JPS596308B2 - テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非経口投与により抗菌性を有する新規な一連の
セフアロスポリン化合物の製造用中間体として有用なテ
トラゾールチオール誘導体に関する。

本発明の化合物は式： ゛゜べ」 。

、、（ＣＨＲＩ）ｎ−Ｓ０２Ｒ２ 〔式中、各Ｒ１は水素；ｎは１〜５；Ｒ２はヒドロキシ
、アミノまたは低級アルキルアミノを意味する〕で示さ
れる。

本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は炭素数１〜
４の基を意味する。

有利には、Ｒ２はヒドロキシまたはアミノである。

特に好ましい化合物は、１−スルホメチルテトラゾール
チオール、１−（２−スルホエチル）テトラゾールチオ
ール、１−（２−スルフアモイルエチル）テトラゾール
チオール、１−（３−スルホプロピル）テトラゾールチ
オール、１−（３−スルフアモイルプロピル）テトラゾ
ールチオール、１−（５−スルホペンチル）テトラゾー
ルチオール、１−（５−スルフアモイルペンチル）テト
ラゾールチオールである。

Ｒ２がヒドロキシまたは低級アルキルアミノの式〔１〕
のテトラゾールチオールは、２−スルホエチルジチオカ
ルバミン酸メチルまたは３−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフア
モイルプロピル）ジチ，オカルバミン酸メチルのような
Ｎ−アルキルジチオカルバミン酸エステルまたはその対
応するナトリウムまたはカリウム塩をナトリウムアジド
のようなアジドと反応させて製造される。

該Ｎ−アルキルジチオカルバミン酸エステルは、２−ア
ミノエタンスルホン酸のようなアミノスルホン酸または
３ーアミノプロパン−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミドの
ようなアミノ（Ｎ−アルキル）スルホンアミドまたはそ
の対応する塩を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのような塩基の存在下、二硫化炭素およびよう化メチ
ルのようなハロゲン化アルキルで処理して製造される。
該アミノ（Ｎ−アルキル）スルホンアミドは、フタルイ
ミドアルキルスルホン酸ハロゲン化物、好ましくは塩化
物をアルキルアミンで処理して得られるＮ−アルキルフ
タルイミドアルキルスルホンアミドを、ヒドラジンと反
応させて製造される。

該フタルイミドアルキルスルホン酸ハロゲン化物は公知
であり、ウインターボトムら〔ＷｉｎｔｅｒｂＯｔｔＯ
ｍら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、６９巻、１
３９３頁（１９４７年）〕およびグリフインら〔Ｇｒｉ
ｆｆｉｎおよびＨｅｙ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、３３
３４頁（１９５２年）〕の方法に従つて製造される。

Ｒ２がアミノの場合、式〔１〕の化合物は、対応するＮ
−アルキルスルフアモイルアルキルテトラゾール一５−
チオール、好ましくはＮ−ｔ−ブチルスルフアモイルア
ルキルテトラゾール一５−チオールを、例えば、アニソ
ールおよびトリフルオロ酢酸で処理してＮ−アルキル基
を離脱させて製造され、該Ｎ−アルキル基はアミン保護
基ともなる。

式〔１〕の化合物は、例えば、ナトリウム、カリ２ムの
ようなアルカリ金属との塩、あるいは、酸もしくは塩基
との塩として存在しうる。

また、式〔１〕の化合物のある種のものには不斉炭素原
子が存在し、光学異性体が存在する。これらは、いずれ
も本発明範囲のものである。式〔１〕の化合物は式： 〔式中、各Ｒ１は水素；ｎは１〜５；Ｒ２はヒドロキシ
、アミノまたは低級アルキルアミノ；Ｒ３は式：および で示される基からなる群から選ばれるアシル基；Ｘはチ
エニル；ジヒドロフエニル；フエニル；ヒレイドもしく
はカルボキシメチルアミノでモノ置換されたフエニルま
たは３−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル；ＡはＮＨ
２、０Ｈ，．Ｃ００ＨまたはＳＯ３ＨあるいはＸがフエ
ニルの場合はホルミルオキシ；Ｙはチエニル、テトラゾ
リル、シアノ、シドノンまたはアミノメチルフエニル；
Ｚはメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル
、シアノメチルまたはピリジル；ｍは０〜２を意味する
〕で示される抗菌性を有する新規セフアロスポリン化合
物またはその非毒性の医薬上許容される塩を製造する中
間体として有用である。

式〔〕の化合物は７ーアミノセフアロスポラン酸を適宜
保護したアシル化剤でアシル化し、ついで、その３−ア
セトキシ基を所望の式〔１〕で示されているテトラゾー
ルチオールで置換し、ついで保護基を離脱させて製造さ
れる。

該アシル化剤のカルボン酸基は、混合酸無水物、酸塩化
物、酸イミダゾリドまたは活性エステルにかえるような
常法のいずれかにより活性化されるさらにセフエム核の
カルボキシル基を、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、トリ
クロロエチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｐ−
ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエニル、ｐ−メトキシ
ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルエステルのような容
易に離脱できる保護基で保護して、シンクロヘキシルカ
ルボジイミドのような試薬を使用することができる。

ＡがＮＨ２の場合、アシル化剤のα−アミノ基は、好ま
しくは、アシル化に先立つて、ｔ−ブトキシカルボニル
、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、アセト酢酸メチル付加物または通常ペプチド合
成に用いられる同様な基のような公知の容易に離脱でき
る保護基で保護される。別法として、７ーアミノセフア
ロスポラン酸をぎ酸および酢酸無水物と反応させて得ら
れる７ーホルムアミドセフアロスポラン酸を式〔１〕の
テトラゾールチオールと反応させ、ついで塩酸のような
酸で処理して該ホルミル基を離脱させて式：〔式中、各
Ｒ１は水素：ｎは１〜５；Ｒ２はヒドロキシ、アミノま
たは低級アルキルアミノ；Ｒ４は水素または保護エステ
ル基を意味する〕で示される化合物を得、その７ーアミ
ノ一３一置換テトラゾリルチオメチルセフアロスポリン
核を適当なアシル化剤でアミル化し、ついで、保護基が
存在する場合はこれを離脱させて式〔〕の化合物を得る
。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これに限定されるものではない。

実施例 １ 水酸化カリウム１１２ｔ（２．０モル）およびアミノメ
タンスルホン酸１１１ｔ（１，０モル）の水２５０ｄ溶
液（２５℃）に二硫化炭素７１ｄを加える。

反応混合液を１２時間攪拌し、エタノール２５０ｄを加
える。反応容器に還流冷却器をつけ、よう化メチル６２
ｄ（１．０モル）を加える。発熱反応を室温まで冷却し
、固形生成物を▲取する。この固形物を熱メタノールで
抽出し、抽出液を濃・縮し、スルホメチレンジチオカル
バミン酸メチルをカリウム塩として得る。スルホメチル
ジチオカルバミン酸メチル・カリウム塩４５．３ｔ（０
．１９モル）およびナトリウムアジド１６．９ｆ（０．
２６モル）の水４２５ｄ混合液を８０℃で４．７５時間
加熱する。

反応混合液をアンバーライトＩＲ−１２０Ｈイオン交換
樹脂カラムに通し、溶出液のＰＨが３．５となるまで水
で溶出する。溶出液をエーテルで抽出し、水性溶液を蒸
発乾固して１−スルホメチルテトラゾール−５−チオー
ルを得る。ジナトリウム塩０．５水化物の融点２９３〜
２９４℃（分解）。赤外吸収スベクトル：３．５、６．
２２、６．９１、７．３５、７．８６、８，２７、８．
５、９．６μｍ−スルホメチルテトラゾール−５−チオ
ールをアセトンに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムの３０％イソプロパノール溶液を加える。

１−スルホメチルテトラゾール−５−チオール・ナトリ
ウム塩を沈殿させ、▲取する。

７一Ｄ−マンデルアミドセフアロスポラン酸メタノレー
ト２７．４ｆ７（０．０６２モル）、１−スルホメチル
テトラゾール−５−チオール・ナトリウム塩１０．２ｒ
（０、０４７モル）および重炭酸ナトリウム９．２ｒ（
０．１０９モル）の水３００ｍ１混合液を７０℃で１時
間加熱する。

反応混合液を冷却し（氷浴）、３Ｎ塩酸でＰＨｌ．８の
酸性とする。混合液を酢酸エチルで抽出し、ｒ過し、ア
ンバーライトＸＡＤ−８カラム上で、漸時増加する濃度
のメタノールを含む水を溶離液としてクロマトグラフイ
一に付し、７一Ｄ−マンデルアミド一３一（１−スルホ
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸を得る。この化合物をメタノール
に溶解し、ナトリウムメトキシドの５％メタノール溶液
をＰＨ７．Ｏとなるまで加える。エタノールを加え、生
成した塩を沈殿させ、これを集め、水に溶解し、凍結乾
燥して７一Ｄ−マンデルアミド一３−（１−スルホメチ
ルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸ジナトリウム塩を得る。元素分析、Ｃ
ｌ８Ｈｌ６Ｎ６Ｏ８Ｓ３・２Ｎａ・１．７５Ｈ，０とし
て、実施例 ２ ２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド２．７３ｆ
（０．０１モル）のクロロホルム２０ｍ１溶液をｔ−ブ
チルアミン２，１９ｒ（０．０３モル）のクロロホルム
２０ｄ溶液（５℃）に滴下する。

反応混合液を室温まで加温し、３時間攪拌する。沈殿を
▲去し、▲液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上で、ク
ロロホルム−メタノール（１９：１）を溶離液としてク
ロマトグラフイ一に付して精製し、２−Ｎ−ｔ−ブチル
フタルイミドエタンスルホンアミドを得る。） ２−Ｎ−ｔ−ブチルフタルイミドエタンスルホンアミド
２．１０？（６．７８ミリモル）をエタノール２０ａに
懸濁させ、ヒドラジン水化物０．３４４ｆを加える。

反応混合液を３時間還流し、ついで蒸発乾燥する。残渣
を水４５ｍ１に懸濁し、稀塩酸でＰＨ３．Ｏの酸性とす
る。この酸性溶液をＰ過し、▲液を蒸発乾固して２−ア
ミノエタン−Ｎ−ｔブチルスルホンアミド塩酸塩を得る
。２−アミノエタン−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド塩
酸塩１．２５ｆ（５．７８ミリモル）を、トリエチルア
ミン１．１７１（１１，５６ミリモル）のエタノール２
０ｍ１溶液に加える。

二硫化炭素０．４４ｔ（５．７８ミリモル）を加え、混
合液を２５℃で１．５時間攪拌し、ついでよう化メチル
０．８２ｙ（５．７８ミリモル）のエタノール５ｍ１溶
液を加え、得られた混合液を１．５時間攪拌する。混合
液を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、稀塩酸でＰＨ２，
Ｏの酸性とする。この水性混合液を酢酸エチルで抽出し
、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して２
−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフアモイル）エチルジチオカル
バミン酸メチルを得る。２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフア
モイル）エチルジチオカルバミン酸メチルを前記実施例
１の方法と同様にナトリウムアジドで３５分間処理して
１−（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルフアモイルエチル）テト
ラゾール−５−チオールを得る。

融点１５３〜１５５℃。１−（２−Ｎ−ｔ−ブチルスル
フアモイルエチル）テトラゾール−５−チオール１．０
ｆをアニソール１０ｍ１に懸濁し、トリフルオロ酢酸２
０ｍ１を加える。

この溶液を５６℃で３．５時間加熱し、ついで冷却する
。沈殿を▲取し、石油エーテルで洗浄し、ｌ−（２−ス
ルフアモイルエチル）テトラゾール−５−チオールを得
る。融点１５８〜１６２℃。赤外吸収スペクトル：３．
４５〜３．６、６．６３、７．４５、８．５、８．７４
、１０．９２μ重炭酸ナトリウム０．２１０ｒ（２．５
ミリモル）の水５ｍ１溶液を、７゛−アミノセフアロス
ポラン酸０．２７２ｆ（１ミリモル）の水５ＷＬ１およ
びアセトン２．５ｍ１溶液（１５℃）に加える。

この溶液を４５℃で加熱し、１−（２−スルフアモイル
エチル）テトラゾール−５−チオール０．３１４？′
１Ｃ： Ｓｌｌ−ｔ− ― 〜 Ａ−ｇ ・ ν
− − ４−＆−ー・反応混合液を、水性重炭酸ナ
トリウムの添加によりＰＨ７．４〜７．６に保持しなが
ら２時間還流する。混合液を冷却し、稀塩酸でＰＨ４．
Ｏの酸性とする。沈殿をｐ取して７ーアミノ一３−〔１
−（２−スルフアモイルエチル）テトラゾール−５−イ
ルチオメチル〕−３−セフエム一４−カルボン酸を得る
。重炭酸ナトリウム１．２６ｒ（１５ミリモル）のアセ
トン７５ｍ１および水５０ｍ１溶液（５℃）に７アミノ
一３−〔１−（２−スフアモイルエチル）テトラゾール
−５−イルチオメチル〕−３−セフエム一４−カルボン
酸２．１ｙ（５ミリモル）を加える。この溶液を−１０
℃に冷却し、Ｄ−０−ジクロロアセチルマンデロイルク
ロリド１．５５ｙ（５．５ミリモル）のアセトン２５ｍ
１溶液を加える。反応混合液を、水性重炭酸ナトリウム
の添加によりＰＨ７．２に保持しながらこの温度で３０
分間、ついで２５℃で１．５時間攪拌する。混合液をエ
ーテルで抽出し、水性層を５％炭酸ナトリウムでＰＨ９
．３とし、２５℃で１．５時間攪拌する。この水性混合
液をエーテルで抽出し、ＰＨ４．５に調整し、再びエー
テルで抽出する。水性相を稀塩酸でＰＨｌ．５の酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発乾固し、残渣
を酢酸エチルに懸濁し、▲過する。▲液をエーテルおよ
び石油エーテルで稀釈して７一Ｄ−マンデルアミド一３
−〔１（２−スルフアモイルエチル）テトラゾール−５
ーイルチオメチル〕−３−セフエム一４−カルボン酸を
得る。赤外吸収スペクトル：５．６８、５．９７、６．
２２μ実施例 ３２−アミノエタンスルホン酸５．０ｆ
（０．４モル）を水酸化カリウム４５ｆ（０．８モル）
の水１００ｍ１溶液（２５℃）に加える。

二硫化炭素２４．４Ｔｆｆ（０．４モル）を加え、反応
混合液を２．５時間還流する。エタノールをこの温溶液
に加え、混合液を室温まで冷却し、よう化メチル５７ｒ
（０．４モル）を加え、得られた混合液を１．５時間攪
拌する。この混合液を真空下で蒸発させ、残渣を、３％
の水を含むエタノールから再結晶させて２−スルホエチ
ルジチオカルバミン酸メチル・カリウム塩を得る。２−
スルホエチルジチオカルバミン酸メチル・カリウム塩（
０．５水化物）２１．５ｔ（０．０８７モル）およびナ
トリウムアジド７．１６ｆ（０．１１モル）の水２００
ｍ１中混合液を２時間還流する。

この溶液を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出する。水
性相をアンバーライトＩＲ−１２０Ｈ樹脂で処理し、エ
ーテルで洗浄し、蒸発させて油を得る。この油をアセト
ンに溶解し、この溶液をｒ過し、▲液を蒸発乾固して１
−（２−スルホエチル）テトラゾール−５−チオールを
得る。このチオールをイソプロパノールに溶解し、ＰＨ
８〜９となるまでシクロヘキシルアミンを加え、アセト
ニトリルを加えて１−（２−スルホエチル）テトラゾー
ル一５−チオールをそのシンクロヘキシルアミン塩とし
て得る。２水化物の融点１６７〜１６８．５℃（分解）
。

赤外吸収スペクトル：３．２５〜３．５５、６．０７、
６．７、７．３５、８．０１、８．４４、９．６５μｍ
−（２−スルホエチル）テトラゾール−５−チオール・
シンクロヘキシルアミン塩を水に溶解し、アンバーライ
トＩＲ−１２０Ｈ樹脂で処理して１−（２−スルホエチ
ル）テトラゾール−５−チオールを得る。

１−（２−スルホエチル）テトラゾール−５−チオール
２．１Ｖ（０．０１モル）の水１００ＷＬＩ溶液に７一
Ｄ−マンデルアミドセフアロスポラン酸ナトリウム６．
４ｆ（０．０１５モル）および重炭酸ナトリウム１．６
８Ｖ（０．０２モル）を加える。

混合液を７０℃で２．５時間攪拌し、ついで冷却し、３
Ｎ塩酸でＰＨｌ．８の酸性とする。この酸性溶液を酢酸
エチルおよびエーテルで抽出し、ＰＨＯ．９の酸性とし
、ＸＡＤ−８樹脂カラム上、水を溶離液としてクロマト
グラフイ一に付し、７一Ｄ−マンデルアミド一３−〔１
−（２−スルホエチル）テトラゾール−５亡イルチオメ
チル〕−３−セフエム一４−カルボン酸を得る。前記実
施例１の方法と同様にして、この化合物をナトリウムメ
トキシドで処理してジナトリウム塩を得る。

元素分析、Ｃｌ，Ｈｌ８Ｎ６Ｏ８ｓ３・２Ｎａ・２Ｈ２
０として、実施例 ４前記実施例３の方法において、 ２−アミノエタ ンスルホン酸の代わりに当量の３−アミノプロパンスル
ホン酸を用いて３−スルホプロピルジチオカルバミン酸
メチル・カリウム塩を得る。

前記実施例３と同様に、３−スルホプロピルジチオカル
バミン酸メチル・カリウム塩をナトリウムアジドと反応
させて１−（３−スルホプロピル）テトラゾール−５−
チオールを得る。

シンクロヘキシルアミン塩０．５水化物の融点１４８〜
１５１℃〜 赤外吸収スペクトル：３．５〜３．６、６．１５、６．
８５〜６．９、７，３、８．３５、９．５２μ実施例
５ 前記実施例２の方法において、２−フタルイミドエタン
スルホニルクロリドの代りに３−フタルイミドプロパン
スルホニルクロリドを用いて３一Ｎ−ｔ−ブチルフタル
イミドプロパンスルホンアミドを得、同様に、これを１
−（３−Ｎ−ｔ−ブチルスルフアモイルプロピル）テト
ラゾール−５一チオールに変える。

前記実施例２と同様に、１一（３−Ｎ−ｔ−ブチルスル
フアモイルプロピル）テトラゾール−５−チオールをト
リフルオロ酢酸で処理して１−（３−スルフアモイルプ
ロピル）テトラゾール−５−チオールを得る。融点１５
９〜１６０℃ｏ赤外吸収スペクトル：３．４〜３．８、
６．０〜６．１、６．７５、７．２、９．７６μ実施例
６ 前記実施例３の方法において、２−アミノエタンスルホ
ン酸の代わりに当量の５−アミノペンタンスルホン酸を
用いて５−スルホペンチルジチオカルバミン酸メチル・
カリウム塩を得る。

前記実施例３と同様に、５−スルホペンチルジチオカル
バミン酸メチル・カリウム塩をナトリウムアジドと反応
させて１−（５−スルホペンチル）テトラゾール−５−
チオールを得る。

ジナトリウム塩の融点２８７〜２８９℃。赤外吸収スペ
クトル：３．４８〜３．５２、６．８５〜６．９２、７
．３、８．３５〜８．４８、９．５μ７一Ｄ−マンデル
アミドセフアロスポラン酸ナトリウム塩４．５５１（０
．０１０モル）および前記と同様にして得られた１−（
５−スルホペンチッのテトラゾール−５−チオール・ジ
ナトリウム塩３．２５７（０．０１１モル）の水８０ｍ
１混合液（ＰＨ７．２、重炭酸ナトリウムで調整）を６
５℃で４．５時間加熱する。

反応混合液を冷却し、３Ｎ塩酸でＰＨｌ．６の酸性とし
、酢酸エチルで抽出する。水性相のＰＨを重炭酸ナトリ
ウムで７．０とし、この溶液をＸＡＤ−４樹脂カラム上
でクロマトグラフイ一に付し、水、ついでメタノールで
溶出させる。生成物をメタノールに溶解し、この溶液に
エタノールを加え、７一Ｄ−マンデルアミド一３−〔１
−（５−スルホペンチル）テトラゾール一５−イルチオ
メチル〕−３−セフエム一４−カルボン酸をそのジナト
リウム塩として沈殿させる。元素分析、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ
６Ｏ８Ｓ３・２Ｎａ・１．５Ｈ２０・０．７５Ｃ２Ｈ６
０として、実施例 ７ 前記と同様にして１−（４−スルホブチル）テトラゾー
ル−５−チオールを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素；ｎは１〜５；Ｒ＾２はヒドロキ
   シ、アミノまたは低級アルキルアミノを意味する〕で示
   される化合物。 ２ １−（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイルエチル）
   テトラゾール−５−チオールである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ １−スルホメチルテトラゾール−５−チオールであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １−（２−スルホエチル）テトラゾール−５−チオ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １−（５−スルホペンチル）テトラゾール−５−チ
   オールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−（２−スルファモイルエチル）テトラゾール−
   ５−チオールである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ７ １−（５−スルファモイルペンチル）テトラゾール
   −５−チオールである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。