JPS5976091A - ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリド〔１，２，８−ａｅ）　（１，４
）−ベンゾチアジン誘導体及びその塩に関する。

本発明誘導体は、一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を　Ｒ２はハロゲン原夫々
示す。上記基においてＲ４及びＲ６は、酸素原子もしく
は窒素原子を介しもしくは介することなく互いに結合し
て、これらの結合する窒素原子と共に５員又は６員の飽
和複素環基を形成する基を示し、該複素環基は、置換基
として低級アルキル基、低級アルカノイル基、水酸基又
は低級アルキル基置換アミノ基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物及びその塩である。

本明細書において、低級アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
アルキル基を挙げることができ、ハロゲン原子としては
例えば塩素原子、弗素原子、で示される置換基を有する
ことのある５員又は６員の飽和複素環基としては、上記
低級アルキル基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
基等の炭素数１〜６のフルカッイル基、水酸基及びジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、メチル
エチルアミノ、ジブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエ
チルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
、ブチルアミノ、ｔａｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルア
ミノ、ヘキシルア史ノ基等の炭素数１〜６のアルキル基
の１個もしくは２個を置換基として有するアミノ基から
なる鮮から選ばれた基を置換基として有しもしくは有し
ない、５員又は６員の飽和複素環基を例示できる。その
代表例としては例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、
１−ピペリジニル、１−ピロリジニル等の未置換の飽和
複素環基及び例えば４−エチル−１−ピペラジニル、４
−イソプロピル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１−
ピペラジニル、４−へキシル−１−ピペラジニル、４−
ホルミル−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ビペ
ラジニル、４−プロピオニル−１−ピペラジニル、４−
イソブチリル−１−ピペラジニル、４−ヘキサノイル−
１−ピペラジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル
、４−メチル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル、４−メチル−１−ピロリジニル、４−
ジメチルアミノ−１−ピペリジニル、４−ジメチルアミ
ノ−１−ピペラジニル、４−ジエチルアミノ−１−ピペ
リジニル、８−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基等の置
換基を有する飽和複素環基を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、広く
ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を
発揮すると共に低毒性でかつ副作用が弱いという特徴を
有しており、人、動物、魚類等の各種病原細菌に起因す
る疾病の治療薬として有用であり、また医療用器具等の
外用殺菌剤及び消毒剤としても有用である。特に本発明
の化合物は、緑膿菌、ブドウ糖非発酵菌、嫌気性菌、結
核菌等に対して顕著な抗菌活性を有している。また本発
明の化合物は、吸収性に優れており、代謝も受けに＜＜
、尿中排泄率が高いために、特に尿路感染症の治療薬と
して有用である。

上記一般式（１）で表わされる化合物は種々の方法によ
り製造されるが、その好ましい一例を挙げれば例えば下
記の方法により製造される。

反応行程式−１ （２）　　　　　　　　　　　　　（ａ）（９）　　　
　　　　　　　　　　　　　（１）〔各式においてＲ１
、Ｂ２及びＸは上記に同じ。Ｒ８は低級アルキル基を示
す。〕 上記において一般式（２）で表わされる化合物のニトロ
化反応は、通常のニトロ化剤例えば発煙硝酸、濃硝酸等
を用い、無溶媒もしくは適当な溶媒中で行なわれる。溶
媒としては例えば硝酸、濃硫酸等を有利に使用できる。

ニトロ化剤は一般に原料化合物に対し少なくとも等モル
量、好ましくは２〜１０倍モル量用いられる。反応温度
としては通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜６
０℃付近が採用され、反応は約１〜６時間で終了する。

一般式（８）で表わされる化合物の二量化反応は、例え
ば硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム等のアルカリ金属
硫化物を、原料化合物に対し少なくと不活性溶媒中で実
施される。該不活性溶媒としては例えば水、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類等を好ましく使用できる。

反応は通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは室温〜約１０
０℃の温度下に約８０分〜８時間を要して行なわれる。

一般式（４）で表わされる化合物の還元による一般式（
５）で表わされる化合物の製造は、適当な溶媒及び還元
剤を用いて行なわれる。溶媒としては例えば水、酢酸、
希塩酸、アンモニア水等を使用できる。また還元剤とし
てはジスルフィド結合をメルカプト基に還元できる通常
のもの、例えば鉄、錫、亜鉛、塩化錫等の金属乃至金属
化合物と塩酸等の鉱酸との組み合せを有利に使用できる
。還元剤の使用量は特に制限されないが、通常一般式（
４）の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくけ
約２〜１０倍モル量とされる。該還元反応は一般に約５
０〜１２０℃、好ましくは約７０〜９０°Ｃの温度下に
約８０分〜８時間で完結する。

かくして得られる一般式（５）の化合物と一般式（６）
の化合物との反応は、通常適当な不活性溶媒中、脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に実施される。不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパツール等の
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
？）等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、
ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、ヘキサメチルリン酸トリアミド（Ｈ
ＭＰＡ）　、アセトン等を例示することができる。脱ハ
ロゲン化水素剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸氷菓ナトリウム等の
無機炭酸塩、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等
の第８級アミン類等を例示することができる。

一般式（５）の化合物に対する一般式（６）の化合物及
び脱ハロゲン化水素剤の使用量は、適宜に法定されるが
、通常一般式（６）の化合物は少なくとも等モル量、好
ましくは約２〜５倍モル量とされ、また脱ハロゲン化水
素剤は、通常少なくとも等モル量、好ましくは１．５〜
５倍モル鰍とされる。上記反応は一般に約０〜１００°
Ｃ１好ましくは室温〜５０℃程度の温度条件下に行なわ
れ、約８０分〜６時間で反応は完結する。反応終了役得
られる化合物は、特に反応系内より単離することなく、
引き続き還元反応に供され、かくして一般式（７）で表
わされる化合物が誘導される。該還元反応は、通常の各
種方法に従い実施される。好ましい還元反応方法として
は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる
方法、ラネーニッケル等の還元触媒を用いる接触還元法
等を採用でき、例えば還元剤を用いる反応は上記一般式
（５）の化合物と一般式（６）の化合物との反応に用い
たと同様の適当な溶媒中、上記還元剤の存在下に、約０
°Ｃ〜５０°Ｃ付近、好ましくは室温付近で、約１〜６
時間を要して行なわれる。還元剤の使用割合は、通常原
料化合物に対して約２〜１０倍モル量、好ましくは２〜
５倍モル量程度とされる。

かくして得られる化合物（７）の環化反応は従来公知の
各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加熱による方
法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニ
ルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）　、ポリ
リン酸エチルエステル（ＰＰＥ）等の酸性物質を用いる
環化法等を例示できる。加熱による環化法を採用する場
合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類例えばテト
ラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等の溶媒を用い、通常１００〜２５０℃
、好ましくは１８０〜２５０℃、の加熱条件を採用でき
る。また酸性物質を用いる酸化法を採用する場合これを
化合物（７）に対して等モル量〜大過剰量、好ましくは
１０〜２０モル倍量用い、通常１００〜１８０°Ｃで０
．５〜６時間程度反応させればよい。

上記環化反応により得られる化合物（８）の加水分解反
応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸
、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等
の慣用の触媒の存在下に行なわれる。該反応は一般には
水、メタノール、エタノール、イソプロパツール、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反応温度
は通常室温〜２００°Ｃ１好ましくは５０〜１５０℃で
ある。斯くして一般式（９）の化合物が容易に収得され
る。

斯くして得られる一般式（９）の化合物と一般式α１の
化合物との反応に於て、両者の使用割合としては特に限
定されず広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者
に対して後者を等モル量以上、好ましくは等モル−５倍
モル量用いるのがよい。該反応は不活性溶媒中にて行な
われる。斯かる溶媒としては具体的には水、メタノール
、エタノール、インプロパツール、ブタノール、アミル
アルコール、イソアミルアルコール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエー
テル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン（ＮＭＰ）等を例示できる。該反応は脱酸剤の存在下
に行なってもよい。

斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン
等の第８級アミン頬等を例示できる。該反応は通常１〜
２０気圧（好ましくは１〜１０気圧）の圧力下、１００
〜２６０°Ｃ（好ましくは１４０〜２００℃）にて行な
われ、一般に５〜２０時間程度で反応は終了する。斯く
して一般式（１）で表わされる本発明の化合物が収得さ
れる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的に
許容される酸又は塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。

核酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げる
ことができ、また該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができ
る。

斯くして得られる本発明の化合物及びその塩は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄胸クロ
マトグラフィー等を例示できる。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、之を抗
菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と共に製剤組
成物の形態とされる。担体としては使用形態に応じた薬
剤を調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あ
るいは賦形剤を例示できる。

抗菌剤の投与単位形態としては、各種の形態を治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、火剤
、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟脅剤等を例示できる
。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖
、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブ
ドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液。

カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロ
ース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末
、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド。

デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン。

カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤
、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴー
ル、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示で
きる。火剤の形態に成形するに際しては、担体としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油。

カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末。

トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナリア、カンテン等の崩壊剤等を例示できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティン
グ錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カ
カオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類
、ゼラチン。

半合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤と
して調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ
血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び
懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこ
の分野に於いて慣用されているものをすべて使用でき、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビッ
ト、ソルビタンエステル等を挙げることができる。なお
この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存
剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤
、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめても
よい。

ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、稀釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば白色クセ。リン、パラフィン、グリセリン
、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を例示できる。

抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜
７０重量％とするのがよい。

また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限はなく各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカブセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらに必要に応じて単独で筋内内、皮内、皮下若しくは
腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。

本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目的、症状
等により適宜選択され、通常本発明化合物を１日当り２
〜２０　ｍｙｈ１１程度であり、また上記製剤組成物を
８〜４回に分けて投与すればよい。

抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々に菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天稀釈平板法により最少増殖阻止
濃度を求めた（　ＯＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ　。

旦、１１２６〜１１２８（１９７４）参照〕。得られる
結果を第１表に示す。尚各種菌は１×１０菌数／ｍ１（
０−Ｄ−６６０ｍμｓ０．０７〜０．１６）及びｌＸｌ
０’菌数／ｍ１（１００倍稀釈）に調製した。

１９− （供試菌） Ａ　−Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　ＦＤＡ　２０９　ＰＢ　・
”　Ｓ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　ＩＩＤ　Ｓ　−２８０−
Ｆｉ、　ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪ　ＪＯ−２Ｄ　・Ｋ、　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｎ０Ｔ０９６　Ｂ　２Ｅ　・Ｐ、
　ｒｅｔｔｇｅｒｉ　ＮＩＢ　９６Ｆ　・Ｓ、　５ｏｎ
ｎｅｉ　ＥＷ−８８Ｇ・・・Ｓ、　ｔｙｐｈｉ　ＮＯ’
ｌ’０８８９　ＢＨ＝−８，ｍａｒｏｅｓｃｅｎｓ　Ｉ
ＦＯ１２６４８Ｉ　＝　Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　
ＡＴＯＯ１０１４５Ｊ・・・　　　／／　　　　Ｎ０Ｔ
Ｏ１０４９０Ｋ・・・　　　〃Ｅ−２ （供試化合物） ｌ・・・実施例２で得た化合物 ２・・・実施例３　　〃 ８・・・実施例４　　〃 ４・・・実施例６　　〃 一２０＝ 以下本発明化合物を製造するために用いる原料化合物の
製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造
例を実施例として挙げるが、本発明はこれらに限定され
ない。

参考例１ １、２．８−　トリクロロ−４−二トロベンゼンの合成
発煙硝酸（ｄ＝１．５２）１０００ｍ４１を水浴上、６
０℃に加温し、１．２．８−）リクロロベンゼン５０ｏ
ｔを５０〜６６℃の間で、少量ずつ滴下する（滴下時間
２．５時間）。滴下後、５０℃で１時間反応した後反応
液を氷水２１中に投入する。淡黄色結晶が析出する。結
晶を炉底し、クロロホルム２１１ｔ溶解し水洗し、クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
ろ液を濃縮、乾燥することによｌ）１，２．８−）ジク
ロロ−４−二トロベンゼン６７４ｆを得る。ｍｐ５５〜
５６℃参考例２ ２、２：　ａ、　ａ’−テトラクロロ−６，６′−ジニ
トロジフェニルジスルフィドの合成 １．２．８−　）リクロロー４−二トロベンゼン１７５
ｔ　ｆｔＤＭ８０Ｂ００ｍＪに溶解し、硫化ナトリウム
２１０ｖを加え９０゛Ｃにて１時間加熱反応する。

反応後、反応液を水８１中に投入し、濃塩酸にてｐＨ２
とする。クロロホルム２１加え、かくはんしたのち、不
溶物を濾過する。Ｐ液を分液ロートに移し、クロロホル
ム層を分取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過、
濃縮して粗製物として、上記化合物１１４ｆを得る。ｍ
ｐ　１１２〜１１４°Ｃ参考例８ １．２−ジクロロ−５−アミノ−ベンゼンチオールの合
成 上記参考例２で得た化合物６０Ｆを酢酸８００ｍＩＩに
溶解し、還元鉄６０ｆを加え、８０°Ｃに加温する。次
に濃塩酸５０　ｍＪを加え、１時間反応する。

反応後、溶媒を減圧留去し、水２００　ｍｌを加え、１
０％水酸化ナトリウムを加えｐＨ７，０とする。

クロロホルム１．５１を加えかくはんし、不溶物をセラ
イト濾過する。クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。続いて濾過、濃縮することによって
、１，２−ジクロロ−５−アミノ−ベンゼンチオール８
５ｆを得る。ｍｐ５２〜５５℃ 参考例４ ７．８−ジクロロ−２，８−ジヒドロ−８−メチル−４
■−ベンゾチアジンの合成 水酸化カリウム６ｆを９９．５％エタノール１４０ｍ１
に溶解させ、次に１，２−ジクロロ−５−アミノ−ベン
ゼンチオール１４ｇを加え、氷冷する。同温度でモノク
ロルアセトン１２ｍ１を滴下する。滴下後、４０°Ｃで
８０分反応後、再び氷冷する。この反応液に水素化ホウ
素ナトリウム６！Ｉを加え、４５゛Ｃで２時間反応する
。反応後、室温に戻し、アセトン１０　ｍｌを添加し、
過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解する。反応液を濾
過し、Ｐ液を濃縮する。続いて水１００　ｍｌ及びクロ
ロホルム２００ｍ１を加えかくはんする。クロロホルム
層を分離し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過、クロロ
ホルムを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトで精製
し、上記化合物６．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＪ８）　： δｐｐｍ＝　１．１６（（１，８Ｅ、　Ｊ＝６Ｈ２、Ｏ
Ｈ２＞２．５〜２．９　（ｍ　、　２Ｈ、−８−ｏｎ、
−ｏｎ＜０Ｈ８）８．８〜８．６　（ｍ　、　ＩＨ、０
旦く０Ｈつ８．８２　（１）Ｓ　、　ＩＨ、−Ｎｕ　”
）６．１２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） ６．７５（ｄ、　ＩＲ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１ ９．１０−ジクロロ−８−メチル−７−オキソ−２゜８
−ジヒド０−７Ｂ−ピリド（１，２，８−＋１８　）　
（１゜４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸の合成７．
８−ジクロロ−２，８−ジヒドロ−８−メチル−４Ｈ−
ベンゾチアジン８ｇにＦ！ＭＭ１２．８９を加え、１４
０〜１５０°Ｃで４０分間加熱する。反応後ポリリン酸
２０ｆを加え１４０〜１６０°Ｃで２０分間反応する。

反応後、反応物を氷水４００　ｍｌ中に投入し、クロロ
ホルム２００ｍＡ’で抽出する。クロロホルム層を分取
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮する。残渣
に酢酸１６ｍＪと濃塩酸４ｍｌを加え、４時間加熱還流
する。反応浸水１００　ｍｌを加えると褐色結晶が析出
する。この結晶を濾過し、エタノール−エーテル（１：
４）で洗浄すると白色結晶になる。ＤＭＰで再結晶し、
標記化合物２ｇを得る。

ｍｐ　　　８００°Ｃ以上 元素分析値（０１ｓＨｅＯｓＮ８０むとして）０（％）
Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　４７．２９　２．７５　４．２４実測値　４７
，１５　２．９２　４．８６実施例２ ９−クロロ−１０−（４−メチル−１−ビペラジニル）
−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド（１，２，８−ｔｉｅ）　（１，４）ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸の製造 ９．１０−ジクロロ−８−メチル−７−オキソ−２，８
−ジヒドｌ１ｌ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ））
（１゜４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸２ｇにＮ　
−メチルピロリドン２０ｍ１加え、さらにＮ−メチルビ
ペラジン８．５　ｍｌを添加し、油浴上１８０°Ｃで６
時間反応する。反応後、溶媒を減圧留去する。残渣に酢
酸エチルを加え結晶化する。結晶を炉底し、１００　ｍ
ｌの水に懸濁し、希塩酸にてｐＨ８とする。

不溶物を濾過し、Ｐ液を１０％水酸化ナトリウムでｐＨ
７，８とする。クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、Ｐ液を濃縮し、粗結晶
をＤＭＦで再結晶することにより９−クロロ−１０−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−８−メチル−７−オ
キソ−２，８−ジヒド０−７Ｈ−ピリド（１，２，８−
ｄａ　）　（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボン酸
６７０　ｍＦを得る。白色稜状晶　　融点２８８〜２８
６°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ１８■２ｏＣ４Ｎ８０８
Ｓとして）Ｃ（％）　　　　ＨＣ％）Ｎ（％） 計算値　　５４．８９　　５．１２　　１０．６７分析
値　　５４．７８　　５．３１　　１０．４８実施例８ ９−クロロ−１０−（１−ピペラジニル）−８−メチル
−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
２，８−ｄｅ）　（１，４）ベンゾチアジン−６−カル
ボン酸・１塩酸塩・１水和物の製造９．１０−ジクロロ
−３−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドｌ：ｌ−７
Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）（１゜４〕ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸４ｆおよび無水ピペラジン５．８
１をＮ−メチルピロリドン４０　ｍｌに溶解し、１５０
〜１６０℃で６時間反応する。反応後、溶媒を減圧留去
する。残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を炉底
し、４００ｍ１の水に懸濁し、希塩酸にてｐＨ２とし、
５０℃に加温する。不溶物を濾過し、Ｐ液を減圧濃縮す
る。

ル）−３−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド（１，２，８−ｃｌｅ）　（１，４〕〕ベン
ゾチアジンー６−カルボン酸１塩酸塩・１水和物１．８
ｇを得る。融点　８００℃以上 元以上析値（０□７．Ｈ１ｇＣ！ｌＮｇＯ，５−ＨＯＩ
・Ｈ２Ｏとして）０（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（
％）計算値　　４７．０１　　　４．８７　　　９．６
７分析値　　４６．８６　　４．９８　　９．５２実施
例４ ９−クロロ−１０−（４−ホルミル−１−ピペラジニル
）−３−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７■
−ピリド（１，２，８−４ｅ）　（１，４）ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸の製造 無水酢酸２ｍｌに９０％ギ酸１．５ｍＪを加え、５０°
Ｃで１５分間かくはん後氷冷する。この中に、９−クロ
ロ−１０−（１−ピペラジニル）−８−メチル−７−オ
キソ−２，８−ジヒドロ−７■−ピリド（１，２，８−
ａｅ）　Ｃ１，４）ベンゾチアジン−６−カルボン酸’
１５０ｍｆを加え、水浴上８０°Ｃで２．５時間反応す
る。反応後室温に戻し、ジエチルエーテル２０　ｍｌを
加えると沈殿が析出する。沈殿を炉底し、ジメチルホル
ムアミドで再結晶することにより微黄色稜状晶の９−ク
ロロ−１０−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−８
−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド（１，２，８−ｄｅ：）（１，４）ベンゾチアジン−
６−カルボン酸８８５ｍＩＩを得る。　融点　８００°
Ｃ以上元素分析値（０１８ＨＩＢＯＩＮ８０４Ｂとして
）Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値　　５Ｂ、０１　　４．４５　　１０．８０分析
値　　５２．８７　　４．５２　　１０．４１実施例５ ９−クロロ−１０−（４−モルホリニル）−８−メチル
−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｉ（−ピリド（１
，２，８−４６）　（１，４）ベンゾチアジン−６−カ
ルボン酸の製造 ９．１０−ジクロロ−８ニメチル−７−オキソ−２，８
−ジヒドａ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｏ：）（１
゜４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸８ｆにＮ−メチ
ルピロリドン８０　ｍｌおよびモルホリン４ｍＪを加え
、１００ｍ＃容器のステンレス製オートクレーブ中１７
０°Ｃで７時間反応する。反応後、冷却し、溶媒を減圧
留去する。残渣に酢酸エチルを加え、結晶化させたのち
濾過する。粗結晶をジメチルホルムアミドにて８回再結
晶を行なうことにより白色稜状晶である９−クロロ−１
０−（４−モルホリニル）−８−メチル−７−オキソ−
２，８−ジヒドｏ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）
　（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボン酸８７０　
ｍｆを得る。

融点　８００℃以上 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１７０１Ｎ２０４Ｓとして）Ｃ（
％）■（％）Ｎ（％） 計算値　　５８．６１　　４．５０　　７．８６分析値
　　５Ｂ、５８　　４．５７　　７．４８実施例６ ９−クロロ−１０−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒド１：ｌ
−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）　（１，４、ｌベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸の製造 ９．１０−ジクロロ−８−メチル−７−オキソ−２，８
−ジヒド０−７２（−ピリド（１，２，８−ｄｅ）（１
゜４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸２，５ｆにＮ−
メチルピロリドン２０ｍ１および４−ヒドロキシピペリ
ジン８．８ｇを加え、油浴上１７０℃で１０時間反応す
る。反応後、溶媒を減圧留去し、残液に酢酸エチルを加
え結晶化する。結晶を炉底し、ジメチルホルムアミドで
８回再結晶することにより白色稜状晶である９−クロロ
−１０−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−８−
メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７■−ピリド
（１，２，８−ｄｅ〕〔１，４）ベンゾチアジン−６一
カＪｌ／ボン酸８４７ｍｇ　　を得る。　融点　２８１
〜２８５°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ！　１８Ｈ１９０
１Ｎ２　Ｃ４８として）Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　
　Ｎ（％）計算値　　５４．７５　　４．８５　　７．
０９分析値　　５４．５８　　４．９７　　７．２１以
下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１ ９−クロロ−１０−（１−ピペラジニル）−８−−カル
ボン酸・１塩酸塩弓水和物 ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０　ｍｆ
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　適　量全　　　　
量　　　　　　　　　　　　　６ｍｌ注射用蒸留水に本
発明の化合物及びブドウ糖を溶解させた後５ｍｌのアン
プルに注入し、窒素置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌
を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ ９−クロロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジアジン
−６−カルボン酸 アビセル（商標名、旭化成■製）　　　　　　　　４０
ｆコンスターチ　　　　　　　　　　　　　８０Ｆステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　２ｇＴｏ−５（商
標名　信越化学工業■製、　　　　　　１０ｇヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）マクロゴール−６０００
８９ ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｆメタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　４０９本発明化合
物、アビセル、コンスターチ及びステアリン酸マグネシ
ウムを取り混合研摩機糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する
。得られた錠剤をＴ。

−５、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及
びメタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を
行ない上記組成のフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例８ ９−クロロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジチアジ
ン−６−カルボン酸 精製ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｆサラシ
ミツロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ全　　　　　ｆ
ｉ　　　　　　　　　１０（ｉｆサラシミツロウを加温
して液状とし、次いで本発明化合物、精製ラノリン及び
白色ワ（−１１ンを加え液状となるまで加温後、固化し
始めるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

（以　上） 代理人　弁理士　三　　枝　英　　二 ８５− ９５６−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を　１２はハロゲン原４ 子又は基−Ｎ＜Ｒ６を、またＸはハロゲン原子を夫々示
   す。上記基においてＲ４及びＲ６は、酸素原子もしくは
   窒素原子を介しもしくは介することなく互いに結合して
   、これらの結合する窒素原子と共に６員又は６＠の飽和
   複素環基を形成する基を示し、該複素環基は、置換基と
   して低級アルキル基、低級アルカノイル基、水酸基又は
   低級アルキル基置換アミノ基を有していてもよい。〕 で表わされるピリドＣ１，２，８−４ｅ）　（１，４）
   −ベンゾチアジン誘導体及びその塩。