JPS60231667A - ベンゾチアゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンゾチアゾール誘導体、その製造方
法、その医薬製剤としての使用、特にリポキシゲナーゼ
阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤としての使用
、これらの化合物を含有する医薬製剤、そしてその製造
に関する。

今日では、アラギ゛トン酸の代射物質、例えば環状エン
ドペルオキシド、アナフィラキシ−の遅反応性物質（Ｓ
Ｒ３−Ａ、ロイコトリエン）、プロスタグランジン、そ
してトロンボキサンが炎症やアレルギー過程が生ずるの
に関与していることが知られている。　これらの代射物
質は酵素であるリポキシゲナーゼとシクロオキシゲナー
ゼによって形成される。　したがって、従来知られてき
たよりももっと包括的な抗炎症作用を有する有効成分を
含有する薬剤を開発するのが有利である。　リポキシゲ
ナーゼに対して選択的な作用を有する化合物やりボキシ
ゲナーゼとシクロオキシゲナーゼの両方を阻害すること
ができる化合物は今日に至るまで比較的少数しか知られ
ていない、　この型の公知の阻害剤には、例えばベノキ
サブロフェンおよび３−アミノ−１（３−）リフルオロ
メチルフェニル）−ピラゾリンがある。

驚くべきことには、本発明で使用するベンゾチアゾール
誘導体は、強力な阻害作用を示し、その一部の誘導体は
酵素シクロオキシゲナーゼに影響しない濃度では酵素リ
ポキシゲナーゼに対して高度に選択的な作用をなし、ま
た一部の誘導体はりボキシゲナーゼとシクロオキシゲナ
ーゼ両酵素を阻害する。　したがってシクロオキシゲナ
ーゼおよび／まだはりポキシゲナーゼを阻害する本発明
のベンゾチアゾール誘導体は、炎症やアレルギー状態の
治療用薬剤として用いることができる。

本発明の目的は酵素シクロオキシゲナーゼおよび／また
はりボキシゲナーゼに対しすぐれた活性を有する新規な
阻害物質を提供することにある。

本発明はこの課題を解決した。

本発明は、一般式１で表わされるベンゾチアゾール誘導
体およびその生理的に許容できる塩を提供する。

１ 式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に
水素原子、Ｉ＼ロリジ原子、直鎖ｃ１−ｃ３アルキル基
、または直鎖ｃ１−ｃ３アルコキシ基を示し、 Ｒ５は水素原子または直鎖ｃ１−ｃ３アルキル基を示し
、 Ｒ６１士索土層子を示し、そして （式中のＲ８が直鎖または枝分れＣｌ−Ｃａアルキル基
である）のカルボアルコキシ基、また（式中のＲ９が直
鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基である）のアシル基を示し、ま
たは （式中のＲｉｏとＲ１１がそれぞれ別個に水素原子また
は直鎖Ｃ１−Ｃｓアルキル基である）の基を示すか、 （式中のＲ１２とＲ１３がそれぞれ別個に直鎖Ｃ１−Ｃ
５アルキル基または直鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基である
）の基を示すか、 （式中のＲ１４が直鎖ｃ、−ｃ３アルキル基である）の
基を示す。

一般式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３そしてＲ４は、そ
れぞれ別個に、水素層、子、ハロゲン原子例えばフッ素
、塩素または臭素原子、好ましくは塩素、直鎖ｃ１−ｃ
３アルキル基、例えばプロピル、エチル、またはエチル
基、または直鎖Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、例えばプロポ
キシ、エトキシ、またはメトキシ基を示す。

Ｒ５は水素原子または上に定義されたような直鎖ｃ１−
ｃ３アルキル基を示す、Ｈａは水素原子を示す。

（式中のＨａが直鎖または枝分れｃｌ−Ｃ４アルキル基
例えばブチル、プロピル、エチル、またはメチル基であ
る。）のカルボアルコキシ（式中のＲ９は直鎖’１−Ｃ
３アルキル基、例えばプロピル、エチル、またはメチル
基である）のアシル基を示す、　さらに、Ｒ６および（
式中のＨｔｏとＲ１１はそれぞれ別個に水素原子または
直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは直鎖ｃ１−Ｃａ
アルキル基、特に直鎖ｃ１−Ｃ３アルキル基である）の
基を示してもよい。

これらの基の例は上記の定義に合致する。　さらにまた
Ｒ６およびＲ７は両方で （式中のｌｌｌ　１２およびＨｎはそれぞれ別個に直鎖
ｃ、−ｃ３アルキル基または直鎖ｃ、−ｃ３アルコキシ
基である）の基を示してもよい、　これらの基の例は上
記の定義に合致する。　最後に、Ｒ６およびＲ７は両方
で （式中のＲ）Ｉは上に定義された直鎖ｃ、−ｃ３アルキ
ル基である）の基を示してもよい。

本発明の化合物の好ましい１１群は　１１１１〜Ｒ４が
それぞれ水素原子を示し、Ｒ５が直鎖ｃ１−ｃ３アルキ
ル基、特にメチルまたはエチル基を示し、ＨＢおよびＲ
７が両方で （式中のｌｌｉ　１０が水素原子または直鎖ｃ、−Ｃ６
アルキル基、好ましくはメチル基で、Ｒ１１が直鎖ｃ１
−Ｃ６アルキル基、特にメチル基である）の基を示すこ
とを特徴とする。

本発明の化合物の別の好ましい１群は。

Ｒ１−Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が水素原子または特
に直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、特に好ましくはメチルお
よびエチル基であり、Ｒ６およびＲ７が両方で （式中のＲＭが直鎖ｃｌ−ｃ３アルキル基、特にメチル
またはエチル基である）の基を示すことを特徴とする。

さらにまた、一般式１においてＲ１−Ｒ４がそれぞれ水
素原子を示す場合には、Ｒ５は直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル
基、特にメチル基であるのが好ましく、Ｒ６は水素原子
であり、そしてのアシル基（式中のＲ８およびＲ９は上
に定義した意味をもつ）、好ましくはホルミル基である
。

本発明の化合物のさらに別の好ましい１群は、Ｒ１，Ｒ
４がそれぞれ別個に水素原子、ハロゲン原子、直鎖Ｃ１
−Ｃ３アルキル基または直鎖Ｃ１−ｃ３アルコキシ基を
示すことを特徴とする。

本発明の化合物のさらに別の好ましい群は、Ｒ１および
Ｒ４がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ２およびＲ３がそれ
ぞれ別個にハロゲン原子、特に塩素原子、直鎖ｃ１−ｃ
３アルキル基、特にメチルまたはエチル基、または直鎖
Ｃ１−ｃ３アルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシ
基を示すことを特徴とする。

本発明の化合物の別の好ましい１群においては、Ｒ１ま
たはＲ４がハロゲン原子、特に塩素原子、直鎖ｃ１−ｃ
３アルキル基、好ましくはメチル基、直鎖ｃ１−ｃ３ア
ルコキシ基、特にメトキシまたはエトキシ基を示し、一
方Ｒ２およびＲ３それぞれが好ましくは水素原子をあら
れす。

Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上に定義した意味をもつが、特
にＲ５は水素原子またはＣＩ　−Ｃ３アルキル基、好ま
しくはメチル基を示し、Ｒ６＼Ｒ１１ （式中のＲ１０は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基
、好ましくはメチル基で、ｉｌｌ　１１はＣ１−Ｃ５ア
ルキル基、特にメチル基である）の基を示す。

本発明の化合物のさらに別の好ましい数群は、Ｒ１およ
びＲ４がそれぞれ水素原子であり、Ｒ２およびＲ３がそ
れぞれ別個にハロゲン原子、特に塩素原子、直鎖ｃｌ−
ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基、ま
たは直鎖Ｃ１−ｃ３アルコキシ基、特にメトキシまたは
エトキシ基を示すことを特徴とする。　このような場合
には、Ｒ５は水素原子または、特にＣ１−Ｃ３アルキル
基、好ましくはメチル基を示し、そしてＲ６およびＲ７
は両方で（Ｒ１１はｃｌ−Ｃ３アルキル基、好ましくは
メチル基である）の基を示す。

本発明の化合物は、以下の特徴を有する方法で製造する
。

ａ）一般式■ ′ｃＪ１ に対応し式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で定
義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を蟻酸水溶
液と、好ましくはｌ：４のモル比で８０〜１００℃、好
ましくは１００　”Ｏで１／２〜１時間反応させ、一般
式Ｉに対応し式中のＲ６が水素原子で、Ｒ７がホルミル
基である本発明の化合物を生成するか； ｂ）一般式■ １ に対応し、式中のＲ１−Ｒ４が特許請求の範囲第１項で
定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を 一般式■ Ｒ５−ＮＨ−ＮＨ−１！！−０Ｒ８（ＩＶ　）に対応し
、式中のＲ５が特許請求の範囲第１項で定義された意味
をもち、Ｒ８が直鎖、また枝分れｃｌ−、Ｃ４アルキル
基である化合物と、８〜１４時間、好ましくは１２時間
にわたり、アルコール溶剤、例えばメタノールまたはエ
タノール中のアルカリ触媒反応として、使用溶剤の還流
温度で反応させ、一般式Ｉに対応し、式中のＲ６が水素
原子で、Ｒ７が式 −Ａ−ＯＲ８であられされるカルボアルコキシ基である
本発明の化合物を生成するか；Ｃ）一般式（ｎ）　（Ｉ
Ｉ） １ に対応し１式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を 一般式Ｖ　Ｒ９−ＣＯＯＨ（Ｖ） に対応し、式中のＲ９が直鎖ｃ、−ｃ３アルキル基であ
るカルボン酸と、８０〜１００℃、好ましくは８０℃で
４〜５時間にわたり反応させ、一般式Ｉに対応し式中の
Ｒ６が水素原子で、Ｒ７が 式　−（！　Ｒ９のアシル基である本発明の化合物を生
成するか； ｄ）一般式ＩＩ　（ＩＩ　） １ に対応し、式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を と対応し、式中のＲ１０とＲ１１がそれぞれ別個に水素
原子または直鎖Ｃｔ−Ｃａアルキル基であくは室温にて
５〜１５時間にわたり反応させ、一般式１に対応しＲ６
とＲ７が両方で 生成するか； ｅ）一般式■　（ＩＩ　） に対応し、式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を に対応し、式中のＲ１２とＲ１３がそれぞれ別個に直鎖
Ｃ１−ｃ３アルキル基であるアルキル−オルトエステル
誘導体と、５０〜１００’Ｃ！、好ましくは８０℃で１
〜３時間、好ましくは２時間にわたり反応させ、一般式
Ｉに対応し、式中のＲ６とＲ７が ２１２ るか； ｆ）一般式ＩＩ　（ＩＩ　） １ と対応し、式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を 一般式（■）　（■） に対応し、式中のＨｎが直鎖ｃ１−ｃ３アルキル基であ
るジアルキルアミノアセタールと、８０〜１２０℃、好
ましくは１１０℃で３〜５時間、好ましくは２時間にわ
たり反応させ、一般式Ｉに対応し式中のＲ６とＲ７が 成する。　得られた誘導体を必要に応じて生理的に許容
できる塩に変える。

本発明の化合物の単離と、その生理的に許容できる塩の
製造は公知の方法で行う。

本発明の化合物を適当な酸でその生理的に許容できる塩
に変えることができ、この反応は公知の方法で行われる
。

この反応には、無機酸も有機酸も適当である。適当な無
機酸の例としては、塩化水素酸および臭化水素酸がある
。　適当な有機酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、
およびコハク酸がある。　原則としては、薬理的に使用
に適していれば、どのような無機酸および有機酸でも、
本発明の化合物をその生理的に許容できる塩に変えるの
に用いることができる。

一般式１に対応する本発明の化合物は、酸付加塩を形成
し、その互変異性の形態で存在することもある。　した
がって、本発明は、一般式Ｉに対応する化合物の互変異
性の形態も包含する。

本発明の化合物は、塩の形態であるのが好ましいが、投
与に適当な任意所望の処方とすることができる。　本発
明はしたがって、本発明の化合物を少くとも１種含有す
るヒトまたは動物に使用する医薬製剤も包含する。　通
常このような医薬製剤は、１種以上の薬理的に許容され
るビヒクルまたは希釈剤を利用して製造する。

本発明の化合物は、経口投与するのが好ましい、　−日
の経口投与量は、通常体重ＩＫｇ当り約０．０５〜１０
０ｍｇ、好ましくは体重ＩＫｇ当り０．１−１０ｍｇで
あるが、個々のケースでは、活性成分またはその処方の
性質に対する個人の応答、物質を投与する時間や時間間
隔に応じて、これらの量からずらす必要があるかもしれ
ない、　したがって、上記の最小量より少量で十分な場
合もあれば、上記の上限を越えることが必要なこともあ
る。　多量に投与しなければならないときは、１日あた
り数回の別々の投与量に分割するのがよい。

経口投与には、活性成分を例えば通常の方法で製造した
カプセルの形態に処方するのがよく、これには薬理的に
許容できるビヒクル、例えば結合剤（例えば予め糊化し
たコンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクト
ース、微品質セルロースまたはりん酸カルシウム）、滑
剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシ
リカ）、破裂剤（例えばジャガイモデンプンまたはナト
リウムデンプングリコレート）または加湿剤（例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム）を用いて処方してもよい。

経口投与または直接的な点滴供与に用いる液状薬剤は、
例えば溶液、シロップまたは懸濁剤の形態にでき、また
乾燥製品として使用前に水または他の適当な担体で再構
成してもよい。

このような液状製剤は、慣例の方法で薬理的に許容でき
る添加物、例えば分散剤、例えばソルビトールシロップ
、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例
えばレシチンまたはアラビアゴム；非水ビヒクル、例え
ばアーモンドオイル、油状エステルまたはエチルアルコ
ール；そして防腐剤、例えばメチルまたはプロピルパラ
ヒドロキシベンドエートまたはソルビン酸を用いて製造
することができる。

頬腔投与には、製剤（バッカル剤）を錠剤またはトロー
チとしてしゃぶるようにする。　これらは、通常の方法
で処方する。

本発明の化合物は、注射による非経口的な投与または注
入用に処方してもよい、　注射用の製剤は、例えばアン
プルに入れた単位投与量に製造でき、または適当な防腐
剤を添加してバイアルびんに入れて提供してもよい。

製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、ま
たは乳化液の形態をとることもでき、処方剤、たとえば
分散剤および／または安定剤を含有させてもよい。

あるいは、活性成分は粉末の形態で提供してもよく、こ
れは使用の前に適当な相体、たとえば滅菌した発熱物質
を含まない水で再形成できる。

以下の本発明の化合物を用いて行った薬理試験により、
本発明の化合物がおどろくべき消炎活性を有することを
示す。

１、ラット前足浮腫試験 １．１　方法 雄ラット（１００〜ｔ２０ｇ）の足裏に０．９％ＮａＣ
１水溶液に溶解した２％カラゲニン溶液０．１ｍＪＬを
注射して、ラットの前足に急性の炎症性の浮腫を誘発さ
せた。

カラゲニン注射後１時間および４時間経過後に、前足の
体積を前足体積測定装置で測定した。前足の２回の測定
値の差を計算した。

試験物質を１％チロースに懸濁し、カラゲニン注射の１
時間後に胃管を通し経胃的に投与した。　対照の動物に
は、ビヒクル（１％チロース）のみを与えた。　処置し
た動物の体積の増加の抑制率（％）は、未処置の対照と
の比較でめた。　平均抑制投与量 （ＥＤ５ｏ）は回帰曲線を用いて計算した。

ｌ、２　ＥＤ５ｏ値 第１表 実施例　Ｅ　Ｄ５ｏ　（ｍ　ｇ　／　’ｋ　ｇ　）１　
１４ ２　１５ ４　５０ ５　２５ ６　５０ ７　２５ ８　８０（計算値） ？、白血球遊走試験 ２．１　方法 ２％カラゲニン溶液を含浸させたポリエステルスポンジ
を雄ラット（１４０〜 １５０　ｇ）の首部に皮下移殖した。　（Ｇ、Ａ。

Ｈｉｇｇｓら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８８
．８１（ＩＩＩＩＥＩＯ）　、Ａ。

Ｗ、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ　ら、　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ、１．３（１１１７８）参照）２４時間
後、スポンジを除去した。　遊走してきた白血球をＰＢ
Ｓ溶液（ｐＨ７、４、０、５％トリプシン、１０単位／
ヘパリンｌ　ｍＪＬ）を用いて、３７℃で３０分間洗い
出した。　次にスポンジを注意深く搾り、遠心分離した
（１０分、５００回転／分）、　次に洗液中の白血球を
数えた。　試験物質を１％チロースに懸濁し、このビヒ
クル（１％チロース）をスポンジの移植直後と５時間お
よび２１時間経過後に胃管を用いて経胃的に投与した。

　試験物質投与後の白血球遊走阻止率（％）を対照の場
合と比較した。　平均抑制投与量 （Ｅ　Ｄ　５ｏ）は回帰グラフを用いて計算した。

２．１　阻止作用 第２表 実施例　投与量　白血球遊走阻止率 （ｉ、ｇ、）　（対照＝０％） １　５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　２５％４　５０　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇ　５０％５　５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
　３０％３、ＰＧＥ２およびＬＴＣ４合成および遊離の
阻害 ３．１　方法 本発明の化合物のインビトロでの活性は、公知の方法で
証明される。　（Ｋ、Ｂｒｕｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ　２
７４，２Ｂ２（１８７８）；に、Ｂｒｕｎｅら、Ｎａｕ
［ｎＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、３１５Ｌ２８９（１９８１）；　ｒ心血
管医学における薬物およびホルモンのラジオイムノアッ
セイ （Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　ｏｆ　ｄｒｕｇ
ｓ　ａｎｄｈｏｒ＋ｗｏｎｅｓ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒｍｅｄｉｃｉｎｅ）　Ｊ　、Ａ、Ａｌｂ
ｅｒｔｉｎｉ、Ｍ、［ｌａ　Ｐｒａｄａ。

Ｂ　、Ａ、Ｐｅ５ｋａｒ　編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍ
ｓｔｅｒｄａｍ（１１１７９）中のＢ、Ａ、Ｐｅ５ｋａ
ｒらの論文参照）３．２　阻害作用 ＰＧＥ　２　ＬＴＣ４ （下記濃度での　（下記濃度での 対照基準の％）　対照基準の％） １０−４　ｔｏ−５１０”　１ｆ）−４１０−５１０”
実施例１　２９　８４　Ｈ５１）１００　）１００実施
例１は１Ｏ−４でリポキシゲナーゼ阻害作用を有するシ
クロオキシゲナーゼ阻害剤を示す。

他の実施例も類似した薬理効果を示す。

支】１１」 Ｕ Ｊ５．２８ｇ　（９２，５ｍｍｏ文）の２−ヒドラジノ
−ベンゾチアゾールと４０．８０ｇ（２７７，５ｍｍｏ
ｉ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタ
ールを窒素雰囲気中で１１０℃に２時間加熱する。

沈澱する固体を吸引ろ過し、インプロパツールから再結
晶させる。

無色結晶、融点１７０〜１７２°Ｃ 収量：１２．５５ｇ（理論量の６２％）Ｒｆ　＝、０．
６２　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９０：１０） ＣＩＯＮ１２　Ｎ４　Ｓ　（２２０） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄｏ　−ＤＭＳＯ。

内部標準としてＴＭＳ）： δ＝２．８７　（ｓ）（−Ｎ（ＣＨ３）２　）８　Ｈ。

８．８３−７．８０　（誼）（芳香族旦、＝Ｃ）５　Ｈ
。

９．７０　（ブロード）　（Ｎ一旦）（０２０で置換可
能）　Ｉ　Ｈｐｐｍ・ ６．７８ｇ　（４０ｍｍｏ文）の２−クロロヘンジチア
ゾールを５０　ｍ　ｌのエタノールに溶解し、３．７ｇ
（８０ｍｍｏ文）のメチルヒドラジンと室温で７５分間
反応させる。　蒸発により溶液を濃縮すると沈澱する結
晶を水で蒸解する。固体物質を吸引ろ過し、乾燥する。

無色結晶、融点１３４〜１３６℃ 収量：３．６ｇ（理論量の５０．２％）Ｒｆ＝０　．３
　（Ｃ）１２　Ｃ交２　／　Ｍ　ｅ　ＯＮ９５：５） Ｃ６Ｈｇ　Ｎ３　Ｓ　（１７９） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄ１３−ＤＭＳＯ９内部標
準としてＴＭＳ）： δ＝３．３７　（ｓ）　（トＣＨ３）　３　）１゜５．
４３　（Ｓ）　（−Ｎｌ２　）　（Ｄ２０で置換可能）
２　Ｈ。

８．８７−７．８０　（＋ｉ）　（芳香族基）４　Ｈｐ
ｐＨ。

実施例１と類似した方法で、１　、１６ｇ（６，５ｍｍ
ｏＭ）の２−Ｎ１−メチル−ヒドラジノベンゾチアゾー
ル及び２．８６ｇ（１９，４ｍｍｏｉ）のジメチルホル
ムアミド−ジエチルアセタールを用いて反応を行う。

無色結晶、融点８７〜８８℃ 収量：０．６２ｇ（理論量の４１％） Ｒｆ＝０．５８　（ＣＨ２Ｃ３Ｌ２　／ＭｅＯＨ９０：
１０） Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｓ　（２３４） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０文３．内部標準とし
てＴＭＳ）： δ＝２．１１Ｏ（Ｓ）　（−Ｎ（ＣＨ３）　２　）　ｆ
３　Ｈ。

３．５０　（Ｓ）　（−ＣＪＬ３　）　３　Ｈ。

８．８０−７．７０　（ｍ）　（芳香族）１．　＝Ｃ）
５８　ｐｐｍ。

実施例１と類似した方法で、１．９ｇ （１０，６ｍｍｏｆ）（７’）２−Ｎｌ−メチルーヒド
ラジノベンゾチアゾール及び５．６ｇ（３１，８ｍｍｏ
ｌ）のＮ、Ｎ−ジエチル−ポルムアミド−ジエチルアセ
タールを用いて反応を行う。

淡褐色油 収量：１．３ｇ（理論量の４７％） Ｒｆ＝０．２４　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９８：２） Ｃ１３Ｈ＋ａ　Ｎａ　Ｓ　（２６２） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃ文３　、内部標準と
してＴＭＳ）： δ−１，２０（ｔ）　（２ＸＣ旦３　）　［Ｉ　Ｈ。

３．３０　（ｑ＞　（２ｘｃ且２　）　４　Ｈ。

３．５０　（Ｓ）　（Ｎ−ＣＪＩＬ　３　）　３　Ｈ。

５８　ＰＰ１１゜ 丈ｊＬ隨Ａ １　ｇ　（５，６ｍｍｏｕ）（１）２−Ｎｌ　−メチル
ヒドラジノ−ベンゾチアゾール、１ｇ （２１，７ｍｍｏｌ）の蟻酸及び３．５ｍＪＬのＨ２Ｏ
の溶液を１００℃に１時間加熱する。

反応溶液を冷却後、沈澱する無色結晶を吸引ろ過する。

無色結晶、融点１４８〜１４９℃ 収量：０．８１ｇ（理論量の７０％） Ｒｆ＝０．５０　（ＣＨ２ＣＪ１２／ＭｅＯＨ９０：１
０） Ｃｇ　Ｈｇ　Ｎ３０Ｓ　（２０７） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクト）Ｌ、（ｄ、−ＤＭＳＯ内部標
準としてＴＭＳ）： δ　＝３．３８　（ｓ）　（−Ｃ旦３　）　３　Ｈ。

７．０７−８．００　（鵬）（芳香族　Ｈ）　、４　Ｈ
。

１ Ｂ、３０　（ｓ）　（Ｃ−ＪＬ）　Ｉ　Ｈ。

１０．７３（ｓ）　（Ｎ一旦）　（Ｄ２０−ｔ’置換可
能）ｌ　ＨＰｐＩＩ。

４．９６ｇ　（３０ｍｍｏＪｌ）の２−ヒドラジノ−ベ
ンゾチアゾールおよび１４．６ｇ（９０ｍ　ｍ　ｏ　ｎ
　）のオルト酢酸トリエチルエステルを８０’Ｃに２時
間加熱する。　反応溶液を真空で蒸発させて濃縮した後
、残渣を石油ニーチルを用いて沈澱させ、得られた結晶
をエタノールから再結晶させる。

淡桃色結晶、融点１１５〜１１７℃ 収量：０．４２ｇ（理論量の６％） Ｒｆ＝０　．４２　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９８：２
） Ｃ１Ｈａｓ　Ｎ３　０Ｓ　（２３５） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトＡｙ　（ｃｉ６−ＤＭＳＯ。

内部標準としてＴＭＳ）： δ−１，２０（ｔ）　（−ＣＨ３）　３　Ｈ。

２．０７　（５）　（ＯＨ３）　３　Ｈ。

４．１３　（ｑ）（−Ｃ且２−）２　Ｈ。

６．８３−７．７３　（ｍ）　（芳香族基）４Ｈ９１１
，００（ｓ）　（Ｎ−Ｈ）　（Ｄ２０　テ置換可能）Ｉ
　Ｈｐｐｍ。

３ｇ（１６，８ｍｍｏ文）の２−ヒドラジノ−６−メチ
ルベンゾチアゾールを１５ｄｌの濃酢酸中で８０℃に５
時間加熱する。　反応溶液を真空で蒸発させて濃縮した
後、残液を酢酸工チルから再結晶させる。

淡黄色結晶、融点２２６〜２３０℃ 収量：’０．３３ｇ（理論量の８．９％）Ｒｆ−０，３
２（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９０：１０） Ｃ１ｏ　Ｈｕ　Ｎ３０Ｓ　（２２１） 計算値：Ｃ５４，２８Ｈ５，０１ Ｎ　１８．９８ 実測値：Ｃ５４，３２Ｈ５，ＯＩ Ｎ　１９．９７ １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄａ−ＤＭＳＯ。

内部標準としてＴＭＳ）： δ−１，９２（Ｓ）　（−ＣＪＬ３　）　３　Ｈ。

２．３３　（ｓ）　（−ＣＪＬ　３　）　３　Ｈ。

７．００−７．６３　（ｍ）　（芳香族Ｈ）３Ｊｉ、。

Ｌ４？　−１０，３３（２ＸＮ−ｊＬ）　（Ｄ　２０　
テ置換用能）　２　Ｈｐｐｍ。

夾】自１１ ０　、８８　ｇ　（２０ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）のアセトア
ルデヒドを１２ｍＡの濃酢酸に溶解した１　、　３４ｇ
（７，５ｍｍｏ文）の２−ヒドラジノ−６−メチルベン
ゾチアゾールに加え、混合物を室温で１２時間反応させ
る。　反応溶液を蒸発により濃縮した後、残渣をメタノ
ールから数回再結晶させる。

淡黄色結晶、融点１８７〜１９０　’０収量：Ｏ，１ｇ
（理論量の６．５％） Ｒｆ＝０．５０　（ＣＨＣｕ３／ＭｅＯＨ９５：５） Ｃ１ｏ　Ｈｕ　Ｎ３　Ｓ　（２０５） 計算値：Ｃ５８，５Ｌ　Ｈ５，４Ｏ Ｎ　２０．４７ 実測値：Ｃ５８，７０Ｈ５，４Ｏ Ｎ　２０．５０ １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ交３．内部標準とし
てＴＭＳ）： δ−１，９２（ｄ）　（−ＣＨ３）　３　Ｈ。

２．４０　（ｇ）　（−ＣＨ３）　３　Ｈ。

６．９３−７．５０　（膳）（芳香族　Ｈ，＝ＣＨ）　
４　Ｈ。

１０．０７　（ｓ）　（Ｎ−Ｈ）　（Ｄ２０で置換可能
）Ｉ　Ｈｐｐｍ。

製造方法は実施例７と類似しており、 ０．９３ｇ　（４，７ｍｍｏ文）の２−ヒドラジノ−５
−クロロベンゾチアゾールおよび０．４ｇ　（９，３ｍ
ｍｏｌ）のアセトアルデヒドを使用する。

淡黄色結晶、融点２４０〜２４２℃ 収量：０．５０ｇ（理論量の４７．２％）Ｒｆ＝０．６
　（ＣＨ２Ｃ文２／ＭｅＯＨ９５：５） Ｃ９Ｈ，Ｃ見　Ｎ３　Ｓ　（２２６） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄｏ−ＤＭＳＯ。

内部標準としてＴＭＳ）： δ−１，９２（ｄ）　（−ＣＨ３）　３　Ｈ。

Ｅｌ、９０−７．７７　（ｍ）　（芳香族旦、　−Ｃ）
　４　）１゜１１．８０　（Ｓ）　（Ｎ−且）　（Ｄ２
０で置換可能）１　）Ｉ　Ｐｐｍ。

製造方法は実施例７と類似しており、 １　、９１　ｇ　（１０ｍｍｏＪＬ）の２−ヒドラジノ
−６−クロロベンゾチアゾールおよび０．６６ｇ　（１
５ｍｍｏｊＬ）（７）アセトアルデヒドを使用する。

淡黄色結晶、融点２４２℃ 収量：１．３ｇ（理論量の５７．５％）Ｒｆ＝０．５　
（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９５：５） ｃ９Ｈ，Ｃ見Ｎ５Ｓ（２２６） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペク）Ｊｌ／　（ｄａ　−ＤＭＳＯ。

内部標準としてＴＭＦ）： δ−１，９３（ｄ）　（−ＣＨ３）　３　Ｈ。

斗 ７．１３−７．９３　（ｓ＋）　（芳香族且、−Ｃ）　
４　Ｈ。

１１．１１７　（ｓ）　（Ｎ−）１）　（Ｄ２０　テ置
換可能）Ｉ　Ｈｐｐ＋＊。

製造方法は実施例７と類似しており、２−Ｎ１−メチル
ヒドラジノ−ベンゾチアゾールおよびアセトアルデヒド
を使用する。

淡黄色結晶、融点９２〜９４℃ Ｒｆ＝０．６６　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ９７：３） Ｃ１ｏ　Ｈｕ　Ｎ３Ｓ　（２０５） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲＸペクトａｙ　（ｄ、−ＤＭＳＯ。

内部標準としてＴＭＳ）： δ−２，００（ｄ）　（−ＣＨ３）　３　Ｈ。

３．５３　（ｓ）　（−Ｃ旦３　）３　Ｈ＋７．００−
７．９０　（ｍ）　（芳香族Ｈ、＝Ｃ１ｌ）５　ＨＰＰ
ｆｆｌ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式１で表わされるベンゾチアゾール誘導体およ
   びその生理的に許容できる塩。 １ 但し式中の Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原
   子、ハロゲン原子、直鎖ｃｌ　−ｃ３アルキル基、また
   は直鎖ｃ１−ｃ３アルコキシ基を示し。 Ｒ５は水素原子または直鎖ｃ１−ｃ３アルキル基を示し
   、 Ｒ８１−）−＆賽り２ル云Ｌ　茶ｌ、で（式中のＲ８が
   直鎖または枝分れｃｌ−Ｃａアルキル基である）のカル
   ボアルコキシ基、また（式中のＲ９が直鎖ｃｌ−ｃ３ア
   ルキル基である）のアシル基を示し、または （式中のｉｌｌ　１０とＲ１１がそれぞれ別個に水素原
   子または直鎖ｃｌ−Ｃｏアルキル基である）の基を示す
   か、 （式中のＲ１２とＨ１３がそれぞれ別個に直鎖ｃ、−ｃ
   ３アルキル基または直鎖ｃ１−ｃ３アルコキシ基である
   ）の基を示すか、 （式中のＲ１１ｌが直鎖Ｃ１−ｃ３アルキル基である）
   の基を示す。 ２、Ｒ】〜Ｒ４が特許請求の範囲第１項に定義された意
   味をもち　Ｒ５が直鎖ｃ１−ｃ３アルキル基を示し、Ｒ
   ６が水素原子を示し、そして（Ｒ８が直鎖または枝分れ
   ｃ、−Ｃａアルキル基である）のカルボアルコキシ基ま
   たはルキル基である）のアシル基を示す特許請求の範囲
   第１項に記載のベンゾチアゾール誘導体。 ３、Ｒ５が水素原子を示し、Ｒ１−Ｒ４基のうちの全て
   が水素原子となることはなく、そして＼１１１１１ （Ｒ１０とｆｌ　１１がそれぞれ別個に水素原子または
   直鎖ｃｌ−Ｃｏアルキル基である）の基を示す特許請求
   の範囲第１項に記載のベンゾチアゾール誘導体。 ４、Ｒ１−Ｒ４が特許請求の範囲第１項で定義された意
   味をもち、Ｒ６とＲ７が両方で（Ｒ１２とＲ１３がそれ
   ぞれ別個に直鎖ｃ１−ｃ３アルキル基または直鎖Ｃ１−
   ｃ３アルコキシ基である）の基を示す特許請求の範囲第
   １項に記載ノペンゾチアゾール誘導体。 ５、Ｒ１−Ｒ４が特許請求の範囲第１項で定義された意
   味をもち、Ｒ６とＲ７が両方で式　Ｒ１ Ｎ／ ＼Ｈ （Ｒ）Ｂが直鎖Ｃ１−ｃ３アルキル基である）の基を示
   す特許請求の範囲第１項に記載のベンゾチアゾール誘導
   体。 ６、Ｎ１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ３．Ｎ
   ３−ジメチルホルムアミトラシンおよびその生理的に許
   容できる塩である特許請求の範囲第１項に記載のベンゾ
   チアゾール誘導体、およびその生理的に許容できる塩。 ７、Ｎ１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ１　、
   Ｎ３　、Ｎ５−）ジメチルホルムアミトラシン及びその
   生理的に許容できる塩である特許請求の範囲第１項に記
   載のベンゾチアゾール誘導体およびその生理的に許容で
   きる塩。 ８、Ｎ２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−メ
   チルホルムヒドラジドおよびその生理的に許容できる塩
   である特許請求の範囲第１項に記載のベンゾチアゾール
   誘導体、およびその生理的に許容できる塩。 ９　。 ａ）一般式■ １ に対応し式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で定
   義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を蟻酸と反
   応させ、一般式Ｉに対応し式中のＲ６が水素原子で、Ｒ
   ７がホルミル基である本発明の化合物を生成するか； ｂ）一般式■ １ に対応し、式中のＲ１−Ｒ４が特許請求の範囲第１項で
   定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を一般式
   ■ Ｒ５−ＮＨ−ＮＨ−と−０Ｒ８１） に対応し、式中のＲ５が特許請求の範囲第１項で定義さ
   れた意味をもち、Ｒ８が直鎖、また枝分れＣ１−ｃ４ア
   ルキル基である化合物と反応させ、一般式１に対応し、
   式中のＲ６が水素原子で、Ｒ７が式 シ基である本発明の化合物を生成するか；Ｃ）一般式（
   ＩＩ　）　（ＩＩ　） １ に対応し、式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
   定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を 一般式Ｖ　Ｒ９−ＣＯＯＨ（Ｖ） に対応し、式中のＲ９が直鎖Ｃｍ−ｃ３アルキル基であ
   るカルボン酸と反応させ、一般式１に対応し式中のＲ６
   が水素原子で、Ｒ７が式　−と）１９　のアシル基であ
   る本発明の化合物を生成するか； ｄ）一般式ＩＩ　（ＩＩ　） に対応し、式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
   定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を 一般式ｖＩＲＩＯ＼ ｃ＝ｏ　（Ｖｌ　） ８１．／ と対応し、式中のｌｌｉ　１０とＲ１１がそれぞれ別個
   に水素原子または直鎖ｃ１−ｃ６アルキル基であるカル
   ボニル化合物と反応させ、一般式１に対応しＲ６とＲ７
   が両方で １０ 生成するか； ｅ）一般式ｎ　（ｎ） １ に対応し、式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
   定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を に対応し、式中のｉｌｌ　１２とｌ（１３がそれぞれ別
   個に直鎖Ｃ１−ｃ３アルキル基であるアルキル−オルト
   エステル誘導体と反応させ、一般式Ｉに対応し、式中の
   Ｒ６とＲ７が ′Ｏ１２ るか； ｆ）一般式ｎ　（ｎ） Ｉ と対応し１式中のＲ１−Ｒ５が特許請求の範囲第１項で
   定義された意味をもつベンゾチアゾール誘導体を一般式
   　■ に対応し１式中のＲ１４が直鎖Ｃ１−ｃ３アルキル基で
   あるジアルキルアミノアセタールと反応させ、一般式Ｉ
   に対応し式中のＲ６とＲ７が成し；得られた誘導体を必
   要に応じて生理的に許容できる塩に変えることを特徴と
   する特許請求の範囲第１〜第８項のいずれかに記載のベ
   ンジチアゾール誘導体の製造方法。 １０．特許請求の範囲第１項〜第８項のし１ずれかに記
   載された化合物を、少なくとも１種の不活性で医薬とし
   て許容できるビヒクルまた番士希釈剤とともに含有する
   ことを特徴とする医薬製剤。