂｓは水素、ハロ、０１〜．アルキル、Ｃ１〜、アルキ
ルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン、ヒド
ロキシ、 （’１−１゜アルキルカルボニル）オキシ、アミノ、モ
ノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミン、（０１〜１０
アルキルカルボニル）アミン、フェニルメトキシ並びに
アジドからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ４は水素またはハロである；或いは弐〇 の基であり、ただし、 Ｒｓは水素またはＣ８〜６アルキルであり； Ｚは−Ｓ５−１−Ｃ，−または−ＣＲｓ工ＣＲ”−であ
り、該Ｒ６及び８丁は各々独立して、水素またはＣ１〜
６アルキルであり； Ａは２価の基−ＣＨ，−ＣＨ，−１ −Ｃ１ｌ、−ＣＨ，−ＣＥ、−または−ＣＲ”＝ＣＨ”
−であり、該Ｒ１及びＲ９は各々独立に水素、ハロ、ア
ミノまたは、 Ｃ１〜６アルキルである、 を有する１、２−ベンズアゾール類及びその製剤上許容
し得る酸付加塩に関する。

上記の定義において、ハロなる用語は一般にフルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードであり；「Ｃ１〜、アルキル
」には炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状飽
和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエテ
ル、１゜１−ツメチルエチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル等が含まれることを意味し；「Ｃ１〜４
アルカンソイル」には炭素原子１〜４個を有する２価の
直鎖状または分校鎖状アルカンジイル基、例えばメチレ
ン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が含まれること
を意味し；そして「Ｃ８〜、。アルキル」には上に定義
した如き０１〜．アルキル及び炭素原子７〜１０個を有
するその高級同族体、例えばヘプチル、ノニル等が含ま
れることを童昧する。

本発明の払囲内で好ましい化合物はＱが式（ａ）、ただ
し、Ｒ亭は水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＩ、６ア
ルキルオキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノまたはアジドであり、そしてＲ４は水素である、の基
或いは式（ｂ）、ただし、Ｒ“はＣ１〜６アルキルであ
り、そしてＡは２価の基−ＣＨ，−Ｃ１ｌ、　−１−Ｃ
Ｈ，−ＣＭｔ−ＣＨ，−または−〇Ｒ８＝ＣＲ９−であ
り、ここにＲ８及びＲ９は各々独立して、水素または０
１〜．アルキルである化合物である。

殊に好ましい化合物はＲが水素であり、Ｒ１が水素また
はハロであり、そしてＲ２が水素、ハロ、ヒドロキシま
たはＣ８〜Ｃ６アルキルオキシである核好ましい化合物
である。

更に殊に好”ましい化合物はｑが式（ａ）、ただし、Ｒ
ｓは水素、ハロまたはメチルであり、そしてＹｌはＯで
ある、の基；或いは式（ｈ）、ただし、−Ｚ−Ａ−は−
Ｓ−ＣＩＩ、−ＣＨ，−１−５−（ＣＨｔ）ｓ−１−５
−ＣＲ＠＝ＣＲ”−１ただし、Ｈａ及びＲ９は特に好ま
しい化合物はＲ１が水素であり、そしてＲ１が水素、ハ
ロ、ヒドロキシまたはメトキシである上記の更に殊に好
ましい化合物である。

最も好ましい化合物は３−［２＝［ａ−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
リノニル〕エテル）−６，，７，８，９−テトラヒドロ
−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミソン
ー４−オン及び６−Ｃ２−［４−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソキサゾル−６−イル）−１−ピペリソニ
ル〕エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−α
〕ピリミジン−４−オン並びにその製剤上許容し得る酸
付加塩からなる群より選ばれる。

一般に式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ［）の適福々反応性エ
ステルを式（ｍ）の適当に置換されたピベリソンと反応
させて製造することができる。反応性エステル（Ｉ［）
において、Ｗは反応性エステル残基、例えばハロ例えば
クロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキ
シ基、例えばメチルスルホニルオキシ、（４−メチルフ
ェニル）スルホニルオキシ等を表わす。

（ＩＩ）　　　　　　　　　（ｍ） 式（ｎ）と（ｍ）との反応は不活性有機溶媒、例えば芳
香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ツメチ
ルベンゼン等；低級アルカノール、メタノール、エタノ
ール、　　　　　　　１−ブタノール等；ケトン、例え
Ｉｄ２−ｆロバノン嶌、４−メチル−２−橡ンタノン等
：エーテル、例えば１．４−１’オキサン、１．１’−
オキシビスエタン、テトラヒドロキラン等、Ｎ、Ｎ−ツ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）　；Ｎ、Ｎ−ツメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）；ニトロベンゼン；１−メチル−
２−ピロリドン；等巾にて有利に行うことができる。反
応過程中に遊離する酸を採シあげるために、適当な塩基
、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭素塩、重炭
酸塩、水酸化物、アルコキシドまたは水素化物、例え、
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナ
トリウム等、或いは有機塩基、例えば第三アミン、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルエタンアミン、Ａ’−（１−メチル
エチル）−２−プロノぐンアミン、４−エチルモルホリ
ン等を添加することができる。成る場合には、アイオダ
イド塩、好ましくはアルカリ金属アイオダイドの添加が
適当である。いくぶん昇温しで反応速度を高めることが
できる。

また式（Ｉ）の化合物を、その構造式内に式Ｑの基を含
む化合物の製造に対する公知の方法に従化合物を式（Ｉ
−α）によって表わす、は式（ＩＶ−−ｃＬ）の適当な
２−アミノベンズアミドまたは２−アミノベンゼンテオ
アミドで環式化して製造することかできる。

＋　　ウレアまたはチオウレア　−２→（Ｉ−１） また式（Ｉ−α）の化合物は式（ＩＶ−ｂ　）の適当な
中間体を式（Ｖ）のアミンで環式化するか、（ＩＶ−ｂ
　） の第一アミンで環式化して製造することができる：（Ｉ
Ｖ−Ｃ） な反応に不活性な溶媒、例えば脂肪族及び芳香族炭化水
素、例えば石油エーテル、ツメチルベンゼン等中にて反
応体を共に攪拌し、そして必要に応じて加熱することに
よって有利に行われる。

上記の反応式において、Ｒｌｏ及びＲ１６−６は各々独
立して、適当な離脱性基、例えばＣ２〜、アルキルオキ
シ、アミン並びにモノ−及びノ（Ｃ，〜６アルキル）ア
ミンを表わす。

Ｑ′Ｍが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合
物を式（Ｉ−Ａ）によって表わす、はピリミジン−４−
オンを製造するための当該分野において公知の環式化法
に従って、例えば式（Ｖｌ）のアミンを式（■）の環式
化剤と反応させるか、または式（■）の試薬を式（ＩＸ
）のアミンで環式化して製造することが、できる。

（ＶＩ） （■） ＜１−ｂ） １１Ｘ） 一般に該環式化反応は必要に応じて適当な反応に不活性
な溶媒、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、
例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン等；ピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドの存在下
において反応体を共に攪拌して行うことができる。反応
速度を高めるために、昇温か適当である。載る場合には
、反応を反応混合物の還流温度で行うことが好ましい。

上記の反応式において、Ｌ及びＬｌは各々独立して、適
当な離脱性基例えば（Ｃ１〜６アルキル）オキシ、ヒド
ロキシ、ハロ、アミノ、モノ２及ヒソ（Ｃ，〜６アルキ
ル１アミノ等を表わす。

また同様な環式化反応に従って、式（ＴＫ）の中間体を
式（Ｘ）の試薬で環式化して式（Ｉ−ｂ）の化合物を製
造することもできる。

（ＸＩ）の２−メルヵペトビリミソノンを式（ＸＩ［）
（Ｘ） またＺがＳである式（Ｉ−ｈ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｂ−１）によって表わす、は式の試薬で環式化し
て製造することもできる。

（Ｉ−ｂ−１） 式（ＸＩＩ）において、Ｗ′はＷに対してすでに述べた
如き同一の意味を有する。

化合物、該化合物を式（Ｉ−ｂ−１−α）によって表わ
す、は式（Ｘりの２−′７＋ルヵプトぎりミソノンを式
（Ｘｍ）の試薬で環式化して製造することもできる。

（Ｘｍ） （Ｉ−Ａ−１−α） 式（Ｉ−／Ｊ−１）及び（Ｉ−ＡＩ−α）の化合物を製
造するための環式化反応は一般に、必要にβ応じて適当
な反応に不活性な溶媒、例えば脂ホルムアミド等のアミ
ドの存在下において、反応体を共に攪拌して行うことが
できる。反応速度を高めるために、昇温か適当である。

成る場合には、反応混合物の還流温度で反応を行うこと
が好ましい。

また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することもできる。

例えばＲ３がアミンである式（Ｉ−α）の化合物を当該
分野において公知のニトロからアミンへの還元法に従っ
て対応するニトロ−置換されたキナゾリンから誘導する
ことができる。適当なニトロからアミンへの還元法は例
えば適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラソウノ、
の存在下において、比較的有極性溶媒、例えばアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノール中での触媒的水
素添加である。成る場合には、適当な触媒毒、例えばチ
オフェンを加えることが有利であることがある。

Ｈａがフェニルメトキシである式（Ｉ−α）の化合物を
当該分骨において公知の触媒的水素分解法に従って、Ｒ
ｓがヒドロキシである式（Ｉ−α）の化合物に転化する
ことができる。Ｒｓがアミノまたはヒドロキシである式
（Ｉ−α）の化合物を適当なアシル化剤、例えばアシル
ハライドまたは酸無水物との反応によって　Ｂｓがそれ
ぞれ（Ｃ，〜１ｏアルキルカルボニル）アミノまたは（
０１〜、０アルキルカルボニル）オキシである式（■−
α）の化合物に転化することができる；Ｒ１がアミ７基
である式（Ｉ−α）の化合物を、該アミノ基を亜硝酸ま
たはその適当なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
によってソアゾニウム基に転化し、次に該ソアゾニウム
基をナトリウムアジドまたは他の適当なアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アジドでアジド基に転化するこ
とによって　／？Ａがアジド基である式（■−α）の化
合物に転化することができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って本化合物を
適当な酸、例えば無機酸例えばハログｙ化水素酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等；
或いは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオ
ン酸、シュウ酸、プロノヤンノオイツク酸、ブテンジオ
イック酸、＜２）−２−ブテンジオイック酸、ｌ？）−
２−ブテンジオイック酸、２−ヒドロキシグタンソオイ
ロク酸、２．３−ソヒドロキシブタンソオイック酸、２
−ヒドロキシ−１，２，５−プロ／ぐントリカルボン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、メチルぴンゼンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−
２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して、その治療的に活
性な無毒性の酸付加塩に転化することができる。逆に、
塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化することが
できる。

上記の製法における多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、これらのものは該化合物または同様な化
合物を製造する当該分野において公知の方法に従って製
造することができる。例えば式（ＩＦ）の中間体及びそ
の製法は米国特許第４．３３５，１２７号、同第４，３
４２，８７０号、同第４．４４３，４５１号及び同第４
，４８５，１０７奇に記載されている。他の中間体は同
様な化合物を製造する当該分野において公知の方法に従
って製造することができ、かかる製造方法の成るものを
以下に述べる。

一般に式（−ＬＴ［）の中間体は式 式中、Ｈａｌｏは好ましくはフルオロである、 のベンゾイルピペリジンから、当該分野において公知の
方法に従って、例えば該ベンゾイルピペリジン（ＸＩＶ
）をヒドロキシルアミンと反応させ、かくして得られる
オキシム を当該分野において公知の方法に従って環式化して誘導
することができ、かくしてＸがＯである式（ｍ）の中間
体が得られ、該中間体は式によって表わされる。

ＸがＳである式（ｍ）の中間体、該中間体を弐によって
表わす、は米国特許第４．４５８．０７６号に記載され
た方法と同様の方法に従って製造することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は
一連の神径伝達菖の効力ある拮抗剤であり、従って本化
合物は有用な薬理学的特性を有している。例えば式（Ｉ
）の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は強い抗
精神病活性及び抗セセロトニン活性を有している。

その薬理学的活性のために、式（Ｉ）の化合物及びその
製剤上許容し得る酸付加塩は精神病の処置及びセロトニ
ン放出が主に重要である種々な症状の訴えの処置、例え
ば気管支組織及び血管、動脈並びに静脈のセロトニン−
誘発された収縮のン”ロッキングに用いることができる
。また本化合物は鎮籍剤、不安解消（ａｎｘｉｏＬｙｔ
ｉｃ　）剤、抗凝集剤、抗ストレス剤、筋肉保護剤及び
心・藏脈管保賦剤としての有用な特性を有し、従って本
化合物は例えばストレス状態、例えば輸送期間等の状状
態における温血動物を保護するために有用である。加え
て、本化合物は内生毒素ショックの保護剤として及び抗
下痢剤として有用である。　　゛その有用な薬理学的特
性のために、本化合物を投与目的のために種々な製薬学
的形態に組成物化することができる。本発明の薬剤組成
物を製造するため、に、活性成分として塩基または酸付
加塩型における特定の化合物の有効量を型剤上許容し得
る担体との十分な混合物として配合し、該担体は投与に
望ましい調製物の形態に応じて、広く種々な形態である
ことができる。これらの製剤組成物は好ましくは経口、
肛門部、経皮投与または非経的注射に適する一体となっ
た投与形態であることが望ましい。例えば経口投与形態
における組成物を製造する際に、全ての普通の製薬学的
媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁液、シロッ
プ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グリコール、
油、アルコール等；または粉剤、丸剤、カプセル剤及び
錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、糖、カオリ
ン、潤滑剤、バインダー、崩解剤等を用いることができ
る。投与の容易さのために、錠剤剤及びカプセル剤が最
も有利な経口投与単位形態であり、この場合、明らかに
固体の製薬学的担体が用いられる。非経口用組成物に対
しては、担体は通常、少なくとも大部分が無菌の水から
なるが、他の成分、例えば溶解を助けるための成分を含
ませることができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グル
コース溶液または塩水及びグルコース溶液の混合物から
なる担体によって製造することができる。また注射可能
な懸濁液を製造することができ、この場合、適当な液体
担体、懸濁剤等を用いることができる。経皮投与に適す
る組成物においては、担体は随時少ない割合におけるあ
らゆる種類の適当な添加物と配合した浸透増加剤及び／
または適当な湿潤剤からなり、該添加物は皮ふに認めら
れる有害な作用をもたらさぬものである。該添加物は皮
ふへの投与を促進し、そして／′ｉた所望の組成物の製
造を容易にすることができる。これらの組成物を種々な
方法、例えば経皮性妬剤、点滴、軟膏として投与するこ
とができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よ
シもその水に対する溶解度が増加するために、水性組成
物の製造において明らかにより適している。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カブセル剤、丸剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。

精神病の処置において本化合物が有用であるために、本
発明は精神病にかかった定温動物の処置方法を提供する
ことが明白であり、該方法は製薬学的担体との配合物と
して式（Ｉ）の化合物またはその製剤上許容し得る酸付
加塩の薬剤的有効量の全身的投与からなる。精神病の処
置に精通せる者にとっては後記の試験結果から有効量を
容易に決定することができる。一般に、有効量は０．０
１〜４■／ゆ体重、更に好ましくは０．０４〜２１１Ｐ
／ゆ体重であると考えられる。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。実施例中、特記せ
ぬ限り、部は全て重量部であり、ての温度はセラ民度で
ある。

実施例 Ａ）　中間体の製造 実施例　１ １．５−ノフルオロベンゼン６５部、塩化アルミニウム
１３０部及びソクロロメタン１９５部の攪拌され泥混合
物に冷却しながらジクロロメタン６５部中の１−アセチ
ル−４−ピペリノンカルボニルクロライド９５部の溶液
を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で６時間続けた。

反応混合物を破水及び塩酸の混合物中に注いだ。生成物
をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させ、残液として１−アセチル−４−（２
，４−１’フルオロベンゾイル）ピペリジン４８部（６
６％）を得た（中間体１）。

１−アセチル−４−（２，４−ソフルオロペンゾイル）
ピペリジン４８部及び６Ｎ塩酸溶液１８０部の混合物を
５時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
残渣を２−プロ・ぐノール中で攪拌した。生成物を戸別
し、そして乾燥し、（２，４−ソフルオロフェニル）（
４−ピペリジニル）メタン塩酸塩５９％（８５％）を得
たく中間体２）。

（２，４−ソフルオロフェニル）（４−ピペリジニル）
メタン塩酸塩１２部、ヒドロキシルアミン塩酸塩１２部
及びエタノール１２０部の混合物を室温で攪拌し、Ｎ、
Ｎ−ノエチルエタンアミン１０．５部を加えた。全体を
３時間攪拌し且つ還流させた。冷却後、沈殿した生成物
を戸別し、乾燥Ｌ、（２，４−ソフルオロフェニル）（
４−ピペリジニル）メタノン、オキシム１１部（１００
％）を得た（中間体３）。

（２，４−ノフルオロフェニル）（４−ピペリジニル）
メタノン、オキシム１１部、水酸化カリウム２５部及び
水２５部の混合物を２時間攪拌し且つ還流させた。反応
混合物を冷却し、メチルベンゼンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を石油エーテ
ルから結晶させ、６−フルオロ−５−（４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾール６．８部を得た（
中間体４）。

実施例　２ ２−チアゾールアミン５０部、５−アセチル−４，５−
ソヒドロー２＜５Ｈ）−フラノン７６部、濃塩酸１．２
部及びメチルベンゼン２７０部の混合物を、水分離器を
用いて、２時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷
却し、２０乃至６０℃間の温度でホスホリルクロライド
３４０部を加えた。

全体を１００〜ｂ 度で攪拌を２時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣
を破水及び水酸化アンモニウムの混合物中に注いだ。生
成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカグル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノール（９５：５容量部）を用いてカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し
、溶離剤を蒸発させた。

残渣を２−プロ・ぐノール及び１，１′−オキシビスエ
タンの混合物から結晶させ、６−（２−クロロエチル）
−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３゜２−α〕ピリミノ
ンー５−オン３６部を得た。（中間体５）。

実施例　５ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピ
リミジンエタノール６０部、炭酸カリウム２５部、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド２７０部及び水７５部の混合
物を室温で攪拌し、１．３−ソブロモプロノクン６６部
を１回に加えた：温度が５０℃に上昇した。全体を室温
で一夜攪拌した。

反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加えた。固体の生成
物を水で洗浄し、真空下にて１００℃で乾燥し、３．４
−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチ
ル−２Ｈ−６Ｍ−ピリミド［２，１−Ａ］Ｃ１，３］チ
アジン−６−オン２１部〔５８％）を得た；融点１５５
℃（中間体同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を
用いて、また次のものを製造した： ２．３−ジヒドロ−６−＋２−ヒドロキシエチル）−７
−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔６，２−α〕−ピリミノン
ー５−オン、融点１４ａ７℃（中間体７）。

実施例　４ ３．４−ソヒドロー７−（２−ヒドロキシエチル）−８
−メチル−２Ｈ，６１１−ピリミド〔２゜１−ｂ〕ＣＩ
　、３）チアノン２０部、酢酸５０部及び酢酸中の６７
％臭化水素酸溶液１８０部の混合物を攪拌し、還流下で
加熱した。攪拌を還流温度で一夜続けた。反応混合物を
蒸発させ、固体残渣を２−プロパノン中で砕解した。生
成物を炉別し、乾燥し、７−（２−ブロモエチル）−３
，４−ジヒドロ−８−メチル−２Ｍ、６Ｍ−ピリミド［
ｚ、１−ｂ］［１，３：ｌチアジン−６−オン２４部（
１００％）を得た；−臭化水素酸塩；融点２６１２℃（
中間体９）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ６−（２−ブロモエテル）　−２、５−ソヒドロー７−
メチルー５Ｂ−チアゾロ〔６，２−α〕−ピリミソンー
５−オン　モノヒドロクロライド；融点２５ｚ２℃（中
間体９）。

Ｂ）　目的化合物の製造 実施例　５ ５−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１゜２−α〕ピリミ
ソンー４−オンー塩酸塩５．５部、６−フルオロ−３−
（４−ピペリノニル）−１゜２−ベンズイソキサゾール
４．４部、炭酸カリウム８部、ヨウ化カリウム０．１部
及びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド９０部の混合物を８
５〜９０℃で一夜攪拌した。冷却後、反応混合物を水に
注いだ生成物を炉別し、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
及び２−プロ・１ノールの混合物から結晶させた生成物
を炉別し、乾燥し３−［２−（４−（６−フルオロ−１
，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２
−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミソンー４
−オンを得た；融点１７０．０℃（化合物１）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用６−Ｃ２
−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル
−６−イル）−１−ピペリソニル〕エチル〕−７−メチ
ル−５Ｈ−チアゾロ〔５，２−α〕ピリミソンー５−オ
ン；融点１６５．１℃Ｃ（化合物２）： ３４２−［４−（１，２−ベンズイソキサゾル−５−イ
ル）−１−ピペリソニル〕エチル〕−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−α〕ピリミソンー４−オン；融点１
７７９℃（化合物３）；５−Ｃ２−Ｃ４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ビ
ペリソニル〕エチル）−２、７−ノメチルー４Ｈ−ピリ
ド〔１，２−α〕ピリミソンー４−オン；融点１８６．
９℃（化合物４）； ３−［２−［：４−（１，２−ベンズインキサシルー５
−イル）−１−一ペリソニル］エチル〕−６，７，８，
９−テトラヒドロ−２−メｔルー４Ｂ−ピリド〔１，２
−α〕ビリミソンー４−オン；融点１８５１℃（化合物
５）； ５−Ｃ２−Ｃ４−（１，２−ベンズイソキサゾル−６−
イル）−１−ピペリソニル〕エチル〕−２，４（ＩＨ，
３ｕ）−キナゾリンソオンー塩酸塩；融点〉６００℃（
分解）（化合物６）；３−［２−（：４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾルー６−イル）−１−ピペリヅニル〕エ
チル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−
４Ｈ−ピリミド〔１，２−α〕ピリミジン−４−オン；
融点１４５．７°Ｃ（化合物７）； ３−（２−［４−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリソニル〕エチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−
ぎリド〔１，２−α〕ビリミソンー４−オン；融点２１
３．１℃（化合物８）；同様の方法において、次のもの
を調造した；５−Ｃ２−Ｃ４−（５−メトキシ−１，２
−ベンズイソキサゾル−６−イル）−１−ピペリソニル
〕エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ぎリド（１，２−α〕
ビリミソンー４−オン（化合物９）；３−［２−［：４
−　（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾル−５
−イル）−１−ピペリノニル〕エチル〕−２−メチル−
４Ｂ−ピリドＣ１，２−α〕ピリミソンー４−オン（化
合物１０）。

実施例　６ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−α〕ピリミソンー４−オン３．６部、６−フ
ルオロ−５−（４−ピベリソニル）−１，２−ベンズイ
ソキサゾール３．３部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化カ
リウム１部及び４−メチル−２−−！！ンタノン１２０
部の混合物を６時間撹拌し且つ還流させた。反応混合物
を冷却し、水を加え、層を分離した。有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカグル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタノール（９５，５
容量部）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ
、５−Ｃ２−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−５−イル）−１−一ペリソニル〕エチル〕
−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン
−４−オン１．２部（１９％）を得た；融点１７α４℃
（化合物１１）。

実施例　７ ５−（２−クロロエチル）−２，４（１，５Ｈ）−キナ
ゾリンソオン６．７５部、６−フルオロ−３−（４−ビ
（リソニル１１．２−ベンズイソキサゾール６．６部、
炭酸水素ナトリウム１０部、ヨウ化カリウム０．１部及
びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド９０部を攪拌し、−夜
１００〜１１０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水
に注いだ。

生成物をヂ別し、Ｎ、Ｎ−ツメチルボルムアミドから結
晶させ、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾル−６−イル）−１−ビ（リソニル］エ
チル］−２，４−［ＩＨ，３Ｈ〕−キナゾリンソオン４
．８部（３９％）を得た；融点２５３．４℃（化合物１
２）。

実施例　８ ６−（２−ブロモエテル）−３，７−ソメチルー５Ｈ−
チアゾロ’Ｃ５、２−α〕ピリミソンー５−オンー臭化
水素酸塩７４部、６−フルオー−３−（４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾール４．４部、炭酸ナ
トリウム１０部及びＮ。

Ｎ−ツメチルホルムアミド９０部の混合物を８０〜８５
℃で１夜攪拌した。この反応混合物を水に注いだ。生成
物を戸別し、シリカグル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノール（９５：５容量部）の混合物を用
いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋
なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣に
２−プロ・９ノールを加えた。生成物を戸別し、乾燥し
、６−（：２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−５−イル）−１−一ベリソニル〕エチル
）−３，７−７メチルー５Ｈ−チアゾロＣ５，２−（Ｌ
〕ピリミノン−５−オン５．６部（６２％）を得た；融
点２３１．０°Ｃ（化合物１３）。

また同様の方法において、次のものを裏道した；６−［
２−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾ
ル−６−イル）−１−ピペリジニル〕エチル）−２，３
−ノヒドロー７−メチルー５Ｈ−チアゾロ〔６，２−α
〕ビリミヅンー５−オン；融点１３５．０℃（化合物１
４）； ７−Ｃ２−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリソニル〕エチル）−
６，４−ジヒドロ−８−メチル−２Ｈ１６Ｈ−ピリミド
［”２．１−ｈ］Ｃ１，ｓ）チアノン−６−オン；融点
１６９３℃（化合物１５）；６−［２−［４−（１，２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ビペリソニル
〕エチル〕−２，６−ソヒドロー７−メチルー５Ｈ−チ
アゾロ〔６，２−α〕ビリミソンー５−オン；融点１５
４゜５°Ｃ（化合物１６）； ５−Ｃ２−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−６−イル）−１−ピベリソニル〕エチル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ｚ］ピリミノン−４−オン（化合物１７
）： ３−［２−（：４−　（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル
〕−２，５−ジヒドロ−２−チオキシ−４（ＩＢ）−キ
ナゾリンソオン（化合物１８）。

Ｃ）　薬理学的実施例 精神病剤として本化合物の活性は少なくとも２種の試験
方法、即ちラットにおける連合したアポモルフイン、ト
リプタミン及びルペネフリン試験並びにイヌにおけるア
ゾモルフイン試験の１つにおいて得られる実験データに
よって立証される。

この試験を下記の方法に従って行い、そして実験データ
を第１表に示した。

実施例　９ ラットにおける連合した７４モルフィン（ＡＰＯ）、ト
リプタミン（Ｔ　ＲＹ　）及びルビネフリン（ＮＲ この試験に用いた実験動物は生長した雄つイスｐ−（Ｗ
ｉｚｔａｒ　）ラット（体重２４０±１０ｇ）であった
。−夜断食させた後、動物を試験化合物の水溶液ｚ−／
１ｏｏ１で皮下的に処置しく時間二〇）、そして別々の
観察カゴに入れた。

３０分後（時間＝６０分）、アポモルフイン塩酸塩（Ａ
ＰＯ）　１．２５Ｗｑ／ゆを静脈内に注射し、ラットを
次のアポモルフイン−誘発された現象の有無について１
時間観察した：不安興奮及び常開性チューイング（ｚｔ
ａｒａｏｔｙｐｉｃ　　ｃｈｅｗｉｎｇ　）。

この１時間の終了時に（時間２９０分）、同一動物にト
リプタミン（７ＲＹ）４０１１）／に９を静脈内注射し
、典型的かトリプタミン−誘発された左右の強直性発作
のあることが認められた。最後に処置して２時間後（時
間＝１２０分）、同一動物にルビネフリン（＃０Ｒ）１
．２５■／ゆを静脈内にチャレンジさせ、その後６０分
間まで、可能な死亡率を求めた。

第１表に多くの試験化合物のＥＤ、。−値を示した。こ
の表に用いた如きＥＤｓｏ−値はアポモルフイン、トリ
プタミンまたはルペネフリンー誘発された現象から動物
の５０％を保護する投薬量を表わす。

用いた方法はぎ−・エイ・ソエイ・ソヤンセン（Ｐ、Ａ
、　Ｊ、Ｊαルｓｒ−ル）及びシー中ソエイ・イーψニ
ーメジーＡ／ス（Ｃ、Ｊ　、　Ｅ　、　Ｎｉａｒｎｇｇ
ｇ−ｇｒｔ　）によってアルラネイム・−フオルシュ［
Ａｒｚｎｔｉｍ、　　−Ｆｏｒｚｃｈ、　（１）ｒｔｂ
ｇ　　Ｒｇｓ、））９．７６５−７６７（１９５９）に
記載されている。第１表に示した化合物をピーグル犬に
異カる投設薬量で皮下投与し、１時間後、動物をアポモ
ルフイン０．３１１１１７／ｋｌＦ（皮下）の標準投薬
量にチャレンジさせた。

第１表に多くの試験化合物のＥＤ、。−値を示した。こ
の表に用いた如きＥＤ、。−値は嘔吐から動物の５０％
を保護する投薬量を表わす。

第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく１、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合
物の有用な薬理学的活性を単に説明するだめのものであ
る。

Ｄ）　組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び入間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な装薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」　（Ａ。

７、）は式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容し得る
酸付加塩に関する。

実施例　１０：　経口用ドロップ Ａ、１．５００１９を２−ヒドロキシグロノクン酸０．
５ノ及びポリエチレングリコール１．５１に６０〜８０
℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレング
リコール５５１を加え、この混合物を十分に攪拌した。

次に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７５０
．９の溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味剤２．５
１及び容量５０！にするために十分な量のポリエチレン
グリコールを加え、１ｄ尚りＡ、１．１０■からなる経
口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。

実施例　１１　：　経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１１を沸騰している精製水４１ｔに溶
解した。この溶液６１中にまず２゜３−ソヒドロキシプ
タンソオイツク酸１０．９．その後、Ａ、１．２０９を
溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液
し、これに１．２．３−プロパントリオール１２Ａ＋及
び７０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサ
ッカリン４０．９を水０．５１に溶解し、きいちごエツ
センス２ｆＩｌｔ及ヒグーズベリーエツセンス２ｍｌを
加エタ。

後者の溶液を前者と合致し、十分な量の水を加えて容量
２０１にし、茶さじ一杯（５ｄ）ａＪり活性成分２０１
Ｎｉからまる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当
な容器に充填した。

実施例　１２　：　カプセル剤 Ａ、１．２０．９．　ラウリル硫酸ナトリウム６ＩＩ。

殿粉５６１１、ラクトース５６１Ｉ、コロイド状二酸化
ケイ素α８１１及びステアリン酸マグネシウム１．２２
を共にはげしく攪拌した。次に生じた混合物を活性成分
層２０１Ｎｉからなる１０００個の適当な硬質ゼラチン
カプセルに充填した。

実施例　１３　：　フィルム−被覆した錠剤錠剤芯の製
造 Ａ、１．１０（１１，ラクトース５７０Ｉ及び酸粉２０
０．９の混合物を十分に混合し、その後、水約２００ｄ
中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びぼりビニルピロリ
ドン〔コロイドンーＫ（ＫｏＬＬｉ−ｔＬｏｎ−Ｋ）９
０■１０Ｉ！の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふ
るいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶
性セルロース〔アビセル■（ＡνｉｃｇＬ■）ｉｏｏ、
ｐ及び水素添加した植物油〔ステロテックス■（Ｓｔｅ
ｒｏｔｇｘ■）〕１５ＪＦを加えた。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０■を含有するｉｏ
、ｏｏ。

個の錠剤を得た。

被覆 変性エタノール７５−中のメチルセルロース（）ｉトセ
ｈ〔ＭｇｔｈｏｃｔＬ）６０　　ＪＩＧ■）１０Ｉの溶
液に、ジクロロメタン１５〇−中のエチルセルロース〔
エトセル（ＥｔｈｏｃｇＬ　）２２ｃｐｓ■５ｇの溶液
を加えた。次にジクロロメタン７５艷及び１．２．５−
プロパントリオート２．５−を加エタ。４リ工チレング
リコール１０ｇを溶融し、そしてジクロロメタン７５ｍ
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５Ｉ
及び濃色素懸濁液（Ｏｐａｚｐｒａｙ　　Ｋ−１−２１
０９■）３０−を加え、全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例　１４　；　注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ＩＩ及び４−′　
ヒドロキシ安息香酸ゾロビルα２．９を注射用の沸騰水
約０．５ＩＩに溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しな
がら乳酸４Ｉ、プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ
、１．４９を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な
量の注射用水を補足して容量１１にし、１−当りＡ、１
．４〜の溶液を得た。この溶液を濾過によつそ滅菌しく
Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｘ■Ｆ、８１１＊）、無菌の容器に充填し
た。

実施例　１５：　坐薬 Ａ、１．５９ｔｄ＋）エチレングリコール４００２５−
中の２，６−ソヒドロキシプタンゾオイツク酸６ｇの溶
液に溶解した。表面活性剤〔スパン■（ＳＰＡＮ■）　
〕１２ｆ！及び３００．９にするために十分な量のトリ
グリセリド〔ウイテイボソール（ｌＶｉｔｔｐｚｏｌ　
）５５５■を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液
と十分に混合した。かくして得られた混合物を３７〜６
８℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分３０１１ＩＩを含
有する１００個の坐薬を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ及びＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルからなる群より選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の基であるか、ただし、 Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ
   、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル
   カルボニル）オキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキ
   ルカルボニル）アミノ、フェニルメトキシ並びにアジド
   からなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾４は水素またはハロである；或いは ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の基であり、ただし、 Ｒ＾５は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｚ
   は−Ｓ−、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾６＝ＣＲ＾７−
   であり、該Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素また
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ａは２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾８＝ＣＲ＾９−であ
   り、該Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立に水素、ハロ、アミ
   ノまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルである、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩。 ２、Ｑが式（ａ）、ただし、Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   トリケルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはアジド
   であり、そしてＲ＾４は水素である、の基或いは式（ｂ
   ）、ただし、Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
   そしてＡは２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾８＝ＣＲ＾９
   −であり、ここにＲ＾８及びＲ＾９は各々独立して、水
   素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルである、の基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒが水素であり、Ｒ＾１が水素またはハロであり、
   そしてＲ＾２が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ＿１＿
   〜＿６アルキルオキシである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４、Ｑが式（ａ）、ただし、Ｒ＾３は水素、ハロまたは
   メチルであり、そしてＹ＾１はＯである、の基；或いは 式（ｂ）、ただし、−Ｚ−Ａ−は−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−、−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿３−、−Ｓ−Ｃ＿Ｒ＾８
   ＝Ｃ＿Ｒ＾９−、ただし、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立
   して、水素またはメチルである、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ＾
   ８＝ＣＲ＾９−、ただし、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立
   して、水素またはメチルである、または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である、の基である特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が水素であり、そしてＲ＾２が水素、ハロ、
   ヒドロキシまたはメトキシである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 ６、化合物が３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２
   −ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル
   〕エチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチ
   ル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
   または３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベン
   ズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチ
   ル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
   ジン−４−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７、不活性担体及び活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ及びＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルからなる群より選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の基であるか、ただし、 Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ
   、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル
   カルボニル）オキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキ
   ルカルボニル）アミノ、フェニルメトキシ並びにアジド
   からなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾４は水素またはハロである；或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の基であり、ただし、 Ｒ＾５は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｚ
   は−Ｓ−、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾６＝ＣＲ＾７−
   であり、該Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素また
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ａは２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾８＝ＣＲ＾９−であ
   り、該Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立に水素、ハロ、アミ
   ノまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルである、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩の
   製薬学的有効量を含有する精神病を処置するための製薬
   学的組成物。 ８、Ｑが式（ａ）、ただし、Ｒ＾５は水素、ハロ、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはアジド
   であり、そしてＲ＾４は水素である、の基或いは式（ｂ
   ）、ただし、Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、
   そしてＡは２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾８＝ＣＲ＾９
   −であり、ここにＲ＾８及びＲ＾９は各々独立して、水
   素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルである、の基である特
   許請求の範囲第７項記載の製薬学的組成物。 ９、Ｒが水素であり、Ｒ＾１が水素またはハロであり、
   そしてＲ＾２が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ＿１＿
   〜＿６アルキルオキシである特許請求の範囲第８項記載
   の製薬学的組成物。 １０、Ｑが式（ａ）、ただし、Ｒ＾３は水素、ハロまた
   はメチルであり、そしてＹ＾１はＯである、の基；或い
   は式（ｂ）、ただし、−Ｚ−Ａ−は−Ｓ−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−、−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿３−、−Ｓ−ＣＲ＾８
   ＝ＣＲ＾９−、ただし、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立し
   て、水素またはメチルである、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ＾８
   ＝ＣＲ＾９−、ただし、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立し
   て、水素またはメチルである、または−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である、の基である特許請
   求の範囲第９項記載の製薬学的組成物。 １１、Ｒ＾１が水素であり、そしてＲ＾２が水素、ハロ
   、ヒドロキシまたはメトキシである特許請求の範囲第１
   ０項記載の製薬学的組成物。 １２、化合物が３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
   ル〕エチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
   チル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
   ンまたは３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
   ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
   チル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
   ミジン−４−オンである特許請求の範囲第７項記載の製
   薬学的組成物。 １３、精神病にかかった温血動物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ及びＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルからなる群より選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の基であるか、ただし、 Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ
   、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル
   カルボニル）オキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキ
   ルカルボニル）アミノ、フェニルメトキシ並びにアジド
   からなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾４は水素またはハロである；或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の基であり、ただし、 Ｒ＾５は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｚ
   は−Ｓ−、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＿６＝ＣＲ＿７−
   であり、該Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素また
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ａは２価の基−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＿８＝
   ＣＲ＿９−であり、該Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立に水
   素、ハロ、アミノまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルである
   、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩の
   製薬学的有効量を投与することを特徴とする該動物の処
   置方法。 １４、Ｑが式（ａ）、ただし、Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ
   、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはアジ
   ドであり、そしてＲ＾４は水素である、の基或いは式（
   ｂ）、ただし、Ｒ＾５はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり
   、そしてＡは２価の−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＿８＝ＣＲ＿９−
   であり、ここにＲ＾８及びＲ＾９は各々独立して、水素
   またはＣ＿１＿〜＿６アルキルである、の基である特許
   請求の範囲第１３項記載の方法。 １５、Ｒが水素であり、Ｒ＾１が水素またはハロであり
   、そしてＲ＾２が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシである特許請求の範囲第１４項
   記載の方法。 １６、Ｑが式（ａ）、ただし、Ｒ＾３は水素、ハロまた
   はメチルであり、そしてＹ＾１はＯである、の基；或い
   は式（ａ）、ただし、−Ｚ−Ａ−は−Ｓ−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−、−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿３−、−Ｓ−ＣＲ＿８
   ＝ＣＲ＿９−、ただし、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立し
   て、水素またはメチルである、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ＿８
   ＝ＣＲ＿９−、ただし、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立し
   て、水素またはメチルである、または−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である、の基である特許請
   求の範囲第１５項記載の方法。 １７、Ｒ＾１が水素であり、そしてＲ＾２が水素、ハロ
   、ヒドロキシまたはメトキシである特許請求の範囲第１
   ６項記載の方法。 １８、化合物が３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，
   ２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
   ル〕エチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
   チル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
   ンまたは３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベ
   ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
   チル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
   ミジン−４−オンである特許請求の範囲第１３項記載の
   方法。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ及びＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルからなる群より選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の基であるか、ただし、 Ｙ＾１及びＹ＾２は各々独立して、ＯまたはＳであり； Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ
   、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル
   カルボニル）オキシ、アミノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカル
   ボニル）アミノ、フェニルメトキシ並びにアジドからな
   る群より選ばれる一員であり； Ｒ＾４は水素またはハロである；或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の基であり、ただし、 Ｒ＾５は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｚ
   は−Ｓ−、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾６＝ＣＲ＾７−
   であり、該Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して、水素また
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ａは２価の基−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   または−ＣＲ＾８＝ＣＲ＾９−であり、該Ｒ＾８及びＲ
   ＾９は各々独立に水素、ハロ、アミノまたはＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルである、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩を
   製造するにあたり、 ａ）式 Ｑ−Ａｌｋ−Ｗ（II） 式中、Ｗは反応性のエステル残基を表わす、のエステル
   誘導体を反応に不活性な溶媒中にて式▲数式、化学式、
   表等があります▼（III） のピペリジンと反応させるか； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−ａ） の中間体を場合によっては反応に不活性な溶媒中にてウ
   レアまたはチオウレアで環式化し、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を製造するか； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−ｂ） 式中、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾０−ａは各々独立して、
   離脱性基、例えばＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アミ
   ノ並びにモノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミ
   ノを表わす、 の中間体を場合によっては反応に不活性な溶媒中にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のアミンで環式化し、かくして式（ I −ａ）の化合物
   を製造するか； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−ｃ） のイソシアネートまたはイソチオシアネートを場合によ
   っては反応に不活性な溶媒中にて式（Ｖ）のアミンで環
   式化し、かくして式（ I −ａ）の化合物を製造するか
   ： ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアミンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｌは離脱性基、例えばＣ＿１＿〜＿６アルキルオ
   キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル）アミノを表わす、 のα−カルボニルカルボン酸誘導体と反応させ、かくし
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） の化合物を製造するか； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の試薬を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｌ及びＬ＾１は各々独立して、離脱性基、例えば
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア
   ミノ、モノ−及びジ （Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノを表わす、のβ−ア
   ミノカルボン酸誘導体で環式化し、かくして式（ I −
   ｂ）の化合物を製造するか； ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のニトリルを式（IX）、ただし、Ｌは離脱性基、例えば
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア
   ミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ
   を表わす、のβ−アミノカルボン酸誘導体で環式化し、
   かくして式（ I −ｂ）の化合物を製造するか； ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） の２−メルカプトピリミジノンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） の試薬で環式化し、かくして式（ I −ｂ）、ＺはＳで
   ある、の化合物、該化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１） で表わす、を製造するか；或いは ｉ）式（Ｘ I ）の２−メルカプトピリミジノンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） の試薬で環式化し、かくして式（ I −ｂ）、ただし、
   ＺはＳであり、そしてＡは ▲数式、化学式、表等があります▼である、の化合物、
   該化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１−ａ
   ） で表わす、を製造するか、または場合によっては式（
   I ）の化合物を当該分野において公知の基転換法に従っ
   て相互に転化し、そして必要に応じて、式（ I ）の化
   合物を適当な酸で処理して、治療的に活性な無毒性の酸
   付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカ
   リによって遊離塩基型に転化し；そして／またはその立
   体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（ I ）の化合物またはその製
   剤上許容し得る酸付加塩の製造方法。 ２０、３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テ
   トラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
   ピリミジン−４−オンまたはその酸付加塩を適当な反応
   に不活性な溶媒中にて６−フルオロ−３−（４−ピペリ
   ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾールまたはその酸
   付加塩と反応させ；そして必要に応じて、かくして得ら
   れる化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性
   の酸付加塩型に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をア
   ルカリによって遊離塩基型に転化することを特徴とする
   ３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
   キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
   ６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピ
   リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンまたはその製
   剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選ばれる化合物
   の製造方法。 ２１、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−
   ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンまたはその
   酸付加塩を適当な反応に不活性な溶媒中にて６−フルオ
   ロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキ
   サゾールまたはその酸付加塩と反応させ；そして必要に
   応じて、かくして得られる化合物を適当な酸で処理して
   治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化するか、或い
   は逆に、酸付加塩をアルカリによって遊離塩基型に転化
   することを特徴とする３−〔２−〔４−（６−フルオロ
   −１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
   リジニル〕エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，
   ２−ａ〕ピリミジン−４−オンまたはその製剤上許容し
   得る酸付加塩からなる群より選ばれる化合物の製造方法
   。