JPS6043348B2 - 新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこれらの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （ここに、Ｒは、低級アルキル基、フェニル基、低級ア
ルキル基置換または低級アルコキシ基置換フェニル基を
意味し、Ａ・・・・・・Ｂは単結合または二易重結合を
意味する。

）で表わされる新規化合物またはその生理的に許容可能
な塩及びこれらの製造法に関する。

上記一般式において例示した「低級アルキル基」として
、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げら
れ、また「置換フェニル基」として、メトキシフェニル
基が上げられる。

特に好ましいのは、Ｒがエチル基またはフェニル基の化
合物である。本発明は、上記一般式で表わされる化合物
の塩をも包含し、該塩は、医薬または家畜薬としての有
用性を有し、また上記一般式で表わされる新規化合物の
精製及び結晶化に際して有用であり、その代表例として
、塩酸基、硫酸塩、メタンスルホン酸塩及び有機酸塩が
挙げられる。

本発明の式（１）の化合物は、２−メチレンーキヌクリ
ジンー３−オンとメチルベンジルケトンを反応させ、次
いで選択的に接触還元することにより２工程で得ること
ができる。また上記式（■）の化合物は、２−メチレン
３−キヌクリジンー３−オンを置換エチルアセトアセテ
ートと縮合させ、次いで脱炭酸させ、最後に還元するこ
とにより３工程て得ることもできる。

本発明の化合物は、医薬組成物の活性成分として重要で
あり、医薬としてパーキンソン氏病の症状の治療、緩和
に顕効を有する。また一般的な精神興奮剤としても効果
があり、従つて老人病学の分野で特に価値がある。本発
明の化合物は、抗運動症（Ａｎｔｉ−ＭＯｔｉＯｎｓｉ
ｃｋｎｅｓｓ）用の医薬として用いることもでき、散瞳
薬として眼の治療において価値がある。本発明の化合物
は禁煙治療においも用いられ、タバコの誇張効果（Ｅｘ
ａｇ痔Ｒａｔｅｄｅｆｆｅｃｔ）を誘起する。

また本発明の−化合物は、効果的な覚醒剤にもなり、従
つてバルビツール酸塩とともに用いられる。更に抗ヒス
タミン剤またはの類似薬により惹き起される眠気を取り
除くために用いることもできる。本発明の化合物は、子
供の過運動症、ナルコレープシー（一時的睡眠発作）、
有機器官の精神的な機能低下及び肥満症の治療に用いる
こともできる。

成人の一日の服用量は、一般に約１０ｍｇ〜約１００Ｔ
ｒＬ９である。

本発明の化合物は、適当な希釈剤または担体中に混ぜ注
射することにより投与される。また座薬の形で口から投
与することもでき、更に他の慣用の投与方法（例えば注
入方法）により投与することもできる。本発明の化合物
は、日中に用いられる抗ヒスタミン剤とともに用いられ
た時に特に効果を発揮するが、その理由は、生じた医薬
組成物が催眠作用を持たないからである。本発明の化合
物を眼の治療に適用する場合には、慣用の担体またはバ
ツアー中で用いるのが好ましい。

濃度は、所望の効果により変動するが、一般的には活性
成分が約２〜１鍾量％であるのがよい。更に本発明は、
上で定義した新規化合物の立体異性体または光学異性体
に関するものでもあり、この化合物が光学活性であるの
は、式（１）の化合物の槃−、？一及び７位の炭素原子
が不整炭素原子であることに起因する。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は、こ
れら実施例に限定されるものではない。実施例１［１・
４−エタノー６−オキソー７ーフェニルパーヒドロキノ
リン塩酸塩Ｎ化合物１・４−エタノー６−オキソー７−
フェニルー１●２・３・４◆６・７・８・？−オクタヒ
ドロキノリンは、オツペンハイマー（０ｐｐｅｎｈｅｉ
ｍｅｒ）及びベルグマン（Ｂｅｒｇｍａｎｎ）の方法〔
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）２６９頁、１９７２
年参照〕をもとにして以下のようにして作られた。

１００ｍＬの無水アルコールに３ｙの金属ナトリウムを
溶解した溶液に４５９のメチル ベンジル ケトンを加
え、得られた溶液を３紛間加熱還流し、その後０℃に冷
却し、３９ｙの２−メチレンー３ーキヌクリジノンを加
えた。

その後溶液を外気温で詔時間攪拌し、３ｎＬの酢酸を加
えて中和し、溶媒を減圧下除去すると粗油状物が得られ
、これを、クロロホルムで抽出した。溶媒を蒸発除去す
ると所望の化合物〔５２ｆ（収率６０％）、アセトン再
結晶後のＭ．Ｐ．ｌ２５．ｒＣ〕が得られた。上記化合
物を塩酸で処理すると、対応する塩酸塩（分解温度３０
０℃）が得らた。上記化合物（遊離塩基）１５ｙを１５
０ｍ１エタノールに溶解し、パル（Ｐａｒｒ）装置中で
１０％Ｐｄ／・ＣＯ．５ｆの存在下３気圧で水素を用い
て環元すると、上記化合物の二重結合が選択的に還元さ
れ、北時間後、溶液を濾過し、溶媒を蒸発除去した。

残渣はアセトンから再結晶され、再結晶（１・４−エタ
ノー６−オキソー７ーフェニルパーヒドロキノリン）は
Ｍ．ｐ．ｌ２２．６■Ｃであつた。アセトン中て塩化水
素ガスをを処理する１・４−エタノー６−オキソー７ー
フェニルパーヒドロキノリン塩酸塩（分解温度３００℃
）がほぼ定量的に得らた。実施例２［１・４−エタノー
６−オキソー７−エチルー１・２・３・４・６・７・８
・８−オクタヒドロキノリン酸塩酸Ｎ１・４−エタノー
６−オキソー７ーエチルパーヒドロキノリン塩酸塩は、
オツペンハイマー（０ｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ）らの方法
（実施例１参照）に基づいて、１●４−エタノー６−オ
キソー７−エチルー１・２・３・４・６・７・８・？−
オクタヒドロキノリンの二重結合を接触還元することに
より得られた。

１００ｍ１のエタノールに１ｇの金属ナトリウムを溶解
して得た溶液にエチルアセトアセテート６．３ｙを加え
た。

生じた溶液を３０分間加熱還流し、０℃に冷却し、５．
５ｇの２−メチレンー３−キヌクリジノンを添加し、溶
液を室温で一晩攪拌し、酢酸て中和して溶媒を蒸発除去
した。残渣をトルエンで抽出し、次いでトルエンを除去
した。抽出物を１７ｍ１の濃塩酸と５ｍ１の水で加熱還
流下７時間処理した。溶媒を蒸発除去し、エタノールで
結晶化すると、１・４−エタノー６−オキソー７−エチ
ルー１・２●３・４・６・７・８・？ーオクタヒドロキ
ノリン塩酸塩（分解温度３００゜Ｃ）の結晶が得られた
。遊離塩基（Ｍ．ｐ．６３．５℃）は、減圧下蒸発留に
より精製することができ、その沸点は、１４８℃／３Ｔ
ｆ＄ＬＨｇで収率は６０％であつた。本発明の式（１）
の化合物は、薬理作用を有し、特に精神興奮剤として価
値があり、またバルビツール酸塩の鎮静作用の拮抗剤と
して効果があり、更に０．３〜３．０ｙ１ｋｇの投与量
のオキソトレモリンで与め処置された動物の振頼（しん
せん）を．予防する。

この化合物の物質代謝は、バレロラクトン構造を有する
対応する化合物の経路と異なつた経路を経て進行するの
で、複合治療（ＣＯｍｂｉｒｌａｔｉＯｎｔｈｅｒａｐ
ｙ）において、これら二つのタイプの化合物の一方を添
加剤または共力剤一（相乗効果発現剤）として他方に加
え、二つのタイプの化合物を含有する薬剤を調製するこ
ともできる。

急性毒性本発明の化合物の平均致死量（ＬＤ５Ｏ）は、
リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）らの方法（
Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９６巻、
３９頁、１９４９年参照）により求めらた。

各試験において少なくとも５つのグループ（各グループ
は６匹のマウスから成る）上に上記化合物を投与し、Ｌ
Ｄ５Ｏは、９５％の伸頼限界で求められた。ギニア ビ
ック回陽試験（ＧｕｉｎｅａＰｉｇＩＩｅｕｎｌＴｅｓ
ｔ）ノ 末梢抗ムスカリン活性（Ａｎｔｉｍｕｓｃａｒ
ｉｎｊｃａｃｔｉｖｉｔｙ）は、クーネンークラウセン
（Ｋｕｈｎｅｎ一Ｃｌａｕｓｅｎ）の累積投与応答方法
（ＣｕｍｍｕｌａｔｉｖｅｄＯｓｅｒｅｓｐＯｒｌｓｅ
ｐｒＯｃｅｄｕｒｅ）により試験された（ＴＯｘｉｃＯ
ｌ．Ａｐｐ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．ん巻、４４３頁参照
）。

・オキソトレモリン拮抗試験プリンクレコムベ（Ｂｒｉ
ｎｃｌｅｃＯｍｂｅ）らの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈ
ａｒｍａｃＯｌ．２？、７４５〜７５７頁、１９７１年
参照）により行なわれた。

本発明の化合物を試験した結果は、以下の如く゛である
。

すなわち、本発明の化合物（塩酸塩）を塩水溶液の形で
マウスに皮下注射した場合の平均ＬＤ５Ｏは、７５ｍ９
〜２７３ｍ９１ｋ９であり、最も毒性のある化合物は、
Ｒがエチル基のものであり、最も毒性の少ない化合物は
、Ｒがフェニル基のものである。本発明の化合物は、マ
ウス当り２００ｐｇのオキソトレモリンを腹腔内に投与
することによりマウスに誘起される振頼の予防に効果が
ある。

式（■）で表わされる化合物のＲがエチル基であるもの
の平均投与量は、皮下注射の場合３ｍｇＩｋ９であり、
Ｒがフェニル基のもののそれは、０．６ｍ９１ｋ９であ
る。従つて、この特別の効果に対する治療脂数は、２５
〜５０であり、最後の化合物のそれは、８６である。ア
トロピンに関して等効モル比は、それぞれ１０〜８であ
る。アトロピンと比べ本発明の化合物は、末梢の抗コリ
ン作動性の効果を無視できる。例えば、ギニア ビック
回陽の収縮を予防する際の等効モル比は、アトロピン１
に対し、Ｒがエチル基のもの１３００，ｓＲがフェニル
基のもの１７００である。このように本発明の化合物の
中枢効果は、その末梢効果よりもはるかに大きいことが
断定される。すなわち、アトロピンの中枢活性／末梢活
性の比が１／３５であるのに対し、本発明の化合物のそ
れは３／１である（伊能ら、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｐｈａｒｍ
ａｃＯｌ．２倦、３５９頁、１９７坪参照）。本発明の
化合物の他の効果のうち、目に溶液を局所適用した場合
に迅速に散瞳が現われることが挙げられ、例えばラピッ
ドの目に２％溶液を適用すると８〜１紛後に散瞳の兆候
がみられ、その効果は約１時間継続する。マウスに注入
すると微熱が生じ（＋０．８゜Ｃを越えない）、これは
２紛後にピークに達する。精神運動作用が増進するのが
、マウスに関して認められ、このことは、生長速度（Ｒ
ａｔｅＯｆｒｅａｒｉｎｇ）から明らかである。ニコチ
ンの作用も活性化も、猫の上頚部の神経節（Ｇａｎ？Ｉ
Ｏｎ）に適用した場合に認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式で表わされる化合物またはその生理的
   に許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは低級アルキル基、フェニル基、低級アルキル基置
   換または低級アルコキシ基置換のフェニル基を示し、Ａ
   ……Ｂは単結合または二重結合を意味する。 ）２ １・４−エタノ−６−オキソ−７−フエニル−１
   ・２・３・４・６・７・８・８ａ−オクタヒドロキノリ
   ンまたはその生理的に許容可能な塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物またはその塩。 ３ １・４−エタノ−６−オキソ−７−フエニルパーヒ
   ドロキノリンまたはその生理的に許容可能な塩である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩。 ４ １・４−エタノ−６−オキソ−７−エチル−パーヒ
   ドロキノリンまたはその生理的に許容可能な塩である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩。 ５ （ａ）２−メチレン−３−キヌクリジノンをアルキ
   ル置換アルキルアセトアセテートでナトリウムアルコキ
   シドの存在下縮合させる工程、（ｂ）（ａ）工程の生成
   物を鉱酸と水で処理し、１・４−エタノ−６−オキソ−
   ７−アルキル−１・２・３・４．６・７・８・８ａ−オ
   クタヒドロキノリンを得る工程及び（ｃ）（ｂ）工程の
   生成物を触媒量の、カーボンに担持したパラジウムの存
   在下水素で還元する工程からなる、一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｒは炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す。 ）で表わされる化合物またはその生理的に許容可能な塩
   の製造法。６ （ａ）２−メチレン−３−キヌクリジノ
   ンを、メチルベンジルケトンとナトリウムアルコキシド
   の存在下反応させて、１・４−エタノ−６−オキソ−７
   −フエニル−１・２・３・４・６・７・８・８ａ−オク
   タヒドロキノリンを得る工程及び（ｂ）（ａ）工程の生
   成物を触媒量の、カーボンに担持したパラジウムの存在
   下水素で還元する工程から成る、式▲数式、化学式、表
   等があります▼ （Ｐｈは、フェニル基を示す。 ）で表わされる化合物またはその生理的に許容可能な塩
   の製造法。