JPS591489A - ピリドベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
ピリドベンゾオキサジン誘導体Info
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- JPS591489A JPS591489A JP57112040A JP11204082A JPS591489A JP S591489 A JPS591489 A JP S591489A JP 57112040 A JP57112040 A JP 57112040A JP 11204082 A JP11204082 A JP 11204082A JP S591489 A JPS591489 A JP S591489A
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- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（式中，Ｒは置換基を有することもある環状アミ７基を
示す。）で表わされるピリド（１，２．３ーｄθ） （
１．４ ）ベンゾオキサジン誘導体及びその塩に関す
る。
示す。）で表わされるピリド（１，２．３ーｄθ） （
１．４ ）ベンゾオキサジン誘導体及びその塩に関す
る。
ここで環状アミ７基としては環を構成する九′素として
炭素の他に窒素もしくは酸素を含んだものでもよ（、１
−ビロリジニル，ｌ−ピベリジニル，ｌ−ビペラジニル
，もしくは４−モルホリニル等があげられる。該環状ア
ミ７基は置換基として低級アルキル基，水酸基，アミ７
基。
炭素の他に窒素もしくは酸素を含んだものでもよ（、１
−ビロリジニル，ｌ−ピベリジニル，ｌ−ビペラジニル
，もしくは４−モルホリニル等があげられる。該環状ア
ミ７基は置換基として低級アルキル基，水酸基，アミ７
基。
アミノ低級アルキル基もしくはヒドロギシ低級アルキル
基を有してもよい。更に置換基を有することもある環状
アミノ基Ｒの具体例としては３−ヒドロキシｌ−ピロリ
ジニル，８−アミノ−１−ピロリジニル，８−低級アル
キルアミノ−１−ビロリジニル，１−ピペラジニル，８
一メチルーｌ−ピペラジニル，もしくは４−メチルー１
−ピペラジニル等があげられる。
基を有してもよい。更に置換基を有することもある環状
アミノ基Ｒの具体例としては３−ヒドロキシｌ−ピロリ
ジニル，８−アミノ−１−ピロリジニル，８−低級アル
キルアミノ−１−ビロリジニル，１−ピペラジニル，８
一メチルーｌ−ピペラジニル，もしくは４−メチルー１
−ピペラジニル等があげられる。
塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如き無機
酸もしくは有機酸との塩、又はカルボン酸のナトリウム
塩やカルシウム塩の如きアルカリ金属塩もしくはアルカ
リ土類金属塩があげられる。
酸もしくは有機酸との塩、又はカルボン酸のナトリウム
塩やカルシウム塩の如きアルカリ金属塩もしくはアルカ
リ土類金属塩があげられる。
次に本発明の化合物（Ｉ）の製造法の例を反応式（式中
、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒは前記と同じである。） 即ち、原料化合物である９、ｌＯ−ジフルオロ−３−メ
チレン・−゛ｉ−λキソー２，３−ジヒドロー７Ｈ−ピ
リド（１，２，３−ｄｅ ） （１，４）ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸アルキルエステルにアミン類（Ｒ
−Ｈ）を反応させてアミン類と１０位フッ素との置換反
応をおこない１次いでエステルを加水分解することによ
り目的とする化合物（Ｉ）を得ることができる。
、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒは前記と同じである。） 即ち、原料化合物である９、ｌＯ−ジフルオロ−３−メ
チレン・−゛ｉ−λキソー２，３−ジヒドロー７Ｈ−ピ
リド（１，２，３−ｄｅ ） （１，４）ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸アルキルエステルにアミン類（Ｒ
−Ｈ）を反応させてアミン類と１０位フッ素との置換反
応をおこない１次いでエステルを加水分解することによ
り目的とする化合物（Ｉ）を得ることができる。
本発明の目的化合物（１）及びその塩は緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広域な抗菌スペク
トルを示し、医薬品としての使用が期待できる。医薬品
として使用されているピペミド酸を対照として試験管内
抗菌試験における最小発育阻止濃度を測定した結果を表
に示した。
ラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広域な抗菌スペク
トルを示し、医薬品としての使用が期待できる。医薬品
として使用されているピペミド酸を対照として試験管内
抗菌試験における最小発育阻止濃度を測定した結果を表
に示した。
尚、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に準じた。
表 最小発育阻止濃度 Ｍ工Ｃ（μ９／−）次に参考例
及び実施例を説明する。
及び実施例を説明する。
参考例： 原料化合物の製造
２．３−ジフルオロ−６−二トロフエノール７．０９．
エピクロルヒドリン７．０り、炭酸カリウム１５ｇおよ
びヨウ化カリウム６００■をジメチルホルムアミド１５
０−に加え、浴温８５〜９０℃で２０時間攪拌する。冷
後、不溶物を濾去し、 ｆ１／Ｉ３液を減圧濃縮して残
渣をクロロホルムと水で分配する。クロロホルム層は水
洗し。
エピクロルヒドリン７．０り、炭酸カリウム１５ｇおよ
びヨウ化カリウム６００■をジメチルホルムアミド１５
０−に加え、浴温８５〜９０℃で２０時間攪拌する。冷
後、不溶物を濾去し、 ｆ１／Ｉ３液を減圧濃縮して残
渣をクロロホルムと水で分配する。クロロホルム層は水
洗し。
芒硝で乾燥後１溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると淡黄色油状物として２
，８−ジフルオロ−６−ニトロフェニル オキシラニル
メチル エーテルＧ、１９を得る。
クロマトグラフィーで精製すると淡黄色油状物として２
，８−ジフルオロ−６−ニトロフェニル オキシラニル
メチル エーテルＧ、１９を得る。
上記化合物１５．０ ｇおよび第二塩化スズ０．８．７
を無水メタノール６０．７に加えて２時間還流する。溶
媒を留去し残液をクロロホルムと水で分配ｔ、クロロホ
ルム層より、油状物として１−（２，３−ジフルオロ−
６−二トロフエノキシ）−８−メトキシ−２−プロパツ
ール１６．１９を得る。
を無水メタノール６０．７に加えて２時間還流する。溶
媒を留去し残液をクロロホルムと水で分配ｔ、クロロホ
ルム層より、油状物として１−（２，３−ジフルオロ−
６−二トロフエノキシ）−８−メトキシ−２−プロパツ
ール１６．１９を得る。
上記化合物１５９をアセトン１５０−にとかし、水冷下
、攪拌しつつジョーンズ試薬（無水クロム酸３２ｇ、水
６４−１濃硫ｍ１６−がら調製）５０−を滴下す、る。
、攪拌しつつジョーンズ試薬（無水クロム酸３２ｇ、水
６４−１濃硫ｍ１６−がら調製）５０−を滴下す、る。
同温度で３０分１次いで室温で２時間攪拌する。不溶物
を除去し。
を除去し。
アセトン、次いでクロロホルムで洗って、濾液及び洗液
を合せ溶媒を留去する。残渣はクロロホルムと水で分配
し、クロロホルム層を水洗し芒硝で乾燥後クロロホルム
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し。
を合せ溶媒を留去する。残渣はクロロホルムと水で分配
し、クロロホルム層を水洗し芒硝で乾燥後クロロホルム
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し。
クロロホルム溶出液から融点３９〜４２℃の１−（２，
３−ジフルオロ−６−二トロフエノキシ）−３−メトキ
シ−２−プロパノン１０．６９を得る。
３−ジフルオロ−６−二トロフエノキシ）−３−メトキ
シ−２−プロパノン１０．６９を得る。
元素分析値 ０．ｏＨ，７２Ｎｏ、として計算値 ０４
５．９９． Ｈ３，４７，Ｎ ５．３６分析値 ０４
５．７９． Ｈ＆２６． Ｎ ５．２９上記化合物
９．５２を工り／−ル１０ｏｓ＜に溶かし、ラネー・ニ
ッケル１０ｇＬｔを加えて常圧で接触還元する。触媒を
濾去し、溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製すると油状物３．９９を
得る。このＡｈ状物ａ、ｏｐにエトキシメチレンマロン
酸ジエチル３，５りを加えて浴温１０５〜１１５℃で２
時間加熱する。冷接９反忘物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製すると融点８１℃の（７，８−ジフ
ルオロ−３−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロ
ン酸ジエチル４．１９を得る。
５．９９． Ｈ３，４７，Ｎ ５．３６分析値 ０４
５．７９． Ｈ＆２６． Ｎ ５．２９上記化合物
９．５２を工り／−ル１０ｏｓ＜に溶かし、ラネー・ニ
ッケル１０ｇＬｔを加えて常圧で接触還元する。触媒を
濾去し、溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製すると油状物３．９９を
得る。このＡｈ状物ａ、ｏｐにエトキシメチレンマロン
酸ジエチル３，５りを加えて浴温１０５〜１１５℃で２
時間加熱する。冷接９反忘物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製すると融点８１℃の（７，８−ジフ
ルオロ−３−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロ
ン酸ジエチル４．１９を得る。
元素分析値 Ｃｌ５Ｈ２１’２Ｎｏ１１ として計算値
０５６．１０． Ｈ５，４９，Ｎ ａ、６４分析値
Ｃｌ ５６．２５． Ｈ５，４７，Ｎ ８．７４上
記化合物３．０９をポリリン酸エチル２０９に加えて浴
温１２０〜１２５℃で１．５時間加熱する。今後、氷水
を加え、析出物をクロロホルムで抽出する。抽出液は水
洗し、芒硝で乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホ
ルム溶出分がら得られる粉末を、ジクロルメタンとイソ
プロピルエーテルの混液がら再結晶すると融点２３８℃
の微針晶として９，１ｏ−ジフルオロ−８−メトキシメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（
１，２，８−ｄｏ）（Ｌ４）ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチル１．７９を得る。
０５６．１０． Ｈ５，４９，Ｎ ａ、６４分析値
Ｃｌ ５６．２５． Ｈ５，４７，Ｎ ８．７４上
記化合物３．０９をポリリン酸エチル２０９に加えて浴
温１２０〜１２５℃で１．５時間加熱する。今後、氷水
を加え、析出物をクロロホルムで抽出する。抽出液は水
洗し、芒硝で乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホ
ルム溶出分がら得られる粉末を、ジクロルメタンとイソ
プロピルエーテルの混液がら再結晶すると融点２３８℃
の微針晶として９，１ｏ−ジフルオロ−８−メトキシメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（
１，２，８−ｄｏ）（Ｌ４）ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチル１．７９を得る。
元素分析値 ０．６Ｈ，、Ｆ２Ｎｏ、として計算値 Ｃ
５６，６４，Ｈ４，４６，Ｎ ４．１３分析値 ０５６
．５１． Ｈ４，４４，Ｎ ４．０２上記化合物１．
７９をジクロルメタン、１００ｍに加え、水冷下に臭化
アルミニウム６．０９をエタンチオールｌＯ−に溶かし
た溶液を滴下する。
５６，６４，Ｈ４，４６，Ｎ ４．１３分析値 ０５６
．５１． Ｈ４，４４，Ｎ ４．０２上記化合物１．
７９をジクロルメタン、１００ｍに加え、水冷下に臭化
アルミニウム６．０９をエタンチオールｌＯ−に溶かし
た溶液を滴下する。
室温にもどして３時間攪拌したのち、溶媒を留去し、残
渣に氷水を加えて不溶物を濾取する。
渣に氷水を加えて不溶物を濾取する。
得られた白色粉末をクロロホルムとエタノールの混液か
ら再結晶すると融点２６８〜２７０℃の微針晶として９
，１０−ジフルオロ−３−ヒドロギシメチル−７−オキ
ソー２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，，２，８−
ａθ） （１，４）ペンゾオキザジンー６−カルボン酸
エチル１．１９を得る。
ら再結晶すると融点２６８〜２７０℃の微針晶として９
，１０−ジフルオロ−３−ヒドロギシメチル−７−オキ
ソー２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，，２，８−
ａθ） （１，４）ペンゾオキザジンー６−カルボン酸
エチル１．１９を得る。
元素分析値 ０．、Ｈ，，７２Ｎｏ、として計算値 ０
５５．８９． Ｈ４，０３，Ｎ ４．３１分析値 ０
５５．６６、 Ｈ４，２８，Ｎ ４．２９上記化合物
４００ｍ９をクロロホルム３０−に浴かし、これに塩化
チオニル３ ｍｌを加えて４時間還流する。反応液を減
圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶かして水、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で順次洗い、芒硝で乾燥する。
５５．８９． Ｈ４，０３，Ｎ ４．３１分析値 ０
５５．６６、 Ｈ４，２８，Ｎ ４．２９上記化合物
４００ｍ９をクロロホルム３０−に浴かし、これに塩化
チオニル３ ｍｌを加えて４時間還流する。反応液を減
圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶かして水、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で順次洗い、芒硝で乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をクロロホルムとエタノールの混液
から再結晶すると融点２５０〜２５１ ’Ｑの微針晶と
して３−クロロメチル−９，１ｏ−ジフルオロ−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−
ｄｏ） （１，４）ベンゾオキサジン−ローカルポン酸
エチル２２ｏＬｎ９を得る。
から再結晶すると融点２５０〜２５１ ’Ｑの微針晶と
して３−クロロメチル−９，１ｏ−ジフルオロ−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−
ｄｏ） （１，４）ベンゾオキサジン−ローカルポン酸
エチル２２ｏＬｎ９を得る。
元素分析値 （３，、Ｈ，、、Ｃｌ１Ｆ２Ｎｏ、として
計算値 ０５２．４２． Ｈ３，５２，Ｎ ４．０８
分析値 Ｃｌ ５２．２６． Ｈａ、４５． Ｎ
４．ＩＱ上記化合物２ｏｏりを無水ベンゼン３０１１１
に懸濁し、１１８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）２３ ｏＴｎ９を加えて１時間
還流する。冷後反応液にり四ロポルムを加えテ水洗し、
芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し。
計算値 ０５２．４２． Ｈ３，５２，Ｎ ４．０８
分析値 Ｃｌ ５２．２６． Ｈａ、４５． Ｎ
４．ＩＱ上記化合物２ｏｏりを無水ベンゼン３０１１１
に懸濁し、１１８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）２３ ｏＴｎ９を加えて１時間
還流する。冷後反応液にり四ロポルムを加えテ水洗し、
芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し。
ジクロルメタンとイソプロピルエーテルの混液から再結
晶すると融点２５８〜２６８℃の９．１０−ジフルオロ
−８−メチレン−７−オキソ−礼３−ジヒドロー７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチル１２０ｍ９を得る。
晶すると融点２５８〜２６８℃の９．１０−ジフルオロ
−８−メチレン−７−オキソ−礼３−ジヒドロー７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチル１２０ｍ９を得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）８位メチレン
基ｉ５．４７，５．８９ （各ＩＨ，ａ、 、ｒ−２，５Ｈ２） 元素分析値 Ｃｌ５Ｈ１１’２Ｎ０４として計算値 ０
５８．６４． Ｈ３，６１，Ｎ ４．５６分析値 ０
５８．２２． Ｈ３，３８，Ｎ ４．４７実施例 ９．１０−ジフルオロ−８−メチレン−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｏ）
（Ｌ４ ）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル１
００ｎｙをジメチルスルホキシド３ｄに溶かし、Ｎ−メ
チルビペラジン１００■を加えて浴温１２０〜１３０℃
で６時間攪拌する。
基ｉ５．４７，５．８９ （各ＩＨ，ａ、 、ｒ−２，５Ｈ２） 元素分析値 Ｃｌ５Ｈ１１’２Ｎ０４として計算値 ０
５８．６４． Ｈ３，６１，Ｎ ４．５６分析値 ０
５８．２２． Ｈ３，３８，Ｎ ４．４７実施例 ９．１０−ジフルオロ−８−メチレン−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｏ）
（Ｌ４ ）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル１
００ｎｙをジメチルスルホキシド３ｄに溶かし、Ｎ−メ
チルビペラジン１００■を加えて浴温１２０〜１３０℃
で６時間攪拌する。
冷接、溶媒を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。得られた粉末１００■をエ
タノール１０献に懸濁し、３％水酸化ナトリウム水溶液
１−を加えて４０〜５０℃で８０分間攪拌する。反応液
を減圧乾固し、残渣に水を加えて希塩酸で酸性としたの
ち再び炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液は芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。
マトグラフィーで精製する。得られた粉末１００■をエ
タノール１０献に懸濁し、３％水酸化ナトリウム水溶液
１−を加えて４０〜５０℃で８０分間攪拌する。反応液
を減圧乾固し、残渣に水を加えて希塩酸で酸性としたの
ち再び炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液は芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
エタノールがら再結晶すると融点２００〜２０１ ’Ｏ
の微針晶として９−フルオｔ’ｌ−１０−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−メチレン−７−オキソ−２
，δ−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｏ ）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸２５ｎＩ
ｇを得る。
エタノールがら再結晶すると融点２００〜２０１ ’Ｏ
の微針晶として９−フルオｔ’ｌ−１０−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−メチレン−７−オキソ−２
，δ−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｏ ）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸２５ｎＩ
ｇを得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ３．δＩ）’Ｉ）ｍ ）４．８３
（２Ｈ，ｓ、 ２位０Ｈ２）５．２６，５．６１（各
Ｉ Ｈ，ｄ 、 Ｊ−８，０Ｈｚ ＋８位０−０Ｈ２） ８．８３ （ＩＨ，ｓ、 ５位Ｈ） ７．６８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１２Ｈ２，８位Ｈ）元素
分析値 ０．８Ｈ，、ＦＮ３０． ・）Ｈ２Ｏとして計
算値 ０５８．６９． Ｈ５，２０，Ｎ １１．４１
分析値 ０５８．９８． Ｈ４，９７，Ｎ １１．８
５手続補正書 昭和５７年１！！１月 ２日 特許庁長官殿 ■、事件の表示 昭和５７年特許願第１１４Ｏ４０号 ２、発明の名称 ピリドベンゾオキサジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都中央区日本橋三丁１」１４番１０号（２８３）
Ｍ’； ” ！Ｍ ｍ株式会社代表取給役 宮 武 −
夫 ４、代理人 東京都中央区１１本僑三Ｊ＋１４番１０号 郵便番
号１０３第一製薬株式会社内 電話（２７２） ０６
１１６、補正の内容 ■）明細書第２頁下から第４行 「３−ヒドロキシ１−ピロリジニル」トあるを１３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル」に訂正する。
（２Ｈ，ｓ、 ２位０Ｈ２）５．２６，５．６１（各
Ｉ Ｈ，ｄ 、 Ｊ−８，０Ｈｚ ＋８位０−０Ｈ２） ８．８３ （ＩＨ，ｓ、 ５位Ｈ） ７．６８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１２Ｈ２，８位Ｈ）元素
分析値 ０．８Ｈ，、ＦＮ３０． ・）Ｈ２Ｏとして計
算値 ０５８．６９． Ｈ５，２０，Ｎ １１．４１
分析値 ０５８．９８． Ｈ４，９７，Ｎ １１．８
５手続補正書 昭和５７年１！！１月 ２日 特許庁長官殿 ■、事件の表示 昭和５７年特許願第１１４Ｏ４０号 ２、発明の名称 ピリドベンゾオキサジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都中央区日本橋三丁１」１４番１０号（２８３）
Ｍ’； ” ！Ｍ ｍ株式会社代表取給役 宮 武 −
夫 ４、代理人 東京都中央区１１本僑三Ｊ＋１４番１０号 郵便番
号１０３第一製薬株式会社内 電話（２７２） ０６
１１６、補正の内容 ■）明細書第２頁下から第４行 「３−ヒドロキシ１−ピロリジニル」トあるを１３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル」に訂正する。
２）明細書第４頁第２行
［得ることができる。」とある次に欧文を加入する。
［又、原料化合物（Ｉｔ）のエステルを加水分解したの
ち、アミン類（Ｒ−Ｈ）を反応させて。
ち、アミン類（Ｒ−Ｈ）を反応させて。
アミン類と１０位７．素との置換反応を行うことによっ
ても目的とする化合物（Ｉ）を得ることが可能である。
ても目的とする化合物（Ｉ）を得ることが可能である。
」
３）明細書第４頁〜第５頁の表の右に次の欄を加入する
。
。
４）明細書第４頁下がら第４行
「ｘ、コリ ＮＩＨＪ Ｊ とあるを「Ｅ、コリ、
ＮＬＨ：Ｊ」に訂正する。
ＮＬＨ：Ｊ」に訂正する。
５） 明細書第１１頁第７行
「実施例」とあるを１実施例１」に訂正する。
６）明細書第１２頁最終行
［Ｎ １１．３５Ｊとある次に行をかえて次女を加入す
る。
る。
［実施例２
９．１０−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−（１，２，ａ−ｄｅ）
（１１４） ベンゾオキサジン−ローカルポン酸エ
チル９００巧ｔｌ−エタノール２０．／にｌｖ！濁させ
、これに水酸化カリウム５００ｎＩ９を含む水溶液５−
を加え、浴温５０〜６０℃で８時間反応する。冷接溶媒
を留去し、残渣に水１０−を加え、塩酸で中和し、析出
晶を濾取し、充分水洗後乾燥して白色粉末の９．１０−
ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，８−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ビリド（１，２，３−ｄｅ） （１，４）
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ｓ １ ｏｍｇを得
る。
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−（１，２，ａ−ｄｅ）
（１１４） ベンゾオキサジン−ローカルポン酸エ
チル９００巧ｔｌ−エタノール２０．／にｌｖ！濁させ
、これに水酸化カリウム５００ｎＩ９を含む水溶液５−
を加え、浴温５０〜６０℃で８時間反応する。冷接溶媒
を留去し、残渣に水１０−を加え、塩酸で中和し、析出
晶を濾取し、充分水洗後乾燥して白色粉末の９．１０−
ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，８−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ビリド（１，２，３−ｄｅ） （１，４）
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ｓ １ ｏｍｇを得
る。
エタノールより再結晶し、融点２７８〜２７６℃（分解
）の微針状晶を得る。
）の微針状晶を得る。
ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６．δｐｐｍ ）５゜１４ （２
ＨＩ ａ、 ０２−Ｈ２）５．６６．６．１８（各ＩＨ
，ｄ、 Ｊ−２ＨｚＯ，−０Ｈ２） 計算値 ０５５．９２． Ｈ２，５８，Ｎ ５．０２
分析値 ０５５．６９． Ｈ２，７０，Ｎ ４．９３
上記化合物１００■及び８−ヒドロキシピロリジン２０
０Ｒ’９をジメチルスルホキシド３ｆＩ／中に加え、浴
温１２０〜１３０℃で６時間加熱攪拌する。反応後、溶
媒を減圧留去し残渣を２回水洗し１次いでエーテル−エ
タノール（４： １）の混液で洗い乾燥すると黄色粉末
を得る。これをエタノールより再結晶すると融点２８８
〜２８９℃（分解）の黄色針状晶として９−フルオロ−
１０〜（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−３−メ
チレン−７−オキソ−２，３＝ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（：１，２．３−（ｌθ〕（１，４） ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸７２〜を得る。
ＨＩ ａ、 ０２−Ｈ２）５．６６．６．１８（各ＩＨ
，ｄ、 Ｊ−２ＨｚＯ，−０Ｈ２） 計算値 ０５５．９２． Ｈ２，５８，Ｎ ５．０２
分析値 ０５５．６９． Ｈ２，７０，Ｎ ４．９３
上記化合物１００■及び８−ヒドロキシピロリジン２０
０Ｒ’９をジメチルスルホキシド３ｆＩ／中に加え、浴
温１２０〜１３０℃で６時間加熱攪拌する。反応後、溶
媒を減圧留去し残渣を２回水洗し１次いでエーテル−エ
タノール（４： １）の混液で洗い乾燥すると黄色粉末
を得る。これをエタノールより再結晶すると融点２８８
〜２８９℃（分解）の黄色針状晶として９−フルオロ−
１０〜（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−３−メ
チレン−７−オキソ−２，３＝ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（：１，２．３−（ｌθ〕（１，４） ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸７２〜を得る。
元素分′Ｍ？Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２０．として計算値 ０
５８．９６． Ｈ４，，３７，Ｎ ８．０９分析値
０５９．０７． Ｈ４，６３，Ｎ ８．０１実施例３ ９．１０−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１８０ｍ
９及び８−第三級ブトキシ力ルポニルアミ／ピロリジン
ｓｏｏｌｎｇをジメチルスルホキシド３−中に加え、浴
温１００〜１１０℃で３時間反応する。溶媒を減圧留去
し、残渣をエーテルで洗った後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出物を集め、ベンゼンより再
結晶すると融点２１９〜２２０ ’０の光沢ある黄色結
晶として１Ｏ−（８−第三級プトキシ力ルポニルアミノ
−１−ヒ°ロリジニル）−９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
２，３−ｄｅ）（１，４） ペンゾオギサジンー６−
カルボン酸１２５１１１９を得る。
５８．９６． Ｈ４，，３７，Ｎ ８．０９分析値
０５９．０７． Ｈ４，６３，Ｎ ８．０１実施例３ ９．１０−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１８０ｍ
９及び８−第三級ブトキシ力ルポニルアミ／ピロリジン
ｓｏｏｌｎｇをジメチルスルホキシド３−中に加え、浴
温１００〜１１０℃で３時間反応する。溶媒を減圧留去
し、残渣をエーテルで洗った後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出物を集め、ベンゼンより再
結晶すると融点２１９〜２２０ ’０の光沢ある黄色結
晶として１Ｏ−（８−第三級プトキシ力ルポニルアミノ
−１−ヒ°ロリジニル）−９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
２，３−ｄｅ）（１，４） ペンゾオギサジンー６−
カルボン酸１２５１１１９を得る。
上記化合物８０ｍ９をトリフルオロ酢酸２−に溶解し、
アニソール１−を加え、室温で一昼夜放置する。反応混
合物を減圧乾固し、残渣に重曹水を加えて弱アルカリ性
とし、不溶の沈殿を濾取し、水洗後乾燥する。
アニソール１−を加え、室温で一昼夜放置する。反応混
合物を減圧乾固し、残渣に重曹水を加えて弱アルカリ性
とし、不溶の沈殿を濾取し、水洗後乾燥する。
大量のクロロホルム−エタノールより再結晶すると融点
２６０〜２６５℃（分解）の淡黄色鉗状晶として１Ｏ−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−″
３−メチレンー７−オギソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ ）（１，４）ベンゾオキサ
ジン−ローカルポンＵ ４５ ｍｙを得る。
２６０〜２６５℃（分解）の淡黄色鉗状晶として１Ｏ−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−″
３−メチレンー７−オギソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ ）（１，４）ベンゾオキサ
ジン−ローカルポンＵ ４５ ｍｙを得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（１） Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ６．δｐｐｍ ）４
、ｓ ８ （２Ｈ，ｓ、 Ｃ２−Ｈ２）５．１６，５．
５５（各ｉＨ，Ｏ，−０Ｈ２）元素分析値 Ｃ１□Ｈ，
６Ｆ Ｎ、 Ｏ，・逼Ｈ２０として計算値 ０５７．６
８． Ｈ４，８３，Ｎ １１．８６分析値 ０５８（
１，３，Ｈ４７８，Ｎ １１．９０」
、ｓ ８ （２Ｈ，ｓ、 Ｃ２−Ｈ２）５．１６，５．
５５（各ｉＨ，Ｏ，−０Ｈ２）元素分析値 Ｃ１□Ｈ，
６Ｆ Ｎ、 Ｏ，・逼Ｈ２０として計算値 ０５７．６
８． Ｈ４，８３，Ｎ １１．８６分析値 ０５８（
１，３，Ｈ４７８，Ｎ １１．９０」
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中、Ｒは置換基を有することもある環状アミノ基を
示す。）で表わされる化合物及びその塩。 ２）９−フルオロ−３−メチレン−１０−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ） （１，４）ベン
ゾオキサジン−ローカルポン酸及びその塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57112040A JPS591489A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| PH29040A PH22140A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-13 | Tricyclic compounds |
| ZA834366A ZA834366B (en) | 1982-06-29 | 1983-06-14 | Tricyclic compounds |
| FI832310A FI74283C (fi) | 1982-06-29 | 1983-06-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror. |
| US06/507,652 US4539401A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents |
| NO832329A NO166227C (no) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. |
| IE1503/83A IE55532B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Tricyclic compounds,a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| DK297583A DK158987C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner |
| ES523664A ES523664A0 (es) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del acido quinolicincarboxilico. |
| CA000431290A CA1203802A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Tricyclic compounds |
| GR71786A GR77524B (ja) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | |
| DE8383106341T DE3368637D1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| AU16368/83A AU555103B2 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds |
| KR1019830002940A KR900004145B1 (ko) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | 트리사이클릭 화합물의 제조방법 |
| EP83106341A EP0101829B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| AT83106341T ATE24511T1 (de) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57112040A JPS591489A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20543989A Division JPH02152947A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | ジフルオロフェノキシ化合物 |
| JP20544189A Division JPH02138281A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | ３‐置換ピリドベンゾオキサジン |
| JP20544089A Division JPH02138268A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | ベンゾオキサジン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591489A true JPS591489A (ja) | 1984-01-06 |
| JPH027314B2 JPH027314B2 (ja) | 1990-02-16 |
Family
ID=14576505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57112040A Granted JPS591489A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539401A (ja) |
| JP (1) | JPS591489A (ja) |
| ZA (1) | ZA834366B (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61126082A (ja) * | 1984-11-22 | 1986-06-13 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| WO1999033835A1 (fr) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acide quinoleine-carboxylique a cycle condense |
| WO2006009143A1 (ja) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | （３ｓ）－３－ヒドロキシメチル－７－オキソピリドベンゾオキサジン－６－カルボン酸エステルの製造方法 |
| US8063221B2 (en) | 2006-03-13 | 2011-11-22 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8071591B2 (en) | 2009-03-11 | 2011-12-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8389514B2 (en) | 2007-09-11 | 2013-03-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8476261B2 (en) | 2007-09-12 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
| US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
| US7282487B2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-10-16 | Idexx Laboratories | Method for treating bacterial infections in horses or pigs with tilmicosin |
| CN103755722B (zh) * | 2013-12-06 | 2016-03-30 | 浙江大学 | 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
-
1982
- 1982-06-29 JP JP57112040A patent/JPS591489A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-14 ZA ZA834366A patent/ZA834366B/xx unknown
- 1983-06-27 US US06/507,652 patent/US4539401A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61126082A (ja) * | 1984-11-22 | 1986-06-13 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| WO1999033835A1 (fr) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acide quinoleine-carboxylique a cycle condense |
| WO2006009143A1 (ja) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | （３ｓ）－３－ヒドロキシメチル－７－オキソピリドベンゾオキサジン－６－カルボン酸エステルの製造方法 |
| US8063221B2 (en) | 2006-03-13 | 2011-11-22 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8389514B2 (en) | 2007-09-11 | 2013-03-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8476261B2 (en) | 2007-09-12 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8901112B2 (en) | 2007-09-12 | 2014-12-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| US8071591B2 (en) | 2009-03-11 | 2011-12-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4539401A (en) | 1985-09-03 |
| ZA834366B (en) | 1984-03-28 |
| JPH027314B2 (ja) | 1990-02-16 |
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