JPS5835185A - ３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル類 - Google Patents
３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル
類、その薬理的に、許容される塩類、これらの製造方法
、及びこれらを含有する薬理組成物に関する。
類、その薬理的に、許容される塩類、これらの製造方法
、及びこれらを含有する薬理組成物に関する。
３−メチルフラボン−８−カルボン酸のある種のエステ
ル類が、良好な鎮痙活性を有することは知られている〔
米国特許第２９２１０７０号明細書参照〕。しかしなが
ら、その作用は生理的ｐＨでの安定性を増加させること
によって改良されるかもしれない。
ル類が、良好な鎮痙活性を有することは知られている〔
米国特許第２９２１０７０号明細書参照〕。しかしなが
ら、その作用は生理的ｐＨでの安定性を増加させること
によって改良されるかもしれない。
本発明は、一般式
〔式中ＺはＮ−メチルピペリジル基、トロピル基又はキ
ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒト０キシル
基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこれらが結合する炭
Ｉ Ｒ２ ６のシクロアルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基を示す。）で示される基を示す。
ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒト０キシル
基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこれらが結合する炭
Ｉ Ｒ２ ６のシクロアルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基を示す。）で示される基を示す。
〕
で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル類及びその薬理的に許容される塩を提供するもので
ある。
テル類及びその薬理的に許容される塩を提供するもので
ある。
本発明の化合物は、強力で円滑な筋肉弛緩作用、カルシ
ウム遮断作用、局所麻酔作用、及び抗炎症作用を有する
ことが見出された。これらは生理的ｐＨにおいてかなり
安定であり、医薬の半減期が非常に遅延されている。更
に、本発明の新規なエステル類は、公知の化合物に比し
てより活性が高い一方島性が減少されているか又はほぼ
不変である。
ウム遮断作用、局所麻酔作用、及び抗炎症作用を有する
ことが見出された。これらは生理的ｐＨにおいてかなり
安定であり、医薬の半減期が非常に遅延されている。更
に、本発明の新規なエステル類は、公知の化合物に比し
てより活性が高い一方島性が減少されているか又はほぼ
不変である。
更に本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製
造方法をも提供するものである。この方法は、一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハラ
イドと、一般式 〔式中７は上記に同じ〕 で表わされるアミノアルコールとを綜合反応させること
により実施される。
造方法をも提供するものである。この方法は、一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハラ
イドと、一般式 〔式中７は上記に同じ〕 で表わされるアミノアルコールとを綜合反応させること
により実施される。
３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハライドは、好ま
しくは３−メチルフラボン−８−カルボン酸クロライド
（■、Ｘ＝ＣＩ ）であり、これは公知である〔米国特
許第２９２１０７０号参照〕。
しくは３−メチルフラボン−８−カルボン酸クロライド
（■、Ｘ＝ＣＩ ）であり、これは公知である〔米国特
許第２９２１０７０号参照〕。
この化合物は対応する酸と塩化チオニル又は燐酸トリク
ロライドとを反応させることにより、容易に製造できる
。また上記酸はフラボン類の製造の通常の方法に従い製
造できる。
ロライドとを反応させることにより、容易に製造できる
。また上記酸はフラボン類の製造の通常の方法に従い製
造できる。
本発明の綜合反応は、溶媒の存在下又は不存在下に実施
される。溶媒の不存在下に反応を行なう場合、反応試薬
を１４０℃〜２００℃の温度で混合加熱し、且つ３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸の過剰量を用いればよい
。溶媒の存在下に反応を行なう場合、反応試薬は通常等
モル量で用いられ、反応温度はＯ℃〜溶媒の還流温度と
される。
される。溶媒の不存在下に反応を行なう場合、反応試薬
を１４０℃〜２００℃の温度で混合加熱し、且つ３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸の過剰量を用いればよい
。溶媒の存在下に反応を行なう場合、反応試薬は通常等
モル量で用いられ、反応温度はＯ℃〜溶媒の還流温度と
される。
酸−結合試薬（ハロゲン化水素受容体）を必要に応じて
添加することができる。適当な溶媒と１では、各種の不
活性無機溶媒、及び特にジメチルホルムアミド、エーテ
ル類、ハロゲン化炭化水素類を使用できる。特に反応を
還流温度で行なう場合は、例えばベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類前も使用することができる。酸−結
合試薬としては、この種縮合反応に慣用されるもの、例
えばトリエチルアミン等の有−塩基やアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基を例示することができる。
添加することができる。適当な溶媒と１では、各種の不
活性無機溶媒、及び特にジメチルホルムアミド、エーテ
ル類、ハロゲン化炭化水素類を使用できる。特に反応を
還流温度で行なう場合は、例えばベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類前も使用することができる。酸−結
合試薬としては、この種縮合反応に慣用されるもの、例
えばトリエチルアミン等の有−塩基やアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基を例示することができる。
本発明はまた、一般式（Ｉ）中７が式（ＩＦ）で表わさ
れ、該式中ｎが１、Ｒ及びＲ１が共に水素原子及びＲ２
がヒドロキシル基である基を示す化合物の製造法をも提
供するものである。この方法は一般式 〔式中Ｒ３は上記に同じ〕 で表わされる化合物と、２．３−エポキシプロビル ３
−メチフレフラボン−８−カルボキシレートとを、触媒
の存在下に反応させることにより行なわれる。２．３−
エポキシプロビル ３−メチルフラボン−８−カルボキ
シレートは、新規な化合物である。これは３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸ハライド（好ましくはクロライ
ド）と２゜３−エポキシ−１−プロパツールとを縮合反
応させることにより製造される。この反応はアセトニト
リル等のニトリル、又は前述の各種有機溶媒等の存在下
に行なわれる。触媒としてはトリエチルアミン等の有機
塩基を使用できる。
れ、該式中ｎが１、Ｒ及びＲ１が共に水素原子及びＲ２
がヒドロキシル基である基を示す化合物の製造法をも提
供するものである。この方法は一般式 〔式中Ｒ３は上記に同じ〕 で表わされる化合物と、２．３−エポキシプロビル ３
−メチフレフラボン−８−カルボキシレートとを、触媒
の存在下に反応させることにより行なわれる。２．３−
エポキシプロビル ３−メチルフラボン−８−カルボキ
シレートは、新規な化合物である。これは３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸ハライド（好ましくはクロライ
ド）と２゜３−エポキシ−１−プロパツールとを縮合反
応させることにより製造される。この反応はアセトニト
リル等のニトリル、又は前述の各種有機溶媒等の存在下
に行なわれる。触媒としてはトリエチルアミン等の有機
塩基を使用できる。
各試薬は通常等モル量で用いられる。反応温度としては
２０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃本発明の塩は、
上記した方法により得られる工ｌ、 ７ 、）、Ｌ′ｍ
Ｋ −１、にす・通常０方沫・例えば適当な溶媒に溶
解した遊離ベースに酸を加える方法に従い収得できる。
２０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃本発明の塩は、
上記した方法により得られる工ｌ、 ７ 、）、Ｌ′ｍ
Ｋ −１、にす・通常０方沫・例えば適当な溶媒に溶
解した遊離ベースに酸を加える方法に従い収得できる。
適当な酸としては、ハロゲン化水素酸、燐酸、硝酸、ア
ルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、七ノー又はジ
−カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、。１２，５−ナ
フタレンジスルホン酸等を使用することができる。単離
及び精製は通常の方法に従って行なうことができる。
ルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、七ノー又はジ
−カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、。１２，５−ナ
フタレンジスルホン酸等を使用することができる。単離
及び精製は通常の方法に従って行なうことができる。
本発明はまた上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び
その薬理的に許容される塩から選ばれた少なくとも１種
を、薬理担体乃−至−釈剤と共に含有づる薬理組成物を
提供するものである。
その薬理的に許容される塩から選ばれた少なくとも１種
を、薬理担体乃−至−釈剤と共に含有づる薬理組成物を
提供するものである。
本発明の有効成分は、強力で円滑な筋肉弛緩作用及びカ
ルシウム遮断作用を有している。これらはまた良好な麻
酔作用及び抗炎症作用をも有している。上記した通り本
発明化合物の生理的ｐ ｔ−ｔでの安定性は、同様のフ
ラボン誘導体と；比較すれば殊に興味のある要素である
。該安定性を、擬似胃液（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ 、１１０
５．１９８０）中及び燐酸塩緩衝液（ｐ Ｈ−７，４）
中、３７℃で、最終的に加水分解された３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸のスペクトル濃度測定（ｓｐｅｃ
ｔｒｏ −ｄｅｎｓｉｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎａｔｉｏｎ ）により研究した。
ルシウム遮断作用を有している。これらはまた良好な麻
酔作用及び抗炎症作用をも有している。上記した通り本
発明化合物の生理的ｐ ｔ−ｔでの安定性は、同様のフ
ラボン誘導体と；比較すれば殊に興味のある要素である
。該安定性を、擬似胃液（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ 、１１０
５．１９８０）中及び燐酸塩緩衝液（ｐ Ｈ−７，４）
中、３７℃で、最終的に加水分解された３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸のスペクトル濃度測定（ｓｐｅｃ
ｔｒｏ −ｄｅｎｓｉｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎａｔｉｏｎ ）により研究した。
比較化合物として２−ピペリジノ−エチル ３−メチル
フラボン−８−カルボン酸塩酸塩（フラボキサート、Ｆ
Ｉａｖｏｘａｔｅ）を選んだ。該化合物は本発明者ら
による米国特許第２９２１０７０号に記載のエステル類
の内で最も優れたものの一つである。
フラボン−８−カルボン酸塩酸塩（フラボキサート、Ｆ
Ｉａｖｏｘａｔｅ）を選んだ。該化合物は本発明者ら
による米国特許第２９２１０７０号に記載のエステル類
の内で最も優れたものの一つである。
結果を下記第１表に示す。該表及び引続く８表において
、有効成分化合物に附せられた番号は、後記する実施例
における各化合物のそれらと同じである。
、有効成分化合物に附せられた番号は、後記する実施例
における各化合物のそれらと同じである。
第１表
安定性試験、ｐＨ＝７．４
瓦５１１３ ＊ ９ （ｅ ａ ｍ−一一一一二口Ｉ１
１ ３１１１ｉ１１ １００
１００２ ｉｏｏ ｉｏ。
１ ３１１１ｉ１１ １００
１００２ ｉｏｏ ｉｏ。
３ ４０ ３０４
６８ ３４５ ９
６ ９ｉ６ １００ １０
０７ ４４ ２５８
８５ ７０９
８８ ８７１０ １００
１００１１ １００ １００１２
１００ １００１３
１００ １００フラボキサート
２２ １０本発明の新規なエステル類のマウスにお
ける腹腔内及び軽口投与でのＬＤｓｏを、ウニイル（Ｃ
。
６８ ３４５ ９
６ ９ｉ６ １００ １０
０７ ４４ ２５８
８５ ７０９
８８ ８７１０ １００
１００１１ １００ １００１２
１００ １００１３
１００ １００フラボキサート
２２ １０本発明の新規なエステル類のマウスにお
ける腹腔内及び軽口投与でのＬＤｓｏを、ウニイル（Ｃ
。
Ｓ、Ｗｅｉｌ ）による方法（Ｂｉｏｉｅｔｒｉｃｓ
、 ８ 。
、 ８ 。
２４９ ．１９５２）に従って決定ルだ。結果を下記第
２表に示す。
２表に示す。
第２表
ＬＤｓｏ ＩＭ／ＫＩＪ
１皇１ｊ月１，４１−−−−−腹１ヱＬ ５ｉｐ
−１０，５６１，８６ ２０，１６０，６９ ３０゜５ ０．８５ ７ ０．５８ ３．１０８
−− ２．１６９ ０．１９
１．０８１０ ０．１５ ０．８５１１
０．３６ ０．７７・１２
０．４２ ０．９５１３ ０．１
２ ０．５０７ラボキサート ０．９０ １．
８９カルシウム遮断活性を、結腸紐を脱分極したモルモ
ットを用いて、フエラリー（Ｆ ｅｒｒａｒｉ ）及び
カーベネドー（Ｃａｒｐｅｎｅｄｏ ）の方法に従い試
験した（Ａ ｒｃｈ、 Ｉ ｎｔ、 Ｐｈａｒｉａｃｏ
ｄｙｎ、、１７４．２２２ 。
−１０，５６１，８６ ２０，１６０，６９ ３０゜５ ０．８５ ７ ０．５８ ３．１０８
−− ２．１６９ ０．１９
１．０８１０ ０．１５ ０．８５１１
０．３６ ０．７７・１２
０．４２ ０．９５１３ ０．１
２ ０．５０７ラボキサート ０．９０ １．
８９カルシウム遮断活性を、結腸紐を脱分極したモルモ
ットを用いて、フエラリー（Ｆ ｅｒｒａｒｉ ）及び
カーベネドー（Ｃａｒｐｅｎｅｄｏ ）の方法に従い試
験した（Ａ ｒｃｈ、 Ｉ ｎｔ、 Ｐｈａｒｉａｃｏ
ｄｙｎ、、１７４．２２２ 。
１９６８）。モルモットの結胤紐は、ＣａＯを含まない
タイロード中で安定化させ、次いで硫酸ナトリウム−リ
ンゲル溶液で洗浄し、硝酸カリウム−リンゲルに拡散さ
せた。試験すべき化合物を存在させるか又は存在させな
い有機浴（ｏｒｇａｎｂａｔｈ）中に塩化カルシウムを
累加的濃度で添加した。得られた結果を下記第３表に示
す。
タイロード中で安定化させ、次いで硫酸ナトリウム−リ
ンゲル溶液で洗浄し、硝酸カリウム−リンゲルに拡散さ
せた。試験すべき化合物を存在させるか又は存在させな
い有機浴（ｏｒｇａｎｂａｔｈ）中に塩化カルシウムを
累加的濃度で添加した。得られた結果を下記第３表に示
す。
第３表
カルシウム遮断活性
五１遣９！ｌ−−−−−−−−より （Ｍ−１２４
２１６
３１９
５８，６
６７，５
有効酸分化合物 ＥＤｓｏ（Ｍ８
７．３ ９ ２６ フラボキサート ２５ マグヌス沫（Ｍ ａＯｎｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ）に従い鎮
痙活性を測定した（ ｐ ｆｌｕｇｅｒｓ Ａ ｒｃｈ
、Ｇ ｅｎ、Ｐ ｈｙｓｉｏｌ、。
７．３ ９ ２６ フラボキサート ２５ マグヌス沫（Ｍ ａＯｎｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ）に従い鎮
痙活性を測定した（ ｐ ｆｌｕｇｅｒｓ Ａ ｒｃｈ
、Ｇ ｅｎ、Ｐ ｈｙｓｉｏｌ、。
１０２ ．１２３ ．１９０４）。リンゲル液中３０℃
に保持し、カルボジエン（Ｃａｒｂｏｏｅｎ ）を通気
したモルモットの回腸に、１〜４Ｘ１０−’の範囲の濃
度で、二つの等しい濃度の３ａ Ｃ１２を誘導した。
に保持し、カルボジエン（Ｃａｒｂｏｏｅｎ ）を通気
したモルモットの回腸に、１〜４Ｘ１０−’の範囲の濃
度で、二つの等しい濃度の３ａ Ｃ１２を誘導した。
供試化合物を投与し１分後等濃度のＢａ Ｃ１２を投与
した。収縮の抑制を観察した。結果を下記第４表に示す
。
した。収縮の抑制を観察した。結果を下記第４表に示す
。
第４表
有効成分イ合物 ＥＤｏ（Ｍ）４
２ ６．２
有効酸分ヒ合物 ＥＤｓｏ（μＭ）３
９．７ ４ ６．７ ５ ２．４ ６ ３．４ ８ ２．７ ４ １２ ４．３１３
２．１１４
７．７フラボキサート ５．
６本発明の新規な３−メチルフラボン−８−カルボン酸
誘導体の円滑な筋肉弛緩作用を、また尿管を隔離したモ
ルモットの自発運動性試験により研究した。試験はテレ
ンデレムバーグ（Ｔ ｒｅｎｄｅｌｅｉｂｕｒｇ）法（
Ａ ｒｃｈ、 Ｅ ｘｐ、 Ｐ ａｔｈ、 Ｐ ｈａｒ
ｉａｋ、、旦」−９５５，１９１７）に従い行なわれた
。尿管をその上部を閉じ、内部を圧変換器（ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ ｔｒａ−ｎｓ−ｄｕｃｅｒ ）に連結して、
タイロード溶液中で☆定化させた。供試化合物を累積的
方法で投与し、尿管の円周及び縦方向の自発的収縮を測
定した。得られた結果を下記第５表に示す。
９．７ ４ ６．７ ５ ２．４ ６ ３．４ ８ ２．７ ４ １２ ４．３１３
２．１１４
７．７フラボキサート ５．
６本発明の新規な３−メチルフラボン−８−カルボン酸
誘導体の円滑な筋肉弛緩作用を、また尿管を隔離したモ
ルモットの自発運動性試験により研究した。試験はテレ
ンデレムバーグ（Ｔ ｒｅｎｄｅｌｅｉｂｕｒｇ）法（
Ａ ｒｃｈ、 Ｅ ｘｐ、 Ｐ ａｔｈ、 Ｐ ｈａｒ
ｉａｋ、、旦」−９５５，１９１７）に従い行なわれた
。尿管をその上部を閉じ、内部を圧変換器（ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ ｔｒａ−ｎｓ−ｄｕｃｅｒ ）に連結して、
タイロード溶液中で☆定化させた。供試化合物を累積的
方法で投与し、尿管の円周及び縦方向の自発的収縮を測
定した。得られた結果を下記第５表に示す。
第５表
隔１１１１家管での鎮痙活性（ＥＤ５ｏ、μＭ）
□円周方向 縦方向 九員羞ｅ（ｅｏｌ （７）０劃−７７）ＩＩ
組１ ８．５ ６．９５
１２ ２．８６ ５．３
２．５８ ５ ２、５１２
２０ ９ 以下本発明の実施例を挙げる。
□円周方向 縦方向 九員羞ｅ（ｅｏｌ （７）０劃−７７）ＩＩ
組１ ８．５ ６．９５
１２ ２．８６ ５．３
２．５８ ５ ２、５１２
２０ ９ 以下本発明の実施例を挙げる。
−３−（２−メチルピペリジノ〉−プロパツール７．８
６９、無水ジメチルホルムアミド４０１及び無水炭酸カ
リウム１０．５ｏからなる混合物に、３−メチルフラボ
ン−８−カル−ボン酸？０ライド１４．９ｇを添加した
。混合物を撹拌下に６０℃で８時間加熱し、次いで氷水
５００ｍ１中に注いだ。
６９、無水ジメチルホルムアミド４０１及び無水炭酸カ
リウム１０．５ｏからなる混合物に、３−メチルフラボ
ン−８−カル−ボン酸？０ライド１４．９ｇを添加した
。混合物を撹拌下に６０℃で８時間加熱し、次いで氷水
５００ｍ１中に注いだ。
生成する沈澱をジエチルエーテルで抽出し、水洗し、乾
燥した。溶媒を留去し、茶色油状残漬としての化合物に
、塩酸のイソプロパツール溶液を加えて対応する塩酸塩
（１）とした。
燥した。溶媒を留去し、茶色油状残漬としての化合物に
、塩酸のイソプロパツール溶液を加えて対応する塩酸塩
（１）とした。
チルピペリジノ）−プロピル ３−メチルフラボン−８
−カルボン酸塩酸塩は、１８５〜１８７℃で融解した。
−カルボン酸塩酸塩は、１８５〜１８７℃で融解した。
実施例２
３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンの５．７５９及
び無水炭酸カリウム１０．４ｇをジメチルホルムアミド
５０−１に懸濁させた撹拌懸濁液に、３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸クロライド１４．９Ｇを添加した。
び無水炭酸カリウム１０．４ｇをジメチルホルムアミド
５０−１に懸濁させた撹拌懸濁液に、３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸クロライド１４．９Ｇを添加した。
混合物を室温で２０時間撹拌し、氷水中に注ぎ、生成す
る沈澱を酢酸エチルで抽出した。抽出物に水を加えて中
性とし、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をイソプロパツ
ールに溶解した。冷却後塩酸のイソプロパツール溶液を
加えた。塩酸塩（１１）をジエチルエーテルで洗浄し、
イソプロパツールから結晶化した。目的のＮ−メチル−
３−ピペリジル ３−メチルフラボン−８−カルボン酸
塩酸塩は、２−２８〜２２９℃で融解した。遊離ベース
をヘキサンから結晶化させた。融点９０〜９３℃。
る沈澱を酢酸エチルで抽出した。抽出物に水を加えて中
性とし、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をイソプロパツ
ールに溶解した。冷却後塩酸のイソプロパツール溶液を
加えた。塩酸塩（１１）をジエチルエーテルで洗浄し、
イソプロパツールから結晶化した。目的のＮ−メチル−
３−ピペリジル ３−メチルフラボン−８−カルボン酸
塩酸塩は、２−２８〜２２９℃で融解した。遊離ベース
をヘキサンから結晶化させた。融点９０〜９３℃。
実施例３
３−ヒドロキシキヌクリジン１２．８ｏ、ジメチルホル
ムアミド２４０ｍ１及びトリエチルアミン２０ｏからな
り、１０〜１５℃に冷却した撹拌混合液に、３−メチル
フラボン−８−カルボン酸クロライド“２９．８ｇを３
０〜４０分を要して添加した。温度を２０〜２５℃に至
らせ、混合物を４時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。
ムアミド２４０ｍ１及びトリエチルアミン２０ｏからな
り、１０〜１５℃に冷却した撹拌混合液に、３−メチル
フラボン−８−カルボン酸クロライド“２９．８ｇを３
０〜４０分を要して添加した。温度を２０〜２５℃に至
らせ、混合物を４時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。
生成する流出物を炭酸ブトリウム水溶液で洗浄し、次い
で水洗、−乾燥した。残漬を酢酸エチル：メタノール（
７：３容渥）及びクロロホルム：メタノール（８７：１
３容量）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマドグ
ラフィに付した。目的化合物の１１．２５０を得た。融
点１８０〜１８１℃。遊離ベースを塩酸のエタノール溶
液を加えることにより対応する塩酸塩（１３）に変換し
た。３−キヌクリジン ３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸塩酸塩をエタノールから結晶化させた。
で水洗、−乾燥した。残漬を酢酸エチル：メタノール（
７：３容渥）及びクロロホルム：メタノール（８７：１
３容量）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマドグ
ラフィに付した。目的化合物の１１．２５０を得た。融
点１８０〜１８１℃。遊離ベースを塩酸のエタノール溶
液を加えることにより対応する塩酸塩（１３）に変換し
た。３−キヌクリジン ３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸塩酸塩をエタノールから結晶化させた。
融点３０２〜３０５℃。
実施例４
シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノール４．６ｇを
無水ベンゼン１００１１に溶解した溶液に、撹拌下２０
〜２５℃に保持しつつ３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸クロライド７．５ｇを１５分を要して添加した。混
合物を１８時間遠流し、次いで室温にまで冷却した。生
成物を濾取し、酢酸エチルそ洗浄し、乾燥し、エタノー
ルから結晶化した。シス−２−ビペリジノーシク６ヘキ
シル ３−メチルフラボン−８−カルボン酸塩酸塩（８
）は、２５８〜２５９℃で融解した。
無水ベンゼン１００１１に溶解した溶液に、撹拌下２０
〜２５℃に保持しつつ３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸クロライド７．５ｇを１５分を要して添加した。混
合物を１８時間遠流し、次いで室温にまで冷却した。生
成物を濾取し、酢酸エチルそ洗浄し、乾燥し、エタノー
ルから結晶化した。シス−２−ビペリジノーシク６ヘキ
シル ３−メチルフラボン−８−カルボン酸塩酸塩（８
）は、２５８〜２５９℃で融解した。
トランス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノールを原料
として、同様にしてトランス体（１４）を得た。その塩
酸塩は２２２〜２２５℃で融解した。
として、同様にしてトランス体（１４）を得た。その塩
酸塩は２２２〜２２５℃で融解した。
シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノールに代え１，
１−ジメチル−２−ピペリジノ−エタノールを用いて１
．１−ジメチル−２−ピペリジノ−エチル ３−メチル
フラボン−８−カルボキシレートを得た。この化合物は
塩酸塩（５）の形態で直接単離され、融点２０３〜２０
７℃であった。
１−ジメチル−２−ピペリジノ−エタノールを用いて１
．１−ジメチル−２−ピペリジノ−エチル ３−メチル
フラボン−８−カルボキシレートを得た。この化合物は
塩酸塩（５）の形態で直接単離され、融点２０３〜２０
７℃であった。
この塩から遊離ベースを分離した。融点１０３〜１０５
℃。
℃。
更に下記塩類を製造した。
硝酸塩 融点１７９℃（分解）硫酸塩
融点２０８℃（分解）燐酸塩
融点１７５〜１７６℃（分解） マレイン酸塩 融点１４４〜１４８℃ｐ−トルエ
ン スルホン酸塩 融点１４９〜１５２℃シス−２−
ピペリジノ−シクロヘキサノールに代え、１５，１−ジ
メチル−２−（２−メチルピペリジノ）−エタノールを
用いて同様にして、１゜１−ジメチル−２−（２−メチ
ルピペリジノ）−エチル ３−メチルフラボン−８−カ
ルボキシレート（６）を得た。この化合物は、塩酸塩の
形態で融点１９４〜１９５℃であった。
融点２０８℃（分解）燐酸塩
融点１７５〜１７６℃（分解） マレイン酸塩 融点１４４〜１４８℃ｐ−トルエ
ン スルホン酸塩 融点１４９〜１５２℃シス−２−
ピペリジノ−シクロヘキサノールに代え、１５，１−ジ
メチル−２−（２−メチルピペリジノ）−エタノールを
用いて同様にして、１゜１−ジメチル−２−（２−メチ
ルピペリジノ）−エチル ３−メチルフラボン−８−カ
ルボキシレート（６）を得た。この化合物は、塩酸塩の
形態で融点１９４〜１９５℃であった。
この塩より遊離ベースを分離した。。これは融点７８〜
８０℃であった。下記各塩を同様にして製造した。
８０℃であった。下記各塩を同様にして製造した。
臭化水素酸塩 融点２０９℃
硝酸塩 融点１７０℃（分解）硫酸塩
融点１８４〜１８８℃マレインＳ！塩
融点１４７〜１４９℃ｐ−トルエン スルホン酸塩 融点１５７〜１５９℃実施例５ トロピン塩酸塩８．９ｇ及び３−メチルフラボン−８−
カルボン酸クロライド２２．５ｇの混合物を窒素雰囲気
下に１７０〜１７５℃で４時間加熱した。反応終了後フ
ラボン誘導体７．５ｇを更に添加し、混合物を再度同温
度で１１時間加熱した。冷却後生成物を粉砕し、水に懸
濁し６時間撹拌した。全体を濾過し濾液に水酸化ナトリ
ウムの稀薄水溶液を加えた。沈澱を遠心分離し、水洗、
乾燥した。目的化合物である３−メチルフラボン−８−
カルボン酸トロピルを、塩酸のエタノ・−ル溶液で処理
して対応する塩酸塩（１２）を得た。
融点１８４〜１８８℃マレインＳ！塩
融点１４７〜１４９℃ｐ−トルエン スルホン酸塩 融点１５７〜１５９℃実施例５ トロピン塩酸塩８．９ｇ及び３−メチルフラボン−８−
カルボン酸クロライド２２．５ｇの混合物を窒素雰囲気
下に１７０〜１７５℃で４時間加熱した。反応終了後フ
ラボン誘導体７．５ｇを更に添加し、混合物を再度同温
度で１１時間加熱した。冷却後生成物を粉砕し、水に懸
濁し６時間撹拌した。全体を濾過し濾液に水酸化ナトリ
ウムの稀薄水溶液を加えた。沈澱を遠心分離し、水洗、
乾燥した。目的化合物である３−メチルフラボン−８−
カルボン酸トロピルを、塩酸のエタノ・−ル溶液で処理
して対応する塩酸塩（１２）を得た。
融点２７６〜２７８℃。′
実施例６
２．３−エポキシ−１−プロパツール５．５５ｇ及びト
リエチルアミン８．３４０を無水ベンゼン１６５１に溶
かした液に、３−メチルフラボン−８−カルボン酸クロ
ライド２１．３０を２０℃下、４時間を要して徐々に添
加した。２０〜２５℃で混合物を２０時間放置し、次い
で水６０１を加えた。全体を１５分間撹拌し層分離を行
なった。
リエチルアミン８．３４０を無水ベンゼン１６５１に溶
かした液に、３−メチルフラボン−８−カルボン酸クロ
ライド２１．３０を２０℃下、４時間を要して徐々に添
加した。２０〜２５℃で混合物を２０時間放置し、次い
で水６０１を加えた。全体を１５分間撹拌し層分離を行
なった。
有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去して２．３−−エポ
キシプロピル ３−メチルフラボン−８−力ルボキシレ
ート１８．９５０を得た。融点１０３〜１０５℃。
キシプロピル ３−メチルフラボン−８−力ルボキシレ
ート１８．９５０を得た。融点１０３〜１０５℃。
２．３−エポキシプロピル ３−メチルフラボン−８−
カルボキシレート１６．８ｇ、アセトニトリル１００１
、ピペリジン５．５１及びトリエチルアミン７１からな
る混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を留去し、
茶色油状残渣をベンゼン７５１で２度洗浄した。かくし
て生成する２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プロピル
３−メチルフラボン−８−カルボキシレートを対応す
る塩酸塩（７）に変換した。融点１８７〜１８９℃。
カルボキシレート１６．８ｇ、アセトニトリル１００１
、ピペリジン５．５１及びトリエチルアミン７１からな
る混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を留去し、
茶色油状残渣をベンゼン７５１で２度洗浄した。かくし
て生成する２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プロピル
３−メチルフラボン−８−カルボキシレートを対応す
る塩酸塩（７）に変換した。融点１８７〜１８９℃。
実施例７
適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして下記各３
−メチルフラボン−８−カルボン酸のエステル類を得た
。
−メチルフラボン−８−カルボン酸のエステル類を得た
。
（２） １−メチル−３−ピペリジノ−プロビルエス
テル、塩酸塩１／２水和物とし て分離、融点１６１〜１６８℃。
テル、塩酸塩１／２水和物とし て分離、融点１６１〜１６８℃。
（１０） １−メチル−２−ピペリジルエステル融点
１０３’−１０５℃。
１０３’−１０５℃。
（３） １−メチル−２−ピペリジノ−エチルエステ
ル、塩酸塩１水和物として分離、（４） １−−フ
ェニル−２−ごペリジノーエチルエステル（塩酸塩）、
融点２１９〜 ２２１℃。
ル、塩酸塩１水和物として分離、（４） １−−フ
ェニル−２−ごペリジノーエチルエステル（塩酸塩）、
融点２１９〜 ２２１℃。
（９） ２−ピペリジノメチル シクロヘキシルエス
テル、塩酸塩として融点２３６ ５・２３７℃。
テル、塩酸塩として融点２３６ ５・２３７℃。
（以 上）
１頁の続き
■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ ４０５／１２ １１１００ ３１１１００ ） ０発 明 者 アルベルト・タジャナ イタリー国ミラノ・ヴイア・オ ムボニ３ ０発 明 者 レンジ・ペニーニ イタリー国ミラノ・ヴイア・リ シアレリ８ ０発 明 者 ビニトロ・カズラーニ イタリー国力ザール・プステル レンゴーヴイア拳エフ・カバ口 ツテイ１１２ ０発 明 者 ガブリニレ・グラツイアニイタリー国ア
レーセ・ヴイア・ ディ・プラタニ８ ０発 明 者 シルバノ・カサデイオ イタリー国ミラノ・ヴイア・タ ンターデイニ１５ −７５壮
（Ｃ０７Ｄ ４０５／１２ １１１００ ３１１１００ ） ０発 明 者 アルベルト・タジャナ イタリー国ミラノ・ヴイア・オ ムボニ３ ０発 明 者 レンジ・ペニーニ イタリー国ミラノ・ヴイア・リ シアレリ８ ０発 明 者 ビニトロ・カズラーニ イタリー国力ザール・プステル レンゴーヴイア拳エフ・カバ口 ツテイ１１２ ０発 明 者 ガブリニレ・グラツイアニイタリー国ア
レーセ・ヴイア・ ディ・プラタニ８ ０発 明 者 シルバノ・カサデイオ イタリー国ミラノ・ヴイア・タ ンターデイニ１５ −７５壮
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中ＺはＮ−メチルピペリジル基、トロピル基又はキ
ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、脚本数１−〜４の
アルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒドロキシ
ル基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこ゛れらが結合す
る炭素原子と共に、炭素数４〜６のシクロアルキル基を
示１゜Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４のアルギル基を
示す。）で示される藻を示す。〕 で表わされることを特徴とする３−メチルフラボン−８
−カルボン酸エステル類及びその薬理的に許容される塩
。 ２．３−（２−メチルピペリジノ）−プロピル３−メチ
ルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ３、 Ｎ−メチル−３−ピペリジル ３−メチルフラボ
ン−８−カルボキシレートである特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ４．３−キヌクリジル ３−メチルフラボン−８−カル
ボキシレートである特許請求の範囲第１墳に記載の化合
物。 ５、シス−２−ピペリジノ−シクロｌ−キシル ３−メ
チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ６、トランス−２−ビペリジノーシク０ヘキシル３−メ
チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ７．１．１−−ジメチル−２−ピペリジノ−エチル３−
メチル−フラボン−８−カルボキシレートである特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．１．１−ジメ千ルー２−（２−メチルピペリジノ）
−エチ肛 ３−メチルフラボン−８−力ルボキシレート
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、トロピル ３−メチルフラボン−８−カルボキシレ
ートである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０．２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プロビル３−
メチルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 １１．１−メチル−３−ピベリジノープ０ビル ３−メ
チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 １２．１−メチル−４−ごベリジル ３−メチルフラボ
ン−８−カルボキシレートである特許請求の範囲第１−
に記載の化合物。 １３．１−メチル−２−ピペリジ、ノーエチル ３−メ
チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 １４、ｉ−−フェニル−２−ピペリジノ−エチル ３−
メチルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 １５．２−ピペリジノメチル−シクロヘキシル ３−メ
チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 １６、一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハラ
イドと一般式 〔式中Ｚ Ｇ、ｔＮ−メチルピペリジル基、トロピル基
又はキヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素、数１〜４の
アルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒドロキシ
ル基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこれらが結合する
炭素原子と共に炭素数４〜６のシフ０アルキル基を示す
。Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す
。）で表わされる基を示す。〕 で表わされるアミノアルコールとを綜合反応させること
を特徴とする一般式 〔式中２は上記に同じ〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル類及びその薬理的に許容される塩の製造法。 １７、Ｘが塩素原子を示す特許請求の範囲第１６項に記
載の方法。 １８、溶媒の不存在下、１４０’Ｃ〜２００”Ｃ下で、
アミノアルコールと過剰のフラボン誘導体とを加熱する
特許請求の範囲第１６項又は第１７項に記載の方法。 ９、溶媒の存在下、０℃〜溶媒の還流温度で、アミノア
ルコールと等モル量のフラボン誘導体とを反応させる特
許請求の範囲第１６項又は第１７項に記載の方法。 ２０、酸−結合試薬の存在下に実施される特許請求の範
囲第１９項に記載の方法。 ２１、一般式 〔式中Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基を示す。〕 で表わされるピペリジン誘導体と２，３−エポキシプロ
ビル ３−メチルフラボン−８−カルーボキシレートと
を触媒の存在下に反応させることを特徴とする一般式 〔式中７は式 （式中ｎは１、Ｒ及びＲ１は共に水素原子、Ｒ２はヒト
０キシル基を示す。Ｒ３は上記に同じ。）で示される基
を示す。〕 で表わさ−れる３−メチルフラボン−８−′カルボン酸
エステル類及びその薬理的に許容される塩の製造法。 ２２、触媒がトリエチルアミンである特許請求の範囲第
２１項に記載の方法。 ２３、溶媒中、２０℃〜８０℃下に、箸モル量のフラボ
ン誘導体及びピペリジン誘導体を用いて行なわれる特許
請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４、一般式 〔式中ｌはＮ−メチルピペリジル基、トロピル基又はキ
ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒドロキシル
基を示すか又はＲ，Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する炭
素原子と共に、炭素数４〜６のシクロアルキル基を示す
。Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す
。）で示される基を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル類及びその薬理的に許容される塩から選ばれた少な
くとも１種の化合物を薬理担体と共に含有することを特
徴とする筋肉弛緩、カルシウム遮断、局所麻酔及び抗炎
症作用剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8122158 | 1981-07-17 | ||
| GB8122158 | 1981-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5835185A true JPS5835185A (ja) | 1983-03-01 |
| JPH0251914B2 JPH0251914B2 (ja) | 1990-11-08 |
Family
ID=10523330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57123732A Granted JPS5835185A (ja) | 1981-07-17 | 1982-07-14 | ３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル類 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0072620B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5835185A (ja) |
| KR (1) | KR870000275B1 (ja) |
| AR (1) | AR231543A1 (ja) |
| AT (1) | ATE16806T1 (ja) |
| AU (1) | AU553322B2 (ja) |
| CA (1) | CA1221969A (ja) |
| DE (1) | DE3267782D1 (ja) |
| DK (1) | DK160498C (ja) |
| ES (1) | ES513993A0 (ja) |
| FI (1) | FI73677C (ja) |
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| HU (1) | HU189601B (ja) |
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