JPS597709B2 - Novel morpholine derivative and its production method - Google Patents
Novel morpholine derivative and its production methodInfo
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- JPS597709B2 JPS597709B2 JP8006776A JP8006776A JPS597709B2 JP S597709 B2 JPS597709 B2 JP S597709B2 JP 8006776 A JP8006776 A JP 8006776A JP 8006776 A JP8006776 A JP 8006776A JP S597709 B2 JPS597709 B2 JP S597709B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(I)
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アルアルキル基、低級シクロアルキルアルキル
基を示し、nは1または2を示す。Detailed Description of the Invention The present invention relates to the general formula (I) [wherein R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aralkyl group, a lower cycloalkylalkyl group, and n represents 1 or 2] show.
〕で表わされる新規モルホリン誘導体及びその酸付加塩
と、その新規製造方法に関する。前記式におけるR1を
詳細に述べると水素原子あるいはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−
ブチル基またはイソブチル基等の低級アルキル基あるい
はアリル基、ブテニル基等の低級アルケニル基、ベンジ
ル基、置換ベンジル基、フェネチル基等のアルアルキル
基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
シクロヘキシルメチル基等の低級シクロアルキルアルキ
ル基等を示す。The present invention relates to a novel morpholine derivative represented by the following formula, an acid addition salt thereof, and a novel method for producing the same. In detail, R1 in the above formula is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group,
Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-
Lower alkyl groups such as butyl or isobutyl groups, allyl groups, lower alkenyl groups such as butenyl groups, benzyl groups, substituted benzyl groups, aralkyl groups such as phenethyl groups, cyclopropylmethyl groups, cyclobutylmethyl groups,
Indicates a lower cycloalkylalkyl group such as a cyclohexylmethyl group.
一般式(I)で表わされる本発明の目的化合物は9・1
0−ジヒドロー 9 ・10−メメノーアントラセンあ
るいは9・10−ジヒドロー9・10−エタノーアント
ラセン骨格の9位にモルホリノメチル基が結合した新規
な骨格を有する新規化合物群であり、本発明者等により
初めて合成された化合物群であり、このものが各種の薬
理作用を有することを見出し、本発明を完成した。The target compound of the present invention represented by general formula (I) is 9.1
This is a new group of compounds having a novel skeleton in which a morpholinomethyl group is bonded to the 9-position of the 0-dihydro 9 .10-memenoanthracene or 9.10-dihydro 9.10-ethanoanthracene skeleton, and was discovered for the first time by the present inventors. This is a group of synthesized compounds, and the present invention was completed based on the discovery that these compounds have various pharmacological effects.
すなわち、本発明化合物である一般式(1)で表わされ
る化合物群は、特に中枢神経系、自律神経系に対して各
種の強い薬理作用を有している。That is, the compound group represented by the general formula (1), which is the compound of the present invention, has various strong pharmacological effects particularly on the central nervous system and autonomic nervous system.
たとえば、テトラベナジンやレセルピンの中枢神経抑制
作用に拮抗し、ノルアドレナリンの中枢作用を増強する
。それ故、一般式()の化合物は特に抗ウツ剤として有
用である。特に好ましい化合物として、本発明における
一般式(1)で表わされる新規モルホリン誘導体の内で
、R1が水素原子、メチル基の化合物を挙げることがで
きる。For example, it antagonizes the central nervous system depressant effects of tetrabenazine and reserpine, and enhances the central effects of noradrenaline. Therefore, compounds of general formula () are particularly useful as antidepressants. Among the novel morpholine derivatives represented by the general formula (1) according to the present invention, particularly preferred compounds include compounds in which R1 is a hydrogen atom or a methyl group.
一般式(1)で表わされる化合物群は以下に示す種々の
製造方法で製造することができる。The compound group represented by general formula (1) can be produced by various production methods shown below.
5一般式() 〔式中、R1、nは前述と同じ意味を有する。5 General formula () [In the formula, R1 and n have the same meanings as above.
〕で表わされる化合物のラクタム部分を還元することに
よる一般式(1)で表わされる新規なモルホリン誘導体
の製造方法である。この反応は一般にラクタム部分(−
C−Nく)を還元してアミン部分(−CH2Nく)によ
る際に用いられる各種還元剤および各種の態様が可能で
ある。] This is a method for producing a novel morpholine derivative represented by the general formula (1) by reducing the lactam moiety of the compound represented by the formula (1). This reaction is generally performed on the lactam moiety (−
A variety of reducing agents and various embodiments are possible for use in reducing C-N) to form an amine moiety (-CH2N).
先ず好適の還元剤としては水素化アルミニウムリチウム
、ナトリウム水素化ビス(メトキシエトキシ)アルミニ
ウム、ナトリウム水素化ジエチルアルミニウム等の金属
水素化合物が挙げられる。First, suitable reducing agents include metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride, sodium bis(methoxyethoxy)aluminum hydride, and diethylaluminum sodium hydride.
これらの金属水素化合物は不活性溶媒中、ラクタム誘導
体()と反応させることによつて達成されるが、不活性
溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングライ
コールジメチルエーテル等が特に好適な溶媒として挙げ
られるが、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等もあわせ用いることもできる。These metal hydride compounds are achieved by reacting with a lactam derivative () in an inert solvent, and particularly suitable inert solvents include diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether. Examples of the solvent include heptane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and the like.
還元剤は反応が充分に進行するだけの量を用いることが
望ましく、また反応温度としては、適宜冷却または加熱
することにより反応を抑制または促進することが可能で
ある。It is desirable to use the reducing agent in an amount sufficient to allow the reaction to proceed sufficiently, and the reaction can be suppressed or accelerated by appropriately cooling or heating the reaction temperature.
その他、該ラクタム誘導体()の還元法としては、実用
性のあるものとして、水素化硼素金属、ジボラン等を用
いる方法が挙げられる。Other practical methods for reducing the lactam derivative () include methods using boron metal hydride, diborane, and the like.
水素化硼素ナトリウムは入手の容易さ、あるいはアルコ
ール囲溶媒を用いることが可能な点で使用し易い還元剤
であるが、酸アミド基に対する還元能力は弱いので、本
発明方法の目的には塩化アルミニウム等の塩類との共存
下で用いる方法が挙げられる。 一般式()
〔式中、R1、nは前述と同じ意味を有する。Sodium borohydride is a reducing agent that is easy to use because it is easily available or can be used as a solvent surrounded by alcohol, but its ability to reduce acid amide groups is weak, so aluminum chloride is not suitable for the purpose of the method of the present invention. Examples include a method in which the compound is used in the coexistence with salts such as. General formula () [In the formula, R1 and n have the same meanings as above.
〕で表わされる化合物のラクタム部分を還元することに
よる一般式(1)て表わされる新規なモルホリン誘導体
の製造方法である。その還元法としては一般に酸アミド
を還元してアミンにする際に用いられる各種の還元剤及
び各種の態様が可能であり、4項で述べたと同様の還元
方法を用いることにより達成される。] This is a method for producing a novel morpholine derivative represented by the general formula (1) by reducing the lactam moiety of the compound represented by the formula (1). As the reduction method, various reducing agents and various embodiments that are generally used when reducing an acid amide to an amine can be used, and it can be achieved by using the same reduction method as described in Section 4.
り 一般式()〔式中、nは前述と同じ意味を有する。General formula () [wherein n has the same meaning as above.
〕で表わされるエポキシド誘導体と一般式()〔式中、
R1は前述と同じ意味を有する。] and the general formula () [wherein,
R1 has the same meaning as above.
Xは、水酸基の反応性誘導体〈例えばハロゲン原子(塩
素原子、臭素原子など)、スルホニルオキシ基(−0S
02R7、式中、R7は水酸基、低級アルキル基、低級
ポリハロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基又
はアリールオキシ基を表わす。)〉を表わす。〕で表わ
される化合物と反応させ、その後、塩基で処理すること
による一般式(1)で表わされる新規なモルホリン誘導
体の製造法である。X is a reactive derivative of a hydroxyl group, such as a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.), a sulfonyloxy group (-0S
02R7, where R7 represents a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower polyhaloalkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, or an aryloxy group. )〉represents. This is a method for producing a novel morpholine derivative represented by the general formula (1), by reacting the compound with the compound represented by the formula (1) and then treating with a base.
本反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール、
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
系溶媒またはそれらの混合溶媒などの不活性溶媒を用い
て、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ムなどの金属水酸化物などのような塩基の存在下で行う
のが好ましい。本反応は室温で行うことも可能であるが
、必要に応じて還流温度までの加熱により反応を促進す
ることが可能であ5る。This reaction uses methanol, ethanol, isopropanol,
Using an inert solvent such as an alcohol solvent such as ethylene glycol, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, water, etc. Preferably, the reaction is carried out in the presence of a base such as a metal hydroxide such as potassium oxide or barium hydroxide. This reaction can be carried out at room temperature, but if necessary, the reaction can be accelerated by heating to reflux temperature5.
本反応の中間体として、一般式() 〔式中、R1、X.nは前述と同じ意味を有する。As an intermediate of this reaction, the general formula () [In the formula, R1, X. n has the same meaning as above.
〕で表わされるアミノアルコール誘導体が得られるが、
一般式()の化合物を反応混合物より単離した後、塩基
で処理してもよいし、又、単離せずに塩基と処理しても
よい。] is obtained, but
The compound of general formula () may be isolated from the reaction mixture and then treated with a base, or may be treated with a base without being isolated.
本反応は室温で行うことも可能であるが、必要に応じて
氷冷から還流温度までの加熱により反応を抑制または促
進してもよい。Although this reaction can be carried out at room temperature, the reaction may be suppressed or accelerated by heating from ice cooling to reflux temperature, if necessary.
塩基として金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムなどを通常は等モル量か
過剰量を用いる。この際、用いられる不活性溶媒として
はメ汐ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエンが好ましい溶媒である。As a base, a metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc. is usually used in an equimolar amount or in an excess amount. In this case, the preferred inert solvents used are methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, and toluene.
1一般式()
〔式中、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基、低級シクロアルキル基又は低級ア
ルコキシル基を意味し、nは前述と同じ意味を有する。1 General Formula () [In the formula, R2 means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, a lower cycloalkyl group, or a lower alkoxyl group, and n has the same meaning as above.
〕で表わされる化合物のアミド基あるいはウレノン部分
を還元することによる一般式(1a)〔式中、N.R2
は前述と同じ意味を有する。] by reducing the amide group or urenone moiety of the compound represented by the general formula (1a) [where N. R2
has the same meaning as above.
ただし前記()式においてR2が低級アルコキシル基の
場合はR′2は水素原子を示す。〕で表わされる新規な
モルホリン誘導体の製造方法である。その還元法として
は一般に酸アミドをあるいはウレノンを還元してアミン
にする際に用いられる各種還元剤および各種の態様が可
能であり、4項で述べたと同様の還元方法を用いること
により達成される。However, in the above formula (), when R2 is a lower alkoxyl group, R'2 represents a hydrogen atom. ] This is a method for producing a novel morpholine derivative represented by: As the reduction method, various reducing agents and various embodiments that are generally used when reducing acid amides or urenones to amines are possible, and this can be achieved by using the same reduction method as described in Section 4. .
5一般式()
〔式中、R3は−C−R2(式中、R2は前述と同じ意
味を有する)またはニトリル基(−CミN)を示し、n
は前述と同じ意味を有する。5 general formula () [wherein R3 represents -C-R2 (in the formula, R2 has the same meaning as above) or a nitrile group (-CmiN), n
has the same meaning as above.
〕で表わされる化合物のアミド基、ウレノン部分あるい
はN−シアノ基を加水分解することによる一般式(b)
〔式中、nは前述と同じ意味を有する。] General formula (b) obtained by hydrolyzing the amide group, urenone moiety or N-cyano group of the compound represented by
[In the formula, n has the same meaning as above.
〕で表わされる新規なモルホリン誘導体の製造方法であ
る。] This is a method for producing a novel morpholine derivative represented by:
その加水分解法としては一般に酸アミド基、ウレタン基
あるいはN−シアノ基を加水分解してアミンにする際用
いられる既知の各種の条件が可能である。先ず好適の条
件としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアル
カリ条件下で直接または不活性溶媒中容易に目的が達成
される。又塩酸、臭化水素酸、硫酸等鉱酸酸性下で直接
または不活囲溶媒中加水分解するという方法を用いるこ
とができる。不活性溶媒としては、好ましくはメタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコー
ル等アルコール性溶媒が適しているがエーテル、テトラ
ハイドロフラン、ジオキサン、エチレングライコールジ
メチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホ
キサイド等もあわせて用いることができる。As the hydrolysis method, various known conditions generally used when hydrolyzing an acid amide group, urethane group or N-cyano group to form an amine can be used. First, the preferred conditions are alkaline conditions such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc., which can easily achieve the purpose directly or in an inert solvent. Alternatively, a method of hydrolyzing directly under mineral acidity such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc. or in an inert ambient solvent can be used. As the inert solvent, preferably alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propyl alcohol, butyl alcohol are suitable, but ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, etc. are also suitable. It can be used as
アルカリ、酸は反応が充分に進行するだけの温度を用い
ることが望ましく、又反応温度としては適宜冷却または
加熱することにより反応を抑制または促進することが可
能である。It is desirable to use an alkali or an acid at a temperature that allows the reaction to proceed sufficiently, and the reaction can be suppressed or accelerated by cooling or heating as appropriate.
また、ヒドラジン、メチルヒドラジン等のヒドラジン誘
導体を用いる方法も用いることができる。Furthermore, a method using hydrazine derivatives such as hydrazine and methylhydrazine can also be used.
D 一般式(b)で表わされるモルホリン誘導体と一般
式()〔式中、R1は水素原子を除く前述のR1と同じ
意味を有する。D Morpholine derivative represented by the general formula (b) and the general formula () [wherein R1 has the same meaning as the above-mentioned R1 except for the hydrogen atom].
〕で表わされるアルコール誘導体の活性エステル誘導体
とを反応させることによる一般式(c)〔式中、Rln
は前述と同じ意味を有する。[In the formula, Rln
has the same meaning as above.
〕で表わされるモルホリン誘導体の製造方法である。] This is a method for producing a morpholine derivative represented by:
この反応は一般式(b)で表わされる化合物および()
で表わされる化合物の活性エステル誘導体とを直接また
は不活性有機溶媒中、塩基性縮合剤の存在下において行
うことができる。This reaction is carried out between a compound represented by the general formula (b) and ()
The reaction can be carried out with an active ester derivative of the compound represented by the formula directly or in an inert organic solvent in the presence of a basic condensing agent.
不活性有機溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、メ
ノノール、エノノール、プロパノール、ジオキサン、テ
トラハイドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル等の各種の溶媒又はその混合物などが挙げら
れ、塩基囲縮合剤としてはたとえばナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化カリウム、ナトリウムアルコラード、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの各種の
塩基が挙げられる。Examples of inert organic solvents include various solvents such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, menonol, enonol, propanol, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, and mixtures thereof. Examples of base condensation agents include sodium amide,
Examples include various bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydride, sodium alcoholade, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine.
反応は室温または加熱下に行うことができる。The reaction can be carried out at room temperature or under heating.
なお、本反応に用いられる活性エステル誘導体とは、一
般式()で表わされる化合物と無機及び有機の強酸との
エステルであり、好適例としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、メチルスルホン酸とのエステル類が挙げら
れる。[F] 一般式(Ib)で表わされるモルホリン
誘導体と一般式(X)〔式中、R4は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基又は低級シク
ロアルキル基を意味し、R5は水素原子または低級アル
キル基を意味する。The active ester derivative used in this reaction is an ester of a compound represented by the general formula () and a strong inorganic or organic acid, and suitable examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid. , benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and methylsulfonic acid. [F] Morpholine derivative represented by general formula (Ib) and general formula (X) [wherein, R4 means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, or a lower cycloalkyl group, and R5 is hydrogen means an atom or a lower alkyl group.
〕で表わされるカルボニル誘導体とを縮合還元すること
による一般式(Id)〔式中、R4、R5、nは前述と
同じ意味を有する。] by condensation reduction with a carbonyl derivative represented by the general formula (Id) [wherein R4, R5 and n have the same meanings as above.
〕で表わされるモルホリン誘導体の製造方法である。] This is a method for producing a morpholine derivative represented by:
該モルホリン誘導体と該カルボニル基の縮合、還元の方
法としては、一般に既知の各種の態様が可能である。た
とえぱ該モルホリン誘導体、ギ酸と該カルボニル誘導体
とで反応を行うロイカルトーワラツハ(Leukart
Wallach)反応により本縮合、還元方法を達成す
ることができる。また、該モルホリン誘導体と該カルボ
ニル誘導体との混合物あるいはエナミン誘導体をラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム等の触媒の存在下、無
溶媒、または不活性溶媒中低圧または高圧下に接触還元
することにより達成することができる。還元はナトリウ
ムとアルコール、亜鉛と酸あるいは亜鉛とアルカリとい
つた方法も可能である。不活性溶媒としてはメノノール
、エタノール、イソプロピルアルコール等アルコール系
溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラハイドロフラン、酢酸等から随時選択
できる。また、還元は不活性溶媒中水素化シアノホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化合
物またはジボラン等を用いることもできる。Various generally known methods can be used for the condensation and reduction of the morpholine derivative and the carbonyl group. For example, the morpholine derivative, formic acid, and the carbonyl derivative can be reacted by Leukartsch.
This condensation and reduction method can be achieved by the Wallach reaction. It can also be achieved by catalytic reduction of a mixture of the morpholine derivative and the carbonyl derivative or the enamine derivative in the presence of a catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, palladium, etc., without a solvent or in an inert solvent under low or high pressure. I can do it. Reduction can be carried out using methods such as sodium and alcohol, zinc and acid, or zinc and alkali. The inert solvent can be selected from alcoholic solvents such as menonol, ethanol, and isopropyl alcohol, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, acetic acid, and the like. Further, for the reduction, a metal hydride such as sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or diborane can be used in an inert solvent.
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブチルアルコール等アルコール系溶媒
、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラハイドロフラン等か
ら随時選択できる。The inert solvent can be selected from among alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and butyl alcohol, benzene, toluene, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran.
ホルムアルデヒドによる還元的メチル化では、エシユヴ
アイラ一・クラーク(EschweiilerClar
ke)反応として知られているホルムアルデヒドとギ酸
とによるメチル化が特に有効である。For reductive methylation with formaldehyde, Eschweiler Clar
ke) Methylation with formaldehyde and formic acid, known as the reaction, is particularly effective.
還元剤または触媒は反応が充分進行するだけの量を用い
ることが望ましく、また反応温度としては適宜冷却また
は加熱することにより反応を抑制または促進することが
可能である。It is desirable to use the reducing agent or catalyst in an amount sufficient to allow the reaction to proceed sufficiently, and the reaction can be suppressed or promoted by appropriately cooling or heating the reaction temperature.
5一般式(Ie)
〔式中、R6はベンジル基を示し、nは前述と同じ意味
を有する。5 General Formula (Ie) [In the formula, R6 represents a benzyl group, and n has the same meaning as above.
〕で表わされる化合物からベンジル基を接触還元的に除
去することによる一般式(b)で表わされる新規なモル
ホリン誘導体の製造方法である。This is a method for producing a novel morpholine derivative represented by the general formula (b) by catalytically reductively removing a benzyl group from the compound represented by the formula (b).
すなわち、本反応は(Ie)を接触還元触媒の存在下、
ガス状水素と接触させ等モル量の水素と反応させること
により達成できる。That is, this reaction involves (Ie) in the presence of a catalytic reduction catalyst,
This can be achieved by contacting with gaseous hydrogen and reacting with equimolar amounts of hydrogen.
本発明方法の水素添加反応は一般に適当な金属触媒の存
在下に溶媒を用いて行うことが望ましく、触媒としては
例えば種々の和体を用いて白金、パラジウム、ロジウム
などの貴金属触媒やニツケル、亜クロム酸銅などがまた
溶媒としてはアルコ―ル系溶媒(たとえばメタノール、
エタノール、n−プロパノールなどがあげられる)、酢
酸、プロピオン酸、水、酢酸エチル、無極性溶媒(たと
えばベンゼン、トルエン、キシレンなどがあげられる。The hydrogenation reaction in the method of the present invention is generally preferably carried out in a solvent in the presence of a suitable metal catalyst, such as noble metal catalysts such as platinum, palladium, rhodium, nickel, zinc, etc., using various metal catalysts. Copper chromate, etc., and alcoholic solvents (e.g. methanol,
Examples include ethanol, n-propanol, etc.), acetic acid, propionic acid, water, ethyl acetate, and nonpolar solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.).
)、あるいはこれらの混合溶媒系(たとえば水一アルコ
ール類、水一酢酸、トルエンーメメノールなどがあげら
れる)などが好適に用いられる。この水素添加反応は通
常、原料物質に対して数%ないし数10%(重量)まで
の触媒の存在下、比較的低温で一般的には室温付近の温
度、また低水素圧、一般的には常圧水素で容易に進行す
るが必要に応じて加温あるいは水素圧をあげることによ
り反応を促進することができる。また、必要ならば適量
の酸(たとえば塩酸、過塩素酸、硫酸などの鉱酸、酢酸
などの有機酸があげられる。)を反応系に添加すること
により反応を促進することもできる。R6で示されるベ
ンジル基は、本反応を妨げない置換基により置換されて
いてもよい。), or mixed solvent systems thereof (for example, water-monoalcohols, water-monoacetic acid, toluene-memenol, etc.) are preferably used. This hydrogenation reaction is usually carried out in the presence of a catalyst ranging from a few percent to several tens of percent (by weight) of the raw material, at a relatively low temperature, generally around room temperature, and at a low hydrogen pressure, generally. Although the reaction easily proceeds with hydrogen at normal pressure, the reaction can be accelerated by heating or increasing the hydrogen pressure if necessary. Furthermore, if necessary, the reaction can be promoted by adding an appropriate amount of acid (for example, mineral acids such as hydrochloric acid, perchloric acid, and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid) to the reaction system. The benzyl group represented by R6 may be substituted with a substituent that does not interfere with this reaction.
各々、反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体
をとりだすことができる。After the completion of each reaction, the results can be taken out using conventional organic chemistry techniques.
本発明方法によつて得られる前記一般式()の化合物は
、アミン誘導体であるので、所望に応じて生理的に無害
の各種の無機酸および有機酸たとえば塩酸、硫酸、臭化
水素酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フ
マール酸、コハク酸などと酸附加塩を形成することがで
きる。Since the compound of the general formula () obtained by the method of the present invention is an amine derivative, various physiologically harmless inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and acetic acid may be used as desired. It can form acid salts with , oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, etc.
なお、本発明の原料化合物は、たとえば以下に示す如き
方法で製造することができる。まず、本発明原料化合物
製造の出発物質(下記式(g)、仮))の製造について
示す。Note that the raw material compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. First, the production of the starting material (formula (g) below, tentative) for producing the raw material compound of the present invention will be described.
〔反応式中、Rは水素原子またはアルコールの一般的保
護基を示し、ROは水素原子または低級アルキル基を示
す。[In the reaction formula, R represents a hydrogen atom or a general protecting group for alcohol, and RO represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
〕以下、各工程について説明する。] Each step will be explained below.
工程(1)
原料である一般式(a)のカルボン酸誘導体をそのまま
、あるいはカルボン酸基を酸クロリド、酸無水物等活性
誘導体に導びいた後、常法どおり、シユミツト転移、ク
ルチウス転移、ホフマン転移等の反応により、12−ヒ
ドロキシ−9・10−ジヒトロー9・10−エメノーア
ントラセン一9−イソシアネートあるいはその水酸基が
保護された誘導体に導びき、それを加水分解することに
より、式(b)の9−アミノ−12−ヒドロキシ−9・
10−ジヒトロー9・10−エタノーアントラセンを得
ることができる。Step (1) The raw material carboxylic acid derivative of general formula (a) is used as it is, or after the carboxylic acid group is introduced into an active derivative such as an acid chloride or an acid anhydride, Schmidt rearrangement, Curtius rearrangement, or Hofmann rearrangement is carried out in the usual manner. By reaction such as rearrangement, 12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-emenoanthracene-9-isocyanate or its hydroxyl group-protected derivative is introduced, and by hydrolyzing it, formula (b) 9-amino-12-hydroxy-9.
10-dihythro9.10-ethanolanthracene can be obtained.
工程(2)
亜硝酸金属塩(たとえば亜硝酸ナトリウムなど)で酸(
たとえば硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸など)の存在下
式(b)の9−アミノ−12ヒドロキシ−9・10−ジ
ヒトロー9.10エタノーアントラセンを処理すること
により式(。Step (2) Acid (
For example, by treating 9-amino-12hydroxy-9,10-dihythro9.10 ethanolanthracene of formula (b) in the presence of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, etc.).
)−9−ホルミル−9・10−ジヒトロー9・10−メ
タノーアントラセンを得ることができる。工程(3)
ウイテツヒ反応、グリニヤール反応、クノーベル反応等
炭素鎖延長反応後酸化、還元、加水分解等通常の化学反
応を用いることにより式(c)の化合物から一般式(d
)のβ−〔9・10−ジヒトロー9・10−メメノ一9
−アントリル〕−プロピオン酸あるいはそのエステル誘
導体を得ることができる。)-9-formyl-9,10-dihythro-9,10-methanolanthracene can be obtained. Step (3) The compound of formula (c) is converted to general formula (d
) β-[9・10-dihythro9・10-memenoichi9
-anthryl]-propionic acid or its ester derivative can be obtained.
工程(4)
カルボン酸誘導体からアミド誘導体へ導びく通常法によ
つて一般式(d)の化合物から式(e)のβ〔9・10
−ジヒトロー9・10−メメノ9−アントリル〕−プロ
ピオン酸ジメチルアミドを得ることができる。Step (4) β[9/10
-dihythro9.10-memeno9-anthryl]-propionic acid dimethylamide can be obtained.
工程(5)
アミド基を還元してアミン誘導体に導びく通常の還元方
法によつて式(e)の化合物から式(f)の9−r−ジ
メチルアミノプロピル−9・10ジヒトロー9・10−
メメノーアントラセンを得ることができる。Step (5) The compound of formula (e) is converted into 9-r-dimethylaminopropyl-9,10-dihythro9,10- of formula (f) by a conventional reduction method that reduces the amide group to lead to an amine derivative.
Memenoanthracene can be obtained.
工程(6)
ホフマン分解反応を用いることによつて式(f)の化合
物から式(g)の9−β−プロペニル一9・10−ジヒ
トロー9・10−メメノーアントラセンを得ることがで
きる。Step (6) 9-β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-memenoanthracene of formula (g) can be obtained from the compound of formula (f) by using the Hofmann decomposition reaction.
工程(7)
式(h)の9−アリル−アントラセンとビニルアセテー
トを加熱することにより付加体である式(1)の9−β
−プロペニル一11−アセトキシ−9・10−ジヒトロ
ー9・10−エメノアントラセンを得ることができる。Step (7) 9-β of formula (1) which is an adduct by heating 9-allyl-anthracene of formula (h) and vinyl acetate
-propenyl-11-acetoxy-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene can be obtained.
〉く工程(8)式(1)のアセト
キシ基の加水分解後、酸化することにより9−β−プロ
ペニル一9・10−ジヒトロー9・10−工汐ノーアン
トラセン11−オンに導びくことができる。〉Step (8) After hydrolysis of the acetoxy group of formula (1), oxidation can lead to 9-β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-ethanol-anthracene-11-one. .
工程(9)
式(j)の化合物をボルフキツシユナ一還元あるいはエ
タンジチオールによりチオケタールに導びき、ラネーニ
ッケル存在下、脱硫反応を行うことにより式(k)の9
−β−プロペニル一9・10−ジヒトロー9・10−エ
メノーアントラセンを得ることができる。Step (9) The compound of formula (j) is led to thioketal by Volfkitzyuna monoreduction or ethanedithiol, and a desulfurization reaction is performed in the presence of Raney nickel to obtain 9 of formula (k).
-β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene can be obtained.
工程(自)
また式(k)の9−β−プロペニル一9・10ジヒトロ
ー9・10−エメノーアントラセンは、(6)項で述べ
たと同様ホフマン分解反応により式(1)の9−γ−ジ
メチルアミノプロピル〜9・10−ジヒトロー9・10
−エメノーアントラセンから導びくこともできる。Step (self) In addition, 9-β-propenyl-9,10-dihydro-9,10-emenoanthracene of formula (k) can be converted to 9-γ- of formula (1) by the Hoffman decomposition reaction as described in section (6). Dimethylaminopropyl - 9,10-dihythro9,10
-It can also be derived from emenoanthracene.
以上の方法で得られた式Ωおよび(自)の化合物(両者
をあわせて、一般式(ニ)であられす。The compound of formula Ω and (self) obtained by the above method (combined together, has the general formula (d)).
)を以下の方法により本願の原料化合物(代)および(
6)に導くことができる。〔反応式中、R1およびnは
前述と同じ意味を有する。) to the raw material compound(s) of the present application and (
6). [In the reaction formula, R1 and n have the same meanings as above.
〕以下、各工程について説明する。] Each step will be explained below.
工程00
一般式豆の化合物に通常の二重結合をエポキシ化する酸
化反応を行うことにより、一般式(代)のエポキシ誘導
体に導びくことができる。Step 00 An epoxy derivative of the general formula (sub) can be obtained by subjecting the compound of the general formula bean to an oxidation reaction that epoxidizes a normal double bond.
工程(自)
一般式(代)のエポキシ誘導体を相当するアミン誘導体
と処理することによつて一般式(n)のアミノアルコー
ル誘導体に導びくことができる。Step (self) By treating the epoxy derivative of the general formula (sub) with a corresponding amine derivative, it is possible to lead to the amino alcohol derivative of the general formula (n).
工程(自)》
※ 一般式(n)のアミノ−アルコール誘導体にブロモ
アセチルブロマイドあるいはクロロアセチルクロリドを
塩基の存在下反応させることによつて一般式([[)の
ラクタム誘導体を得ることができ, る。Step (self)》 * A lactam derivative of the general formula ([[) can be obtained by reacting the amino-alcohol derivative of the general formula (n) with bromoacetyl bromide or chloroacetyl chloride in the presence of a base, Ru.
また、一般式両の化合物は前記式(c)の9−ホルミル
−9 ・ 10−ジヒトロー9・10−メメノーアント
ラセンまたは公知化合物である9−ホルミル−9・10
−ジヒトロー9・10−エタノーアントラセン(両者を
あわせて一般式(0)であられす)から下記の方法で得
られる。Further, the compounds of both general formulas are 9-formyl-9/10-dihythro-9,10-memenoanthracene of the above formula (c) or the known compound 9-formyl-9,10
It can be obtained from -dihythro-9,10-ethanoanthracene (both of which together have the general formula (0)) by the following method.
〔反応式中、R,は前述と同じ意味を有する。[In the reaction formula, R has the same meaning as above.
〕以下、各工程について説明する。工程(自)
式(0)のアルデヒド誘導体に、クノーベル反応等の条
件によつてシアノ酢酸エチルあるいはマロン酸ジエチル
などを縮合後、還元、加水分解等の操作を加えることに
よつて一般式(p)の相当するダイカルボン酸誘導体を
得ることができる。] Each step will be explained below. Step (self) The aldehyde derivative of formula (0) is condensed with ethyl cyanoacetate or diethyl malonate under conditions such as Knobel reaction, and then subjected to operations such as reduction and hydrolysis to obtain the general formula (p ) can be obtained.
工程(自)一般式(p)のダイカルボン酸誘導体を常法
通りブロム化、脱炭酸を行うことにより、一般式(q)
のα−ブロモ−カルボン酸誘導体を得ることができる。Step (self) By brominating and decarboxylating the dicarboxylic acid derivative of general formula (p) in a conventional manner, general formula (q) is obtained.
α-bromo-carboxylic acid derivatives can be obtained.
工程(自)
カルボン酸をアミド誘導体に導びく通常法を用いること
により一般式(q)のα−ブロモ−カルボン酸誘導体か
ら一般式(r)のα−ブロモ−カルボン酸ヒドロキシエ
チルアミド誘導体に導びくことができる。Step (self) The α-bromo-carboxylic acid derivative of the general formula (q) is converted into the α-bromo-carboxylic acid hydroxyethylamide derivative of the general formula (r) by using a conventional method for deriving a carboxylic acid into an amide derivative. I can tremble.
工程A7)
一般式(r)のα−フロモーカルボン酸ヒドロキシエチ
ルアミド誘導体を塩基で処理することによつて一般式(
ホ)のラクタム誘導体へ導びくことができる。Step A7) By treating the α-furomocarboxylic acid hydroxyethylamide derivative of the general formula (r) with a base, the general formula (
e) can lead to lactam derivatives.
また、モルホリン誘導体祷はモルホリン誘導体(Ib)
と一般式または
〔式中、R3、R2は前述と同じ意味を有し、Yは・・
ロゲン原子を示す。In addition, morpholine derivatives (Ib)
and the general formula or [wherein R3 and R2 have the same meanings as above, and Y is...
Indicates a rogen atom.
〕で表わされる化合物と通常の方法により反応させるこ
とにより得ることができる。] by a conventional method.
また、モルホリン誘導体−において、R3が低級アルコ
キシカルボニル基あるいはニトリル基である誘導体は一
般式〔式中、R8はメチル基あるいはベンジル基を示す
。Further, among the morpholine derivatives, derivatives in which R3 is a lower alkoxycarbonyl group or a nitrile group have the general formula [wherein R8 represents a methyl group or a benzyl group].
nは前述と同じ意味を有する。〕で表わされるモルホリ
ン誘導体を一般式
または
〔式中、R9は低級アルキル基を示す。n has the same meaning as above. ] The morpholine derivative represented by the general formula or [wherein R9 represents a lower alkyl group].
Yは前述と同じ意味を有する。〕で表わされる化合物と
ホン・ブラウン反応の操作に従つて反応させることによ
つても得ることができる。Y has the same meaning as above. It can also be obtained by reacting with a compound represented by ] according to the Hong-Brown reaction procedure.
次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はもちろんこれらによつてなんら限定されるもので
はをい。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is of course not limited to these in any way.
参考例 1
12−アセトキシ−9・10−ジヒトロー9・10−エ
メノーアントラセン一9−カルボン酸(1.07)をベ
ンゼン(10.0m0に溶かし、チオニルクロライド(
4.0m1)を加え4時間還流した。Reference Example 1 12-acetoxy-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene-9-carboxylic acid (1.07) was dissolved in benzene (10.0 ml), and thionyl chloride (
4.0 ml) was added and refluxed for 4 hours.
ベンゼンおよび過剰のチオニルクロライドを留去するこ
とにより、12−アセトキシ−9・10−ジヒトロー9
・10−エメノーアントラセン一9−カルボン酸クロラ
イドが得られた。このカルボン酸クロライド誘導体を乾
燥アセトン(25.0m0に溶かし、氷冷下、窒化ナト
リウム(0.637)の水溶液(1.3m0を加え2時
間攪拌した。水を加え、ベンゼンで抽出しベンゼン層を
水洗し芒硝乾燥後2時間還流し、ベンゼン留去により1
2−アセトキシ−9・10−ジヒドロ9・10−エメノ
ーアントラセン一9−イソシアネートを得た。これをそ
のまま20%水酸化ナトリウム水溶液(15.0m1)
とエタノール(12。0m0中6時間還流した。By distilling off benzene and excess thionyl chloride, 12-acetoxy-9,10-dihydro9
-10-emenoanthracene-9-carboxylic acid chloride was obtained. This carboxylic acid chloride derivative was dissolved in dry acetone (25.0m0), and under ice-cooling, an aqueous solution of sodium nitride (0.637) (1.3m0) was added and stirred for 2 hours.Water was added and extracted with benzene to remove the benzene layer. After washing with water and drying the sodium sulfate, refluxing for 2 hours and distilling off the benzene
2-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-emenoanthracene-9-isocyanate was obtained. Add this directly to 20% sodium hydroxide aqueous solution (15.0ml)
and ethanol (12.0 mO) for 6 hours.
大部分のエタノールを留去後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗し芒硝乾燥、溶媒留去によ
り目的とする9−アミノ−12−ヒドロキシ−9・10
−ジヒトロー9・10−エメノーアントラセンの結晶を
0.727得た。M.p.l8l〜181.5℃再結晶
を行うことによりM.p.l83.5℃の結晶を得た。
参考例 2
9−アミノ−12−ヒドロキシ−9・10−ジヒトロー
9・10−エメノーアントラセン(3.0y)を酢酸(
240m0に溶かし、2〜5℃で亜硝酸ナトリウム(6
.77)の水溶液(120m0を滴下し、1時間攪拌し
た。After most of the ethanol was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried with mirabilite, and the solvent was distilled off to obtain the desired 9-amino-12-hydroxy-9.10.
0.727 crystals of -dihythro9,10-emenoanthracene were obtained. M. p. By recrystallizing at 181.5°C, M. p. Crystals at 183.5°C were obtained.
Reference Example 2 9-Amino-12-hydroxy-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene (3.0y) was dissolved in acetic acid (
Sodium nitrite (6
.. Aqueous solution (120 m0) of 77) was added dropwise and stirred for 1 hour.
その後95〜105℃で5時間攪拌した後、水を加えベ
ンゼンで抽出し、ベンゼン層を水洗し芒硝乾燥、溶媒留
去により9−ホルミル−9・10−ジヒトロー9・10
メメノーアントラセンの粗結晶(2.87)を得た。再
結晶をすることにより白色結晶が得られた。M.p.9
9〜100℃更に、再結晶を行うことによりM.p.l
O2.5℃の結晶を得た。After stirring at 95-105°C for 5 hours, water was added and extracted with benzene. The benzene layer was washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
Crude crystals of memenoanthracene (2.87) were obtained. White crystals were obtained by recrystallization. M. p. 9
By further recrystallizing at 9 to 100°C, M. p. l
Crystals at O2.5°C were obtained.
参考例 3
常法通りトリエチルホスホノアセテート
(2.65y)を50%水素化ナトリウム(0.667
)と乾燥ベンゼン(10m0中、処理した溶液に、9−
ホルミル−9・10−ジヒトロー9・10−メメノーア
ントラセン(2,07)を乾燥ベンゼン(20m1)に
溶かし、室温で滴下した。Reference Example 3 Triethylphosphonoacetate (2.65y) was mixed with 50% sodium hydride (0.667y) as usual.
) and dry benzene (9-
Formyl-9,10-dihythro-9,10-memenoanthracene (2,07) was dissolved in dry benzene (20ml) and added dropwise at room temperature.
5時間室温で攪拌後、1時間70℃に加熱した。After stirring at room temperature for 5 hours, the mixture was heated to 70° C. for 1 hour.
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、芒硝
乾燥、溶媒留去によりβ一〔9・10−ジヒトロー9・
10−メ汐ノ一9−アントリル〕−アクリル酸エチルエ
ステル(M.p.lO8〜110℃)を得た。このエチ
ルエステル誘導体をメ汐ノールと10%水酸化ナトリウ
ム水溶液中、4時間還流した。水を加え、塩酸で中和、
抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりβ−〔9・10
−ジヒトロー9・10−メメノ一9−アントリル〕−ア
クリル酸を得た。M.p.2l9.5〜222℃。得ら
れたβ−〔9・10−ジヒトロー9・10ーメメノ一9
−アントリル〕−アクリル酸(612ワ)と5%パラジ
ウム一炭素(120η)をエタノール中、水素気流下、
室温で2時間攪拌した。After adding water and extracting with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain β-[9,10-dihydro9,
10-Meshio-19-anthryl]-acrylic acid ethyl ester (M.p.lO8-110°C) was obtained. This ethyl ester derivative was refluxed for 4 hours in methanol and a 10% aqueous sodium hydroxide solution. Add water, neutralize with hydrochloric acid,
β-[9・10
-dihythro9,10-memeno-9-anthryl]-acrylic acid was obtained. M. p. 2l9.5-222°C. The obtained β-[9,10-dihythro9,10-memeno-19
-Anthryl]-acrylic acid (612W) and 5% palladium on carbon (120η) in ethanol under a hydrogen stream,
Stirred at room temperature for 2 hours.
口過により触媒を除き、溶媒留去により、β−〔9・1
0−ジヒトロー9・10−メノノ一9−アントリル〕−
プロピオン酸を得た。M.p.l85〜189℃o参考
例 4
β一〔9・10−ジヒトロー9・10−メメノ9−アン
トリル〕−プロピオン酸から常法通り酸クロリドを生成
後、ジメチルアミンと反応させることによつてβ一〔9
・10−ジヒトロー9・10−メメノ一9−アントリル
〕−プロピオン酸ジメチルアミドを得た。The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off to give β-[9.1
0-dihythro9・10-menonoichi9-anthryl]-
Propionic acid was obtained. M. p. l85-189°C o Reference Example 4 After producing acid chloride from β-[9,10-dihythro-9,10-memeno-9-anthryl]-propionic acid in a conventional manner, β-[ 9
-10-dihythro9.10-memeno-9-anthryl]-propionic acid dimethylamide was obtained.
得られたβ一〔9・10−ジヒトロー9・10メメノ一
9−アントリル〕−プロピオン酸ジメチルアミド(6.
07)と水素化アルミニウムリチウムをジオキサン中、
50〜60℃で2時間攪拌した。The obtained β-[9,10-dihythro9,10memeno-9-anthryl]-propionic acid dimethylamide (6.
07) and lithium aluminum hydride in dioxane,
The mixture was stirred at 50-60°C for 2 hours.
水を加え、加剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え、芒硝乾燥、溶媒留去により9−γ
−ジメチルアミノプロピル9・10−ジヒトロー9・1
0−メメノーアントラセンを得た。塩酸塩の融点247
〜247.5℃
参考例 5
9−γ−ジメチルアミノプロピル−9・10メメノーア
ントラセン(1.0y)を酢酸エチル中ヨウ化メチルで
処理し、9−γ〜ジメチルアミノプロピル−9・10−
ジヒトロー9・10−メタノーアントラセンのヨウ化メ
チル四級塩を得た。Add water to decompose excess lithium aluminum hydride, add ethyl acetate, dry mirabilite salt, and evaporate the solvent to obtain 9-γ.
-dimethylaminopropyl9,10-dihythro9,1
0-memenoanthracene was obtained. Melting point of hydrochloride 247
~247.5°C Reference Example 5 9-γ-dimethylaminopropyl-9,10memenoanthracene (1.0y) was treated with methyl iodide in ethyl acetate to give 9-γ-dimethylaminopropyl-9,10-
A methyl iodide quaternary salt of dihythro-9,10-methanolanthracene was obtained.
この四級塩を2倍モル量の酸化銀とメタノール水中3時
間攪拌し、口過後、口液を90〜95℃の水浴上減圧下
、蒸発乾固し、そのまま95℃に7時間減圧下加熱した
。ベンゼンを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により粗
生成物を得、このものをシリカゲルクロマトによつて精
製し、9−βプロペニル一9・10−ジヒトロー9・1
0−メメノーアントラセンを得た。M.p.63〜64
℃。また、9−γ−ジメチルアミノプロピル−9・10
−ジヒトロー9・10−エメノーアントラセンより同様
にして9−β−プロペニル一9・10−ジヒトロー9・
10〜エメノーアントラセンを得た。M.p.42〜4
3℃。参考例 6
9−β−プロペニル一9・10−ジヒトロー9・10−
エメノーアントラセン一11−オン(280ワ)とヒド
ラジン(0.2m0、水酸化カリ(80η)をトリエチ
レングライコール中、150℃で30分、190〜20
0℃で2.5時間攪拌した。This quaternary salt was stirred with twice the molar amount of silver oxide in methanol water for 3 hours, and after filtration, the mouth liquid was evaporated to dryness under reduced pressure on a water bath at 90 to 95°C, and heated as it was at 95°C under reduced pressure for 7 hours. did. A crude product was obtained by adding benzene, washing with water, drying with sodium sulfate, and distilling off the solvent.
0-memenoanthracene was obtained. M. p. 63-64
℃. Also, 9-γ-dimethylaminopropyl-9.10
Similarly, from 9-β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene,
10~emenoanthracene was obtained. M. p. 42-4
3℃. Reference example 6 9-β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-
Emenoranthracene-11-one (280W) and hydrazine (0.2m0, potassium hydroxide (80η) were dissolved in triethylene glycol at 150°C for 30 minutes, 190-20%
Stirred at 0°C for 2.5 hours.
水を加え、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去に
よつて油状物を得た。このものをシリカゲルクロマトで
精製することにより、9β−プロペニル一9・10−ジ
ヒトロー9・10−エメノーアントラセンを得た。M.
p.42〜43℃参考例 7
常法通り、9−β−プロペニル一9・10−ジヒトロー
9・10−エメノーアントラセン(1.17)をm−ク
ロロ−過安息香酸(1.67)とエーテル中5日間室温
で処理し、ベンゼンを加え、希苛性ソーダ水洗い、水洗
後、芒硝乾燥、溶媒留去により9−β・γ一エポキシプ
ロピル一9・10−ジヒトロー9・10−エメノーアン
トラセンを油状物として得た。Water was added, and an oil was obtained by extraction with benzene, washing with water, drying with sodium sulfate, and evaporation of the solvent. By purifying this product using silica gel chromatography, 9β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene was obtained. M.
p. 42-43℃ Reference Example 7 As usual, 9-β-propenyl-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene (1.17) was mixed with m-chloro-perbenzoic acid (1.67) in ether. Treated at room temperature for 5 days, added benzene, washed with dilute caustic soda, washed with water, dried with mirabilite, and distilled off the solvent to obtain 9-β,γ-epoxypropyl-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene as an oil. Obtained.
赤外線吸収スペクトルν〃梓;3070、3040、3
020、2860、1263、1140、1033、8
30、760、680、630参考例 8
9−β・γ一エポキシプロピル一9・10−ジヒトロー
9・10−エメノーアントラセン(1.07y)とベン
ジルアミン(1.31V)を80℃で9時間攪拌後、酢
酸エチルを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により油状
物を得た。Infrared absorption spectrum ν Azusa; 3070, 3040, 3
020, 2860, 1263, 1140, 1033, 8
30, 760, 680, 630 Reference Example 8 9-β・γ-epoxypropyl-9,10-dihythro-9,10-emenoanthracene (1.07y) and benzylamine (1.31V) at 80°C for 9 hours After stirring, ethyl acetate was added, washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain an oily substance.
このものをシリカゲルクロマトで精製し、9−β−ヒド
ロキシ−γ−ベンジルアミノ−プロピル−9・10−ジ
ヒトロー9・10−エメノーアントラセンを油状物とし
て得た。赤外線吸収スペクトルFilm.ν −1 ;
3350、3060、3015、0n2860、160
0、1138、1105、1030980695660
参考例 9
9−β−ヒドロキシ−γ−ベンジルアミノ−プロピル−
9・10−ジヒトロー9・10−エメノアントラセン(
1.017)をジクロロメタンに溶かし、50%苛性ソ
ーダ水溶液(0.247)を加え、クロロアセチルクロ
リド(0.347)を5℃以下で加え、室温で4.5時
間攪拌した。This product was purified by silica gel chromatography to obtain 9-β-hydroxy-γ-benzylamino-propyl-9,10-dihydro-9,10-emenoanthracene as an oil. Infrared absorption spectrum Film. ν −1;
3350, 3060, 3015, 0n2860, 160
0, 1138, 1105, 1030980695660
Reference example 9 9-β-hydroxy-γ-benzylamino-propyl-
9,10-dihythro9,10-emenoanthracene (
1.017) was dissolved in dichloromethane, 50% aqueous sodium hydroxide solution (0.247) was added, chloroacetyl chloride (0.347) was added at below 5°C, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により油状物を得た。このも
のをそのまま、65.4%水素化ナトリウム(1.0y
)とベンゼン中、室温で1.5時間、攪拌後、40時間
還流した。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去しシリカゲルクロ
マトにより精製し、9−(4−ベンジル−5−オキソ一
2−モルホリニルメチル)9・10−ジヒトロー9・1
0−エメノーアントラセンを油状物として得た。赤外線
吸収スペクトノレνN隻呻1;1656J263J12
5、aπ1088、1030、980、757、720
、695、665参考例 10
α−ブロム−β一(9・10−ジヒトロー9・10−メ
汐ノ一9−アントリル)−プロピオン酸一N−ベンジル
−N−ヒドロキシエチルアミド(1.257)と65.
4%水素化ナトリウム(0.197)を乾燥ベンゼン(
12.5m1)中室温で7時間攪拌した。An oily substance was obtained by washing with water, drying with Glauber's salt, and distilling off the solvent. Use this as is, 65.4% sodium hydride (1.0y
) in benzene at room temperature for 1.5 hours, and then refluxed for 40 hours. Washing with water, drying with Glauber's salt, distilling off the solvent, and purifying with silica gel chromatography.
O-emenoanthracene was obtained as an oil. Infrared absorption spectrum νN ship 1; 1656J263J12
5, aπ1088, 1030, 980, 757, 720
, 695, 665 Reference Example 10 α-bromo-β-(9,10-dihythro-9,10-methiono-19-anthryl)-propionic acid mono-N-benzyl-N-hydroxyethylamide (1.257) 65.
4% sodium hydride (0.197) in dry benzene (
The mixture was stirred at room temperature for 7 hours in a 12.5 ml (12.5 ml) medium.
常法通り、水を加え抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去に
より9−(4−ベンジル−3−オキソ一2−モルホリニ
ルメチル)−9・10−ジヒトロー9・10−メメノー
アントラセンを得た。M.p.l55〜156℃同様に
してα−ブロム−β−(9・10−ジヒトロー9・10
−エメノ一9−アントリル)−プロピオン酸−N−ベン
ジル−N−ヒドロキシエチルアミドから9−(4−ベン
ジル−3−オキソ一2−モルホリニルメチル)−9・1
0−ジヒドロ9・10−エメノーアントラセンを得た。9-(4-benzyl-3-oxo-12-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-memenoanthracene was obtained by adding water, extraction, washing with water, drying with sodium sulfate, and evaporation of the solvent in the usual manner. Obtained. M. p. α-bromo-β-(9,10-dihydro9,10
-emeno-9-anthryl)-propionic acid-N-benzyl-N-hydroxyethylamide to 9-(4-benzyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9.1
0-dihydro 9.10-emenoanthracene was obtained.
赤外線吸収スペクトルνFi↓T;3060、3008
、An286O、1640、1240、1212、11
23、1026、962、922、698なお、原料化
合物であるα−ブロム−β一(9・10−ジヒトロー9
・10−メメノ一9−アントリル)−プロピオン酸−N
−ベンジル−N−ヒドロキシエチルアミドは9−ホルミ
ル−9・10ジヒトロー9・10−メメノーアントラセ
ンより、クノーベル反応、還元、ブロム化およびアミド
化など公知反応操作を経て容易に得ることができた。Infrared absorption spectrum νFi↓T; 3060, 3008
, An286O, 1640, 1240, 1212, 11
23, 1026, 962, 922, 698 In addition, the raw material compound α-bromo-β-(9,10-dihydro-9
・10-memeno-9-anthryl)-propionic acid-N
-Benzyl-N-hydroxyethylamide could be easily obtained from 9-formyl-9,10 dihydro-9,10-memenoanthracene through known reaction operations such as Knobel reaction, reduction, bromination, and amidation.
すなわち、9−ホルミル−9・10−ジヒトロー9・1
0−メメノーアントラセンとマロン酸ジエチルあるいは
シアノ酢酸エチルと塩基の存在下縮合し、接触還元ある
いは水素化ホウ素ナトリウムで二重結合を還元後、苛性
ソーダなどアルカリ性で加水分解することによつて、α
一カルボキシ一β−(9・10−ジヒトロー9・10−
メメノ一9−アンド】ル(ハ)−プロピオン酸を得た。
このものをエーテル中、臭素で処理することによつてブ
ロム化し、キシレン中還流することによつて脱炭酸を行
いα−ブロモ−β−(9・10−ジヒトロー9・10−
メメノ一9−アントリル)プロピオン酸を得た。このも
のを常法通り酸クロリド誘導体に導びきN−ベンジル−
N−ヒドロキシエチルアミンと処理することにより、α
−ブロム−β−(9・10−ジヒトロー9・10−メメ
ノ一9−アントリル)−プロピオン酸−N−ベンジル−
N−ヒドロキシエチルアミドを得た。赤外線吸収スペク
トルνFllrp;3400、3060、?−
113045、2860、1640、136
0
1158− 1048、1012、698参考例 11
9−(4−ベンジル−2−モルホリニルメチル)9・1
0−ジヒトロー9・10−メメノーアントラセン(59
0ワ)とクロル炭酸エチル(671即)を乾燥トルエン
(10m1)中3時間還流した。That is, 9-formyl-9,10-dihythro9,1
By condensing 0-memenoanthracene with diethyl malonate or ethyl cyanoacetate in the presence of a base, reducing the double bond with catalytic reduction or sodium borohydride, and hydrolyzing with an alkaline solution such as caustic soda, α
-carboxy -β-(9,10-dihythro9,10-
Memeno-9-and]-propionic acid was obtained.
This was brominated by treatment with bromine in ether and decarboxylated by refluxing in xylene.
Memeno-9-anthryl)propionic acid was obtained. This product was converted into an acid chloride derivative in a conventional manner, and N-benzyl-
By treatment with N-hydroxyethylamine, α
-Bromo-β-(9,10-dihythro9,10-memeno-9-anthryl)-N-benzyl propionate-
N-hydroxyethylamide was obtained. Infrared absorption spectrum νFllrp; 3400, 3060, ? −
113045, 2860, 1640, 136
0 1158- 1048, 1012, 698 Reference example 11 9-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)9.1
0-dihythro9,10-memenoanthracene (59
0w) and ethyl chlorocarbonate (671) were refluxed in dry toluene (10ml) for 3 hours.
常法通り水を加え抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によ
り9−(4−エトキシカルボニル一2−モルホリニルメ
チル)−9・10−ジヒトロー9・10−メメノーアン
トラセンを得た。M.p.l43〜144.5℃実施例
1
9−(4−ベンジル−5−オキソ一2−モルホリニルメ
チル)−9・10−ジヒトロー9・10−エ汐ノーアン
トラセン(1.07y)と水素化アルミニウムリチウム
(400ヮ)を乾燥ジオキサン(15m1)中、50〜
60℃で2時間攪拌した。9-(4-Ethoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-memenoanthracene was obtained by adding water and extracting, washing with water, drying with sodium sulfate, and evaporating the solvent in a conventional manner. M. p. l43-144.5°C Example 1 9-(4-benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihythro9,10-ethinoanthracene (1.07y) and aluminum hydride Lithium (400ヮ) in dry dioxane (15 ml) from 50 to
The mixture was stirred at 60°C for 2 hours.
水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え、芒硝乾燥した。溶媒留去によつて
9−(4−ベンジル一2−モルホリニルメチル)−9・
10−ジヒトロー9・10エメノーアントラセンを得た
。赤外線吸収スペクFilm.トルν −1 ;30
60、3010、2860cTn1112800、12
15、1139、1099、
1030、980、698、660
実施例 2
)
9−(4−ベンジル−3−オキソ一2−モルホリニルメ
チル)−9・10−ジヒトロー9・10エメノーアント
ラセン(70η)と水素化アルミニウムリチウム(30
η)を乾燥ジオキサン(3m1)中、60〜70℃で3
時間攪拌した。Water was added to decompose excess lithium aluminum hydride, ethyl acetate was added, and the mixture was dried with sodium sulfate. By evaporation of the solvent, 9-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-9.
10-dihythro9.10 emenoanthracene was obtained. Infrared absorption spectrum Film. Tor ν −1 ; 30
60, 3010, 2860cTn1112800, 12
15, 1139, 1099, 1030, 980, 698, 660 Example 2) 9-(4-benzyl-3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro9,10 emenoanthracene (70η) and lithium aluminum hydride (30
η) in dry dioxane (3 ml) at 60-70°C.
Stir for hours.
水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去によつて得
られる油状物をシリカゲルクロマトによつて精製し、9
−(4−ベンジル)−2−モルホリニルメチル)−9・
10−ジヒトロー9・10−工汐ノーアントラセンを得
た。このものは実施例1で得たものと同じ赤外線吸収ス
ペクトルを示した。実施例 3
9−(3−オキソ一2−モルホリニルメチル)−9・1
0−ジヒトロー9・10−メ汐ノーアントラセン(10
0ワ)と水素化アルミニウムリチウム(50〜)を乾燥
ジオキサン(4m0中、60〜70℃で3時間攪拌した
。Water was added to decompose excess lithium aluminum hydride, and ethyl acetate was added to dry the sodium sulfate. The oil obtained by evaporation of the solvent was purified by silica gel chromatography to obtain 9
-(4-benzyl)-2-morpholinylmethyl)-9.
10-dihythro9.10-technological anthracene was obtained. This product showed the same infrared absorption spectrum as that obtained in Example 1. Example 3 9-(3-oxo-2-morpholinylmethyl)-9.1
0-dihythro9, 10-meshio no anthracene (10
0w) and lithium aluminum hydride (50~) were stirred in dry dioxane (4mO) at 60-70°C for 3 hours.
水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去により9−
(2−モルホリニルメチル)−9・10−ジヒトロー9
・10−メメノーアントラセンを得た。M.p.l83
〜189℃再結晶を行うことによりM.p.l89〜1
90℃の結晶を得た。Water was added to decompose excess lithium aluminum hydride, and ethyl acetate was added to dry the sodium sulfate. By distilling off the solvent, 9-
(2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro9
- 10-memenoanthracene was obtained. M. p. l83
By recrystallizing at ~189°C, M. p. l89~1
Crystals at 90°C were obtained.
実施例 4
9−β・γ−エポキシプロピル−9・10−ジヒトロー
9・10−エノノーアントラセン(0.337)、硫酸
水素−2−アミノエチル(1.257)及び水酸化ナト
リウム(0.8y)の水溶液をエタノール中へ加え、1
6時間還流した。Example 4 9-β,γ-epoxypropyl-9,10-dihythro-9,10-enonoanthracene (0.337), hydrogen sulfate-2-aminoethyl (1.257) and sodium hydroxide (0.8y ) was added to ethanol, and 1
It was refluxed for 6 hours.
冷却後、反応溶液を濃縮し、クロロホルム抽出、水洗、
芒硝乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トにより精製し、9−(2−モルホリニルメチル)−9
・10−ジヒトロー9・10エメノーアントラセンを得
た。このものの塩酸塩は242〜244℃で融解した。After cooling, the reaction solution was concentrated, extracted with chloroform, washed with water,
Glauber's salt was dried and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give 9-(2-morpholinylmethyl)-9
- 10-dihythro9.10 emenoanthracene was obtained. The hydrochloride salt of this product melted at 242-244°C.
実施例 5
9−(4−アセチル−2−モルホリニルメチル)−9・
10−ジヒトロー9・10−メ汐ノーアントラセン(6
0η)と水素化アルミニウムリチウム(30〜)を乾燥
ジオキサン(3,0m0中、60〜70℃で2時間攪拌
した。Example 5 9-(4-acetyl-2-morpholinylmethyl)-9.
10-dihythro9, 10-meshio no anthracene (6
0η) and lithium aluminum hydride (30~) were stirred in dry dioxane (3.0ml) at 60-70°C for 2 hours.
水を加え過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、
酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去によつて9(
4−エチル−2−モルホリニルメチル)−9・10−ジ
ヒトロー9・10−メ汐ノーアントラセンを得た。この
ものの塩酸塩は20−7〜208℃で融解した。実施例
6
9−(4−カルボエトキシ−2−モルホリニルメチル)
−9・10−ジヒトロー9・10−エメノーアントラセ
ン(50η)と水素化アルミニウムリチウム(25〜)
を乾燥ジオキサン(2m0中、50〜60℃で3時間攪
拌した。Add water to decompose excess lithium aluminum hydride,
Ethyl acetate was added and the mirabilite was dried. By distilling off the solvent, 9(
4-Ethyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihythro-9,10-methinoanthracene was obtained. The hydrochloride salt of this product melted at 20-7 to 208°C. Example 6 9-(4-carboethoxy-2-morpholinylmethyl)
-9,10-dihythro9,10-emenoanthracene (50η) and lithium aluminum hydride (25~)
was stirred in dry dioxane (2 mO) at 50-60°C for 3 hours.
水を加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し
、酢酸エチルを加え芒硝乾燥した。溶媒留去によつて9
−(4−メチル−2−モルホリニルメチル)9・10−
ジヒトロー9・10−工汐ノーアントラセンを得た。こ
のものの塩酸塩は273〜276゜Cで融解した。実施
例 7
9−(4−エトキシカルボニル−2−モルホリニルメチ
ル)−9・10−ジヒトロー9・10エタノーアントラ
セン(550〜)を1:1のエメノール一25%NaO
H水溶液中、6時間還流した。Water was added to decompose excess lithium aluminum hydride, and ethyl acetate was added to dry the sodium sulfate. By evaporation of the solvent 9
-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)9,10-
Dihythro9.10-Koshio no-anthracene was obtained. The hydrochloride salt of this product melted at 273-276°C. Example 7 9-(4-Ethoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihythro-9,10 ethanolanthracene (550~) in 1:1 emenol-25% NaO
The mixture was refluxed in an aqueous solution of H for 6 hours.
水を加え、抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により9−
(2−モルホリニルメチル)−9・10−ジヒトロー9
・10−エメノーアントラセンを得た。このものの塩酸
塩は242〜244℃で融解した。実施例 8
9−(2−モルホリニルメチル)−9・10ジヒトロー
9・10−エメノーアントラセン(50η)、ナトリウ
ムアミド(15ワ)とアリルブロマイド(30T!79
)を乾燥トルエン中、3.5時間還流した。9-
(2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro9
- 10-emenoanthracene was obtained. The hydrochloride salt of this product melted at 242-244°C. Example 8 9-(2-morpholinylmethyl)-9,10 dihythro9,10-emenoanthracene (50η), sodium amide (15W) and allyl bromide (30T!79
) was refluxed in dry toluene for 3.5 hours.
常法通り水を加え、抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去に
より油状物を得た。このものをシリカゲルクロマトによ
り精製し、9−(4アリル−2−モルホリニルメチル)
−9・10−ジヒトロー9・10−エメノーアントラセ
ンを得た。このものの塩酸塩は219〜220℃で融解
した。実施例 9
9−(2−モルホリニルメチル)−9・10ジヒトロー
9・10−メメノーアントラセン(200η)とギ酸(
600ワ)に37%ホルマリン(0.25m0を加え8
0℃で2時間攪拌した。Water was added in a conventional manner, followed by extraction, washing with water, drying with Glauber's salt, and evaporation of the solvent to obtain an oily substance. This product was purified by silica gel chromatography to produce 9-(4allyl-2-morpholinylmethyl)
-9,10-dihythro9,10-emenoanthracene was obtained. The hydrochloride salt of this product melted at 219-220°C. Example 9 9-(2-morpholinylmethyl)-9,10-dihythro-9,10-memenoanthracene (200η) and formic acid (
Add 37% formalin (0.25 m0) to 8
The mixture was stirred at 0°C for 2 hours.
冷却後4N塩酸を加え減圧乾固し、残分に水を加え、ア
ンモニア水で塩基性にした後、抽出、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去により9−(4−メチル−2一モルホリニルメ
チル)−9・10−ジヒドロ9・10−メメノーアント
ラセンを得た。M.p.l36〜137℃実施例 10
9−(4−ベンジル−2−モルホリニルメチル)9・1
0−ジヒトロー9・10−エメノーアントラセン(15
0即)の酢酸溶液を水素気流下で前処理された10%パ
ラジウム一炭素(60ワ)の塩酸溶液中に加え、水素気
流下室温にて14時間攪拌した。After cooling, add 4N hydrochloric acid to dryness under reduced pressure, add water to the residue, make basic with aqueous ammonia, extract, wash with water, dry with mirabilite,
By distilling off the solvent, 9-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro 9,10-memenoanthracene was obtained. M. p. l36-137℃Example 10 9-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)9.1
0-dihythro9,10-emenoanthracene (15
A solution of acetic acid (immediately) was added to a hydrochloric acid solution of 10% palladium on carbon (60 watts) which had been pretreated under a hydrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen stream.
触媒を沢過後、沢液を濃縮し、中和後クロロホルムにて
抽出し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去により油状物を得た
。このものをシリカゲルクロマトで精製することにより
9−(2−モルホリニルメチル)−9・10−ジヒトロ
ー9・10−エメノーアントラセンを得た。このものの
塩酸塩は242〜244℃で融解した。前述の方法で得
た化合物を以下に列挙する。After removing the catalyst, the solution was concentrated, neutralized, extracted with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain an oil. This product was purified by silica gel chromatography to obtain 9-(2-morpholinylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-emenoanthracene. The hydrochloride salt of this product melted at 242-244°C. The compounds obtained by the above method are listed below.
Claims (1)
ケニル基、アルアルキル基または低級シクロアルキルア
ルキル基を示し、nは1または2を示す。 〕で表わされる化合物。 2 R_1が水素原子またはメチル基である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。[Claims] 1 General formula▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ [In the formula, R_1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aralkyl group, or a lower cycloalkylalkyl group, and n is Indicates 1 or 2. ] A compound represented by 2. The compound according to claim 1, wherein R_1 is a hydrogen atom or a methyl group.
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JP8006776A Expired JPS597709B2 (en) | 1976-07-05 | 1976-07-05 | Novel morpholine derivative and its production method |
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JP (1) | JPS597709B2 (en) |
Cited By (5)
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JPS61143505U (en) * | 1985-02-28 | 1986-09-04 | ||
JPS6312808Y2 (en) * | 1983-10-21 | 1988-04-12 | ||
JPH0231048Y2 (en) * | 1985-04-08 | 1990-08-22 | ||
JPH0246802Y2 (en) * | 1985-06-08 | 1990-12-10 |
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-
1976
- 1976-07-05 JP JP8006776A patent/JPS597709B2/en not_active Expired
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS6312808Y2 (en) * | 1983-10-21 | 1988-04-12 | ||
JPS61143502U (en) * | 1985-02-25 | 1986-09-04 | ||
JPS61143505U (en) * | 1985-02-28 | 1986-09-04 | ||
JPH0231048Y2 (en) * | 1985-04-08 | 1990-08-22 | ||
JPH0246802Y2 (en) * | 1985-06-08 | 1990-12-10 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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