JPS6023669B2 - ポリヨ−ドベンゼン誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＸ線造影剤類として有用な新規のポリョードベ
ンゼン誘導体類に関する更に詳しくは、本発明は３個の
トリョードベンゼン核を有する新規な化合物類に関する
。

本発明は式 〔式中、Ｒ２はＣ，‐４アルキル基を表わし、Ｒ３は水
素原子、式−ＣＯ−ＮＲぷ６（但し、Ｒ５は水素原子で
ありそしてＲ６はＣ，‐４アルキル基またはＣ，‐４ヒ
ドロキシアルキル基である）の基または式−ＮＲ８ＣＯ
Ｒ７（但し、Ｒ７はＣ，‐４アルキル基でありそしてＲ
８は水素原子またはＣ，‐４アルキル基である）の基を
表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ４は水素原子またはＣ，‐４アルキル基を表わす〕を
有する、Ｘ一線造影媒質として有用な化合物及び製薬上
許容できる塩基とのそれらの塩類に関する。

式（１）の酸の塩類の例としては典型的にアルカリ金属
塩類（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩類）、アン
モニウム塩類、アルカリ士類金属塩類（例えば、カルシ
ウム塩類）およびェタ／−ルアミン、シクロヘキシルア
ミンまたはメチルグルカミンのような有機塩基との塩類
がある。

式（１）の化合物類は式〔式中、Ｂは水素原子または基
−ＣＯＲ２（但し、Ｒ２は上に定義した意味を有する）
である〕の酸二塩化物を式Ａ−Ｎ比〔式中、Ａは式（式
中、Ｒ３、Ｒ４及びｎは上に定義したとおりの意味を有
する）の基を表わす〕のアミンと反応させ、そしてＢが
水素原子の場合は、生成化合物を式ＣＩ−ＣＯＲ２の酸
塩化物または式（Ｒ２ＣＯ）２０の無水物（両式中、Ｒ
２は上記に定義した意味を有す）と反応させ、そして酸
塩化物ＣＩＣＯＲ２の水酸基に対する作用によって生成
したェステル官能基（若しも存在するならば）を場合に
よりけん化することによって製造することができる。

かくて、この方法は同一の出発原料を使用する一つの実
施態様を含む。

すなわちこれらの実施態様は先ずＢが日である式（０）
に二塩化物からＮＨ基をＣＩＣＯＲ２によってアシル化
することによりＢがＣＯＲ２である式（ロ）の化合物を
製造し、次いでアシル化された二塩化物をＡＮＨ２のア
ミンと反応させるか、あるいはＢが日である式（Ｄ）の
二塩化物をＡＮＱのアミンと反応させ、次いで生成化合
物の ＮＨ基をＣＩＣＯＲ２を以てアシル化するかの何
れかの後、種々の置換基中の任意の水酸基の存在によっ
て生成するェステル基をけん化することによって製造す
ることを特徴とする。Ａ−Ｎ比と式（ロ）の二塩化物と
のアシル化反応は例えばＤＭＡＣ、ＤＭＳＯまたはジオ
キサンのような極性溶媒中において約１５℃乃至１００
℃の温度で酸結合剤の存在下において通常の酸塩化物類
とアミン類との縮合条件下に行うことができる。上記の
反応に次いでこれらの反応についての従来の条件の下に
Ｎーアルキル化またはＮーヒドロキシアルキル化反応ま
たは塩生成反応を行うことができる。以下のこれらの限
定しない例によって本発明を説明する。

実施例 １ ２・４・６ートリヨード−５−アセトアミドー１・３ー
ビスー〔（２・４・６ートリヨードー３−Ｎーヒドロキ
シエチルカルバモイルー５−力ルボキシーフエニル）−
力ルバモイルメチルカルバモイル〕ベンゼンの製造‘ａ
）２・４・６ートリヨード−５−アセトアミドーィソフ
タル酸ジクロラィドの製造ＤＭＡＣ（３００の‘）中の
２・４・６ートリョード−５ーアミノィソフタル酸二塩
化物（１５０夕、０．２５２モル）に塩化アセチル（８
０机、理論量の４倍）を加える。

この混合物を一夜氷−水浴中においてかくはんする。次
に水（１．５リットル）上に注ぐ。この生成物をろ過し
、２回水洗し、その後乾燥器中で４ｙｏにおいて乾燥し
て、１５９夕の生成物（すなわち９９％の収率で）を得
る。純度は −シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶雛剤はベンゼンノメチルェチルケトン／ぎ酸（６０
：２５：２０）未アセチル化物：Ｒｆ＝０．９０ アセチル化物 ：Ｒｆ＝０．８５ −ヨウ素滴定：９９％ −塩素滴定 ：９９％ によって検査する。

‘ｂー ｛ａー項において得られた酸二塩化物（１５８
夕、０．２４９モル）を２・４・６−トリヨードー３一
Ｎーヒドロキシエチルーカル／ゞモイルー５ーアミノア
セトアミド−安息香酸（３２８夕、０．４灘モル）、Ｄ
ＭＡＣ（６５０の‘）およびトリエチルアミン（１４０
の【）上に注いで一夜５０℃においてかくはんする。

次いで反応混合物を水（３．３リットル）上に注いで純
ＨＣＩを以て沈殿する。ろ過後に、物質を水洗して州Ｎ
ａＯＨ中に再溶解する。酢酸を以つてｐＨを６一７の値
に調節し、次いで物質を一夜６０００において木炭処理
をする。次いでこの木炭をろ別した後、生成物を純ＨＣ
Ｉを以て沈殿する。ろ過および２回水洗後、沈殿を乾燥
器中において乾燥し１０３夕の生成物（すなわち２２％
の収率で）を得る。‘ｃ’ナトリウム塩を経由する精製 ‘ｂ｝項において得られた生成物（５５夕）に水（１６
５の‘）および１７ＮＮａＯＨを加えてｐＨを７−８の
値に調節する。

次いで物質を８５ｏｏに加熱しこれに１７ＮＮａＯＨ（
２７５夕）を加える。室温に冷却後、反応混合物を一夜
冷蔵庫中において、容器の壁をこすって晶出を開始して
晶出させる。ろ過後、生成物を１帆ＮａＯＨを以て透明
になし、次いで水（１５０の【）に溶解して純ＨＣＩを
以て沈殿する。ろ過および１回の水洗後、生成物を乾燥
器中において乾燥して２０夕のクリーム色の生成物を得
る。

純度は −シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶離剤は酢酸エチルノィソプロパノール／アンモニア
（２５：３５：４０）出発アミン：Ｒｆ＝０．４０ 酸二塩化物：Ｒｆ：１．００ 生 成 物：Ｒｆ＝０３０ −ヨウ素滴定：１０１％ −ナトリウムメトキシドを用いる滴定：１００％によっ
て検査する。

実施例 ２ ２・４・６トリヨードー５ーアセトアミドー１・３−ビ
ス−〔（２・４・６ートリヨードー３ーメチルカルバモ
イル一５一カルボキシーフエニル）力ルバモイルーメチ
ルーカルバモイル〕ベンゼンの製造この化合物は実施例
１‘ａ｝において得られた酸塩化物とＤＭＡＣ中の２・
４・６−トリョードー３ーメチル−力ルバモイルー５ー
アミノアセトアミド−安息香酸との統合により、実施例
１において記載した操作に従って製造する。

純度は ーシＩＪカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィ
ー、溶鱗剤が酢酸エチルノィソフ。

ロパノール／アンモニア（２５：３５：４０）では出発
アミン：Ｒｆ＝０．６ 正 成 物：Ｒｆ＝０．５５ ブタノール／水／酢酸（５０：２５：１３）では出発ア
ミン：Ｒｆ＝０．２生 成 物：Ｒｆ＝０．１５ ーョウ蓑滴定：１００．２％ −ナトリウムメトキシドを用いる滴定：９９％によって
検査する。

実施例 ３ ２・４・６ートリヨードー５ーアセトアミドー１．３−
ビスー〔（２・４・６ートリヨードー５−力ルボキシー
フエニル）ーカルバモイル−メチルーカルバモィル〕ベ
ンゼンの製造この化合物は実施例１【机こおいて得られ
た酸塩化物とＤＭＡＣ中の２・４・６−トリョードー３
一アミノーアセトアミド−安息香酸との縮合により、実
施例１において記載した操作に従って製造する。

純度は ーシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶離剤はブタノール／水／酢酸（５０：２５：１３）
出発アミン：Ｒｆ＝０．２０生 成 物：Ｒｆ＝０Ｊ５ −ヨウ素滴定：９９．２％ −ナトリウムメトキシを用いる滴定：９９％によって検
査する。

実施例 ５ ２・４・６−トリヨードー５ーアセトアミドー１・３−
ビス−〔（２・４・６−トリヨードー３一Ｎ一メチルー
アセトアミド−５−力ルボキシーフエニル）ーカルバモ
イルーメチルー力ルバモィル〕ベンゼンの製造この化合
物は実施例１｛ａ’において得られる酸化物とＤＭＡＣ
中の２・４・６ートリョード−３一Ｎーメチルアセトア
ミド一５ーアミノアセトアミド−安息香酸との縮合によ
り実施例１において記載した操作に従って製造する。

純度は −シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、溶離剤はブタノールノ水／酢酸（５０：２５：１３）
出発アミン：Ｒｆ＝０．２０生 成 物：Ｒｆ＝０２５ ーョウ素摘定：９８．６％ −ナトリウムメトキシドを用いる瓶定：９９．３％によ
って検査する。

実施例 ６ ２・４・６ートリヨードー５ーアセトアミド−１．３ー
ビスー〔（２・４・６ートリヨ−ドー３一Ｎ−ヒドロキ
シヱチルカルバモイルー５一カルボキシーフエニル）一
Ｎーメチルーカルバモイルーメチルーカルバモイル〕ベ
ンゼンの製造この化合物は実施例１｛ａ｝中において得
られた酸塩化物とＤＭＣＡ中の２・４・６−トリョード
ー３一Ｎ一ヒドロキシヱチルカル／ゞモイルー５−アミ
ノーＮーメチルァセトァミド−安息香酸との縮合により
実施例１に記載された操作に従って製造する。

純度は ーシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー
、熔雛剤はブタノール／水／酢酸（５０：２５：１３）
出発アミン：Ｒｆ＝０．２３生 成 物：Ｒｆ＝０．１
７ によって検査する。

実施例 ７ ２・４・６−トリヨード−５−アセトアミド−１．３−
ビス〔（２・４・６−トリヨ−ド−３ーメチルーカル／
ゞモイルー５−力ルボキシーフエニル）ーカルバモイル
プロピルカルバモイル〕ーベンゼンの製造上記化合物は
、実施例１に記載された方法に従って、ＤＭＡＣ中で、
実施例１｛ａ’において得られた酸ジクロラィドを２・
４・６ートリョード−３ーメチルカルバモイル一５一（
■−アミノブチルアミド）−安息香酸と縮合させること
により製造される。

純度はシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィ
ーで溶離剤としてベンゼン／メチルケトン／ぎ酸（６０
：２５：２０）を使用して出発アミンがＲｆ＝０．００
且つ生成物がＲｆ＝０．１０によってコントロールされ
、そして溶離剤として酢酸エチルノィソプロパノ−ルノ
アンモニア（２５：３５：４０）を使用して出発アミン
がＲｆ＝０．５０且つ正成物がＲｆ＝０．８０によって
コントロールされる。

実施例 ８ ２・４・６−トリヨードー５−アセトアミドー１．３ー
ビスー〔（２・４・６ートリヨードー３ーメチルーカル
バモイルー５ーカルボキシ−フエニル）−力ルバモイル
ベンチルカルバモイル〕−ベンゼンの製造上記混合物は
、実施例１に記載された方法に従って、ＤＭＡＣ中で、
実施例１‘ａ）において得られた酸ジクロラィドを２・
４・６ートリョードー３ーメチルーカルバモイルー５ー
アミ／へキサンアミド−安息香酸と縮合することによっ
て製造される。

純度はシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィ
ーで溶雛剤としてベンゼンノメチルェチルケトン／ぎ酸
（６０：２５：２０）を使用して出発アミンがＲｆ；０
．００且つ生成物カギＲｆ＝０．１５によってコントロ
ールされ、そして溶離剤として酢酸エチルノイソプロパ
ノールノアンモニア（２５：３５：４０）を使用して出
発アミンがＲｆ＝０．５５且つ生成物がＲｆ＝０．８５
によってコントロールされる。

実施例 ９２・４・６ートリヨードー５ーアセトアミド
ー１．３−ビスー〔（２・４・６−トリヨードー３一Ｎ
−ヒドロキシエチルカルバモイルー５−カルボキシーフ
エニル）ーカルバモイルプロピルカルバモィル〕ーベン
ゼンの製造上記化合物は、実施例１において記載された
方法に従って、ＤＭＡＣ中で、実施例１｛ａ｝において
得られた酸ジクロラィドを２・４・６ートリョードー３
一Ｎーヒドロキシエチルカルバモイルー５−アミノブチ
ルアミド−安息香酸と縮合させることによってつくられ
る。

純度はシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィ
で溶離剤として酢酸エチル／ィソプロバノール／アンモ
ニア（２５：３５：４０）を使用して出発アミンがＲｆ
＝０．４５且つ生成物がＲｆ＝０．８０によってコント
ロールされる。

下表に本発明の化合物類の低毒性を一般に使用されてい
る造影剤類を比較して示す。ゆ，‘ｂ），‘ｃ）および
ゆは下記の参照物質である。

ａ−２，４，６‐トリョード‐３‐メチルカル′くモイ
ル‐５‐アセトアミド‐安息香酸（イオタラム酸）ｂ−
２，４，６‐トリョード‐３‐Ｎ−ヒトーロキンエチル
カルバモイル‐５‐ァセトァミド‐安息香酸（ｆｏｘｉ
ｔｈａｌａｍｌｃ ａｃｉｄ）ｃ−５，５′‐（アジポ
イル‐ジイミノ）‐ビス‐（２，４，６‐トリョード‐
Ｎ‐メチル）‐イソフタラミン酸（ｉｏｃａｒｍｌｃａ
ｃｉｄ）ｄ−‐２，４，６‐トリョード‐３，５‐ビス
（ァセトァミド）安息香酸（ｄｉａｔｒｉｚｏｌｃａｃ
ｉｄ）実施例６の化合物（Ｎａ塩）の毒性ははつかねず
みにおける２の【／肌ｎ注射でＬＤ５ｏＩＶが１０夕１
／ｋ９である。

本発明のこれらの化合物類はＸ線造影剤として有用であ
る。

好ましい医薬の形は式（１）の化合物類の塩類の水溶液
類からなる。

この水溶液類は１００の‘について５＃乃至１００９の
式（１）の化合物の塩を含有し、そしてこの水溶液の５
の‘乃至１０００叫の注射可能量を含有するのが有利で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキルを表わし、Ｒ
   ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、Ｒ
   ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基で
   ある）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ＿
   ７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は水
   素原子またＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基を表
   わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
   わす〕を有する化合物及び製薬上許容できる塩基とのそ
   れらの塩類。 ２ ２・４・６−トリヨード−５−アセトアミド−１・
   ３−ビス〔（２・４・６−トリヨード−３−Ｎ−ヒドロ
   キシエチルカルバモイル−５−カルボキシ−フエニル）
   カルバモイル−メチル−カルバモイル〕ベンゼンである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
   Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
   Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
   アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
   である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
   ＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
   水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
   を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
   わす〕を有する、化合物及び製薬上許容できる塩基との
   それらの塩類の製造方法において、式▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中、Ｂは水素原子または基−ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ
   ＿２は上記に定義した意味を有す）〕の酸二塩化物を式
   Ａ−ＮＨ＿２〔式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上に定義したとおりの
   意味を有する）の基を表わす〕のアミンと反応させそし
   てＢが水素原子の場合は生成化合物を式Ｃｌ−ＣＯＲ＿
   ２の酸塩化物または式（Ｒ＿２ＣＯ）＿２Ｏの無水物（
   両式中、Ｒ＿２は上に定義したと同様である）と反応さ
   せ、そして場合により酸塩化物ＣｌＣＯＲ＿２の水酸基
   に対する作用によつて生成したエステル官能基がもし存
   式するならばそれをけん化し、次いで場合によりさらに
   塩生成反応を行うことを特徴とする方法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
   Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
   Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
   アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
   である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
   ＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
   水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
   を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
   わす〕を有する、化合物及び製薬上許容できる塩基との
   それらの塩類の製造方法において、式▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中、Ｂは水素原子または基−ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ
   ＿２は上記に定義した意味を有す）〕の酸二塩化物を式
   Ａ−ＮＨ＿２〔式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上に定義したとおりの
   意味を有する）の基を表わす〕のアミンと反応させそし
   てＢが水素原子の場合は生成化合物を式Ｃｌ−ＣＯＲ＿
   ２の酸塩化物または式（Ｒ＿２ＣＯ）＿２Ｏの無水物（
   両式中、Ｒ＿２は上に定義したと同様である）と反応さ
   せ、そして場合により酸塩化物ＣｌＣＯＲ＿２の水酸基
   に対する作用によつて生成したエステル官能基がもし存
   式するならばそれをけん化し、次いでさらにＮ−アルキ
   ル化し、そして場合により塩生成反応を行うことを特徴
   とする方法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
   Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
   Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
   アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
   である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
   ＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
   水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
   を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
   わす〕を有する化合物及び製薬上許容できる塩基とのそ
   れらの塩類の製造方法において、式▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、Ｂは水素原子または基−ＣＯＲ＿２（式中、Ｒ
   ＿２は上記に定義した意味を有す）〕式Ａ−ＮＨ＿２（
   式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上に定義したとおりの
   意味を有する）の基を表わす）のアミンと反応させそし
   てＢが水素原子の場合は生成化合物を式Ｃｌ−ＣＯＲ＿
   ２の酸塩化物または式（Ｒ＿２ＣＯ）＿２Ｏの無水物（
   両式中、Ｒ＿２は上に定義したと同様である）と反応さ
   せ、そして場合により酸塩化物ＣｌＣＯＲ＿２の水酸基
   に対する作用によつて生成したエステル官能基がもし存
   式するならばそれをけん化し、次いでさらにＮ−ヒドロ
   キシアルキル化し、そして場合により塩生成反応を行う
   ことを特徴とする、方法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、
   Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
   Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
   アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基
   である）の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ
   ＿７はＣ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は
   水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基
   を表わし、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
   わす〕を有する化合物及び製薬上許容できる塩基とのそ
   れらの塩類を含むＸ−線造影媒質。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿５アルキル基を表わし、
   Ｒ＿３は水素原子、式−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（但し、
   Ｒ＿５は水素原子でありそしてＲ＿６はＣ＿１＿−＿４
   アルキル基またはＣ＿１＿−＿４ヒドロキシ基である）
   の基または式−ＮＲ＿８ＣＯＲ＿７（但し、Ｒ＿７はＣ
   ＿１＿−＿４アルキル基でありそしてＲ＿８は水素原子
   またはＣ＿１＿−＿４アルキル基である）の基を表わし
   、ｎは１〜５の整数でありそして Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
   わす〕を有する化合物の製薬上許容できる塩が、媒質中
   に水溶液として含有されている、特許請求の範囲第６項
   に記載のＸ線造影媒質。