JPS604801B2 - 抗皮膚真菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオルソーメトキシシンナムアルデヒドを有効成
分とすることを特徴とする白鷹、黄鷹、渦状癖などの抗
皮膚真菌剤に関するものである。

これまで皮膚真菌症の治療に多くの療法剤が用いられて
きたが、その治療効果は必らずしも満足すべきものでな
い。しかも上記治療には長い期間要するため療法剤によ
る副作用を併発することが避けられず、そのような臨床
例が多く報告されている。また、内服療法として抗生物
質であるグリセオフルピンを多量に用いることも行われ
ているが、内服するため該抗生物質による副作用を引き
起こし、したがって、治療効果を高めることが出釆ない
のが現状である。

さらに、現在治療上用いられている外用療法剤として多
くのものが市販されているが、これら療法剤の高い抗菌
性にもかかわらず臨床効果は必らずしもよくなく、特に
化学的に合成された杭菌製剤では人体に対する毒性を示
すものが多い。

したがって、副作用の少ない臨床効果の高い抗皮膚真菌
剤の開発が要望されていた。本発明者らは、上述した現
状にかんがみ、天然に産する物質に着目し、これら物質
の中から化学的変化を併わず、人体に無害で、かつ抗菌
効果の高い抗菌製剤を見出すべく努力した結果、クスノ
キ料のシンナモマム属（ｃｉ皿ａｍｏｍ印ｍ）に属する
植物からの抽出成分が好適であることを見出し本発明を
なすに至った。

本発明において用いる抽出原料はクスノキ料のシンナモ
マム属（ｃｉ皿ａｍｏｍ皿ｍ）に属する植物で例 え
ば ｃｉ皿ａｍｏｍｍｍ Ｃａｓｓｉａ Ｂ１ｕｍｅ
，Ｃｉｎｎａｍｏｍ山ｍ Ｚｅｙ１ａｎｉＣ山ｍ Ｎ
ｅｅＳ，Ｃｉｎｎａｍ○ｍ山ｍｌｏｕｒｅＭｉＮｅｅｓ
などが含まれ主として日本、東南アジア、中国南部、イ
ンドなどに分布している植物から調製されるものであっ
てその強い芳香性のために芳香性鍵胃剤、篤味鱈臭剤と
して広く世界的に使用され、また、中国においては発汗
、解熱、鎮痛剤として賞用されている。

またこのように広い薬理作用を示すばかりでなく、人体
に対して極めて安全なものであり、しかも生産量も多い
ので原料として有望である。

しかるに、その有効成分については必らずしも明らかに
されていない。本発明者らは、シンナモマム属 （ｃｉ肌ａｍｏｍ皿ｍ）に属する植物よりの抽出物につ
いて精製を繰り返し行うことにより得られる皮膚夏菌症
の治療に強力な効果を示す成分がオルソーメトキシシン
ナムァルデヒドであることを突きとめた。

この物質は天然物の成分であり、人体に対して殆んど副
作用を示さない。本発明で用いられる抽出原料は上述し
た植物体の樹皮、根皮、材、葉などのいずれを用いて乾
燥したものでもよい。

本発明において上記活性成分を得るには、粉末化した抽
出原料を有機溶剤で抽出し、濃縮して粗抽出物を得、つ
いでこれを以下に述べるようにして精製するとよい。

なお、ここで有機溶剤は一般抽出用のものが広く適用で
きる。上記粗抽出物をシリカゲル、活性アルミナ等の吸
着剤を充填したカラム、又は薄層等の分離手段の組合せ
によりｎ−へキサン、ベンゼン、クロロホルム、メタノ
ールなどの溶剤を用いて溶出分離し、ついで溶剤をドラ
イアップしてシロップ状物質を得る。

更に、好ましくは、上記の操作を数回くり返して行い、
最終的に得られたシロップ状物質を再結晶化して目的物
を得る。上述のようにして得られる物質（以下本物質と
称する）の融点は４５〜４げ０、沸点は２９５３０であ
り、元素分析値、赤外線吸収スペクトル、融点等の測定
によると本物質は、下記式に示すオルソ−メトキシシン
ナムァルデヒドであると推定される。

そこで本発明者等は、これを更に確かめるために、オル
ソーメトキシベンツアルデヒドとアセトァルデヒドを反
応させ、得られる反応生成物を減圧蒸留して、沸点１０
０〜１３０℃／３肋Ｈｇの溜分を分取し、再結晶して得
られた合成によるオルソーメトキシシンナムアルデヒド
と、上述したようにして抽出原料より抽出、精製、分離
された本粉質とを比較したところ、それらの元素分析値
、赤外線吸収スペクトル、融点測定値は両者とも一致し
ており、かつ混融試験においても雛則降下はまったく認
められたかった。

上記比較試験の結果により、シンナモマム属に属する植
物に存在する抗真菌活性の強い物質は先に推定したとお
りオルソーメトキシシンナムアルデヒドであることが確
認された。

本物質であるオルソーメトキシシンナムアルデヒドは次
のような特性を有する。○｝ 物 性 融 点 ４５〜４が０ 沸 点 ２９５℃ １６０〜１６１ｑ。

（１２側Ｈｇ）溶解性 メタノール、エタノール、アセ
トン、ベンゼン、クロロホルムに溶解 し、水に溶解しない。

■ 急性叢性及び亜急性毒性 オルソーメトキシシンナムアルデヒドをツイーン（Ｔｗ
ｅｅｎ）８０１部と生理食塩水２部の混合液に懸濁し、
実験動物として市欧ＣＲ−ＪＣＬ系雌マウス（体重滋土
１のを用い、経皮投与（Ｓ，Ｃ）ならびに経口投与（ｐ
．ｏ）により１週間後における生死を判定してリッチフ
ィールド・ウイルコツクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ‐
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法からＬは。

を求めて第１表のような結果を得た。なお、比較のため
に前記粗抽出物についても同様にしてＬはｏを求めた。
これらの結果から、本物質は多量に投与しても安全であ
ることが判る。

なお、本物質の投与１週間後、解剖したが外観的及び内
臓観察においても特記すべき異常所見を認めなかった。
又、特記すべき中礎症状も認められなかった。更に、函
急性毒性を知るために本物質を経口投与で１０咳ｏ／ｋ
ｇ、蓬皮投与で２５帆９／ｋ９３ケ月間連日投与しても
死亡、異常が認められなかった。第１表 ‘３１ 抗菌スペクトル 杭菌スペクトルは、培養基にサブロー液体渚地を用いた
。

まずオルソーメトキシシンナムアルデヒド３００の夕を
メタノール１５の‘に溶解し、希釈して各種の濃度の液
をつくり、その０．１必ずつ試験管に分注した。滅菌し
たＰＨ５−６のサブロ−液体塔地ｌｏｗ‘ずつを試験管
に分注しよく混合した。

それぞれの菌の１び／奴の生理食塩水懸濁液をつくり、
この０．１私を培地に添加し、２５℃で３日間培養し発
育状態を観察し、最小発育阻止濃度（皿Ｃ）を調べ第２
表に結果を得た。

第２表 上述したように、本物質は広い抗菌スペクトルを有し、
抗菌剤として使用可能であり、特に抗皮層真菌剤とちし
て有用である。

又、本物質は毒性も前述したように低く人体に用いても
安全なものである。

【４｝ 臨床結果 １位年間汗適状白癖菌による水虫に悩まされていた４１
才の男子に、後述の方法により造られた本物質の軟膏を
毎日２回患部に塗布した。

４日目から効果が現われかゆみが止まり１５８で外観上
完治したがさらに２５日間塗布を続けた。

その１年後になっても再発はなかった。また本物質３％
含有のチンキ剤（製法は後述）を雛間白鷹、汗庖状白凝
、頭鷹患者に１日２回患部に塗布した。

治療を３０日続け、状態を調べた。その結果を第３表に
示す。この実験結果より本物質は人体の皮膚真菌症に効
果のあることがわかる。第３表 【５）製剤の調製 本発明のオルソーメトキシシンナムアルデヒドを有効成
分とする抗皮膚真菌剤の製剤化は軟膏、泡沫状物、チン
キ剤、ローション、溶液などの当業者に知られた一般的
な技術を用いて公知の賦形剤を用いることによって得ら
れる。

すなわち、軟膏はワセリン、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール又は各種基剤よりなる油性軟膏ベ
ース、親水軟膏ベース、吸水軟膏ベースなどの担体を加
えてつくられる。泡沫状物は任意の溶剤に溶解させ炭酸
ガス、窒素ガス、フレオン等のガスを圧力容器に充填し
ノズルからスプレーすることによりつくられる。チンキ
剤は本物質をアルコールとプロピレングリコールなどに
溶解してつくられる。またローションは振とうローショ
ン、乳剤性ローションでもよい。

次に製剤の調製例をのべる。‘ａ｝ チンキ剤の例 ｛ｂ｝ 軟膏の例 オルソーメトキシシンナムアルデヒド２夕を１５０夕の
プロピレングリコールに加熱溶解し、これを３００夕の
８０ｏ０ワセリンに燈拝しながら加え、冷却して軟膏に
する。

Ｗ 泡沫状物の例 オルソーメトキシシンナムアルデヒド２夕をブロピレン
グリコール１５０のこ溶解し、これを炭酸ガスを噴射材
として用いてエアゾールとすることにより調製する。

【ｄー 懸濁液の例 オルソーメトキシシンナムアルデヒド３２を懸濁剤（Ｔ
ｗｅｅｎ ８０：生理食塩水＝１：２）１００の‘に分
散させて調製する。

本発明の薬剤の投与量は、症状および患部の面積に応じ
て適宜調節され、１日数回、好ましくは２回塗布される
。

その量はオルソーメトキシシンナムアルデヒド量で患部
１のに１０‐３〜１ぴ雌、好ましくは１０‐２〜１『雌
量である。以上述べたように、本発明の薬剤は極めて安
全なものであり広い範囲の抗菌スペクトルを有するもの
であるから、人体に対する抗皮膚真菌作用は云うにおよ
ばず、家畜、その他の０甫乳動物の皮膚感染症の治療に
対しても有効である。

更に本発明の薬剤は抗菌剤としても使用可能である。な
お、本発明の薬剤の有効成分であるオルソーメトキシシ
ンナムアルデヒドはシンナモマム属に属する植物からの
抽出、分離、精製という煩雑な方法によらなくても合成
法で簡易に収得できるので安価に提供可能であり、そし
て抽出法により得られるものと合成法により得られるも
のとの物性および抗菌性も全く同一であるので、本発明
は皮膚真菌症の治療上益するところが大きいと考える。
次に、本発明の有効成分であるオルソーメトキシシンナ
ムアルデヒドを桂皮末より調製する方法を実施例として
示す。

実施例 粉末化した日本薬局方の桂皮をクロロホルムと共に２０
分間振函抽出し、抽出液を濃縮して粗抽出物を得る。

粗抽出物をシリカゲル（和光ゲルＣ２００）充填カラム
に吸着させ、この吸着物をｎ−へキサン、ベンゼンーク
ロロホルム漉液（９：１）、クロロホルム「 メタノー
ルの各溶剤で順次的に溶出し、このうちベンゼンークロ
ロホルム（９：１）で渚出した画分を分取する。

更にこの画分を活性アルミナ（和光活性アルミナ９０中
性活性度１）充填カラムに吸着させ、上記の各溶媒で順
次的に溶出し、このうちクロロホルム港出画分を分敬す
る。

これを更にシリカゲル薄層（メルク社製、キーゼルゲル
Ｇ Ｏ．２５側厚さ）を用いベンゼンで展開し、Ｒｆ＝
０．４の緑色蛍光を発するスポット部分をかきとり、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルムを留去して、淡黄色
シロップ状物質を得る。この操作を２回くり返し、最終
的に得られたシロップを冷却して結晶化せしめ、少量の
メタノールより再結晶させて、融点４５．８℃、元素分
析値炭素７４．２５％、水素６．２０％の結晶物（構成
元素は炭素、水素および酸素）を得た。また、この結晶
物の赤外線吸収スペクトルは添付の第１図に示すとおり
である。次に、上記結晶物がオルソーメトキシシンナム
アルデヒドであることを同定するために、次に示す方法
によりオルソーメトキシシンナムアルデヒドを合成し、
その物性を調べた。

エタノール３００の‘および水４００の‘の混液中に水
酸化ナトリウム１０夕、オルソーメトキシベンツアルデ
ヒド５０夕を溶解し、得られる溶液に０〜５℃でアセト
アルデヒド４０夕を滴下擬梓する。

滴下終了後、約２時間同温度にて蝿拝を継続したのち、
水４００の‘を加え、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層
を水洗、乾燥したのち蟹去し、得られる赤褐色シロップ
状物質を減圧蒸溜し、沸点１００〜１３０ｑｏ／３肋Ｈ
ｇの溜分を分取する。この画分を冷却固化せしめ、少量
のメタノールより再結晶せしめ寒色結晶３６．９夕を得
る。このものの融点は４５．５℃で元素分析値炭素７４
．１４％、水素６．１９％であった。このオルソーメト
キシシンナムアルデヒドの赤外線吸収スペクトルは添付
の第２図に示すとおりである。上記測定値から、合成さ
れたオルソーメトキシシンナムァルデヒドと桂皮末より
得られた上記結晶物は融点、元素分析値、赤外線吸収ス
ベクトルが一致していることが理解される。さらに、桂
皮末より収得されたものと合成物とを混合法によって調
べたところ融則降下は認められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は天然物より収得したオルソーメトキシシンナム
アルデヒドの赤外線吸収スペクトルを第２図は合成法に
より得たオルソーメトキシシンナムアルデヒドの赤外線
吸収スペクトルを示す。 オ‘図オ２図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ オルソ−メトキシシンナムアルデヒドを有効成分と
   することを特徴とする抗皮膚真菌剤。