JPS5910359B2 - シンキナチツソガンユウタカンカゴウブツ ノ チヨウセイホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なインドロキノリジジン誘導体および
これを含む製薬組成物ならびにそれらの製法に関する。

より詳しく述べれば、この発明は、一般式（１）（式中
Ｒはアルキル基を表わす）の新規なインドロキノリジジ
ン誘導体もしくはその塩またはそれらの光学的に活性な
異性体に関する。

ピンカミンおよびその誘導体のようなある種の１・１−
ジ置換インドロキノリジジン化合物が価値ある治療効果
をもつていることは公知である。

これら公知インドロキノリジジン化合物の製法はＥ．Ｗ
ｅｎｌｃｅｒｔ等Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．８７、
１５８０（１９５６）およびＳｚｎａ′Ｎｔａｙ等Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓｌ９７３、１９１に
より報告されている。だが、１位にアルキル基とアミノ
アルキル基とを有する１・１−ジ置換インドロキノリジ
ジン類は文献未載である。

一般式（１）の化合物においてＲは、直鎖または分岐鎖
のアルキル基を表わし、炭素数が１ないし６の低級アル
キル基が好ましい。

これらの基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級
ブチル、ｎ−アミル、イソアミルおよびヘキシル基を挙
げることができる。特に好ましいものは、Ｒがエチルを
表わす一般式（１）の化合物である。この発明によれば
、一般式（１）の新規化合物、その塩またはそれらの光
学的に活性な異性体は、次のようにして製造できる。す
なわち、（ａ） 一般式（６）、 （式中Ｒはアルキル基を表わす）の化合物もしくはその
塩を還元するか、または（ｂ） 一般式四、 （式中Ｒはアルキル基を表わし、ＢはＨ２Ｏをまたは酸
から誘導されたアニオンＸ−を表わし、そしてＡはＢが
アニオンＸなら水素をＢがＨ，Ｏなら電子対を表わす）
の化合物を還元し、そして所望なら一般式（１）のラセ
ミ体もしくはその塩を光学的に分割するかまたは一般式
（１）の光学的に活性な化合物もしくはその塩をラセミ
化し、そして所望なら一般式（１）のラセミ体もしくは
光学的に活性な化合物をその塩に換えるかまたは一般式
（１）のラセミ体もしくは光学的に活性な化合物の塩を
遊離塩基に換えることにより製造できる。

この発明において出発物質として使用する一般式１１）
及び（ホ）で示される化合物は新規化合物であり、式（
１１）の化合物は式叫の化合物を部分還元することによ
り得られ、又式（ホ）の化合物は、次の式（）（式中Ｒ
はアルキル基を表わす）の化合物もしくはその塩をアク
リロニトリルと反応させることにより得られる。

一般式（）の出発物質の製法は、Ｅ．Ｗｅｎｌｃｅｒｔ
等Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．遣ム１５８０（１９６
５）に記載されている。

この方法によれば、マロンエステルをジエチルエチル−
ｒ−ビロムプロピルマロネートとし、これを臭化水素と
共に加熱して加水分解および脱カルボキシル化し、得ら
れた物質をジアゾメタンでエステル化し、生成した２−
エチル−５−ブロム吉草酸メチルをドリフトアミンと縮
合させ、そして得られた１一（３−インドリルエチル）
−３−エチルーピペリドン一２を三塩化リンで処理する
のである。所望なら、得られた塩を遊離塩基に換える。
別法としては、α−アルキル−δ−ヒドロキシペンタノ
イルートリプトアミドをオキシ塩化リンと反応させ、そ
して所望なら得られた塩を遊離塩基に換えることにより
一般式（）の出発物質を製造できる。この発明では＝般
式（）の化合物をその塩の形で用いるのが好ましい。過
ハロゲン酸塩（たとえば過塩素酸塩、過臭素酸塩等）の
ような酸付加塩が特に好ましい。このような酸付加塩は
、アクリロニトリルと反応させる前に、好ましくは反応
混合物それ自体の中で、これを塩基と接触させることに
より、遊離塩基に換える。これは、アルカリ金属水酸化
物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の
ような無機塩基の希釈水溶液を用いて行うのが好ましい
。場合によつては、理論量より２０ないし４０％過剰の
塩基を使用できる。好ましくはハロゲン化炭化水素（た
とえばクロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタン、１
・２ジクロルエタン、トリクロルエチレン等）のような
水と混和可能な不活性溶剤中で一般式（）の塩基を遊離
させる。この塩基の遊離は、不活性ガス雰囲気中、特に
窒素またはアルゴン雰囲気中で行うのが好ましい。不均
一系であるから、反応混合物は操作の間絶えずかきまぜ
るのが好ましい。短時間一般には５ないし２０分の攪拌
で塩基が遊離してくる。反応温度は広い範囲内で変り得
るが、室温で反応を行うのが好ましい。塩基が遊離した
ら、有機相を分離し乾燥する。上記工程で得た乾燥有機
相にアクリロニトリルを加える。

アクリロニトリルは過剰に用いるのがよい。アクリロニ
トリルと一般式（）の出発物質とのモル比は、たとえば
２：１ないし８：１であることができる。好ましいモル
比は約５：１である。反応温度および反応時間は臨界的
でないが、反応を室温で行うのが好ましい。反応混合物
を室温で放置する場合、所要反応時間は一般に１ないし
４日である。この工程においては、新しく蒸留したアク
リロニトリルを用いるのが好ましい。得られた反応混合
物は常法により、たとえば溶媒を真空蒸発することによ
り処理できる。前記方法により一般式（ｂ） （式中Ｒはアルキルを表わす）の化合物が生成したなら
、所望ならこれを一般式（ａ）（式中Ｒおよびｘは既に
定義をしたとおり）の酸付加塩に換えることができる。

この目的のためには、たとえばハロゲン化水素（塩酸、
臭化水素酸等）、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、コハク塩、酒石酸、ク
エン酸、サリチル酸、安息香酸等の有機カルボン酸、メ
タンスルホン酸のようなアルキルスルホン酸、またはｐ
−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸等を
使用できる。この塩形成は不活性溶媒中、特にメタノー
ルのような脂肪族アルコール中で行うのがよい。

一般式（ｂ）の出発塩基をしかるべき溶媒に溶かし、そ
の溶液が弱酸性のＰＨ（約６）になるまで酸を加える。
しかる後＝般式（ａ）の沈殿した化合物を反応混合物か
ら分離する。一般式（ａ）の酸付加塩は、所望なら、塩
基と接触させることにより＝般式（ｂ）の遊離塩基に換
えることができる。

この目的のためにアルカリ金属の水酸化物（例えば、水
酸化ナトリウム）のような無機塩基の水溶液を好適に使
用できる。好ましい態様では一般式（ａ）の塩を水中に
懸濁させ、次いでハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロ
ルメタン）のような不活性有機溶剤をこの懸濁液 ．こ
に添加し、そして得られた混合物を不活性ガス雰囲気下
で一定の攪拌と冷却を行いながら塩基で処理する。塩基
は一般に油状となつて分離し、有機相に集められる。本
発明者等の知見によれば、生成した塩基の構造は下記一
般式（ｃ）に相当する。こ油状物質は、例えばメタノー
ルのような脂肪族アルコールから容易に結晶化して、一
般式（ｂ）の結晶性物質を得ることができる。式叫の化
合物は不整炭素源子を含む。

上述のプロセスは一般式（ホ）の化合物のラセミ体を生
ずる。このラセミ体は、所望なら、公知の方法、例えば
一対のジアステレオマ一塩を生成させることによつて分
けることができる。一般式（ホ）の光学活性化合物及び
その製法も本発明の特許請求の範囲に含まれる。所望な
ら、一般式四の化合物に再結晶のような精製工程を更に
加えることができる。再結晶用の溶剤としては、例えば
メタノールもしくはエタノｉルのような脂肪族アルコー
ル、アセトンのようなケトン、脂肪族エステル、特に酢
酸エチルのようなアルキルアルカンカルボキシレート、
アセトニトリル又はこれらの溶剤の混合物（例えば、酢
酸エチルとエーテルとの混合物）などを用いることがで
きる。しかしながら、一般式（ホ）の粗化合物を次の還
元工程に用いることもできるので、本発明に従つたプロ
セスの次の工程に先立つで一般式（ホ）の化合物を再結
晶させることは必ずしも必要でない。本発明プロセスの
次の工程で、一般式四の化合物は部分又は完全還元を受
ける。

この部分還元を実施するために、シアノ基を同時に水素
添加することなくエンド環の二重結合を飽和させること
のできる、任意の還元剤を用いることができる。

この還元は化学還元剤でもつて、又は水素化触媒の存在
下で水素を用いる接触水素添加で好適に実施することが
できる。化学的還元では金属水素化物錯体、特に水素化
ホウ素リチウム若しくはナトリウムのような水素化ホウ
素金属錯体、又はギ酸を還元剤として好適に用いること
ができる。

金属水素化物錯体の中では、水素化ホウ素錯体が、その
際立つた選択性の故に特に好ましい。

水素化ホウ素錯体を還元剤として用いた場合には還元反
応は、反応に対して不活性な溶剤又は懸濁剤中で行う。
メタノールのような脂肪族アルコール又はメタノール水
のようなアルコール水を有利に使用できる。水素化ホウ
素錯体は反応混合物中に過剰に、好ましくは出発物質１
モル当り３〜１０モル、更に好ましくは約６モル添加す
る。

反応時間及び反応温度には臨界性はなく、それらの最適
値は主として使用出発物質の反応性に依存する。反応は
通常約０℃の温度で約３０分〜約３時間反応混合物を攪
拌することによつて行う。本発明の好ましい方法では、
一般式（ａ）又は（ｂ）の化合物（式中のＲ及びＸは、
それぞれ、前に定義した通り）は不活性溶剤、好ましく
は脂肪族アルコール中に懸濁させ、この懸濁液を約０℃
に冷却し、そしてこの懸濁液に水素化ホウ素錯体（好ま
しくは、水素化ホウ素ナトリウム）を同じ温度で少量づ
つ添加する。

この反応混合物は、それ自身公知のいくつかの方法で、
例えば、反応混合物を酸性にして濃縮し、残渣を水に溶
解し、この溶液をアルカリ性にし、このアルカリ性混合
物を抽出し、そして抽出物を蒸発乾燥させることによつ
て処理することができる。

前述の如く、ギ酸も化学還元剤として使用することがで
きる。

ギ酸は好ましくは実質的に純品（純品グレード：９８〜
１００％）として反応混合物中に過剰に、好ましくは出
発物質１モル当り２〜４モル、更に好ましくは約３モル
添加する。過剰のギ酸は反応のための溶媒として働く。
反応は高温、好ましくは８０〜１２０℃の浴温、更に好
ましくは９５〜１００℃の浴温で行う。反応時間は通常
１０〜３０時間である。この混合物は約２０時間加熱す
るのが好ましい。反応は好ましくは窒素又はアルゴンの
ような不活性ガス雰囲気下で行う。反応混合物は、それ
自身公知の方法で、例えばそれを水で希釈し、この混合
物をアルカリ性にし、生成アルカリ性水溶液を抽出し、
そして製品を抽出物から分離することによつて処理する
。還元剤として触媒で活性化された水素を用いる場合に
は、例えば、パラジウム、白金、ニツケル鉄、銅、コバ
ルト、クロム、亜鉛、モリブテン、タングステンなどの
ような周期律表の亜族に属する金属又はこれらの金属の
酸化物もしくは硫化物を水素添加用触媒として用いるの
が好ましい。本発明プロセスに使用される触媒は、例え
ば、反応溶器中でそれらの安定な酸化物を水素で直接還
元することによつて調製することができる。この方法は
、例えば、水素添加用触媒として細く粉砕された白金又
はパラジウムを適用する場合に用いることができる。一
方、ラネーニッケルのような二成分合金から一つの金属
を酸又はアルカリ浸出することによつて調製された触媒
も使用できる。接触水素添加は担持された触媒の存在下
に実施することもできる。これは還元反応に必要な高価
な貴金属の量を著しく減少させることができる。担持体
としては、例えば炭素（特に木炭）、シリカ、アルミナ
、並びにアルカリ土金属類の硫酸塩及び炭酸塩がある。
還元反応を触媒で活性化された水素を用いて実施する場
合には、触媒としてパラジウム（特にパラジウム担持の
木炭）又はラネーニツケルを用いるのが好ましい。

これらの触媒は常に反応条件及び水添すべき物質の特性
に従つて選定する。接触還元は反応に対して不活性な溶
剤例えば、水、アルコール類、酢酸エチル、氷酢酸など
、又はこれらの溶剤の混合物中で行う。メタノールなど
のような脂肪族アルコールが最も好ましい溶剤であるこ
とが認められた。白金酸化物を触媒として用いる場合に
は、反応は中性又は僅かに酸性の媒体中で行うのが好ま
しく、一方ラネーニツケルを用いる場合には反応は中性
又は僅かにアルカリ性の媒質中で行うのが好ましい。接
触還元の温度、圧力及び時間は出発物質に依存して広範
囲に変動することができる。

しかしながら、反応を水素の吸収が停止するまで室温で
大気圧下に行うのが好ましい。水素の吸収は通常１０分
〜５時間で停止する。反応混合物は、それ自身公知の方
法で、例えば混合物をｆ過し、沢液を蒸発乾燥させるこ
とによつて処理する。

接触水素添加は、好ましくは、下記の通り実施する。

触媒（好ましくはパラジウム担持木炭）を水及び水添プ
ロセスで使用する溶剤（好ましくはメタノール）の混合
物で洗浄し、この洗浄触媒を前水添する。

その後一般式（ａ）又は（ｂ）の適当な出発物質を前記
溶剤に溶解させた溶液を前処理した触媒中に添加し、そ
して生成混合物を、好ましくは室温及び大気圧下で、水
素の吸収が停止するまで水素添加する。生成物は、通常
反応混合物から結晶性固体として分離する。

しかしながら、無定形の粉体又は油状物質として得られ
る場合には、通常、脂肪族アルコール（例えば、メタノ
ールなど）のような適当な溶剤から極めて容易に結晶化
させることができる。部分的還元工程で得られる一般式
（３）の遊離塩基はその酸付加塩で変成することができ
る。

この目的には、ハロゲン化水素（例えば塩酸、臭化水素
酸等）、燐酸、有機カルボン酸（例えば酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、サリチル酸、安息香酸等）アルキルスルホン
酸（例えばメタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（
例えばｐ−トルエンスルホン酸）などのような製薬上許
容され得る無機又は有機酸を用いるのが好ましい。また
、酸付加塩は塩基で処理されて、遊離塩基形の一般式（
ｎ）の化合物を生ずる。塩の形成は不活性溶剤、特にメ
タノールのような脂肪族アルコール中で実施されるのが
好ましい。

＝般式（Ｕ）の塩基を溶剤に溶解し、この混合物を適当
な酸でわずかに酸性化する（ＰＨ約６）。酸を好ましく
は少量づつ添加し、次いで分離された出発塩基の塩を反
応混合物から単離する。一般式（［Ｉ）の化合物は不斉
炭素原子を含み、従つて光学的に活性な異性体の形で存
在する。

本発明に係る合成は一般式（６）のラセミ化合物を生じ
、これらの化合物は公知の方法によつて個々の光学的に
活性な異性体に分割される。一般式（３）のオクタヒド
ロインドロキノリジンはシアノ基を第一級アミノ基に変
成することのできる還元剤により更に還元され得る。

還元は水素化触媒の存在下に化学的還元剤により実施さ
れるのが好ましい。利用可能な触媒は一般式（ホ）を有
する化合物の接触水素化に関して列挙したのと同じもの
である。

これらの触媒のうちでは、ニツケルを含む物質、特にラ
ネーニツケルがもつとも好ましい。還元は望ましくない
副反応を避けるために、中性の媒体中又は、好ましくは
、わずかにアルカリ性の媒体中で実施される。化学的還
元剤としては、一般式四を有する化合物の還元に関して
前述した金属水素化物の錯体を用いることができる。

これらの金属水素化物の錯体のうちでは、ホウ素水素化
物、特に水素化ホウ素ナトリウムがもつとも有利なこと
がわかつている。還元は水、脂肪族アルコール（例えば
メタノール）又はそれらの混合物のような反応に不活性
な溶媒もしくは懸濁剤中で実施する。

還元の温度は重要ではないが、一般には３０℃から混合
物の沸点までの温度で実施される。反応時間は出発物質
、還元剤及び温度に依存し、一般に１〜１０時間の間に
ある。還元は下記のようにして実施されるのが好ましい
一般式（１１）の化合物を適当な溶剤に溶解し、この溶
液に水素化触媒を添加し、次にわずかに高温で化学還元
剤を導入する。

還元剤は希水性アルカリで形成された懸濁液として添加
されるのが好ましい。反応混合物は短時間沸騰され、次
いで完全な還元を確保するために追加量の触媒及び還元
剤が添加され、沸騰が継続される。反応混合物はそれ自
体公知の方法で、例えば混合物を沢過し、▲液を蒸発乾
固することにより、処理される。

最終生成物が油状で得られる場合、適当な溶剤より容易
に結晶化される。一般式四の化合物を直接的に完全還元
に付してもよい。

この場合、＝般式四の化合物は前述したような水素化触
媒の存在下に、化学的還元剤、好ましくはホウ素水素化
物（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で還元される。こ
の還元系の作用により、ヘキサヒドロインドロキノリジ
ン環はオクタヒドロ誘導体に変わり、シアノ基は同時に
第一級アミノ基に変わる。この還元は触媒の量が異なる
のみで、一般式（１１）を有する化合物の還元に関して
述べた方法で実施される。反応混合物は前述したように
して処理することができる。

本発明の方法に従つて中間体として生成される一般式四
及び（ｎ）の化合物は次工程の前に分離され、精製され
てもよい。

しかしながら、次の反応工程を、得られた反応媒体中で
中間体を単離することなく、直接実施してもよい。所望
ならば、一般式（１）の化合物はその製薬上許容され得
る酸付加塩に変成することができる。

塩形成剤として、例えば、ハロゲン化水素（例えば塩酸
、臭化水素酸等）又は亜燐酸のような鉱酸、有機カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安
息香酸等、メタンスルホン酸等のようなアルキルスルホ
ン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等のようなアリール
スルホン酸を用いることができる。また、酸付加塩を塩
基で処理して、遊離塩基形の一般式（Ｉ）の化合物を生
成することもできる。塩の形成は不活性溶剤、特にメタ
ノールのような脂肪族アルコール中で実施されるのが好
ましい。

一般式（Ｉ）の塩基を溶剤に溶解し、この混合物を適当
な酸によりわずかに酸性化する（ＰＨ約６）。酸を好ま
しくは少量づつ添加し、次いで得られた塩を、好ましく
はジエチルエーテルのような水に混和しない有機溶剤を
添加して、反応混合物から沈殿させる。所望ならば、得
られた一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を更に精製工程
、例えば再結晶、に付してもよい。

再結晶はメタノールのような脂肪族アルコールとジエチ
ルエーテルのようなエーテルタイプの有機溶剤との混合
物中で実施されるのが好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を
含み、従つて光学活性異性体の形で存在する。これらの
ラセミ体はそれ自体公知の方法で個々の光学活性異性体
に分割される。本発明の方法は一般式（Ｉ）の化合物を
高収率をもつて容易に同定し得る形で製造することを可
能に〉する。

得られる化合物の分析データは計算値とよく一致する。
得られる生成物の構造はＩＲ及びＮＭＲ分光分析により
更に確認することができる。一般式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの製薬上許容され得る酸付加塩は重要な生物学
的特性を有する。麻酔した犬について行なつた試験結果
によれば本化合物は有意な血管拡張効果を持つている。
本化合物は主として肢における血流量を増加させ、即ち
これは血圧における有意な持続性降下をきたし得る。ク
ロラロースーウレタンで麻酔を行つた犬に本試験を実施
した。

大腿動脈において肢血流量を測定し、また内顆動脈の血
流量を測定することにより脳血流量を調査した。循環抵
抗は血圧および血流量の値から算定した。供試化合物を
用量１ｍｆ７／Ｋｇで静脈内に投与した。

みとめた変化は対照に関して百分率として表わした。各
試験には６匹の犬を用いた。第１表のデータはこれらの
群について計算した平均値である。比較するために、関
連構造を有する化合物のうち最も活性のあるアポピンカ
ミン酸エチルエステル（パンカリ一国特許第１６３４３
４号）のそれぞれの資料も記載する。前表のデータから
明らかなように、本発明による新規は化合物は肢におけ
る血流量の増加に関しては対照物質アポピンカミン酸エ
チルエステルのおよそ５倍の活性を有し、また血圧低下
に関しては対照物質のおよそ１．５ないし２倍を凌ぐ活
性を示す。

新規化合物の靜脈内もしくは経口での有効量は体重１ｋ
ｇに付きおよそ０．１ないし２Ｗ１ｆの範囲で変化する
ことができる。

しかし、実際の容量は常に患者の必要に従つて決定する
もので、そのために前記の量より少なくまたは多く使用
しなければならない場合のあることは注目すべきである
。一般式（１）の化合物またはそれらの製薬上許容され
得る酸付加塩は経腸的投与または非経口的投与に適した
製剤に変えることができる。これらの製薬組成物には本
発明による新規化合物を単独でもしくは他の生物学的に
活性な物質と組合わせて含むことができる。製薬組成物
を製造するとき、本活性化合物の１つもしくはそれ以上
を慣用の不活性で無毒性な製薬上許容され得る担体およ
び／または希釈剤と混合する。担体としてはたとえば、
水、ゼラチン、乳糖、でんぶん、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、アラビアゴム、ポリアルキレン
グリコール、ワセリン等を用いることができる。固形担
体の量は広い範囲に亘つて変化でき、用量単位がたとえ
ば２５ないし１００〜の固形担体を含むことができる。
場合によつて本組成物は慣用の製薬補助剤、たとえば保
存剤、浸透圧調整用塩類、緩衝剤、香味剤等を含むこと
ができる。製薬組成物は慣用の形、たとえば、固形剤（
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等）または液剤（たとえば
、溶液剤、懸濁液剤、乳剤等）に調製できる。必要なら
ば、得られた製剤を殺菌することもできるし、またはこ
れを他の仕上げ操作に付すこともできる。本発明を以下
の実施例について詳細に説明する。

実施例１１−エチル−１−（３−アミノプロピル）−１
・２・３・４・６・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロイ
ンドロ（２・３−ａ）キノリジン（１−エチル−１・２
・３・４・６・７ーヘキサヒドローインドロ（２・３−
ａ）キノリジン一１−イル）−プロピオニトリル２．０
ｆ（６．２０ミリモル）をメタノール１００Ｗｔに溶解
し、水とメタノールとで十分に予備洗浄したラネーニツ
ケル２ｒを加えた。

反応混合物を攪拌しながら４８〜５０℃に加温し、８Ｎ
水酸化ナトリウム８ｄ中の水素化ホウ素ナトリウム２．
０ｆ（５３ミリモル）の懸濁液を加えた。反応の初めに
激しい泡立ちが観察された。反応混合物を３０分間攪拌
し、その後３時間還流させた。混合物を約５０℃に冷却
し、上記のように予備処理をしたラネーニツケル２ｆと
８Ｎ水酸化ナトリウム８ｄ中の水素化ホウ素ナトリウム
２．０ｒ（５３ミリモル）の懸濁液とを加えた。泡立ち
が、終つた後、反応混合物を加熱して沸騰させ、３時間
還流させた。その後反応混合物を冷却し、触媒を沢別し
てメタノールで洗浄した。ｆ液を真空蒸発した。残留し
た油を最少量のメタノールに溶解し、溶液に無水塩化水
素を飽和させたメタノールを加えて僅かに酸性とした。
メタノール溶液をエーテルで希釈し、沈殿した塩酸塩を
ｆ別した。得られた塩を秤量した結果２．０ｆであつた
。これをメタノールとエーテルとの混合液から再結晶し
、１−エチル−１−（３−アミノプロピル）−１ ・２
・３・４・６・７ ・１２・１２ｂ−オクタヒドローイ
ンドロ（２・３・−ａ）キノリジンニ塩酸塩（融点：２
４８−２５１℃）１．８５Ｖ（７７，８％）を得た。分
析： Ｃ２ＯＨ２，Ｎ３・２ＨＣ１（分子量３８４．３８）の
計算値：Ｃ：６２．４８％、Ｈ：８．１２％、Ｎ：１０
．９３％生成物の実測値：Ｃ：６２．２２％、Ｈ：７．
８０％、Ｎ：１０．７１％ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中
）：３３０５−３４１０一礪−１ （Ｉｎｄ．−ＮＨ）
実施例 ２ １−エチル−１−（３−アミノプロピル）−１・２・３
・４・６・７・１２・１２ｂ−オクタヒドローインドロ
（２・３−ａ）キノリジン１−エチル−（２−シアノエ
チル）−１・２・３・４・６・７・１２・１２ｂ−オク
タヒドローインドロ（２・３−ａ）キノリジン３．１０
ｒ（１０．１ミリモル）をメタノール２５０ｄに溶解し
、溶液を４８−５０℃に加熱して、蒸留水とメタノール
とで予備洗浄したラネーニツケル２Ｖを加えた。

その後水素化硼素ナトリウム０．５０ｆ７（１６．３ミ
リモル）と８Ｎ水酸化ナトリウム２７！１１との混合物
を懸濁液に加えた。直ちに沸騰がおこり、水素化ホウ素
ナトリウムを加え終つた後、約３０分間継続した。その
後上記のように予備処理したラネーニツケル２ｆを加え
、８Ｎ水酸化ナトリウム２ｍ１中の水素化ホウ素ナトリ
ウム０．５０７（１６．３ミリモル）の懸濁液を加えた
。泡立ちが終つた後、反応混合物を加熱して沸騰させ３
時間還流させた。反応が終つた後、触媒を沢別してメタ
ノールで洗浄し、ｆ液と洗浄液とを真空蒸発した。得ら
れた油状の粗生成物を実施例１の記載と同様に処理して
、１−エチル−１−（３−アミノプロピル）−１ ・２
・３・４・６・７・１２・１２ｂ−オクタヒドローイン
ドロ（２・３−ａ）キノリジン３．２０ｙ（８３．５％
）を得た。白色結晶物質は２４９−２５１℃で溶融し、
実施例１における生成物と同一であつた。参考例 ３ （１−エチル−１・２・３・４・６・７ーヘキサヒドロ
ーインドロ一（２・３−ａ）キノリジン−１−イル）−
プロピオニトリル（ベタイン構造）１−エチル−２・３
・４・６・７・１２−ヘキサヒドローインドロ（２・３
−ａ）キノリジニウムパークロレート１０．０７（２８
．５ミリモル）をジクロルメタン１００ｍ１に溶解し、
蒸留水７５ｍ１と２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍ１をアル
ゴン雰囲気中で常に攪拌しながら溶液に加えた。

反応混合物を１０分間攪拌し、その後有機層を分離して
無水炭酸カリウム上で乾燥させた。乾燥剤を沢別し、新
たに蒸留したアクリロニトリル１０ｍ１（１４２ミリモ
ル）を沢液に加え、混合物にアルゴンを吹き込み、室温
で２日間静置した。この間に溶液はかなり暗色となつた
。その後溶液をアルゴン雰囲気中で真空蒸発した（浴温
：最高４０−５０℃）。残留した暗赤色油はメタノール
５ｍ１で処理し、生成したオレンジ赤色結晶を沢別した
。得られた粗生成物を秤量した結果８．１０７であり、
１５倍容量のメタノールから再結晶した。（１−エチル
１・２・３・４・６・７ーヘキサヒドローインドロ（２
・３−ａ）キノリジン−１−イル）−プロピオニトリル
結晶（融点：１２２−１２３℃）７．３０７（７９．４
％）を得た。分析： Ｃ２ＯＨ２３Ｎ３（分子量＝３２３．４２）の計算値：
Ｃ：７４．２７％、Ｈ：７．７９％、Ｎ：１２．９９％
生成物の実測値：Ｃ：７４．０５％、Ｈ：７．８７％、
Ｎ：１２．９２％ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）：２２
８０Ｃ！！Ｌ−１（−ＣＮ）、１６６２および１６０８
ｃｍ−１＋（＝Ｃ＝Ｎ ＝） Ｕ−スペクトル（メタノール中）：λＭａｘ．：２４２
ｎｍ（１０ｇε＝４．００２６）、２５４ｎｍ（１０ｇ
ε＝３・９７７７）、３６２ｎｍ（１０ｇε＝４．３９
４４）参考例 ４ １−エチル−１−（２−シアノエチル）−１・２・３・
４・６・７ーヘキサヒドロ一１２Ｈインドロ（２・３−
ａ）キノリジニウムパークロレート（１−エチル−１・
２・３・４・６・７ーヘキサヒドローインドロ（２・３
−ａ）−キノリジン−１−イル）−プロピオニトリル１
７を温メタノール２０ｍ１に溶解し、溶液を７０％過塩
素酸でＰＨ６の酸性とした。

分離した黄色結晶を沢別し乾燥して、１−エチル−１−
（２−シアノエチル）１ ・２・３・４・６・７ーヘキ
サヒドロ１２Ｈ−インドロ（２・３−ａ）キノリジニウ
ムパークロレート１．０５７（融点：２０９−２１１℃
）を得た。

メタノールからの再結晶後の生成物の融点は２１１−２
１２℃であつた。分析゜ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｃ１０４（分子量４０５．８６）の計
算値：Ｃ：５９．１８％、Ｈ：５．９６％、Ｎ：１０．
３５％生成物の実測値：Ｃ：５９．２３％、Ｈ：６．０
２％、Ｎ：１０．４９％ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）
：３２９０（１７７１−１（Ｉｎｄ．−ＮＨ）、２３６
０ｃｒ１Ｌ−１（−ＣＮ）、１６２０？−１（＝Ｃ＝Ｎ
＋一）、参考例 ５ １−ｎ−ブチル−１−（２−シアノエチル）１ ・２・
３・４・６・７ーヘキサヒドロ一１２Ｈ−インドロ（２
・３−ａ）キノリジニウムパークロレート１−ｎ−ブチ
ル−２・３・４・６・７・１２ヘキサヒドローインドロ
（２・３−ａ）キノリジニウムパークロレート５．０７
（１３．３ミリモル）をジクロロメタン５０ｍ１に懸濁
させ、蒸留水５０ｍ１と２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍ１
とをアルゴン雰囲気中で常に攪拌しながら懸濁液に加え
た。

反応混合物を１０分間攪拌した。その後有機層を分離し
て無水炭酸カリウム上で乾燥した。乾燥剤を沢別した後
、新たに蒸留したアクリロニトリル５．０ＷＬＩ，（７
１ミリモル）をｆ液に加え、混合物にアルゴンを吹き込
み、室温で３日間静置した。その後反応混合物を真空蒸
発して残留した赤色油をメタノール５ＷＬ１に溶解し、
溶液を７０％過塩素酸でＰＨ６の酸性とした。生成物を
結晶させるためにフラスコの壁を擦つた。フラスコを冷
凍室に入れた。分離した黄色結晶をｒ別して、冷メタノ
ールで洗浄し、得られた生成物（融点：２１５−２２０
℃）４．２０ｆを５倍容量のメタノールから再結晶した
。１−ｎ−ブチル−１−（２−シアノエチル）−１・２
・３・４・６・７ーヘキサヒドロ一１２Ｈ−インドロ（
２・３−ａ）キノリジニウムパークロレートの黄色針状
結晶（融点：２２４−２２６℃）３．７ｒ（６４．１％
）を得た。

分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３ＣｌＯ４（分子量４３３．９１
）の計算値：Ｃ：６０．８７％、Ｈ：６．５０％、Ｎ：
９．６８％生成物の実測値：Ｃ：６０．６０％、Ｈ：６
．２９％、Ｎ：９．８２％ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中
）：３３２８ＣｆｆＬ−１（Ｉｎｄ．−ＮＨ）、２３０
４ＣｒｆＬ−１ （−ＣＮ）、１６２５および１６０５
（：！！Ｌ−１ （＝Ｃ＝Ｎ＋＝）参考例 ６１−ｎ−
ブチル−１・２・３・４・６・７ーヘキサヒドロ一１２
Ｈ−インドロ（２・３−ａ）ーキノリジンパークロレー
ト（出発物質）α−ｎ−ブチル−δ−ヒドロキシーペン
タノイルートリプトアミド４２．６５ｒ（１３５ミリモ
ル）を新たに蒸留した塩化ホスホリル２５０ｍ１に溶解
し、溶液を８時間還流した。

その後溶液を真空蒸留して残留した暗褐色油をジクロル
メタン３００ｄに溶解した。蒸留水３００ｍ１を溶液に
加え、混合物を氷冷しながら４０％水酸化ナトリウムで
ＰＨｌ４のアルカリ性とした。混合物をよく攪拌して、
有機層を分離した。水層をジクロロメタン２Ｘ１００ｄ
で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を真空蒸留した。残留した赤色油を最少
量のメタノールに溶解し、溶液を７０％過塩素酸水溶液
でＰＨ６の酸性とした。黄色結晶物質が直ちに分離し始
めた。混合物を冷凍室で冷却して、結晶をＦ別した。得
られた粗結晶（融点：１９８−２００℃）２９．９０ノ
Ｊ ｔ（６１．７％）をメタノールから再結晶した。

精製した生成物の融点は２０１−２０２℃であつた。分
析゛Ｃｌ，Ｈ２５Ｎ２ＣｌＯ４（分子量３８０．８６）
の計算値：Ｃ：５９．９１％、Ｈ：６．６１％、Ｎ：７
．３５％生成物の実測値：Ｃ：６０．２６％、Ｈ：６．
６７％、Ｎ：７．０３％ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）
：３２４０ｃｍ−１（Ｉｎｄ．−ＮＨＪ６２９ＣＴｌＬ
−１（＝Ｃ＝Ｎ＋＝）Ｕ−スペクトル（メタノール中）
：λＭａｘ．。

３５９ｎｍ（１０ｇε＝４．３５９８） 参考例 ７ （１−エチル−１・２・３・４・６・７ーヘキサヒドロ
ーインドロ（２・３−ａ）キノリジン−１−イル）−プ
ロピオニトリル（ベタイン構造）蒸留水１００ＷＬＩ！
，中の１−エチル−１−（２−シアノエチル）−１・２
・３・４・６・７ーヘキサヒドロ一１２Ｈ−インドロ（
２・３−ａ）キノリジニウムパークロレート１．００Ｖ
の懸濁液にジクロルメタン４０ｍ１を加え、４０％水酸
化ナトリウム溶液でＰＨを１０−１１に調節した。

この操作中混合物を水冷してアルゴン雰囲気中で撹拌し
た。数分間攪拌した後分離した赤色有機層を除き、水層
をジクロロメタン２０ｄで抽出した。有機溶液を合わせ
、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして溶媒を真空蒸
発した。残留した赤色油０．７５ｒをメタノール１ｍ１
で処理し、得られたオレンジ赤色結晶をｆ別した。（１
−エチル−１・２・３・４・６・７ーヘキサヒドローイ
ンドロ（２・３−ａ）キノリジン−１−イル）−プロピ
オニトリル（融点：１２２−１２３℃）０．７２ｆを得
た。参考例 ８１α一エチル一１β−（２−シアノエチ
ル）−１・２・３・４・６・７・１２ｂβ−オクタヒド
ローインドロ（２・３−ａ）キノリジン（ａ） １ｆの
５％パラジウム担持炭素触媒を蒸留水とメタノールで十
分洗浄し、そしてこの触媒を少量のメタノール中で予備
水素化した。

水素吸収が終了したとき、１．５０ｔ（４．６４ミリモ
ル）の（１−エチル−１・２・３・４・６・７ーヘキサ
ヒドロ一１２Ｈ−インドロ（２・３−ａ）キノリジン−
１−イル）−プロピオニトリルを１５０ｍ１のメタノー
ルに溶解した溶液を添加しそしてこの混合物を大気圧下
室温で水素化した。この混合物は１５分以内に計算量の
（１１０ｍ１，）の水素を吸収した。水素吸収が終了し
たとき、触媒を沢過し、メタノールで洗浄し、そして沢
液と洗液を真空中で蒸発させた。重量１．３５ｙの得ら
れた固体を２０倍容のメタノールから再結晶させて１．
２０Ｖ（８４．８％）の１α一エチル一１β−（２−シ
アノエチル）−１・２・３・４・６・７・１２・１２ｂ
β−オクタヒドロインドロ（２・３−ａ）キノリジンを
得た。この結晶物質は２２８−２２９℃で溶解した。分
析：Ｃ２ＯＨ２５Ｎ３（分子量＝３０７．４２）として
の計算値：Ｃ：７８．１３％、Ｈ：８，２０％、Ｎ：１
３．６７％実測値． Ｃ：７８．３６％、Ｈ：８．３９％、Ｎ：１３．３８％
、ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ中）：３３７０Ｃ！１１−
１（Ｉｎｄ．−ＮＨ）、２２４８礪−１（−ＣＮ）ＮＭ
Ｒ−スペクトル（ジユウテリオクロロホルム中）：τ＝
２．０９（１Ｈ．ｉｎｄ．−ＮＨ）、２．３８〜２．９
１（４Ｈ、芳香族陽子）６．５８二（アネレーシヨン（
ＡｎｅｌｌａｔｉＯｎ）点における１Ｈ）、９．１３（
３Ｈ、−ＣＨ３）（ｂ） １．５０ｙ（４．６４ミリモ
ル）の（１−エチル−１・２・３・４・６・７・−ヘキ
サヒドロ１２Ｈ−インドロ（２・３−ａ）キノリジン一
△１−イル）−プロピオニトリルを１００ｍ１のメタ
ノールに懸濁させた懸濁液をＯ℃まで冷却し、そして１
．０Ｖ（２６．５モル）の水素化ホウ素ナトリウムを一
定の攪拌のもとに同じ温度で少しづつこの懸濁液へ添加
した。

添加後この反応混 ｊ合物を一時間攪拌し、次に５Ｎ一
塩酸でＰＨ＝３に酸性化した。この酸性混合物を最終容
積が１０ｍ１になるまで真空中で濃縮した。得られた懸
濁液を蒸留水と混合しそして得られた混合物のＰＨを冷
却下で４０％の水酸化ナトリウム溶 ４液で１０〜１１
に調節した。このアルカリ性混合物を三部（それぞれ２
０７ＩＬ１１１０ｍ１そして１０ｍ１）のジクロルエタ
ンで抽出した。これらの有機溶液を〒緒にし、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得ら
れた固体残渣をメタノールから再結晶し、１．２０ｔ（
８４．８％）の融点２２８−２２９℃の結晶粉末を得た
。この製品は上記のステツプ（ａ）に従つて得られた化
合物と同一であつた。ｃ） １２．０ｙ（３７．２ミリ
モル）の（１−エチル１・２・３・４・６・７ーヘキサ
ヒドローインドロ（２・３・−ａ）キノリジン−１−イ
ル）ーピロピオニトリルを４．７５ｍ１（５．７８７、
１２５ミリモル）のギ酸（純度９８〜１００％）に溶解
し、そしてこの混合物を２０時間アルゴン雰囲気下、蒸
気浴（浴温度：９５〜１００℃）上で加熱した。

その後この酸性溶液を５０ｗ１１の蒸留水で希釈し、そ
してこの混合物のＰＨを４０％の水酸化ナトリウム溶液
で１０〜１１に調節した。この操作の間、この混合物を
冷却した。この水溶液を３部（それぞれ５０ｍ１、３０
７ｒＬ１そして２０７１１０のジクロルエタンで抽出し
た。これらの有機溶液を一緒にし、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして真空中で蒸発させた。この固体残渣はメ
タノールから再結晶し、融点２２７−２２９℃の９．０
５７（７９．２％）の結晶１α一エチル一１β−（２−
シアノエチル）−１・２・３・４・６・７・１２・１２
ｂβ一オクタヒドローインドロ（２・３−ａ）キノリジ
ンを得た。

この化合物は上記のステツプ（ａ）で調整した製品と同
一であつた。ほ考例 ９ １α−ｎ−ブチル−１β−（２−シアノエチル）−１・
２・３・４・６・７・１２・１２ｂβ一オクタヒドロー
インドロ（２・３−ａ）キノリジンＨ） ０．８Ｖの５
％パラジウム担持炭素触媒を蒸留水及びメタノールで洗
浄し、そして次にそれを約２０ｍ１のメタノール中で予
備水素化した。

水素吸収が終了した時、６００ｍ１のメタノールに０．
７５７（１．７３ミリモル）の１−ｎ−ブチル−１−（
２−シアノエチル）−１・２・３・４・６・７ーヘキサ
ヒドロ一１２Ｈ−インドロ（２・３−ａ）キノリジニウ
ム過塩素酸塩を溶かした溶液を添加し、そしてこの混合
物を大気圧下室温で水素化した。

この混合物は約２時間内に計算量の水素を吸収し、その
後水素吸収は停止した。触媒をＦ過し、Ｆ液を真空中で
蒸発させ、そして得られた塩を２７！Ｌｌ，のメタノー
ルから結晶させた。６．６０Ｐ（７９．６％）の１α−
ｎ−ブチル−１β−（２−シアノエチル）−１２・３・
４・６・７・１２・１２ｂβ−オクタヒドローインドロ
（２・３−ａ）キノリジニウム過塩素酸塩を得た。

融点は、２２７−２２９℃（分解）であつた。（ｂ）
２．１５Ｖ（５．９７ミリモル）の１−ｎ−ブチル−１
−（２−シアノエチル）−１・２・３・４・６・７ーヘ
キサヒドロ一１２Ｈ−インドロ（２・３−ａ）キノリジ
ニウム過塩素酸塩を７５０ｄのメタノールに懸濁させた
懸濁液をＯ℃まで冷却し、そして１．５０ｆ７（３９．
６ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを少しづつ同じ
温度でこの懸濁液へ添加した。

還元剤導入後この混合物を更に一時間攪拌し次にこれを
５Ｎ塩酸でＰＨ＝３に酸性化した。この混合物を最終容
積が１０１１ＬＩ，になるまで真空中で蒸発させ、得ら
れた濃縮物を２００ｄの蒸留水で希釈し、そしてこの混
合物のＰＨを冷却下で４０％の水酸化ナトリウムで１０
〜１１に調節した。この水容液を３部（それぞれ５０ｄ
，３０ｍ１及び２０ｍ１）のジクロルエタンで抽出した
。これらの有機溶液を一緒にし、硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして真空中で蒸発させた。この油状残渣を２倍
容のエタノールから結晶化させた。０．９５Ｖ（５７．
１％）の１α−ｎ−ブチル−１β一（２−シアノエチル
）−１・２・３・４・６・７・１２・１２ｂβ−オクタ
ヒドローインドロ（２・３−ａ）キノリジンを得た。

この白色結晶物質は１８８−１８９℃で融解した。分析
：Ｃ２２Ｈ，，Ｎ３（分子量＝３３５．４８）としての
計算値：Ｃ：７８．７６％、Ｈ：８．７１％、Ｎ：１２
．５３％実測値：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） （式中、Ｒはアルキル基を表わす）の新規化合物、その
   塩、またはそれらの光学的に活性な異性体を製造するに
   当たり、一般式（II）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（II）（式中、Ｒはアルキル基を表わす）の化合物も
   しくはその塩を還元し、そして所望なら一般式（ I ）
   のラセミ体もしくはその塩を光学的に分割するか、また
   は一般式（ I ）の光学的に活性な化合物もしくはその
   塩をラセミ化し、そして所望なら一般式（ I ）のラセ
   ミ体もしくは光学的に活性な化合物をその塩に換えるか
   、または一般式（ I ）のラセミ体もしくは光学的に活
   性な化合物の塩を遊離塩基に換えることを特徴とする方
   法。 ２ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   はアルキル基を表わす）の新規化合物、その塩、または
   それらの光学的に活性な異性体を製造するに当たり、一
   般式（III）▲数式、化学式、表等があります▼（III）
   （式中Ｒはアルキル基を表わし、ＢはＨ＿２Ｏをまたは
   酸から誘導されたアニオンＸ＾−をわし、そしてＡはＢ
   がアニオンＸ＾−なら水素を、ＢがＨ＿２Ｏなら電子対
   を表わす）の化合物を還元し、そして所望なら、一般式
   （ I ）のラセミ体もしくはその塩を光学的に分割する
   か、または一般式（ I ）の光学的に活性な化合物もし
   くはその塩をラセミ化し、そして所望なら、一般式（
   I ）のラセミ体もしくは光学的に活性な化合物をその塩
   に換えるか、または一般式（ I ）のラセミ体もしくは
   光学的に活性な化合物の塩を遊離塩基に換えることを特
   徴とする方法。