JPS60209599A - エストラン系ステロイドを含有する自己免疫疾患予防・治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫調節剤として使用されるニストラン系ス
テロイド、特に６又は７位アルキル置換基を有するΔ４
−及びΔ５（ｌｏｔ−ニストレン誘導体、及び該ステロ
イドを有効成分として含有する医薬に係る。本発明は、
更に、哺乳類の自己免疫疾患に対する予防及び治療法に
係る。

４．５位又は５，１０位の炭素間に二重結合を何し、６
又は７位にアルキル置換基を有するニストレン誘導体は
公知である。例えば、英国特許第８８４４１２号、８８
５７８２号、９１９５７５号、９３１００９号、９４１
６３４号、９６５２９２号、１０８７５９８号、１１０
４４６２号、１１０７５５３号及ヒ１２９２２０１号、
米国特許第２８９１０７８号、３０１２０４５号、３３
０１８７９号、３３４１５５７号、３５１５７１９号及
び４４１２９９３号、オランダ国特許出願第３００９０
３号及び６８．０３３２８号並びに日本国特許出願公開
第２１３７３／６３号（Ｄｗ９５３２Ｆ）を参照された
い。

本発明が関連する該文献中に記載のニストレン誘導体は
、ホルモン活性、特に男性ホルモン、タンパク賛同化ポ
ルモン、発情ホルモン、黄体ホルモン及び／又は排卵抑
制活性を有することが報告されている。

驚くべきことに、６又は７位アルキル置換爪を有するあ
る種のΔ４−及びΔ５４１０）−ニストレン誘導体は免
疫調節活性を備えていることが発見された。

即ち本発明は、免疫調節剤として使用される一般式Ｉ・ し く式中、Ｒ＋＝Ｈ２，）ｌ（ＯＲ５）又ハ（１；　Ｒｔ
−（（ｒ　Ｒｅ）（β０Ｒ７）；Ｒ３−６又は７位にあ
る炭素数１〜４個のアルキル；Ｒ４−炭素数１〜４個の
アルキル；Ｒ５＝Ｈ又は炭素数１〜１８個のアシル；Ｒ
ａ＝Ｈ又は炭素数１〜４個のヒドロカルビル；Ｒ７＝ｌ
＋又は炭素数１〜１８個のアシル、及び破線は４，５位
又は５．１０位における二重結合の存在を示す）のニス
トレン誘導体に係る。

本発明は又、式Ｉの化合物の少なくとも１種を含有する
免疫調節性医薬に係る。

炭素数１〜４個のアルキルは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はＬ−ブチル
である。Ｒ３は好ましくけメチルであり、更にα位にあ
るのが好ましい。Ｒ４は好ましくはメチルである。

炭素数１〜１８個のアシルは、添字（１−１８ｃ）に示
すように、炭素原子数１−１８個の有機カルボン酸から
誘導される。例えば、キ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸
、イソ酪酸、トリメチル酢酸、吉草酸、カプロン酸、カ
プリン酸、ペラルゴン酸、ウンデソレン酸、ラウリン酸
、パルミチン酸、オレイン酸、フェニル酢酸、フェニル
プロピオン酸、シクロペンチルプロピオン酸、シクロへ
キシルカルボン酸、シクロオクヂル酢酸、安息香酸、フ
マル酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸が挙げられる
。

炭素数１〜４個のヒドロカルビルは、上記記載の炭素数
１〜４個のアルキルの１種であるか又は炭素原子数２〜
４個の該アルキルの不飽和物、例えばビニル、エチニル
、アリル、プロパルギル、イソプロペニル、ブヂニル又
はブタンエニルである。

Ｒ６は好ましくはエチニル、その時、＋７７は好ましく
はＩ＋である。

式１の化合物及び該化合物を主成分とする医薬は、０ｆ
ｊ述のように免疫調節活性を有しており、即ち、哺乳類
の免疫系に好ましい影響を及ぼずことが可能である。該
化合物及び該医薬は、自己免疫疾患、例えばＳＬＩシ（
ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｉｕｐｕｓ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ
ｓｕｓ全身性紅斑性狼癒）、リウマチ性関節炎、自己免
疫性甲状腺炎、ンエーグレン症候群、特発性血小板減少
性紫斑病及び溶血性貧血に対する治療薬として使用する
のに特に適している。化合物は又、予防薬としても使用
され得る。

該化合物及び該医薬は、一般にキャリア及び他の補助剤
と配合されて経口、経直腸、腸管外又は局部（局所又は
舌下）投与され得る。

本発明で使用すべき化合物は、ｎｉｊ記特許明細書から
公知であり、或いは前記特許明細書に開示のものに類似
の方法で調製され得る。

本発明に従って使用され得る式ｌのステロイドは、例え
ば７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキ
シ−Δ５（１０）−ニストレン−３−オン、７α−メチ
ル−１７α−エチニル−Δ５（１°）−ニストレン−１
７β−オール、７α−メチル−１フα−エヂニル−１７
β−ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３−オン、７α−
メチル−１フα−エヂルー１フβ−ヒドロキシ−Δｓ＋
＋ｏｌ−ニストレンー３−オン、７α−メチル−１フα
−エヂニル−Δｓｃ＋０１−ニストレン−３α、１７β
−ジオール、７α−メチル−１フα−エチニル−Δ５Ｃ
１ｏ）−ニストレン−３β、１７β〜ノオール、７α−
メチル−１７α−アリル−１７β化ドロキシ−Δ５（１
０）−ニストレン−３−オン、７α、１７α−ジメチル
−１７β−ヒト゛ロキシーΔ４−ニストレン−３−オン
、７α−メチル−１７α−エチニル−Δ４−ニストレン
ー３β、１７β−ジ１−−ル、６α−メチル−１７β−
ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３−オン、６β−メチ
ル−１７β−ヒドロキソ−Δ４−ニストレンー３−オン
、６α−メチル−１７α−エチニル−１７β化ドロキシ
−Δ４−ニストレンー３−オン、６α−メチル−１フα
−エチルー１フβ−ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３
−オン、６α−メチル−１７α−エチニル−Δ４−ニス
トレンー１７β−オール、６α−メチル−１７α−エチ
ニル−１７β−ヒドロキシ−Δ５（ｉｏ’ｌ−ニストレ
ン−３−オン、６α−メチル−１７α−アリル−１７β
−ヒドロキシ−Δ５（１°ン−エストレン−３−オン及
びこれらのエステルである。特に有効な化合物は、７α
−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ
ｓ（＋ｏ）−ニストレン−ジオン（チボロン）及びこれ
に対応する１７α−エチル化合物である。

本発明に従って使用される医薬は、公知のガレヌス製剤
法（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　ｔｅｃｂｎｉｑｕｅｓ）に従
い、例えば式Ｉの該当ステロイド化合物を腸管内（例え
ば経口又は経直腸）、腸管外（例えば静脈内、皮下又は
筋肉内）又は局部（皮膚又は粘膜経由）投与に適した形
態に変えることにより調剤され得る。このために、ステ
ロイド化合物は医薬として許容可能なキャリアに混合又
は溶解される。

こうして得られる薬剤は、例えは錠剤、乳剤、トリート
（ｔｒｅａｔｓ）、糖衣錠、トローチ、坐剤、粉末剤、
（マイクロ）カプセル、乳剤、懸濁剤、溶剤、インブラ
ント（ｉ　ｍ　ｐ　ｌ　ａ　ｎ　ｔ　ｓ　）、軟膏、ク
リーム及びロー７ョンである。

腸管的投与の場合、薬剤中の有効成分（式ＩのΔ４−又
は△５．＋１１１ニストレン誘導体）量は０．Ｏ１〜２
５０１呪、一般に０．１〜５．ＯＨ妃である。１日の用
量は一般に１〜３用量単位である。液体及び半転性の投
与形態で皮膚又は粘膜に注射又は塗布する場合、有効成
分濃度は約０．００５〜２０重量％、一般に０．０１〜
５重量％である。注射の用量単位は一般にＩ　Ｉ＋＆で
ある。

薬剤として許容可能なキャリアは、澱粉（例えばジャガ
イモ澱粉又はコーンスターチ）、糖（例えば乳糖）、潤
滑剤（ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸）、
結合剤（例えばアミロペクチン又はポリビニルピロリド
ン）、水、アルコール、グリセリン及びその誘導体、植
物、動物及び鉱物油脂、脂肪族アルコール、シリコーン
、ラノリン、ポリアルキレングリコール、セルロース誘
導体、ノリ力、分散剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防止
剤、保存剤等の成分の１種以上から構成され得る。

式Ｉの化合物の免疫調節活性は、該作用を表す試験、即
ち嚢モデル（Ｂｕｒｓａ　ｍｏｄｅｌ）より明らかであ
る。

ひな鶏モデルを用いて、化合物がファブリギウス嚢の発
生に及ぼす効果を調へた。発生の初）υｊに３日間卵を
被試験化合物のエタノール溶液に浸漬することにより、
該化合物を胚に投与した。卵を更に町卯させ、瞬化から
１０１］後にひな鶏を殺し、体重とファブリキウス嚢の
重量を測定した。ファブリキウス嚢は総排出腔の直ぐ近
傍に位置し、Ｂ細胞系の成熟を司り、従って、抗体の生
産を確保する器官である。対照としてナントロロン（１
９−ノルテストステロン）を使用することにより、被試
験化合物が該器官の発生に及はず抑制作用を測定した。

対照としてナンドロロンを使用したのは、ナントロロン
が他のモデル、所謂ＮＺＢ／ＷモテルでＮＺＢ／Ｗマウ
ス狼癒（ネズミ狼癒）に対して有効な効果を示しており
、従って、自己免疫疾患に対する被試験化合物の効果の
尺度となるからである。これに関して、［臨床実験免疫
学（ＣＩｉｎ、Ｅｘｐ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）Ｊ　４４（
１９８１）、　１１−１７頁に所収の論文は、ＮＺＢ／
Ｗモデルにおけるテストステロンとナンドロロンとの効
果を比較し、「ネズミ狼癒」に対する有効な効果はホル
モン作用、即ちこの場合男性ホルモン作用と相関しない
と結論している。

ＮＺＢ／Ｗモテルの問題点は、このモデルの試験が長期
間（１〜１年半）を要するという点にある。多数の化合
物を検査するためには、嚢モデルの方が好ましい。

嚢モデルの試験の結果を下表に要約する。

化　合　物　Ｐ ７α−メチル−１フα−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−Δ５３１０ゝ−ニストレンー３−オン　２５０７α−
メチル−１フα−エヂルー１フβ−ヒトロギノ−Δ５″
。ゝニストレンー３−オン　６６０７α−メチル−１７
α−エチニル−Δ５″１０粍ニストレンー３α、１７β
−ジオール　２０ ７α−メチル−１フα−エチニル−Δ５１１０）−ニス
トレン−３β、１７β−ジオール　２６ ７α−メチル看７α−エヂニルー１７β−ヒドロキシ−
Δ４−ニストレンー３−オン　１２０ ６α−メチル−１フα−エチニルー１フβ化ドロギシ−
Δ５（１°ン−エストレン−３−オン　６０６α−メチ
ル−１フα−エチニルー１フβ化ドロキン−Δ４−ニス
トレンー３−オン　２５ ６α−メチル−１７α−エチル−１７β−ヒドロキソ−
Δ４−ニストレンー３−オン　１５０ ６α−メチル−１フα−エチニルーΔ４−ニストレン−
１７β−オール８９６α−メチル−１７β−ヒドロキシ
−Δ４−１ストレンー３−オン　１５ナンドロロン（対
照）　１ なお、１）欄はナントロロンと比較した化合物の力価を
示す。得られた値は、上記化合物の内分泌活性と相関し
ないことが明らかである。

化合物７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−Δ５（ＩＱ）−ニストレン−３−オン（デポロ
ン）の薬効をＮＺＢ／Ｙマウスモデルで広く検討した。

ＮＺＢ／ＷＦ−１型ハイブリツドマウスは、ヒトＳＬＥ
に類似の症候群を有する自己免疫疾患に自発的に罹患し
、更に、ンエーグレン症候群様の唾液腺及び涙腺障害に
も罹患する。デポロンはＮＺＢ／ＷマウスのＳＬＥ及び
シェーグレン症候群様障害の発現を大幅に抑制した。例
えば、死亡率は著しく低下した。呻マウスの平均的生存
期間は、Ｑ、ｌｎｇ／四７日の用量で４０週（プランー
ポ）から６８週に増加し、去勢した雄マウスは５４週（
プラノーボ）から７４週に増加した。同一用量でタンパ
ク尿の発現は大幅に遅れた。更に、所謂湿潤指数で表さ
れる顎下腺の単核細胞湿潤は、生後３９週令のＮＺＢ／
Ｉマウスで約５５から１０未満に減少した。加えて、デ
ポロンは該マウスの血清中の自己抗体（抗ｄｓＤＮＡ）
レベルを著しく低下させた。

本発明の実施例を以下に示す。場合によっては、各実施
例の活性化合物に換えて、式Ｉに該当する等量の他の化
合物を使用してもよい。

実施例１ 捉泄 ａ）　７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ｈｐ
ロキシーΔ５ｉ１０）−ニストレン−３−オン　２．５
１１〜ノヤカイモ澱粉　１０．（１１呪 ステアリン酸マグネシウム　０　、５　ＩＩ妃アスコル
ヒルパルミテート　０　、２１１琶アミロペクヂン　２
．９　＋＋ｒｇ 乳糖を加えて　１００．０１１只 ｂ）　７α−メチル−１７α−エチル−１７β化トロキ
ン−ΔＩ＋１ｌＯ）−ニストレン−３−オン　２．０１
’琶：Ｉ−ン７．ターチ　ＩＯ，Ｏ＋１％ｉ１１％ミス
テアリン　ｊ　、　Ｑ　ＩＩ琶ノンリカエアロジルＡｅ
ｒｏｓｉｌ）　１．０″琶ポリビニルピロリドン　３ｏ
ｎ９ ｄｌ−α−トコフェロール　０　、１１％！乳糖を加え
て　１００　、０１１％！ ｃ）　７α−メチル−１７α−エチニル−１７β化ドロ
キシ−Δ４−ニストレンー３−オン　５．０ｍｇジャカ
イモ澱粉　２５０Ｕ家 ステアリン酸マグネシウム　４　、０　＋飛ｄｌ−α−
トコフェロール　０　、２　”％！乳糖を加えて　１０
０．０１１琶 実施例■ 注射用製剤 ａ）１酬剋 ６α−メチル−１７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−
Δ４〜ニストレンー３−オン　１０鬼 Ｎａカルボキノメチルセルロース　５０１呪重亜硫酸ナ
トリウム　０．２１１寵 水を加えて　１．Ｏ＋Ｉ所 ｂ）油溶剤 ６α−メチル−１７α−エチニル−Δ４−ニストレンー
Ｉ７β−オール　２．卯９ ＢＩＩＡ／ＢＴＡ（１／ｌ）　０．２”琶落花生油を加
えて　１．０雁 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　免疫調節剤として、特に自己免疫疾患を治療又
   は予防するために使用される一般式（式中、Ｒ１＝Ｈ２
   ，１１（ＯＲｓ）又は０；Ｌ＝（αｌｉ。）（βｏｎ７
   ）；Ｒ３−６又は７位にある炭素数１〜４ｇのアルキル
   ；Ｒ４−炭素数１〜４個のアルキル、Ｒ５＝Ｉ＋又は炭
   素数１〜１８個のアシル：Ｒｅ＝Ｉｌ又は炭素数１〜４
   個のヒドロカルピル；Ｒ７＝Ｈ又は炭素数１〜１８個の
   アシル；及び破線は４．５位又は５．１０位における二
   重結合の存在を示す）のニストラン系ステロイド。 （２）　、Ｒ１−〇である特許請求の範囲第１項に記載
   のステロイド。 （ａ）　Ｒ，ｌ−メチルである特許請求の範囲第１項又
   は第２項に記載のステロイド。 （４）Ｒ３−α−メヂルである特許請求の範囲第１項乃
   至第３項のいずれかに記載のステロイド。 （５）Ｒ４−メチルである特許請求の範囲第１項乃至第
   ４項のいずれかに記載のステロイド。 （６）　Ｉｔｅ−エチニル及びＲ７＝ＩＩである特許請
   求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載のステロイ
   ド。 （７）７α−メチル−Ｉ７α−エチニル−１７β−ヒド
   ロキシ−Δ５（１０）−ニストレン−３−オンである特
   許請求の範囲第１項に記載のステロイド。 （８）７α−メチル−１フα−エヂルー１フβ−ヒドロ
   キシ−Δ５（ｔｏ）−ニストレン−３−オンである特許
   請求の範囲第１項に記載のステロイド。 （９）特許請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記
   載の化合物を含有する免疫調節性医薬。