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JPS5867616A - 腸溶性マイクロカプセル - Google Patents

腸溶性マイクロカプセル

Info

Publication number
JPS5867616A
JPS5867616A JP56165149A JP16514981A JPS5867616A JP S5867616 A JPS5867616 A JP S5867616A JP 56165149 A JP56165149 A JP 56165149A JP 16514981 A JP16514981 A JP 16514981A JP S5867616 A JPS5867616 A JP S5867616A
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JP
Japan
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polysaccharide
substance
water
enteric
core material
Prior art date
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Application number
JP56165149A
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English (en)
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JPH0132206B2 (ja
Inventor
Masayoshi Samejima
鮫島　政義
Goichi Hirata
平田　五一
Yoshiyuki Koida
鯉田　義之
Yoshinori Kobayashi
義則 小林
Akira Kida
明 木田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP56165149A priority Critical patent/JPS5867616A/ja
Priority to FI823420A priority patent/FI823420L/fi
Priority to EP82109335A priority patent/EP0077956B1/en
Priority to AT82109335T priority patent/ATE14082T1/de
Priority to DE8282109335T priority patent/DE3264573D1/de
Priority to KR1019820004581A priority patent/KR840001831A/ko
Priority to DK457282A priority patent/DK457282A/da
Priority to ES516509A priority patent/ES8400872A1/es
Publication of JPS5867616A publication Critical patent/JPS5867616A/ja
Publication of JPH0132206B2 publication Critical patent/JPH0132206B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規腸溶性マイクロカブ噌ル詔よびその製法に
関する。
特ＷＩ昭５８−６７６Ｈ；　（２） 従来、マイクロカプセルの目的である芯物質の放出制御
については通常カプセル壁膜を厚くしたり、あるいは緻
密な壁膜をつくって膜透過性を小さくする方法（マイク
ロカプセル、その製法・性質・応用、近藤保曹゛小石真
純著、１９７７年、三共出版発行）が用いられている。
しかしながらこれらの方法で得られるマイクロカプセル
は芯物質の放出制御にはすぐれているものの、放出が望
まれる環境下に右いても放出が抑制され、従って主薬の
十分な作用効果が得られないことが多い。殊に医薬物質
の場合０服用に際しての臭いや不快な呈昧感を避けるた
めエチルセルロースのような高分子化合物をマイクロカ
プセル壁膜として用いるが、かかるマイクロカプセルで
は多くの場合主薬の消化管内部での放出が抑制されるこ
ととなる。
本発明者らはこれらの点に鑑み９種々研究を重ねた結果
、芯物質を含有するエチルセルロースマイクロカプセル
のエチルセルロース壁膜中に腸溶性物質を含有させるか
、又は当該マイクロカプセルの芯物質中に水膨潤性重合
体を含有させ、かつ　５− エチルセルロース壁膜中に腸溶性物質を含有させること
により、芯物質の保護にすぐれ、しかも腸管内において
は芯物質をすみやかに放出する優れた腸溶性マイクロカ
プセルが得られることを見出し本発明を完成するに至っ
た。
本発明によれば。かかる新規腸溶性マイクロカプセルは
芯物質又は該芯物質中に水膨潤性重合体を含有してなる
水膨潤性重合体含有芯物質を壁膜剤たるエチルセルロー
ス含有溶液に分散させた後、腸溶性重合体の存在下に該
エチルセルロースの相分離によって芯物質上にエチルセ
ルロース壁膜を形成させることにより製することができ
る。
本発明における芯物質としては医薬化合物６食品等ない
ずれも用いることができ、Ｃれらは固体であってもゲル
状物質であってもよい、さらには泥状物質でありでも用
いることができる。これらの物質を芯物質として用いる
に際゛しその粒径には特に制限はないが、一般的には概
ね約３０〜１０００μ、とりわけ約５０〜５００　＃の
粒度のものを用いるのが好ましい。
＝　６− 上記芯物質の周囲をとり囲んでマイクロカプセル壁膜を
形成するエチルセルロースとしてはエトキシ含有率が約
４７〜５５チであって粘度（本発明に詔いてエチルセル
ロースの粘度はトルエン・エタノールｒ４：１）混液に
エチルセルロースを５％濃度となるように溶解し、該溶
液の２５℃に＄ける粘度として表わす。）約３〜５００
　ｏＰのものを用いるのが好ましい。エチルセルロース
の使用量は芯物質に対し約Ｏ，ＯＳ〜５倍量であるのが
適当である。
またエチルセルロース壁膜中に含有させる腸溶性物質と
してはＰ）１５以上の水に溶解する物質であれば特に限
定されず１例えば（１）多糖類アセテート、アルキル化
多糖類もしくはヒドロキシアルキル化多糖類の有機二塩
基酸エステル、　（１）カルボキシアルキル化多糖類の
アルキルエーテル、　（１）ポリビニルアルコール、ポ
リビニルアセテートもしくはポリビニルアセタールの有
機二塩基酸エステル、又は（ｔＶ）アクリル酸、メタク
リル酸もしくはそれらのエステルから選ばれる２乃至３
成分系−７− 共重東林があげられる。（１）において多糖類アセテー
トの有機二塩基酸エステルとしては具体的には例えばセ
ルロース・アセテート・フタレート。
セルロース・アセテート・サクシネート、セルロース・
アセテート・マレエート、スターチ・アセテート・フタ
レート、アミロース・アセテートφフタレートがあげら
れ、アルキル化多糖類の有機二塩基酸エステルとしては
具体的には例えばメチルセルロース・フタレートがあげ
られる。更にヒドロキシアルキル化多糖類、の有機二塩
基酸エステルとしては具体的には例えばしドロキシエチ
ル・エチルセルロース−７タレート、ヒドロキシプロピ
ル・メチルセルロース・７タレートがあげられる。（■
）のカルボキシアルキル化多−類のアルキルエーテルと
しては例えばカルボキシメチルエチルセルロースがあげ
られる。（■）に詔いてポリビニルアルコール、ポリビ
ニルアセテートもしくはポリビニルアセタールの有機二
塩基酸エステルとしては具体的には例えばポリビニルア
ルコール・フタレート、ポリビニルアセテート・フタシ
ー１フ８問昭５８−６７ＧＩＧ　（３７） 、ポリビニルアセタール・フタレート、ポリビニルブチ
レート・フタレートがあげられる。更に（Ｍ）において
アクリル酸、メタクリル酸もしくはそれらのエステルか
ら選ばれる２乃至３成分系共ト・メタクリル酸・オクチ
ルアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタ
クリル酸・メチルメタクリレートコポリマー、メチルメ
タクリレート・メタクリル酸コポリマーがあげられる。
これらの腸溶性物質は微粉末のものを用いるのが好まし
く、とりわけ粒径約３００μ以下の微粉末がとりわけ好
ましい、これらの腸溶性物質は壁膜剤に対し約０．０１
倍量以上、とりわけ約０．０５〜２０倍量を用いるのが
好ましい。
又０本発明に奢いては壁膜中に腸溶性物質を含有するマ
イクロ力・プセルの芯物質中に水膨潤性重合体を含有せ
しめ讐腸管内での放出を更に加速せしめることができる
。
かかる水膨潤性重合体としては水で膨潤する物　９− 質であって、かつその膨潤度（ＩＦの水膨潤性重合体を
３７℃の水に浸漬させたと１１−の該重合体の重量）が
約１．２９　ｐｉ上である水膨潤性重合体であればいか
なるものてあっても用いることができる・このような水
膨潤性重合体としては例えば（１）水膨潤性の多糖類（
ＩＩ）水膨潤性の多糖類ニーチル、　（ｉｔ）ポリビニ
ルアルコール、ゼラチン、多糖璃もしくは多糖類エーテ
ルに一般式 ％式％（） （但し、罠は水素原子又はメチル基、Ｙはニトリす） で示されるビニル単量体をグラフト共１合させたグラフ
ト共重合体、そのアルカリ金員塩もしくはそのアルカリ
加水分解物、　（ｔＶ）ジビニルベンゼンと一般式 ％式％ （但し　Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｘはカルボで示
されるビニル単量体との共重合体もしくはそのアルカリ
金属塩、又は（Ｖ）架橋された多糖類。
水膨潤性の多糖類としては具体的には例えば寒天、ペク
チン駿、セルロースもしくはデンプンが好ましい。（１
）の水膨潤性の多糖類エーテルとしては例えばカルボキ
ガ）キル化多糖類、ヒドロキシアルキル化多糖類が好ま
しく、カルボキシアルキル化多糖類としては具体的には
例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
デンプンがあげられ、更にはこれらのカルシウム塩の如
きアルカリ土類金属であっても用いることができる。
ヒト０ナシアル牛ル化多糖類としては具体的には例エバ
ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシプロピルデ
ンプンがあげられ、とりわけヒドロキシプロポ牛シル基
含量が約２〜７％のものが好−目− ましい。（■）のポリビニルアルコール、ゼラチン、多
糖類もしくは多糖類エーテルに一般式［Ｉ）で示される
ビニル単量体をグラフト共重合させたグラフト共重合体
としては、これを構成する幹高分子が上記した如き多糖
類、多糖類エーテル、ポリビニルアルコールもしくはゼ
ラチンであって、一般式ＣＩ）で示されるビニル単量体
がアクリル酸。
メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸二ある重
合体が好ましい。かかるグラフト共重合体としては例え
ばアクリル酸・デンプンクラフト共重合体、アクリル酸
・十ルーースゲラフト共直合酸エテル・ポリビニルアル
コールグラフト共重合体、アクリル酸メチル１力ルボキ
シメチルセルロースグラフト共重合体、アクリロニトリ
ル・テン１！１間昭５８−６７ＧＩＧ　（４） 体があげられる。（ｆＶ）のジビニルベンゼンと一般式
（ｎ）で示されるビニル単量体との共重合体としてはジ
ビニルベンゼンとアクリル駿、メタクリル駿、スチレン
スルホン峻、酢駿ビニル、アクリル酸メチル、ビニルピ
ロリドンの如きビニル単量体との共重合体が好ましく、
具体的には例えばアクリル酸・ジビニルベンゼン共重合
体、メタクリル酸Ｑジビニルベンゼン共重合体、スチレ
ンスルホン酸・ジビニルベンゼン共重合体、酢陵ヒニル
・ジビニルベンゼン共重合体、アクリル酸メチル・ジビ
ニルベンゼン共重合体、ビニルピロリドン・ジビニルベ
ンゼン共重合体があげられ、更にほこり れらのナトリウム塩、力伽つＡ塩の如きアルカリ金属塩
であっても用いることができる。更に（Ｖ）の架橋され
た多糖類、多糖類エーテル、ゼラチン、ポリアクリル陵
、ポリビニルアルコールもしくはそれらのアルカリ金属
塩としては多糖類、多糖類エーテル、ゼラチン、ポリア
クリル酸、ポリビニルアルコールを架橋剤で架橋したも
のもしくはそのアルカリ金属塩が好ましく、架橋剤とし
ては１３− 例えばエビクロルヒトシン、ホルムアルデヒド。
グルタルアルデヒド等が好ましい。、又、上記の被架橋
物質のうち多糖類もしくは多糖類エーテルとしては＠ε
の如き多糖類、多糖類エーテルの他。
例えばメチルセルロース、デキストリン、デキストラン
、アルギン酸アルカリ金属塩、アラビアゴム等を用いる
こともできる。かかる架橋物質としては具体的には例え
ばエピクロルヒドリン架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、エピクロルヒドリン架橋カルボキシメチル
デンプンナトクラＡ、エピクロルヒドリン架橋ヒドロキ
シエチルセルロース、エピクロルヒドリン架橋ヒドロキ
シプロピルセルロース、エピクロルヒドリン架橋メチル
セルロース、エピタロルヒドリン架橋アルギがあげられ
る。
これらの水膨潤性重合体は微粉末のものを用＆亀るのが
好ましく、とりわけ粒径約３００μ以下の１４− 微粉末が好ましい。これら水膨潤性重合体を芯物質中に
含有させる場合は芯物質含量が約１゛〜９０嘔、とりわ
け約１０〜８０％となるよう用いるのが好ましい。
本発明に係るマイク□ロカプセル製造に際しては、まず
壁膜剤たるエチルセルロースを含有する溶液に芯物質を
分散させて芯物質のエチルセルロース分散液を調製する
。或はまた芯物質中に水膨潤性重合体を含有するエチル
セルロースマイクロカプセルの製造に際しては、芯物質
と水膨潤性重合体の混合物を予め造粒しておくのが好ま
しく、この様にして得られた水膨潤性重合体含有芯物質
を壁膜剤たるエチルセルロース含有溶液に分散させて水
膨潤性重合体含有芯物質のエチルセルロース分散液を藺
製する。エチルセルロースを溶解する為の溶媒としては
、前記芯物質および水膨潤性重合体を溶解せず、壁膜剤
たるエチルセルロースをサン、シクロへ牛サンとｎ−へ
牛サンの混液等があげられ、とり１わけシクロへ牛サン
が好適に用いられる。エチルセルロースは溶液中の濃度
が約０゜５〜１０１／１％、とりわけ約１〜５　Ｗ／Ｉ
Ｉ　％となるよう用いるのが好ましい、またこの溶液に
上記芯物質又は水膨潤性重合体含有芯物質を分散させる
操作はかくはん下約８０℃以下、とりわけ約５５〜７５
℃で実施するのが好ましい。な肴芯物質に水膨潤性重合
体の混合物を造粒して水膨潤性重合体含有芯物質を調製
する操作は常法（例えば湿式造粒法、乾式造粒法等）に
より実施で会、またその粒径にも特に制限はないがこの
ようにして得られる水膨潤性重合体含有芯物質は一般的
には約３０〜１０００μとりわけ５０〜５００μの粒度
に整粒してお（のが好ましい。
かくして得られた芯物質分散液又は水膨潤性重合体含有
芯物質分蔽液からのエチルセルロースの相分離は相分離
誘起剤の存在下及び非存在下のいずれによっても、即ち
コアセルベージ■ン及び７０ツキエレーシ四ンのいずれ
を利用しても行うことがてき、更には壁膜形成助剤又は
界函活性剤事適宜併用することもできる。相分離誘起剤
としては例えばポリエチレン、プチルゴ＾、ポリイソブ
チレン、ポリブタジェンを用いることができ、壁膜形成
助剤と（シては例えばジメチルポリシロキサン、メチル
フェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロ牛サン、
ポリスチレン・ポリジメチルポリシロキサンブロック共
重合体等、算量活性剤としては例えばンルビタン脂肪酸
エステル、大豆リン脂質、卵黄リン脂質、ステアリル乳
酸カルシウ＾、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレン
グリコール脂肪酸エステル、シー糖脂肪酸エステル等を
それぞれ用いることができる。これらの添加はエチルセ
ルロースを溶解させる際に共に加えればよく、その添加
量はエチルセルロース含有溶液に対し相分離誘起剤は約
０．１〜１０％、壁膜形成助剤は約０．０１〜１０チ、
界面活性剤は約０．００１〜ｌＧ％であるのが適当であ
る。該エチルセルロースの相分離は例えば上記分散液を
毎分約０．０５〜４℃の速度で冷却することにより実施
するのが好ましい。またエチルセルロース壁膜中に腸溶
性１７− 物質を含有させる場合、腸溶性物質は上記冷却開始創成
いは冷却工程のいずれの段階で加えてもよいが、とりわ
け冷却によってエチルセルロースが芯物質上に沈着する
過程、即ちエチルセルロースのゲル状壁膜が芯物質上に
練り完成し、かつ未だある程度の流動性を有する時期（
具体的にはエチルセルロース壁膜の粘度が約０．１〜５
０Ｆとりわけ１〜ＩＯＰの粘度を有する状態のとき）に
腸溶性物質をかく拌下加えるのが好ましい。より具体的
に説明すれば１Ｍ腸溶性物質の添加時期はその実施スケ
ール或いは冷却速度等によっても幾分変動するが概ね分
散液の温度が約５５〜７５℃、とりわけ約６５℃となれ
ば芯物質上に流動性を有するエチルセルロース壁膜が完
成するので該温度を指標として腸溶性物質を添加するの
が好ましい。
この機にして添加することにより腸溶性物質はカプセル
壁膜中に好適に浸透・分散せしめられる。
腸溶性物質の添加が終了すれば引続き冷却を続けること
により腸溶性物質を含有するエチルセルロース壁膜は固
化安定化する。
１８− かくして生成したマイクロカプセルの分離は通常の分離
方法によって実施でき１例えば−カンテーシ曽ン、ろ過
、遠心分離等を採用することができる。これらいずれの
方法によるときもカプセルが互いに付着したり凝集した
りすることは殆どない。この様にして得られたマイクロ
カプセルは。
ついで必要く応じシクロヘキサン、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン等により洗浄し常法（熱風乾燥。
伝熱加熱乾燥等）により乾燥することができる。
なお上記本発明のマイクロカプセルは医薬品に限らず動
物薬、＊薬、化粧品９食品、印刷用インキなど檀々の物
質に広（適合できる６本発明のマイクロカプセル及びそ
の製法を適用し得る医薬品を列挙すれば１例えばビタミ
ン類、アミノ酸、ペプチド、化学療法剤、抗生物質、呼
吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性型瘍剤、自律神経用薬
剤、精神神経用薬剤′１局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器
官用薬剤、抗しスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、
抗てんかん剤、解熱鎮痛消淡剤８強心剤、不整脈治療剤
、降圧利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤−１９− ９滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤
、血圧降下剤などを広（あげることができる。
上記本発明のマイクロカプセルはエチルセルロース壁膜
に腸溶性物質を含有するものであるため、服用後、胃内
部においてはマイクロカプセルからの生薬の溶出が抑制
されるが腸（おいては該腸溶性物質がすみやかに溶解す
るためマイクロカプセルはポーラス状となる。そのため
水分のカプセル内部への浸透が速められ腸において主薬
の放出を促進させることができる。従って１本発明によ
れば胃において胃液により分解、変質をうける薬剤、あ
るいは腸管においてすみやかに吸収される薬剤を胃内部
では保護しつつ腸においては急速に溶出させることがで
きる。又、芯物質中に水膨潤性重合体を含有させた本発
明のマイクロカプセルの場合には服用後胃内部に畠いて
は上記と同様芯物質中の生薬を保護するが、腸に至れば
エチルセルロース壁膜中の腸溶性物質がすみやかに溶解
して壁膜がポーラス状となり水分の芯物質中への浸特開
昭５８−６７ＧＩＧ（６） 透が促進され、同時にこあ水分を芯物質中の水膨潤性重
合体が吸収して膨潤する。その原生゛じる膨潤圧は芯物
質に微細な亀裂を生ぜしめるので、これによって芯物質
の崩壊・溶出が更に速められることになる。即ち、この
場合においては壁膜のポーラス化と芯物質に生じた微細
な亀裂に基く毛細管現象が協働して腸内における放出を
促進させるものである。これらのすぐれた利点に加えて
本発明のマイクロカプセルは壁膜に腸溶性物質を含有さ
せることにより、エチルセルロース壁膜が適度に改質さ
れる。その結果、賦形剤との混合性や流動性−こすぐれ
、かつ該マイクロカプセルを錠剤とする場合にも打錠時
のステイキング、キャビングなどがおきない等のすぐれ
た効果を有する上、更に服用時の異物感を軽減するとい
う効果をも併せ有するものである。
以下、実験例、実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。
実験例　ｌ カプセル壁膜中に腸溶性物質を含有するマイク２１− ロカプセルを閑製し、カプセル収量、カプセル中の生薬
含量、草子改正日本薬局方Φ崩壊試験第１実験方法 （１１芯物質 リン酸ピリドキサール１５０部と乳糖１２９部の混合物
にヒドロキシプロピル・メチルセルローた後これを乾燥
し粒径１０５〜２１０７１　の粒子に整粒した。
（２１マイクロカプセルの調製 シクロへ牛サン６００−にシリコーン［１１１（第４版
食品添加物公定書の基準に適合したもの、２５℃におけ
る粘度が１００〜１１００ｏＳｔであるジメチルポリシ
ロキサンに対して二酸化ケイ票を３〜１５チ配合したも
の）１ｓｔおよびメチルセルロース（エトキシ含有率４
８５％　、粘度１０００Ｐ）１０Ｆを加え８０℃に加熱
し溶解させる。
２２− これに芯物質４０９を加え分散させた後４０Ｏｒ。
ｐ、ａ＋、でか（拌しながら冷却し、約６５℃に゛至れ
ば下記１１１表に示す量のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース・フタレートの微粉末を添加してＷ膜に含有さ
せた後室温まで冷却する。生成したマイクロカプセルを
分離してｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥する。得られたマイ
クロカプセルを篩過し百聞１！３５０７ｇのＪＩＳ標準
ふるいを通過するものを集めることにより草子改正日本
薬局方の散剤基準に適合したリン駿ピリド牛す−ル含有
マイクロカプセルを得た。また、ヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレートを添加しない以外は上記
と同様に処理することにより対照のマイクロカプセルを
得た。
（３１結果 下記第１表に示す通りであり、ヒドロキシプロピル・メ
チルセルロース・フタレートの添加量が増すほど第２液
中における生薬の溶出は促進されることが明らかである
。
＝２３− １１８１表 （注）メトキシル基金＊２２．２．％、ヒドロキシプロ
ポキシル基含量７．５％、カルボキシベンゾイル基含量
２１．０％のもの。
実験例　２ 芯物質中に水膨潤性重合体、壁膜中に腸溶性物質をそれ
ぞれ含有するマイクロカプセルを調製し、カプセル収量
、タブセル中の生薬含量、第１皺中における生薬の溶出
率および第２９中におけるｔＩ・を測定した。
特開昭５８−６７ＧＩＧ　（７） 実験方法 （１）芯物質 リン駿ピリドキサール１５０部とカルボキシメチルセル
ロース（膨潤度２．３）ａｗ５＃よび乳糖（１２９−ａ
）部の混合物に白色デキストリン２１部を４０％エタノ
ール水溶液に溶解した液を加え常法により練合して造粒
した後、これを乾燥し粒径１Ｇ５〜２１０＃の粒子に整
粒した。
（２１マイクロカプセルの調製 シクロヘキサン６００ｍにジメチルポリシロキサン（２
５℃に詔ける粘度１，０００，０００　ｏａｔ　）　１
８ＦＪｌよびエチルセルロース（エトキシ含有率４７．
５％、粘度１１０６Ｆ　）１Ｏｆを加え８０℃に加熱し
溶解させる。これに芯物質４０９を加えて分散さ葉た後
４０Ｏｒ、ｐ、■、の速度でか（拌しながら冷却し、約
６５℃に至ればヒドロキシプロピル・エチルセルロース
・フタレート（メト牛シルＪＥ含。
量２１．４％、ヒドロキシプロポキシル基含量６．７哄
、カルボキシベンゾイル基含量２１１５％］の微粉末Ｓ
ＯＷを添加して壁膜に含有させた後室温ま２５− で冷却する。生成したマイクロカプセルを分離してｎ−
へ牛サンで洗浄し乾燥する。−得られたマイクロカプセ
ルを目開き３５０＃のＪＩ８１ｍ準ふるいで篩遇するこ
とにより散剤基準に適合したリン酸ピリド牛す−ル含有
マイクロカプセルを得た。
（３）結果 結果は第２表に示す通りである。
第　　２　　表 　２６　一 実施例　１ （１）塩酸ジルチアゼム５０部と乳糖３０部の混合物に
、ポリ酢酸ビニル２０部を酢酸エチル２０部に溶解した
液を加え常法により練合して造粒した後、これを乾燥し
粒径１０５〜２１０μの粒子に整粒した。
（２；　　シクロへ牛サン６００−にシリコーン樹脂（
実験例１で用いたもの）１８Ｆおよびエチルセルロース
（実験例１で用いたもの）１ｓｔを加え８０℃に加熱し
溶解させる。これに（１）て得た芯物質１５ｆを加え分
散サセタ後４０Ｏｒ、ｐ、ｒａ、”Ｑか（拌しながら冷
却し、約６５℃に至れば下記第３表に示す腸溶性物質４
５ｆを加え壁膜に含有させた後室温まで冷却する。生成
したマイクロカプセルを分離してれ−へキサンで洗浄し
乾燥する。得ら１ｎたマイクロカプセルを目開き３５ｏ
１μのＪＩ８標準ふるいで篩過することにより散剤基準
に適合ＬりｊＪ［ｌｌ？／ルテアゼ＾含有マイクロカプ
セルヲ得た。
−２７− 第　　３　　表 特開昭５８−６７ＧＩＧ　（８） 実施例　２ （１）　　塩酸トリメトキノール（化学名ｆｊ−１−（
３，４，５−）リメトキシベンジル）−６，７−シヒド
ロキシー１．２．３−テトラヒドロイソキノリン・、塩
酸塩）２５部、乳糖４５部、白色デキストリン１０１Ｂ
詔よび下記第４表に示す水膨潤性重合体２０部の混合物
に４０％エタノール水溶液１０部を加え常法により練合
して造粒した後、これを乾燥し粒径１０５＃〜２１０μ
の粒子に整粒した。
（２）　　シ１）　ｏヘ−ｔ−？ン６０ｎｗｔ　Ｋ、分
子量ｓ　ｏ、ｏ　ｏ　。
と１，２００．０００のポリイソブチレン１：１混合物
１８　Ｆ　詔よびエチルセルロース（実験例１で用いた
もの）１２ｇを加え８０℃に加熱し溶解させるに 。これ＝ｅ＝（１１で得た芯物質４８ｆを加え分散させ
た後４ＧＯｒ、ｐ、ＩＩ・でかく拌しながら冷却し、約
°６５℃に至ればセル０−ス・アセテート・フタレート
（ア竜チル基含量２０．８％、カルボ牛ジベンゾイル基
含量３４．５　％　）　６０　Ｆ、を添加して壁膜に含
有させ室温まで冷却する。生成したイイクロカプセルを
分離し、ｎ−へキサンで洗浄し乾燥する。得２９− られるマイクロカプセルを実施例１と同様に処理するこ
とにより散剤基準適合の塩酸トリメトキノール含有マイ
クロカプセルを得る。
ｆＪ４表 ３０一 実施例　３ シクロヘキサン８００１ｎｌに分子量７０００のポリエ
チレン１８グおよびエチルセルロース（実験例］て用い
たもの）１２Ｆを加え８０℃に加熱し溶解させる。これ
に粒径１０５〜２１０μの１−メチル−５−メトキシ−
５−（ｊ）チェシー２−イルメチレン）ピペリジウム・
臭什水累酸ｍ（Ｉ）４８Ｖを加え分散させた後４０Ｏｒ
、ｐ、ｍ、でか（拌しながら冷却し、豹６５℃に至れば
カルボキシメチル・エチル上１ルロース（カルボキシメ
チル基の置換度０．５５．、エトキシ基の置換Ｉｉ２．
２）６０Ｆを添加して壁膜に含有させた後室温まで冷却
する。以下、実施例２−（２１と同様に処理することに
より散剤基準に適介した（Ｉ）含有マイクロカプセル１
１６ｔを得た。
本島は生薬ＣＩ）を４０．１％含有する。
自発手続補正書 胃（和タロ年／２ｆＪ：２．！；日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和けら年特許願第１←９１４ｑ　　　号２、発明の名
称 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）田辺製薬株式会社 代表者　松　原　−部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）５、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 ！、明明細書第１頁斤 の特ｅ！％ｉ求の範囲の欄をＦ記の通り訂正する。
ｒ　　＋１＞　　芯物質を含有するエチルセルロースマ
イクロカプセルのエチルセルロース壁膜中に腸溶性物質
を含有してなる腸溶性マイクロカプセル（２１　　腸溶
性物質が（１）多糖類アセテート、アルキル化多糖類も
しくはヒドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エス
テルであるか＝　（ｔｌｉカルボ牛ジアジアルキル化多
糖アルキル化多糖類であるか．　（１）ポリビニルアル
コール、ポリビニルアセテートもしくはポリビニルアセ
タールの有機二塩機峻エステルであるか．又は（ＩＶ）
アクリル請求Φ範囲第１項記載のマイクロカプセル。
（３）　　芯物質中に崩壊助剤として水膨潤性重合体を
含有してなる特許請求の範囲第１項記載のマイクロカプ
セル。
一２’− （４）崩壊助剤たる水膨潤性重合体が（１）水膨潤性の
多糖類，（Ｈ）水膨潤性の多糖類エーテル、（１）ポリ
ビニルアルコール、ゼラチン、多糖類もしくは多糖類エ
ーテルに一般式 （但し．Ｒは水素原子又はメチル基．Ｙはニトリル基，
カルボキシル基もしくはアルキル基置表わす）で示され
るビニル単量体をグラフト共重合させたグラフト共重合
体．そのアルカリ金ｒ１４塩もしくはそのアルカリ加水
分解物・（ＩＶ）ジビニルベンゼンと一般式 ％式％ ） （但し　ｎｌは水素原子又はメチル基．！はカルで示さ
れるビニル単量体との共重合体もしくはそのアルカリ金
属塩・又は徨）東橋された多鰺劇　３　− １多糖類エーテル、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリビ
ニルアルコールもしくはそれらのアルカリ金属塩である
特許請求の範囲第３項記載のマイクロカプセル。
（５）芯物質又は水膨潤性重合体含有芯物質を壁膜剤た
る工心ルセルロース含有溶液に分散させた後，腸溶性束
合体の存在下に該エチルセルロースの相分離によって芯
物質上にエチルセルロース壁膜を形成させることを特徴
とする腸溶性フィクロカプセルの製法。
（６）壁膜剤たるエチルセルロース含有溶液に芯物質を
分散させた後，駿エチルセルロースの相分離により芯物
質とにエチルセルロース壁膜を形成させるに際し相分離
誘起剤，壁膜形成助剤，又は界面活性剤を１種又は２種
以上用いる特許請求の範囲第５項記載の方法。ヨ １　間第１０頁２行目の 「、アセチル基」を削除する。
３、同第１８頁１１行目の 「濃薬」　を −番　− 「農薬」 に訂正する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 質を含有してなる腸溶性マイクロカプセル（２）　　・
    腸溶性物質が中多糖類アセテート、アルキル化多糖類も
    しくはヒドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エス
    テルであるか、　（１−）カルボキシアルキル化多糖類
    のアルキルエーテルであるか。 Ｑｌ）　ホ！Ｊビニルアルコール、ポリビニルアセテー
    トモジ（はポリビニルア令タールの有機二塩基酸エステ
    ルであるか、又は帖アクリル酸、メタクリル駿もしくは
    それらのエステルから選ばれる２乃至３成分系共重合体
    である特許請求の範［１ｍ１＄　１　ＪＪＩ＃７！。 載のマイクロカプセル。 （３）　　芯物質中に崩壊助剤として水膨潤性重合体を
    含有してなる特許請求の範＠Ｉ１１項記載のマイ。 　２− クロカプセル。 （４）　　崩壊助剤たる水膨潤性重合体が（１）水膨潤
    性の多糖類、（Ｉ）水膨潤性の多糖類エーテル、（■）
    ポリビニルアルコール、ゼラチン、多糖類もしくは多糖
    類エーテルに一般式 ％式％ （） （但し、Ｒは水素原子又はメチル基、！はニトリル基、
    カルボキシル基もしくはアルキル基置換カルボキシル基
    又は式　−１」で示される基を表わす）そのアルカリ加
    水分解物、　（ｔＶ）ジビニルベンゼンと一般式 ％式％ （） （但し　Ｒ１は水素原子又はメチル基、Ｘはカルボで示
    されるビニル単量体との共重合体もしくはそ−３− のアルカリ金属塩、又は（Ｖ）架橋された多糖類。 多糖類エーテル、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリビニ
    ルアルコールもしくはそれらのアルカリ金属塩である特
    許請求の範囲第３項記載のマイクロカプセル。 （５）　　芯物質又は水膨潤性重合体含有芯物質を壁膜
    剤たるエチルセルロース含有溶液に分散させたり８腸溶
    性重合体の存在下に該エチルセルロースの。 相分離によって芯物質上にエチルセルロース壁膜゛を形
    成させることを特徴とする腸溶性マイクロカプセルの製
    法。 （６）　　壁膜剤たるエチルセルロース含有溶液に芯物
    質を分散させた後、該エチルセルロースの相分種又は２
    種以上用いる特許請求の範囲第５項記嗅の方法。
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