JPH02504394A - フロ〔３，４‐ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フロ（３，４−ｃ）ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化 合物及びこれの製薬組成物本発明は一般式１ 〔式中Ｒ１は１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化水素基、６個 までの環原子を有する複素環式基、フェニル基又はシクロヘキシル基、フェニル アルキル基又はフェニルアルケニル基を表わし、前記の基の各々は場合によって は置換基として１個又はそれ以上の塩素、臭素又はフッ素原子、トリフルオルメ チル基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有する アルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、各々のアルキル基 が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及びアル コキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ基又 はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有する　α−又はβ−アルコキシ−Ｎ− ピロリジニル基を有しており；Ｒ９は水素又はハロゲン原子を表わし；Ｒ，は６ 個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキシ又はアルケニル基を表わし、 場合によってはヒドロキシ、シアノ、アミノ又は置換アミノ基又は４個までの炭 素原子を有するアルキル又はアルケニル基で置換されている〕の３−置換−フロ （３，４−Ｃ）ピリジンの鏡像体の立体特異的製造方法に関する。 本発明はまた純粋な鏡像体の形で又はこれの混合物（但し鏡像体の１方が主とし て存在する）の形の何れかで、かくして得られた化合物に関する。 本出願人の出願に係る日本特許出願第１９０３８／８２号。 第６６８５３／８４号、第２１６４８３／８４号、第２４０９００／８４号。 第２２９０２９／８４号、第１６７１３／８５号、第１９００３３／８５号、第 １９５０１５／８５号及び第２３８６２４／８５号には、かかる誘導体を製造す る諸方法を共にかかる誘導体の同族体が記載されていた。しかしながら、これら の諸方法は一般に該化合物のラセミ混合物を生起した。 大抵の場合には、特定化合物の光学異性体の１方が他の異性体よりも重要な製薬 活性を有することが見出された。この理由のために、これらの化合物の各々の特 定の異性体を選択的に取得するか又は少なくとも主として取得する方法を見出す ことは興味あるものである。 本発明は前述した一般式Ｉのフロ（３，４−ｃ）ピリジン誘導体の立体特異的製 造方法を提供し、該方法は次の工程を包含する： （ａ）一般式■ （式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ，は前述の如くである）のラセミ形とリジン誘導体を有 機溶剤中で（ピリジン誘導体はうセミ形のままである）例えばビピリジニウムク ロルクロメート又は次亜塩素酸ナトリウムの如き何れか通常の酸化剤により酸化 する工程。 （ｂ）一般式ｍ （式中Ｒ，，Ｒ，及びＲ６は前述の如くである）の得られるケトンを何れかの不 斉還元剤例えばＢ−Ｉｐｃ−９−ＢＢＮ（人１ｐｉｎｅボラン、Ａｌｄｒｉｃｈ ）、　Ｎ、Ｂ−エナントラン（Ｅｎａｎｔｒａｎｅ）　（Ａｌｌｒｉｅｈ）、Ｉ ｐｅ、ＢＣ４（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＢＨ，−ＡＭＤＰＢ（２：１）（Ｓ＋Ｉｔｓ ｕｎｏ、　ｊ、　ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　ｃｈｅｗ、　Ｃｏｗｓ。 １９８１、３１５参照）、　（Ｒ，Ｒ）−２，５−ジメチルボロラン（Ｓ。 Ｍａｓａｍｕｎｅ、　Ｊ、　Ａｍ　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９８６．１０８． ７４０２参照）。 Ｎ、Ｂ−エナントライド（Ｅｎａｎｔｒｉｄｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、　ＬｉＢ Ｈ，−ＤＢＣ−ｔ−ＢｕＯ）］（Ｋ、　５ｏａｌ、　Ｊ、　ｃｈｅ＋ｍ、　Ｓｏ ｃ、　ｃｈｅｗ、　Ｃｏａ＋ａ。 １９８４、４１３参照）、ＮａＢＨ，−ＩＢＡ−ＤＩＰＧＦ（Ｓ、　Ｉｔｓｕｎ ｏ、　Ｊ。 ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔａｎ５．１．１９８１．９００参照 ）、ｋ−グルコリド（Ｈ，Ｃ，Ｂｒｏｗｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｗ、　１ ９ｇ６．５Ｌ１９３４参照）、ＬｉＡ４Ｈ４−Ｄａｒｖｏｎム１ｃ（）１．　Ｍ Ｏｓｈｅｒ、　ｉ　Ａｍ。 Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　１９７２．９４．９２５４参照）、ＬｉＡ４Ｈ４−Ｍ ＥＰ−ＡｒＯＨ（Ｊ、Ｐ、Ｖｉｇｎｅｒｏｎ、テトラヘドロン１９７６、３２． ９３９参照）。 Ｌｉ１Ｈ，−ジアミン（Ｍ、　Ａｓａｍｉ、　ヘテロサイクルズ、　１９７９゜ １２、４９９参照）、　ＬｉＡ４Ｈ４−アミノブタノール（Ｔ、５ａｔｏ、テト ラヘドロンレターズ１９８２．２３．４１１１参照）、ビナール（Ｂｉｎａｌ） 　Ｈ（Ｒ，Ｎｏｙｏｒｉ、　Ｊ、ム―、　ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９７９゜１ ０１、３１２９参照）、Ｌｉ１Ｈ，−ＤＢＰ−ＥｔＯ）Ｉ（Ｋ、　Ｙａｍａｍｏ ｔｏ、　Ｊ。 ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　ｃｈｅｗ、　Ｃ０ＩＩ！１．１９８４．１４９０参照） 、　　Ｌｉｌ！Ｈ，−ＭＥＰ−ＮＥム（Ｋ、Ｊ、Ｋｏｇａ、　Ｊ、ｃｈｅｍ、　 Ｓｏｅ、、　ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍａ、１９８０゜１０２６参照）、　ＬｉＡｌ１ Ｈ，−ＭＥＰ−ＥＡＰ（Ｓ、　Ｔｅｒａｓｈｉｍａ、　Ｃｈｅｗ。 Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９８４．２３９参照）、　ＴＢＡＤＴ（ｔｈｅｒｍｏ−ａｎ ａｅｒｏｂｉｕｍＢｒｏｃｋｉｉ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓ ｅ、　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏ、）。 ＣＢＳ反応剤（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ等Ｊ、　Ａｍ、　ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　 １０７゜１０９、５５５１参照）、　ＭＤＢＨ，及びＭＤＢｌ、　（Ｍ、　Ｂｏ ｎａｔｓ等プレス中）又は非対称水添用の何れか適当な触媒で還元する工程。 原料■はフロ（３，４−ｃ）ピリジン誘導体Ｉを製造する通常の方法における中 間体である。 ケトン■を選択した還元剤で還元することは、テトラヒドロフラン中で又はエー テルと炭化水素との何れか適当な混合物中で行なうのが適当であり、次の反応図 式ｌにより進行して対応の鏡像体アルコール（但しＲ１、Ｒ４及びＲ５は前述の 如くである）を与える。 ■＋選択した立体特異性の還元剤 （ｃ）選択した鏡像体アルコールのＯＨ基を立体特異的に閉鎖又は封鎖する工程 二閉鎖剤はＯＨ基の代りに置換したハロゲン例えば塩素であることができ；封鎖 剤は通常のエーテル又はエステル基であることができる；（ｄ）ピリジン環上の Ｃ）！、０）１及びＯＨ基を同時に放出しながらアセトニド環をプロトン酸によ り開環する工程；若干の場合には、アセチル化又はトシル化又は何れか均等な方 法によって前記ＣＨ，Ｏ）Ｉ及びＯＨ基の保護が必要であるかもしれない； （ｅ）得られる化合物を環化する工程しかも必要ならばフェノキシ基を脱保護す る工程。 第１の製造手順（反応図式ｎ）においては、選択した還元剤によってケトンｍを 還元すると、化合物■又はＶを生起しこれを適当な溶剤中で塩素化剤で処理する と次の一般式■又は■ （式中Ｒ３、Ｒ４ＡびＲ６は前述の如くである）の化合物を与える。 塩素化剤は溶剤として四塩化炭素と共に用いた例えばトリフェニルホスフィンで あることができあるいは溶剤として塩化メチレンと共に用いたｓｏ、　ｃｍ、で あることができ、後者の場合には、ピリジンを添加すると反応順序の開始時にク ロル誘導体の立体化学的形状を反転させる。同様な結果を得ながら、臭素誘導体 を塩素誘導体の代りに使用できる。 化合物■及び■を対応のフロ（３，４−Ｃ）ピリジン誘導体に転化させることは 、酸性媒質中でアセトニド環を開裂し続いて室温で又は温和な加温でプロトン溶 剤又はこれの混合物中で環化することにより達成される。 反応順序は次の如く例示される。 五ｍ−１ 一−フロ３４−Ｃピリジン誘導 合成の全工程中に、カルビノール中心をラセミ化し易い何れかの方法を用いない ように注意を払うべきである。 反応剤の非対称炭素の形状には影響されない第２の製造手順では、第１の工程は 酸性媒質中で安定な基によって第２級アルコール官能基を前もって保護すること に在る。保護基はＥ、ｌ　ＣＯ］’ｌＥＹ、　ｊ、Ｌ、　ＧＲＡＳ及びＰ。 ＵＬＲＩＣＨのテトラヘドロンレターズ１９７６、　（１１）、　８０９及びＳ 、　）ＩＡＮＥＳＳＩＡＮ及びＰ、　ＬＡＶＡＬＬＥＥのＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈ ｅｍ、＋１９７５、５３．２９７５に記載される如きニーチル例えばｔ−ブチル 　ジフェニルシリルエーテル シ−２メチル（ＭＥＮ）エーテルあるいはエステル例えばアセテート、ベンゾエ ート等であることができる．インプロピリデン環の開環はプロトン酸によって行 われ；トリフルオル酢酸をこの合成に選択する。 ピリジン環の３位及び４′位のアルコール保護は，有機合成で一般に用いた常法 に従って，エーテル保護（反応図式３）の場合にはそれぞれアセチル化及びトシ ル化により又はエステル保護（反応図式４）の場合にはトシル化のみにより（４ ′位）得られる．エーテルを用いた時の別段の脱保護はＥ．Ｊ．ＣＯＲＥＹ，　 Ｊ．Ｌ．　ＧＲＡＳ及びＰ。 υＬＲＩＣ）Ｉのテトラヘドロンレターズ１９７６、　（１１）、　８０９に記 載される如き塩化メチレン中の種々のルイス酸例え番ｔｒＳＣ１４又はＺｎＢｒ ，によっであるいはＪ．Ｈ．　ＲＩＧＢＹ及びＪ。 ＺＪＩＬＳＯＮ　（７）　ｙ　ト５　ヘドロンレターズ１９８４，　（１４）、 １４２９に記載される如きトリメチルシリルクロライド、ヨウ化ナトリウムによ って行なうことができる．エステルを用いた時の別段の脱保護には例えばＭｅＯ Ｈ／ＮＨ，、　ＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ，　ＮａＯＨ，　Ｋ．ＣＯ，の如き塩基性 試薬が使用される。 最後に，目的生成物を生成するのに環化及びアセチル基の脱保護は，脱離性基（ トシルオキシ）を担持する４１−炭素上の対応のアルフレートから化学反応によ って達成される。 化合物■及びＶは，対応の主として（＋）の及び主として（−）のフロ［３．４ −ｃ）ピリジン誘導体に転化させ得る。 前記の製造法は種々のＲ１置換基に容易に応用され、本発明は（＋）形のフロピ リジン誘導体（但しＲｏはＨを表わし、Ｒ５はＣＨｓを表わし、Ｒ２はＰ−クロ ルフェニル基である）を合成する記載からより良く理解されるであろう、この記 載は２つの製造手順によって与えである。 原料の第２Ｒアルコール化合物は先の日本特許比願第１９０３８／８２号に記載 される如く製造できる。（−）形のフロ　（３，４−ｃ）ピリジン誘導体を製造 しようとする時には、次の工程の原料第２級アルコールは（＋）形の代りに対応 の（−）形であるべきである。 ＋　は−−３−４−クロルフェニル−１３−ジヒドロ−７−ビトロキシ−６−メ チル　フロー（３４−ｃ　ピリジンの製パ　　１による ニー」【Ｙ ２．２．８−　トリメチル−５−（４−クロル−α−クロルベンジル）−ピリド −［４、３−ｅ）−１、３−ジオキサン８８ｍｇ（０，２７５ミリモル）の（＋ ）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）− ピリド−（４，３−ｅ）−１゜３−ジオキサンを５−のフラスコにそそぎ、１ｏ ｆｌの塩化メチレンに溶解し、該フラスコを窒素の雰囲気下に密封した。２２μ ｇ（０，２７ミリモル）の無水ピリジンをガラス注射器を介して注入した０次い で３６μρ（０，５４ミリモル）の塩化チオニルを滴加した。ｙ！、料の消失時 （２時間後、薄層クロマトグラフィーＴＬＣにより点検した）に溶剤を減圧下に 蒸発させた。 次いで残渣を塩化メチレン（５０ｍＱ）に溶解させ、ピリジニウム塩酸塩を濾去 し、溶液を分離漏斗に移送した。 塩化メチレンフラクションを２Ｘ１０ｍＡの２Ｎ　）ＩｃΩで洗浄し、有機相を Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ、濾過し、回転真空器（ｒｏｔｏ　ｖａｃ）上で蒸発 乾固させた（９０ｍｇ）　。 収率９６．５％ ニー１又 （＋）−３−（４−クロルフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ビトロキシ−６ −メチルフロー［３，４−ｃ）ピリジン９０＋＋＋ｇの（＋）−２，２，８−ト リメチル−５−（４−クロル−α−クロルベンジル）−ピリド−Ｃ４、３−ｅ） −１、３−ジオキサンを　１ｍＱのＴＦＡ／Ｈ，Ｏ（９：　１）に溶解させ、ア セタールの開裂評価に続いて）ＩＰＬｃを行なった。１８時間後に、溶剤を窒素 の流れ下に且つ減圧下に除去した。残渣をメタノール性アンモニアに溶解させ、 窒素流下で乾燥させた。 次いで粗製の残渣をメタノール（１−）に溶かし、３０分間加熱した。冷却及び 濾過後に、固体が晶出し、その元素分析は標記化合物の化学式と完全に対応して いることを示す、収率６６％、５２關ｇ。 （−）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル ）−ピリド−（４，３−ｅ）−１，３−ジオキサンを用いて開始するならば、対 応の（−）誘導体が同様な収率で得られる。 ・　　２　　・　　３　による 工　程１ （＋）−２，２，８−トリメチル−５−〔４−クロル−α−（メトキシエトキシ −２−メトキシ）ベンジルコ−ピリド−［４，３−ｅ］−１，３−ジオキサン ０、ＩＱの反応器中で２４ｍＭの無水テトラヒドロフランに溶かした３、８ｇ（ １１，８ミリモル）の（＋）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロル−α −ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔４゜３−ｅ）−１，３−ジオキサン〔９０ ％の（÷）、１０％の（−）〕の溶液を調製した。 ８０％の油中分散物で０．４４ｇ（１４，８ミリモル）の水素化ナトリウムを０ ℃で添加した１反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。　 ２．２ｇ　（１７４ミリモル）のメトキシエトキシ−２メチルクロライドを１０ 分間添加した。撹拌を２０℃で１７時間維持した。 重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、傾斜後に得られた有機相を硫酸ナトリウ ム上で乾燥させた。 濾過及び溶剤の除去後に、橙色油は分取ＨＰＬＣにより精製した。　２．４ｇの 澄明な黄色油を４９．５％の収率で得た。 この化合物の同定及び構造はプロトン”　Ｈ−ＮＭＲ及び微量分析によって確認 された。 不斉相のＨＰＬＣによって成された鏡像体の組成は９０％の（＋）異性体と１０ ％の（−）異性体とを有してなる。 ニー■又 （＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔４−クロ ル−α−（メトキシエトキシ−２メトキシ）−ベンジルコピリジン ２．４　ｇ　（５，８ミリモル）の（＋）−２，２，８−トリメチル−５−［４ −クロル−α−（メトキシエトキシ−２メトキシ）ベンジルコ−ピリド−（４， ３−ｅ）−１，３−ジオキサンをＳＯｍＨの反応Ｓにそそぎ、室温で２０ｍｆｌ のトリフルオル酸１［／水（１：　ｌ）で処理した。 反応混合物を４０℃で４時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。得られる油 状物を２５１のメタノール性アンモニアに溶解させた。溶剤を真空下に再び蒸発 させ、残渣を１００社のジクロルメタンで処理した。不溶分を濾過により除去し た。濾液を真空下に濃縮し。 １．７５ｇの褐色油を得た、収率８１％。 生成物はＨＰＬＣにより精製し、１．１２ｇ（全収率５２％）の生成物を白色粉 末として得た。 この化合物の同定及び構造はプロトン”）Ｉ−ＮＭＲ及び微量分析により確認し た。 鏡像体の組成は不斉相のＨＰＬＣでは成し得なかった。 ニー１立 （今）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−ヒドロキシメチル−５−［（４ −クロル−α−メトキシエトキシ−２メトキシ）−ベンジルコピリジン ５０社の反応器中で、０．７　ｇ　（１，９ミリモル）の（＋”）−２−メチル −３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔４−クロル−α−メトキシエ トキシ−２メトキシ）−ベンジルコピリジンを１５ｍｆｌの無水トルエンに溶解 した。０，３ｍｆｌ（２，４６ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを撹拌下 に添加し、続いて０．５ｍｆｉ（２，４６ミリモル）の無水酢酸を添加した。 反応混合物を４０℃で６時間保持し、次いで冷却し、３Ｘ５０ａｆｌの塩化ナト リウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、 溶剤を真空下に除去した。 ０．８ｇの褐色油が得られ、　ＨＰＬＣにより精製した。　０．３９ｇの生成物 を黄色油として収率５０％で回収した。 この化合物の同定及び構造は”Ｈ−ＮＭＲ及び微量分析により確認された。 鏡像体の組成は不斉相のＨＰＬＣによっては成し得なかった・ ニー」【先 （＋）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−［（ ４−クロル−α−メトキシエトキシ−２−メトキシ）ベンジルコピリジン ５０ｍｊｌの反応器中に、　１０ｍＭのアセトンに入れた０、３ｇ（１，５ミリ モル）のトシルクロライドをそそいだ＊　１０ｍＭのアセトンに溶かした０、３ ｇ（０，７ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−７セチルオキシー４−ヒドロ キシメチル−５−［（４−クロル−α−メトキシエトキシ−２−メトキシ）−ベ ンジルコピリジンの溶液を室温で添加した。 次いで０．１４ｇ（１ミリモル）の炭酸ナトリウムを添加した１反応混合物を４ 時間還流し、濾過した。 濾液を真空下に濃縮した。０．７６ｇの褐色油をＨＰＬＣにより精製した。　０ ．３ｇの濃黄色油を７５％の収率で得た。 この化合物の同定及び構造はプロトン’Ｈ−ＮＭＲ及び微量分析により確認され た。 不斉相のＨＰＬＣによって達成した鏡像体の組成は９０％の（＋）異性体と１０ ％の（−）異性体とを有する。 ニー■旦 （＋”）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔 ４−クロル−α−ヒドロキシベンジル〕ピリジン窒素の循環下に０．ＩＱの反応 器中で、２０ｍＭのＣ１（、ＣＮに溶かしたＯ−３ｇ（０，５３ミリモル）の（ ＋）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−（（４ −クロル−α−メトキシエトキシ−２−メトキシ）−ベンジルコピリジンの溶液 を室温で製造した。 ０．８ｇ（５，３ミリモル）のヨウ化ナトリウムと０．７ｍｆｌ（５，３ミリモ ル）のクロルトリメチルシランとを添加した。 得られる橙色の懸濁物を室温で１時間撹拌した９反応混合物の加水分解は室温で ２０−のメタノールによって行なった。溶剤を蒸発させ、残留油を５０ｍＭのエ チルエーテルに溶解させ、５０ｍＭのチオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、塩 化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ せた。 濾過及び溶剤の除去後に、濃褐色油を回収し、ＨＰＬＣにより精製した。　０． １５７ｇの生成物が６３％の収率で白色粉末として得られた。 この化合物の同定及び構造はプロトン１Ｈ−ＮＭＲ及び微量分析により確認され た。 不斉相のＨＰＬＣにより見呂された鏡像体組成は９０％の（＋）形と１０％の（ −）形とからなる。 工　程６ （ヰ）−３−（４−クロルフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ビトロキシ−６ −メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン窒素の加圧下に１０ｍＲのフラスコ中で、 １ｍｌのＤＭＦに溶かした１００ｍｇ（０，２ミリモル）の（＋）−２−メチフ レー３−アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔４−クロル−α−ヒ ドロキシベンジル〕ピリジンの溶液を製造した。 １２ｍｇ（０，４ミリモル）の水素化ナトリウム（８０％の油中分散物）を２０ ℃で撹拌下に添加した１反応混合物を室温で１時間撹拌し次いで５社の水で希釈 し、１１の６ＮＨＣｆｌで酸性化した。 生成物は濾過により回収し、　）ＩＰＬｃにより精製した。 ４４ｍｇの生成物が５０％の収率で白色粉末として得られた。 この化合物の同定及び構造はプロトン！Ｈ−ＮＭＲ及び微量分析によって確認さ れた。 不斉相のＨＰＬＣにより達成した鏡像体の組成は８０％の（＋）形と２０％の（ −）形とからなる。 この数値は原料の（＋）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロル−α−ヒ ドロキシベンジル）−ピリド−［４，３−ｅ）　−１，３−ジオキサンに基づい て大体１０％の全うセミ化を表わす。 工程１において、対応の（−）誘導体を用いて反応を開始することにより、対応 の最終的な（−）誘導体がわずかに低い収率で得られた。 三　２（・、式４　による　　　１ 工　程１ ２．２．８−　トリメチル−５−（４−クロル−な−アセトキシベンジル）−ピ リド−（４，３−ｅ）−１，３−ジオキサン２１０類ｇ（０，６６ミリモル）の （◆）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル ）−ピリド−（４、３−ｅ）−１。 ３−ジオキサンを２ｍ＋１のかビンにそそぎ、５００μρのピリジン及び１１０ μにの無水酢ｗ！（１，１６ミリモル）に溶解させた。反応混合物を１８時間撹 拌し、次いで３０ｍｆｌの飽和ＮａＨＣＯ３にそそいだ、該混合物を室温で１時 間撹拌させ、次いで３Ｘ３０ｍｆｌのＣＨ，Ｃｆｌ、で抽出した１合したＣＨ２ Ｃρ２相を３Ｘ２０ｍｆｌの２Ｎ　ＨＣρで洗浄した。有機相をＮａ２５Ｏ，上 で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。２４ｇの生成物が１００％の収率 で白色固体として得られた。 この化合物はシリカＴＬＣにより均質でありしかもＨＰＬＣにより化学的に純粋 （９９，１％）であることを示した。 光学純度は不斉）ＩＰＬＣにより６．２％の（−）形と９３．７％の（＋）形と を有する。 ニー１主 （＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔４−クロ ル−α−７セトキシベンジル〕ピリジン０．２４ｇ（０，６６ミリモル）の（＋ ）−２１２，８−トリメチル−５−〔４−クロル−α−アセトキシベンジル〕− ピリド−（４，３−ｅ）−１゜３−ジオキサンを１０ｄの丸底フラスコにそそぎ 、３．３１の丁ＦＡ／水（１０：ユ）に溶解した９反応混合物を室温で１．５時 間攪拌させ、次いで溶剤を回転蒸発により除去した。１ｍ（Ｉのメタノール性ア ンモニアを粗製物に添加しく過剰のＴＦＡは中和される）１次いで高真空下に蒸 発乾固させた。粗製物は４．４％の未反応原料と共に）ＩＰＬＣにより９０％の 所望のジオール−アセテートを含有することを示した。 ＝１」」ＩＬ± （＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−トシルオキシメチル−０、２４ｇ（ ０．６６ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ チル−５−〔４−クロル−αーアセトキシベンジル〕ピリジンを２５−の丸底フ ラスコにそそぎ、１０−の塩化メチレンに溶解させた．次いで１９０ｍｇ（　１ ミリモル）のＰ−トルエンスルホニルクロライドと７５ｍｇ（　１ミリモル）の ピリジンとを添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を次いで減圧 下に除去した。５社のメタノール性アンモニアを添加し．該混合物を室温で２時 間攪拌した．溶剤を真空下に除去し、再びｌｙａＱのメタノールに溶解させ，シ リカＴＬＣにより精製した．１７０■ｇの標記化合物を灰白色の固体として得た 。 ニー１１ （＋）−３−（４−クロルフェニル キシ−６−メチルフロー（３．４−ｅ）ピリジン６２ｍｇ（０．１４４ミリモル ）の（＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔４ −クロル−αーヒドロキシベンジル〕ピリジンを２ｍＱの小ビンにそそぎ、５０ ０μΩのＤＭＦ丁に溶解した．次いで１４ｍｇ（０．３ミリモル）のＮａＨ（５ ０％の油中分散物）を添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した．反応混合物を ２．５ｍＱの水で稀釈し、２滴の６Ｎ　ＨＣＩで酸性化した．標記化合物の固体 沈澱物が重力濾過により形成され，これを単離した。 粗製の固体をメタノールに溶かし、１０００μのシリカ几Ｃプレート上に分布さ せ、ＣＨｚＣｌｓ／ＭｅＯＨ（　７　：　１　）で溶離した．真正な（＋）−３ −（４−クロルフェニル）−１．３−ジヒドロ−７−ビトロキシ−６−メチルフ ロー［３．４−ｃ）ピリジンのスポットと一緒に溶離した主要なＬＩＶ吸収亭を 切り取り、有機物質はシリカをメタノールで完全に洗浄することにより単離した ．メタノールの濾液を蒸発させると２７１ｇの白色固体を与えた，この化合物は ＴＬＣ及びＨＰＬＣ上に真正の（＋）−３−（４−クロルフェニル）−１．３− ジヒドロ−７−ビトロキシ−６−メチルフロー（３．４−ｃ）ピリジンと共溶離 することにより標記化合物であることを示した。 不斉相のＨＰＬＣにより評価すると生成物試料の光学純度は１４．６％の（−） 形と８５．４％の（＋）形とを有する。 この数値は原料の（＋）−２．２．８−　トリメチル−５−（４−クロル−α− ヒドロキシベンジル）−ピリド（４．３−ｅ）−１．３−ジオキサンに基いて７ ．５％の全ラセミ化を表わしている。 （＋）−３−　（４−クロルフェニル キシ−６−メチルフロー［３，４−ｃ）ピリジンは５工程の反応順序につき大体 ４５％の全収率で（＋）−２．２．８−　）リメチル−５−（４−クロル−α− ヒドロキシベンジル）−ピリド−（３，４−ｅ）−１，３−ジオキサンから製造 された。 同じ反応手順で（−）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロル−α−ヒド ロキシベンジル）−ピリド（４，３−ｅ）−１，３−ジオキサンから（−）−３ −（４−クロルフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ビトロキシ−６−メチルフ ロー［３，４−ｃ）ピリジンを製造するとわずかにより良い全収率（４８％）で 得られた。 本発明により得られた化合物は、前記の種々の日本特許出願に記載された種々の 製薬分野で興味あるものである。 従って本発明はまた１つの活性成分として本発明の鏡像体あるいは１つの鏡像体 が主として存在する鏡像体の混合物を含有している製薬組成物に関する。 製薬組成物の適当な投与形態は前述の日本特許出願に記載されているが、投薬量 は前述の特許出願におけるよりも低量であり、これは選択した鏡像体の活性又は 該鏡像体が主として存在する鏡像体混合物の活性が増大したことに因るものであ る。 この活性増進は１例えば対応するラセミ形と共に２種の鏡像体形について正常な ＶＫＹラットにおける比較利尿作用によって示される。実験は経口投与により１ ０又は２０Ｈ／ｋｇの投薬量で１０匹のラットよりなる複数群について実施した 。各々のラットは体重１００ｇ当り２．５ｍｆｆ１の生理血清を受理し、対照群 については、純粋な生理血清を受理し、ラセミ形又は鏡像体の各１方で処理した ラットについては適当量の供試化合物を追加した生理血清を受理する。 試験結果を次の表に要約する。　１０ｍｇ／ｋｇでの（◆）異性体は２０＋ａｇ ／　ｋｇでのラセミ形と少くとも同じ程に活性であり、かかる投薬量ではＮａ” ／に＋除去率について５８％良いことが見られる。更には、投薬量／効果の比率 は最大値を示し、正常なラットについて最適は投薬量は経口投与で約６　ｍｇ／ ｋｇを有する。 同様な実験を、経口投与により　３　ｍｇ／ｋｇの投薬量で遺伝的に高血圧症の ５ＨＲ−５Ｐラツトについて実施した。 鏡像体並びにラセミ形について、６時間で収集した尿量はラセミ形と比較すると （＋）誘導体（◆）が１０％多かった。 望ｍ 好ましい投与形態は錠剤及びカプセルである０錠剤については、各々の投薬単位 は１例えば澱粉の如き適当な担体と組合せて５〜１００ｍｇ好ましくは１０〜１ ５■ｇの活性成分を含有する。 ゑ−１ 人間の治療においては、使用すべき投薬量は少なくとも１週間、好ましくはより 長い期間５０〜１５０ｍｇ／日である。 国際調査報告 国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．次の諸工程即ち （ａ）次の一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は後述の如く である）のラセミ形ピリジン誘導体を何れか通常の酸化剤により酸化し；（ｂ） 一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は後述の如 くである）の得られるケトンを不斉の還元剤又は非対称水溶用の適当な触媒で還 元し、これによって選択した薬剤により次の化合物； ＩＩＩ＋選択した立体特異性の還元剤↑▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ ↓▲数式、化学式、表等があります▼Ｖを与え； （ｃ）選択した鏡像体アルコールのＯＨ基を立体特異的に閉鎖又は封鎖し； （ｄ）ピリジン環上のＣＨ２ＯＨ及びＯＨ基を同時に放出しながらプロトン酸に よりアセトニド環を開環し；（ｅ）得られる化合物を環化し且つ必要ならばフェ ノキシ基を脱保護することからなる、次の一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があり ます▼Ｉ 〔式中Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化水素基、６個 までの環原子を有する複素環式基、フェニル基又はシクロヘキシル基、フェニル アルキル基又はフェニルアルケニル基を表わし、前記の基の各々は場合によって は置換基として１個又はそれ以上の塩素、臭素又はフッ素原子、トリフルオルメ チル基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有する アルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、各々のアルキル基 が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及びアル コキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ基又 はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピ ロリジニル基を有しており；Ｒ４は水素又はハロゲン原子を表わし；Ｒ６は６個 までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニル基を表わし、場 合によってはヒドロキシ、シアノ、アミノ又は置換アミノ基又は４個までの炭素 原子を有するアルキル又はアルケニル基で置換されている〕の３−置換−フロ〔 ３，４−ｃ〕ピリジンの鏡像体の立体特異的製造方法。
2. ２．閉鎖剤は鏡像体アルコールのカルビノール中心で置換したハロゲンである請 求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．ハロゲンは塩素原子である請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．塩素化剤はトリフェニルホスフィン及びＳＯ２Ｃｌ２から選ばれる請求の範 囲第３項記載。
5. ５．封鎖剤はＲＸであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒはアリール又はアラルキル又 はアルキル又はアルコキシアルコキシアルキル基（全てのアルキル基は５個まで の炭素原子を有する）又は第３級ブチルシリル基である請求の範囲第１項記載の 方法。
6. ６．封鎖剤はメトキシエトキシ−２−メチル基である請求の範囲第５項記載の方 法。
7. ７．封鎖剤はＲＣＯＸ又は（ＲＣＯ）２Ｏ（式中Ｘはハロゲンであり、ＲはＣ５ までの低級アルキル基を表わす）である請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．封鎖剤はアセトキシ基である請求の範囲第５項記載の方法。
9. ９．次の一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不飽和炭化水素基、６個 までの環原子を有する複素環式基、フェニル基又はシクロヘキシル基、フェニル アルキル基又はフェニルアルケニル基を表わし、前記の基の各々は場合によって は置換基として１個又はそれ以上の塩素、臭素又はフッ素原子、トリフルオルメ チル基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有する アルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキルチオ基、各々のアルキル基 が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及びアル コキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ基又 はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピ ロリジニル基を有しており；Ｒ４は水素又はハロゲン原子を表わし；Ｒ６は６個 までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニル基を表わし、場 合によってはヒドロキシ、シアノ、アミノ又は置換アミノ基又は４個までの炭素 原子を有するアルキル又はアルケニル基で置換されている〕の３−置換−フロ〔 ３，４−ｃ〕ピリジンの（＋）又は（−）鏡像体又は主として（＋）又は（−） 鏡像体の混合物。
10. １０．Ｒ３がｐ−クロルフェニルを表わし、Ｒ４がＨを表わし、Ｒ６がＣＨ３を 表わす請求の範囲第９項記載の３−置換−フロ〔３，４−ｃ〕ビリジンの（＋） 又は（−）鏡像体又は主として（＋）又は（−）鏡像体の混合物。
11. １１．適当な希釈剤又は担体と一緒に請求の範囲第９項の化合物を十分な量で活 性成分として含有してなる、製薬組成物。
12. １２．投薬単位当りの活性成分は５〜１００ｍｇの（＋）−３−（４−クロルフ ェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔３，４−ｃ 〕ビリジン又はこの鏡像体を主とする混合物を含有する請求の範囲第１１項記載 の製薬組成物。