JPS597709B2 - 新規なモルホリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アルアルキル基、低級シクロアルキルアルキル
基を示し、ｎは１または２を示す。

〕で表わされる新規モルホリン誘導体及びその酸付加塩
と、その新規製造方法に関する。前記式におけるＲ１を
詳細に述べると水素原子あるいはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基またはイソブチル基等の低級アルキル基あるい
はアリル基、ブテニル基等の低級アルケニル基、ベンジ
ル基、置換ベンジル基、フェネチル基等のアルアルキル
基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
シクロヘキシルメチル基等の低級シクロアルキルアルキ
ル基等を示す。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の目的化合物は９・１
０−ジヒドロー ９ ・１０−メメノーアントラセンあ
るいは９・１０−ジヒドロー９・１０−エタノーアント
ラセン骨格の９位にモルホリノメチル基が結合した新規
な骨格を有する新規化合物群であり、本発明者等により
初めて合成された化合物群であり、このものが各種の薬
理作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明化合物である一般式（１）で表わされ
る化合物群は、特に中枢神経系、自律神経系に対して各
種の強い薬理作用を有している。

たとえば、テトラベナジンやレセルピンの中枢神経抑制
作用に拮抗し、ノルアドレナリンの中枢作用を増強する
。それ故、一般式（）の化合物は特に抗ウツ剤として有
用である。特に好ましい化合物として、本発明における
一般式（１）で表わされる新規モルホリン誘導体の内で
、Ｒ１が水素原子、メチル基の化合物を挙げることがで
きる。

一般式（１）で表わされる化合物群は以下に示す種々の
製造方法で製造することができる。

５一般式（） 〔式中、Ｒ１、ｎは前述と同じ意味を有する。

〕で表わされる化合物のラクタム部分を還元することに
よる一般式（１）で表わされる新規なモルホリン誘導体
の製造方法である。この反応は一般にラクタム部分（−
Ｃ−Ｎく）を還元してアミン部分（−ＣＨ２Ｎく）によ
る際に用いられる各種還元剤および各種の態様が可能で
ある。

先ず好適の還元剤としては水素化アルミニウムリチウム
、ナトリウム水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニ
ウム、ナトリウム水素化ジエチルアルミニウム等の金属
水素化合物が挙げられる。

これらの金属水素化合物は不活性溶媒中、ラクタム誘導
体（）と反応させることによつて達成されるが、不活性
溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングライ
コールジメチルエーテル等が特に好適な溶媒として挙げ
られるが、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等もあわせ用いることもできる。

還元剤は反応が充分に進行するだけの量を用いることが
望ましく、また反応温度としては、適宜冷却または加熱
することにより反応を抑制または促進することが可能で
ある。

その他、該ラクタム誘導体（）の還元法としては、実用
性のあるものとして、水素化硼素金属、ジボラン等を用
いる方法が挙げられる。

水素化硼素ナトリウムは入手の容易さ、あるいはアルコ
ール囲溶媒を用いることが可能な点で使用し易い還元剤
であるが、酸アミド基に対する還元能力は弱いので、本
発明方法の目的には塩化アルミニウム等の塩類との共存
下で用いる方法が挙げられる。 一般式（） 〔式中、Ｒ１、ｎは前述と同じ意味を有する。

〕で表わされる化合物のラクタム部分を還元することに
よる一般式（１）て表わされる新規なモルホリン誘導体
の製造方法である。その還元法としては一般に酸アミド
を還元してアミンにする際に用いられる各種の還元剤及
び各種の態様が可能であり、４項で述べたと同様の還元
方法を用いることにより達成される。

り 一般式（）〔式中、ｎは前述と同じ意味を有する。

〕で表わされるエポキシド誘導体と一般式（）〔式中、
Ｒ１は前述と同じ意味を有する。

Ｘは、水酸基の反応性誘導体〈例えばハロゲン原子（塩
素原子、臭素原子など）、スルホニルオキシ基（−０Ｓ
０２Ｒ７、式中、Ｒ７は水酸基、低級アルキル基、低級
ポリハロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基又
はアリールオキシ基を表わす。）〉を表わす。〕で表わ
される化合物と反応させ、その後、塩基で処理すること
による一般式（１）で表わされる新規なモルホリン誘導
体の製造法である。

本反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール、
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
系溶媒またはそれらの混合溶媒などの不活性溶媒を用い
て、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ムなどの金属水酸化物などのような塩基の存在下で行う
のが好ましい。本反応は室温で行うことも可能であるが
、必要に応じて還流温度までの加熱により反応を促進す
ることが可能であ５る。

本反応の中間体として、一般式（） 〔式中、Ｒ１、Ｘ．ｎは前述と同じ意味を有する。

〕で表わされるアミノアルコール誘導体が得られるが、
一般式（）の化合物を反応混合物より単離した後、塩基
で処理してもよいし、又、単離せずに塩基と処理しても
よい。

本反応は室温で行うことも可能であるが、必要に応じて
氷冷から還流温度までの加熱により反応を抑制または促
進してもよい。

塩基として金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムなどを通常は等モル量か
過剰量を用いる。この際、用いられる不活性溶媒として
はメ汐ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエンが好ましい溶媒である。

１一般式（） 〔式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基、低級シクロアルキル基又は低級ア
ルコキシル基を意味し、ｎは前述と同じ意味を有する。

〕で表わされる化合物のアミド基あるいはウレノン部分
を還元することによる一般式（１ａ）〔式中、Ｎ．Ｒ２
は前述と同じ意味を有する。

ただし前記（）式においてＲ２が低級アルコキシル基の
場合はＲ′２は水素原子を示す。〕で表わされる新規な
モルホリン誘導体の製造方法である。その還元法として
は一般に酸アミドをあるいはウレノンを還元してアミン
にする際に用いられる各種還元剤および各種の態様が可
能であり、４項で述べたと同様の還元方法を用いること
により達成される。

５一般式（） 〔式中、Ｒ３は−Ｃ−Ｒ２（式中、Ｒ２は前述と同じ意
味を有する）またはニトリル基（−ＣミＮ）を示し、ｎ
は前述と同じ意味を有する。

〕で表わされる化合物のアミド基、ウレノン部分あるい
はＮ−シアノ基を加水分解することによる一般式（ｂ）
〔式中、ｎは前述と同じ意味を有する。

〕で表わされる新規なモルホリン誘導体の製造方法であ
る。

その加水分解法としては一般に酸アミド基、ウレタン基
あるいはＮ−シアノ基を加水分解してアミンにする際用
いられる既知の各種の条件が可能である。先ず好適の条
件としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアル
カリ条件下で直接または不活性溶媒中容易に目的が達成
される。又塩酸、臭化水素酸、硫酸等鉱酸酸性下で直接
または不活囲溶媒中加水分解するという方法を用いるこ
とができる。不活性溶媒としては、好ましくはメタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコー
ル等アルコール性溶媒が適しているがエーテル、テトラ
ハイドロフラン、ジオキサン、エチレングライコールジ
メチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホ
キサイド等もあわせて用いることができる。

アルカリ、酸は反応が充分に進行するだけの温度を用い
ることが望ましく、又反応温度としては適宜冷却または
加熱することにより反応を抑制または促進することが可
能である。

また、ヒドラジン、メチルヒドラジン等のヒドラジン誘
導体を用いる方法も用いることができる。

Ｄ 一般式（ｂ）で表わされるモルホリン誘導体と一般
式（）〔式中、Ｒ１は水素原子を除く前述のＲ１と同じ
意味を有する。

〕で表わされるアルコール誘導体の活性エステル誘導体
とを反応させることによる一般式（ｃ）〔式中、Ｒｌｎ
は前述と同じ意味を有する。

〕で表わされるモルホリン誘導体の製造方法である。

この反応は一般式（ｂ）で表わされる化合物および（）
で表わされる化合物の活性エステル誘導体とを直接また
は不活性有機溶媒中、塩基性縮合剤の存在下において行
うことができる。

不活性有機溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、メ
ノノール、エノノール、プロパノール、ジオキサン、テ
トラハイドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル等の各種の溶媒又はその混合物などが挙げら
れ、塩基囲縮合剤としてはたとえばナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化カリウム、ナトリウムアルコラード、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの各種の
塩基が挙げられる。

反応は室温または加熱下に行うことができる。

なお、本反応に用いられる活性エステル誘導体とは、一
般式（）で表わされる化合物と無機及び有機の強酸との
エステルであり、好適例としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メチルスルホン酸とのエステル類が挙げら
れる。［Ｆ］ 一般式（Ｉｂ）で表わされるモルホリン
誘導体と一般式（Ｘ）〔式中、Ｒ４は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基又は低級シク
ロアルキル基を意味し、Ｒ５は水素原子または低級アル
キル基を意味する。

〕で表わされるカルボニル誘導体とを縮合還元すること
による一般式（Ｉｄ）〔式中、Ｒ４、Ｒ５、ｎは前述と
同じ意味を有する。

〕で表わされるモルホリン誘導体の製造方法である。

該モルホリン誘導体と該カルボニル基の縮合、還元の方
法としては、一般に既知の各種の態様が可能である。た
とえぱ該モルホリン誘導体、ギ酸と該カルボニル誘導体
とで反応を行うロイカルトーワラツハ（Ｌｅｕｋａｒｔ
Ｗａｌｌａｃｈ）反応により本縮合、還元方法を達成す
ることができる。また、該モルホリン誘導体と該カルボ
ニル誘導体との混合物あるいはエナミン誘導体をラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム等の触媒の存在下、無
溶媒、または不活性溶媒中低圧または高圧下に接触還元
することにより達成することができる。還元はナトリウ
ムとアルコール、亜鉛と酸あるいは亜鉛とアルカリとい
つた方法も可能である。不活性溶媒としてはメノノール
、エタノール、イソプロピルアルコール等アルコール系
溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラハイドロフラン、酢酸等から随時選択
できる。また、還元は不活性溶媒中水素化シアノホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化合
物またはジボラン等を用いることもできる。

不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブチルアルコール等アルコール系溶媒
、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラハイドロフラン等か
ら随時選択できる。

ホルムアルデヒドによる還元的メチル化では、エシユヴ
アイラ一・クラーク（ＥｓｃｈｗｅｉｉｌｅｒＣｌａｒ
ｋｅ）反応として知られているホルムアルデヒドとギ酸
とによるメチル化が特に有効である。

還元剤または触媒は反応が充分進行するだけの量を用い
ることが望ましく、また反応温度としては適宜冷却また
は加熱することにより反応を抑制または促進することが
可能である。

５一般式（Ｉｅ） 〔式中、Ｒ６はベンジル基を示し、ｎは前述と同じ意味
を有する。

〕で表わされる化合物からベンジル基を接触還元的に除
去することによる一般式（ｂ）で表わされる新規なモル
ホリン誘導体の製造方法である。

すなわち、本反応は（Ｉｅ）を接触還元触媒の存在下、
ガス状水素と接触させ等モル量の水素と反応させること
により達成できる。

本発明方法の水素添加反応は一般に適当な金属触媒の存
在下に溶媒を用いて行うことが望ましく、触媒としては
例えば種々の和体を用いて白金、パラジウム、ロジウム
などの貴金属触媒やニツケル、亜クロム酸銅などがまた
溶媒としてはアルコ―ル系溶媒（たとえばメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノールなどがあげられる）、酢
酸、プロピオン酸、水、酢酸エチル、無極性溶媒（たと
えばベンゼン、トルエン、キシレンなどがあげられる。

）、あるいはこれらの混合溶媒系（たとえば水一アルコ
ール類、水一酢酸、トルエンーメメノールなどがあげら
れる）などが好適に用いられる。この水素添加反応は通
常、原料物質に対して数％ないし数１０％（重量）まで
の触媒の存在下、比較的低温で一般的には室温付近の温
度、また低水素圧、一般的には常圧水素で容易に進行す
るが必要に応じて加温あるいは水素圧をあげることによ
り反応を促進することができる。また、必要ならば適量
の酸（たとえば塩酸、過塩素酸、硫酸などの鉱酸、酢酸
などの有機酸があげられる。）を反応系に添加すること
により反応を促進することもできる。Ｒ６で示されるベ
ンジル基は、本反応を妨げない置換基により置換されて
いてもよい。

各々、反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体
をとりだすことができる。

本発明方法によつて得られる前記一般式（）の化合物は
、アミン誘導体であるので、所望に応じて生理的に無害
の各種の無機酸および有機酸たとえば塩酸、硫酸、臭化
水素酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フ
マール酸、コハク酸などと酸附加塩を形成することがで
きる。

なお、本発明の原料化合物は、たとえば以下に示す如き
方法で製造することができる。まず、本発明原料化合物
製造の出発物質（下記式（ｇ）、仮））の製造について
示す。

〔反応式中、Ｒは水素原子またはアルコールの一般的保
護基を示し、ＲＯは水素原子または低級アルキル基を示
す。

〕以下、各工程について説明する。

工程（１） 原料である一般式（ａ）のカルボン酸誘導体をそのまま
、あるいはカルボン酸基を酸クロリド、酸無水物等活性
誘導体に導びいた後、常法どおり、シユミツト転移、ク
ルチウス転移、ホフマン転移等の反応により、１２−ヒ
ドロキシ−９・１０−ジヒトロー９・１０−エメノーア
ントラセン一９−イソシアネートあるいはその水酸基が
保護された誘導体に導びき、それを加水分解することに
より、式（ｂ）の９−アミノ−１２−ヒドロキシ−９・
１０−ジヒトロー９・１０−エタノーアントラセンを得
ることができる。

工程（２） 亜硝酸金属塩（たとえば亜硝酸ナトリウムなど）で酸（
たとえば硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸など）の存在下
式（ｂ）の９−アミノ−１２ヒドロキシ−９・１０−ジ
ヒトロー９．１０エタノーアントラセンを処理すること
により式（。

）−９−ホルミル−９・１０−ジヒトロー９・１０−メ
タノーアントラセンを得ることができる。工程（３） ウイテツヒ反応、グリニヤール反応、クノーベル反応等
炭素鎖延長反応後酸化、還元、加水分解等通常の化学反
応を用いることにより式（ｃ）の化合物から一般式（ｄ
）のβ−〔９・１０−ジヒトロー９・１０−メメノ一９
−アントリル〕−プロピオン酸あるいはそのエステル誘
導体を得ることができる。

工程（４） カルボン酸誘導体からアミド誘導体へ導びく通常法によ
つて一般式（ｄ）の化合物から式（ｅ）のβ〔９・１０
−ジヒトロー９・１０−メメノ９−アントリル〕−プロ
ピオン酸ジメチルアミドを得ることができる。

工程（５） アミド基を還元してアミン誘導体に導びく通常の還元方
法によつて式（ｅ）の化合物から式（ｆ）の９−ｒ−ジ
メチルアミノプロピル−９・１０ジヒトロー９・１０−
メメノーアントラセンを得ることができる。

工程（６） ホフマン分解反応を用いることによつて式（ｆ）の化合
物から式（ｇ）の９−β−プロペニル一９・１０−ジヒ
トロー９・１０−メメノーアントラセンを得ることがで
きる。

工程（７） 式（ｈ）の９−アリル−アントラセンとビニルアセテー
トを加熱することにより付加体である式（１）の９−β
−プロペニル一１１−アセトキシ−９・１０−ジヒトロ
ー９・１０−エメノアントラセンを得ることができる。

〉く工程（８）式（１）のアセト
キシ基の加水分解後、酸化することにより９−β−プロ
ペニル一９・１０−ジヒトロー９・１０−工汐ノーアン
トラセン１１−オンに導びくことができる。

工程（９） 式（ｊ）の化合物をボルフキツシユナ一還元あるいはエ
タンジチオールによりチオケタールに導びき、ラネーニ
ッケル存在下、脱硫反応を行うことにより式（ｋ）の９
−β−プロペニル一９・１０−ジヒトロー９・１０−エ
メノーアントラセンを得ることができる。

工程（自） また式（ｋ）の９−β−プロペニル一９・１０ジヒトロ
ー９・１０−エメノーアントラセンは、（６）項で述べ
たと同様ホフマン分解反応により式（１）の９−γ−ジ
メチルアミノプロピル〜９・１０−ジヒトロー９・１０
−エメノーアントラセンから導びくこともできる。

以上の方法で得られた式Ωおよび（自）の化合物（両者
をあわせて、一般式（ニ）であられす。

）を以下の方法により本願の原料化合物（代）および（
６）に導くことができる。〔反応式中、Ｒ１およびｎは
前述と同じ意味を有する。

〕以下、各工程について説明する。

工程００ 一般式豆の化合物に通常の二重結合をエポキシ化する酸
化反応を行うことにより、一般式（代）のエポキシ誘導
体に導びくことができる。

工程（自） 一般式（代）のエポキシ誘導体を相当するアミン誘導体
と処理することによつて一般式（ｎ）のアミノアルコー
ル誘導体に導びくことができる。

工程（自）》 ※ 一般式（ｎ）のアミノ−アルコール誘導体にブロモ
アセチルブロマイドあるいはクロロアセチルクロリドを
塩基の存在下反応させることによつて一般式（［［）の
ラクタム誘導体を得ることができ， る。

また、一般式両の化合物は前記式（ｃ）の９−ホルミル
−９ ・ １０−ジヒトロー９・１０−メメノーアント
ラセンまたは公知化合物である９−ホルミル−９・１０
−ジヒトロー９・１０−エタノーアントラセン（両者を
あわせて一般式（０）であられす）から下記の方法で得
られる。

〔反応式中、Ｒ，は前述と同じ意味を有する。

〕以下、各工程について説明する。工程（自） 式（０）のアルデヒド誘導体に、クノーベル反応等の条
件によつてシアノ酢酸エチルあるいはマロン酸ジエチル
などを縮合後、還元、加水分解等の操作を加えることに
よつて一般式（ｐ）の相当するダイカルボン酸誘導体を
得ることができる。

工程（自）一般式（ｐ）のダイカルボン酸誘導体を常法
通りブロム化、脱炭酸を行うことにより、一般式（ｑ）
のα−ブロモ−カルボン酸誘導体を得ることができる。

工程（自） カルボン酸をアミド誘導体に導びく通常法を用いること
により一般式（ｑ）のα−ブロモ−カルボン酸誘導体か
ら一般式（ｒ）のα−ブロモ−カルボン酸ヒドロキシエ
チルアミド誘導体に導びくことができる。

工程Ａ７） 一般式（ｒ）のα−フロモーカルボン酸ヒドロキシエチ
ルアミド誘導体を塩基で処理することによつて一般式（
ホ）のラクタム誘導体へ導びくことができる。

また、モルホリン誘導体祷はモルホリン誘導体（Ｉｂ）
と一般式または 〔式中、Ｒ３、Ｒ２は前述と同じ意味を有し、Ｙは・・
ロゲン原子を示す。

〕で表わされる化合物と通常の方法により反応させるこ
とにより得ることができる。

また、モルホリン誘導体−において、Ｒ３が低級アルコ
キシカルボニル基あるいはニトリル基である誘導体は一
般式〔式中、Ｒ８はメチル基あるいはベンジル基を示す
。

ｎは前述と同じ意味を有する。〕で表わされるモルホリ
ン誘導体を一般式 または 〔式中、Ｒ９は低級アルキル基を示す。

Ｙは前述と同じ意味を有する。〕で表わされる化合物と
ホン・ブラウン反応の操作に従つて反応させることによ
つても得ることができる。

次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はもちろんこれらによつてなんら限定されるもので
はをい。

参考例 １ １２−アセトキシ−９・１０−ジヒトロー９・１０−エ
メノーアントラセン一９−カルボン酸（１．０７）をベ
ンゼン（１０．０ｍ０に溶かし、チオニルクロライド（
４．０ｍ１）を加え４時間還流した。

ベンゼンおよび過剰のチオニルクロライドを留去するこ
とにより、１２−アセトキシ−９・１０−ジヒトロー９
・１０−エメノーアントラセン一９−カルボン酸クロラ
イドが得られた。このカルボン酸クロライド誘導体を乾
燥アセトン（２５．０ｍ０に溶かし、氷冷下、窒化ナト
リウム（０．６３７）の水溶液（１．３ｍ０を加え２時
間攪拌した。水を加え、ベンゼンで抽出しベンゼン層を
水洗し芒硝乾燥後２時間還流し、ベンゼン留去により１
２−アセトキシ−９・１０−ジヒドロ９・１０−エメノ
ーアントラセン一９−イソシアネートを得た。これをそ
のまま２０％水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍ１）
とエタノール（１２。０ｍ０中６時間還流した。

大部分のエタノールを留去後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗し芒硝乾燥、溶媒留去によ
り目的とする９−アミノ−１２−ヒドロキシ−９・１０
−ジヒトロー９・１０−エメノーアントラセンの結晶を
０．７２７得た。Ｍ．ｐ．ｌ８ｌ〜１８１．５℃再結晶
を行うことによりＭ．ｐ．ｌ８３．５℃の結晶を得た。
参考例 ２ ９−アミノ−１２−ヒドロキシ−９・１０−ジヒトロー
９・１０−エメノーアントラセン（３．０ｙ）を酢酸（
２４０ｍ０に溶かし、２〜５℃で亜硝酸ナトリウム（６
．７７）の水溶液（１２０ｍ０を滴下し、１時間攪拌し
た。

その後９５〜１０５℃で５時間攪拌した後、水を加えベ
ンゼンで抽出し、ベンゼン層を水洗し芒硝乾燥、溶媒留
去により９−ホルミル−９・１０−ジヒトロー９・１０
メメノーアントラセンの粗結晶（２．８７）を得た。再
結晶をすることにより白色結晶が得られた。Ｍ．ｐ．９
９〜１００℃更に、再結晶を行うことによりＭ．ｐ．ｌ
Ｏ２．５℃の結晶を得た。

参考例 ３ 常法通りトリエチルホスホノアセテート （２．６５ｙ）を５０％水素化ナトリウム（０．６６７
）と乾燥ベンゼン（１０ｍ０中、処理した溶液に、９−
ホルミル−９・１０−ジヒトロー９・１０−メメノーア
ントラセン（２，０７）を乾燥ベンゼン（２０ｍ１）に
溶かし、室温で滴下した。

５時間室温で攪拌後、１時間７０℃に加熱した。

水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、芒硝
乾燥、溶媒留去によりβ一〔９・１０−ジヒトロー９・
１０−メ汐ノ一９−アントリル〕−アクリル酸エチルエ
ステル（Ｍ．ｐ．ｌＯ８〜１１０℃）を得た。このエチ
ルエステル誘導体をメ汐ノールと１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液中、４時間還流した。水を加え、塩酸で中和、
抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりβ−〔９・１０
−ジヒトロー９・１０−メメノ一９−アントリル〕−ア
クリル酸を得た。Ｍ．ｐ．２ｌ９．５〜２２２℃。得ら
れたβ−〔９・１０−ジヒトロー９・１０ーメメノ一９
−アントリル〕−アクリル酸（６１２ワ）と５％パラジ
ウム一炭素（１２０η）をエタノール中、水素気流下、
室温で２時間攪拌した。

口過により触媒を除き、溶媒留去により、β−〔９・１
０−ジヒトロー９・１０−メノノ一９−アントリル〕−
プロピオン酸を得た。Ｍ．ｐ．ｌ８５〜１８９℃ｏ参考
例 ４ β一〔９・１０−ジヒトロー９・１０−メメノ９−アン
トリル〕−プロピオン酸から常法通り酸クロリドを生成
後、ジメチルアミンと反応させることによつてβ一〔９
・１０−ジヒトロー９・１０−メメノ一９−アントリル
〕−プロピオン酸ジメチルアミドを得た。

得られたβ一〔９・１０−ジヒトロー９・１０メメノ一
９−アントリル〕−プロピオン酸ジメチルアミド（６．
０７）と水素化アルミニウムリチウムをジオキサン中、
５０〜６０℃で２時間攪拌した。

水を加え、加剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え、芒硝乾燥、溶媒留去により９−γ
−ジメチルアミノプロピル９・１０−ジヒトロー９・１
０−メメノーアントラセンを得た。塩酸塩の融点２４７
〜２４７．５℃ 参考例 ５ ９−γ−ジメチルアミノプロピル−９・１０メメノーア
ントラセン（１．０ｙ）を酢酸エチル中ヨウ化メチルで
処理し、９−γ〜ジメチルアミノプロピル−９・１０−
ジヒトロー９・１０−メタノーアントラセンのヨウ化メ
チル四級塩を得た。

この四級塩を２倍モル量の酸化銀とメタノール水中３時
間攪拌し、口過後、口液を９０〜９５℃の水浴上減圧下
、蒸発乾固し、そのまま９５℃に７時間減圧下加熱した
。ベンゼンを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により粗
生成物を得、このものをシリカゲルクロマトによつて精
製し、９−βプロペニル一９・１０−ジヒトロー９・１
０−メメノーアントラセンを得た。Ｍ．ｐ．６３〜６４
℃。また、９−γ−ジメチルアミノプロピル−９・１０
−ジヒトロー９・１０−エメノーアントラセンより同様
にして９−β−プロペニル一９・１０−ジヒトロー９・
１０〜エメノーアントラセンを得た。Ｍ．ｐ．４２〜４
３℃。参考例 ６ ９−β−プロペニル一９・１０−ジヒトロー９・１０−
エメノーアントラセン一１１−オン（２８０ワ）とヒド
ラジン（０．２ｍ０、水酸化カリ（８０η）をトリエチ
レングライコール中、１５０℃で３０分、１９０〜２０
０℃で２．５時間攪拌した。

水を加え、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去に
よつて油状物を得た。このものをシリカゲルクロマトで
精製することにより、９β−プロペニル一９・１０−ジ
ヒトロー９・１０−エメノーアントラセンを得た。Ｍ．
ｐ．４２〜４３℃参考例 ７ 常法通り、９−β−プロペニル一９・１０−ジヒトロー
９・１０−エメノーアントラセン（１．１７）をｍ−ク
ロロ−過安息香酸（１．６７）とエーテル中５日間室温
で処理し、ベンゼンを加え、希苛性ソーダ水洗い、水洗
後、芒硝乾燥、溶媒留去により９−β・γ一エポキシプ
ロピル一９・１０−ジヒトロー９・１０−エメノーアン
トラセンを油状物として得た。

赤外線吸収スペクトルν〃梓；３０７０、３０４０、３
０２０、２８６０、１２６３、１１４０、１０３３、８
３０、７６０、６８０、６３０参考例 ８ ９−β・γ一エポキシプロピル一９・１０−ジヒトロー
９・１０−エメノーアントラセン（１．０７ｙ）とベン
ジルアミン（１．３１Ｖ）を８０℃で９時間攪拌後、酢
酸エチルを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により油状
物を得た。

このものをシリカゲルクロマトで精製し、９−β−ヒド
ロキシ−γ−ベンジルアミノ−プロピル−９・１０−ジ
ヒトロー９・１０−エメノーアントラセンを油状物とし
て得た。赤外線吸収スペクトルＦｉｌｍ．ν −１ ；
３３５０、３０６０、３０１５、０ｎ２８６０、１６０
０、１１３８、１１０５、１０３０９８０６９５６６０
参考例 ９ ９−β−ヒドロキシ−γ−ベンジルアミノ−プロピル−
９・１０−ジヒトロー９・１０−エメノアントラセン（
１．０１７）をジクロロメタンに溶かし、５０％苛性ソ
ーダ水溶液（０．２４７）を加え、クロロアセチルクロ
リド（０．３４７）を５℃以下で加え、室温で４．５時
間攪拌した。

水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により油状物を得た。このも
のをそのまま、６５．４％水素化ナトリウム（１．０ｙ
）とベンゼン中、室温で１．５時間、攪拌後、４０時間
還流した。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去しシリカゲルクロ
マトにより精製し、９−（４−ベンジル−５−オキソ一
２−モルホリニルメチル）９・１０−ジヒトロー９・１
０−エメノーアントラセンを油状物として得た。赤外線
吸収スペクトノレνＮ隻呻１；１６５６Ｊ２６３Ｊ１２
５、ａπ１０８８、１０３０、９８０、７５７、７２０
、６９５、６６５参考例 １０ α−ブロム−β一（９・１０−ジヒトロー９・１０−メ
汐ノ一９−アントリル）−プロピオン酸一Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ヒドロキシエチルアミド（１．２５７）と６５．
４％水素化ナトリウム（０．１９７）を乾燥ベンゼン（
１２．５ｍ１）中室温で７時間攪拌した。

常法通り、水を加え抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去に
より９−（４−ベンジル−３−オキソ一２−モルホリニ
ルメチル）−９・１０−ジヒトロー９・１０−メメノー
アントラセンを得た。Ｍ．ｐ．ｌ５５〜１５６℃同様に
してα−ブロム−β−（９・１０−ジヒトロー９・１０
−エメノ一９−アントリル）−プロピオン酸−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミドから９−（４−ベン
ジル−３−オキソ一２−モルホリニルメチル）−９・１
０−ジヒドロ９・１０−エメノーアントラセンを得た。

赤外線吸収スペクトルνＦｉ↓Ｔ；３０６０、３００８
、Ａｎ２８６Ｏ、１６４０、１２４０、１２１２、１１
２３、１０２６、９６２、９２２、６９８なお、原料化
合物であるα−ブロム−β一（９・１０−ジヒトロー９
・１０−メメノ一９−アントリル）−プロピオン酸−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミドは９−ホルミ
ル−９・１０ジヒトロー９・１０−メメノーアントラセ
ンより、クノーベル反応、還元、ブロム化およびアミド
化など公知反応操作を経て容易に得ることができた。

すなわち、９−ホルミル−９・１０−ジヒトロー９・１
０−メメノーアントラセンとマロン酸ジエチルあるいは
シアノ酢酸エチルと塩基の存在下縮合し、接触還元ある
いは水素化ホウ素ナトリウムで二重結合を還元後、苛性
ソーダなどアルカリ性で加水分解することによつて、α
一カルボキシ一β−（９・１０−ジヒトロー９・１０−
メメノ一９−アンド】ル（ハ）−プロピオン酸を得た。
このものをエーテル中、臭素で処理することによつてブ
ロム化し、キシレン中還流することによつて脱炭酸を行
いα−ブロモ−β−（９・１０−ジヒトロー９・１０−
メメノ一９−アントリル）プロピオン酸を得た。このも
のを常法通り酸クロリド誘導体に導びきＮ−ベンジル−
Ｎ−ヒドロキシエチルアミンと処理することにより、α
−ブロム−β−（９・１０−ジヒトロー９・１０−メメ
ノ一９−アントリル）−プロピオン酸−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ヒドロキシエチルアミドを得た。赤外線吸収スペク
トルνＦｌｌｒｐ；３４００、３０６０、？−
１１３０４５、２８６０、１６４０、１３６
０ １１５８− １０４８、１０１２、６９８参考例 １１ ９−（４−ベンジル−２−モルホリニルメチル）９・１
０−ジヒトロー９・１０−メメノーアントラセン（５９
０ワ）とクロル炭酸エチル（６７１即）を乾燥トルエン
（１０ｍ１）中３時間還流した。

常法通り水を加え抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によ
り９−（４−エトキシカルボニル一２−モルホリニルメ
チル）−９・１０−ジヒトロー９・１０−メメノーアン
トラセンを得た。Ｍ．ｐ．ｌ４３〜１４４．５℃実施例
１ ９−（４−ベンジル−５−オキソ一２−モルホリニルメ
チル）−９・１０−ジヒトロー９・１０−エ汐ノーアン
トラセン（１．０７ｙ）と水素化アルミニウムリチウム
（４００ヮ）を乾燥ジオキサン（１５ｍ１）中、５０〜
６０℃で２時間攪拌した。

水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え、芒硝乾燥した。溶媒留去によつて
９−（４−ベンジル一２−モルホリニルメチル）−９・
１０−ジヒトロー９・１０エメノーアントラセンを得た
。赤外線吸収スペクＦｉｌｍ．トルν −１ ；３０
６０、３０１０、２８６０ｃＴｎ１１１２８００、１２
１５、１１３９、１０９９、 １０３０、９８０、６９８、６６０ 実施例 ２ ） ９−（４−ベンジル−３−オキソ一２−モルホリニルメ
チル）−９・１０−ジヒトロー９・１０エメノーアント
ラセン（７０η）と水素化アルミニウムリチウム（３０
η）を乾燥ジオキサン（３ｍ１）中、６０〜７０℃で３
時間攪拌した。

水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去によつて得
られる油状物をシリカゲルクロマトによつて精製し、９
−（４−ベンジル）−２−モルホリニルメチル）−９・
１０−ジヒトロー９・１０−工汐ノーアントラセンを得
た。このものは実施例１で得たものと同じ赤外線吸収ス
ペクトルを示した。実施例 ３ ９−（３−オキソ一２−モルホリニルメチル）−９・１
０−ジヒトロー９・１０−メ汐ノーアントラセン（１０
０ワ）と水素化アルミニウムリチウム（５０〜）を乾燥
ジオキサン（４ｍ０中、６０〜７０℃で３時間攪拌した
。

水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去により９−
（２−モルホリニルメチル）−９・１０−ジヒトロー９
・１０−メメノーアントラセンを得た。Ｍ．ｐ．ｌ８３
〜１８９℃再結晶を行うことによりＭ．ｐ．ｌ８９〜１
９０℃の結晶を得た。

実施例 ４ ９−β・γ−エポキシプロピル−９・１０−ジヒトロー
９・１０−エノノーアントラセン（０．３３７）、硫酸
水素−２−アミノエチル（１．２５７）及び水酸化ナト
リウム（０．８ｙ）の水溶液をエタノール中へ加え、１
６時間還流した。

冷却後、反応溶液を濃縮し、クロロホルム抽出、水洗、
芒硝乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トにより精製し、９−（２−モルホリニルメチル）−９
・１０−ジヒトロー９・１０エメノーアントラセンを得
た。このものの塩酸塩は２４２〜２４４℃で融解した。

実施例 ５ ９−（４−アセチル−２−モルホリニルメチル）−９・
１０−ジヒトロー９・１０−メ汐ノーアントラセン（６
０η）と水素化アルミニウムリチウム（３０〜）を乾燥
ジオキサン（３，０ｍ０中、６０〜７０℃で２時間攪拌
した。

水を加え過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、
酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去によつて９（
４−エチル−２−モルホリニルメチル）−９・１０−ジ
ヒトロー９・１０−メ汐ノーアントラセンを得た。この
ものの塩酸塩は２０−７〜２０８℃で融解した。実施例
６ ９−（４−カルボエトキシ−２−モルホリニルメチル）
−９・１０−ジヒトロー９・１０−エメノーアントラセ
ン（５０η）と水素化アルミニウムリチウム（２５〜）
を乾燥ジオキサン（２ｍ０中、５０〜６０℃で３時間攪
拌した。

水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去によつて９
−（４−メチル−２−モルホリニルメチル）９・１０−
ジヒトロー９・１０−工汐ノーアントラセンを得た。こ
のものの塩酸塩は２７３〜２７６゜Ｃで融解した。実施
例 ７ ９−（４−エトキシカルボニル−２−モルホリニルメチ
ル）−９・１０−ジヒトロー９・１０エタノーアントラ
セン（５５０〜）を１：１のエメノール一２５％ＮａＯ
Ｈ水溶液中、６時間還流した。

水を加え、抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により９−
（２−モルホリニルメチル）−９・１０−ジヒトロー９
・１０−エメノーアントラセンを得た。このものの塩酸
塩は２４２〜２４４℃で融解した。実施例 ８ ９−（２−モルホリニルメチル）−９・１０ジヒトロー
９・１０−エメノーアントラセン（５０η）、ナトリウ
ムアミド（１５ワ）とアリルブロマイド（３０Ｔ！７９
）を乾燥トルエン中、３．５時間還流した。

常法通り水を加え、抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去に
より油状物を得た。このものをシリカゲルクロマトによ
り精製し、９−（４アリル−２−モルホリニルメチル）
−９・１０−ジヒトロー９・１０−エメノーアントラセ
ンを得た。このものの塩酸塩は２１９〜２２０℃で融解
した。実施例 ９ ９−（２−モルホリニルメチル）−９・１０ジヒトロー
９・１０−メメノーアントラセン（２００η）とギ酸（
６００ワ）に３７％ホルマリン（０．２５ｍ０を加え８
０℃で２時間攪拌した。

冷却後４Ｎ塩酸を加え減圧乾固し、残分に水を加え、ア
ンモニア水で塩基性にした後、抽出、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去により９−（４−メチル−２一モルホリニルメ
チル）−９・１０−ジヒドロ９・１０−メメノーアント
ラセンを得た。Ｍ．ｐ．ｌ３６〜１３７℃実施例 １０ ９−（４−ベンジル−２−モルホリニルメチル）９・１
０−ジヒトロー９・１０−エメノーアントラセン（１５
０即）の酢酸溶液を水素気流下で前処理された１０％パ
ラジウム一炭素（６０ワ）の塩酸溶液中に加え、水素気
流下室温にて１４時間攪拌した。

触媒を沢過後、沢液を濃縮し、中和後クロロホルムにて
抽出し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去により油状物を得た
。このものをシリカゲルクロマトで精製することにより
９−（２−モルホリニルメチル）−９・１０−ジヒトロ
ー９・１０−エメノーアントラセンを得た。このものの
塩酸塩は２４２〜２４４℃で融解した。前述の方法で得
た化合物を以下に列挙する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   ケニル基、アルアルキル基または低級シクロアルキルア
   ルキル基を示し、ｎは１または２を示す。 〕で表わされる化合物。 ２ Ｒ＿１が水素原子またはメチル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。