JPS58225089A - チエノピリミジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

を有す・る新規なチェノ［２，３−ｄ　）ピリミジン誘
導体およびその薬学的に許容される酸付加塩並びにその
製造法に関するものである。さらに詳しくは血糖峠下作
用、血小板凝集抑制作用を示すチェノ（２，３−（１）
ピリミジン誘導体に関するものである。 上１１式中、Ｒ１はｆ換分とし”Ｃ水酸基、アミ７基、
モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基またはアシル
アミ／基を有しＣもよいモノ若し基（式中、Ａは酸素原
子、漣換分とし゛Ｃ低級アルキル腿、アシル基、アラル
キル基、アリール基若しくは低級アルコキシカルボニル
基を有してもよい窒素原子、（レタ黄原子、カルボニル
Ｗ１アミド基（−ＭＨＩ！ｌ！−基）またはＮ−アシル
アミド基から選Ｊノ（ご７’１．７ｔものを介し一〇も
よい、−Ｎ、基と共に全体と（−で三員環乃至六員環状
アミノ基を形成する基を示す。）を示し、Ｒ２けアミ７
基または直侯分として水酸基、アミ７基、モ／若しくは
ジ低級アルキル置換アミノ基またはアシルアミノ基を有
してもよいモノ若しくはジ低級アルキル置換アミ７基を
示し、ｎは３乃至６の整数を示す。 本発明者らはチェ／　［２，３−（Ｌ　）ピリミジン酵
導体の合成およびその薬理作用について鋭意研究を重ね
た結果、新規でありかつ有用な化合物を見出すことに成
功し本発明を完成した。 本発明の目的は血糖降下作用、血小板凝集抑制作用を示
す新規なチェ／［２，３−（１）ピリミジン訪導体を提
示することである。 内１１記一般式において、好適にはＲ４が置換外として
水酸基、アミノ基、例えばメチルアミ／、ジメチルアミ
／、エチルアミ／、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
／、ジｎ−プロピルアミ／、イソプロピルアミノ、ｎ−
ブチルアミノ、インブチルアミ／のようなモノ若しくは
ジ低級アルキル１を侯アミ７基、ポルミルアミノ基また
は例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミ／、ｎ−ブ
チリルアミノ、インブチリルアミノ、イミノ若しくはベ
ンゾイルアミ／、ｐ−メチルベンゾイルアミノ、ナフト
イルアミノのような芳香族アシルアミ／のようなアシル
アミノ基を有してもよいメチルアミ／、ジメチルアミ／
、エチルアミ／、ジエチルアミ／、ｎ−プロピルアミノ
、モロ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、インブチルアミノのようなモノ若しくはジ
低級アルキル置換アミ７基として例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ルのような低級アルキル基、ホルミル基、アセチル、プ
ロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリ
ル、インバレリルのような低級脂肪族アシル、ベンゾイ
ル、ｐ−メチルベンゾイル、ナフトイルのような芳香族
アシル、置換外としてメトキシ、ハロゲン原子、ニド

【
】、メチレンジオキシなフェニル環上に有してもよいシ
ンナモイル若しくはフロイル、テノイル、ニコチノイル
のような複素環アシルのようなアシル基、べ、ジャ、ｐ
−メチルベンジルのよりなアラルキル基、フェニル、ｍ
−４！Ｊル、１）−ト’Ｊル、ｍ−クロルフェニル、ｐ
−メトキシフェニル、ナフチルのようなアリール基若し
くはメトキンカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−７
”ロ添キ＝カルボニル、イソブトキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基を有してもよい窒素原子、
硫黄原子、カルボニル基、アミド基“またはＮ−アセチ
ルアミド、Ｎ−ペンブイルアミドのよりなＮ−アシルア
ミド基から選択されたものを介してもよい、−Ｎ　　基
と共＼ に全体として三員環乃至人員環状アミ７基を形成するｉ
＆を示す。）であり、Ｒ２がアミ７基または置換外とし
て水酸基、アミ／基、例えばメチルアミ／、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、インブ
チルアミ／のようなモノ若しくはジ低級アルキル置換ア
ミノ基、ホルミルアミ／基または例えばアセチルアミノ
、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミ／、イソブチ
リルアミノのような低級脂肪アシルアミノ若しくはベン
ゾイルアミノ、ｐ−メチルベンゾイルアミノ、ナフトイ
ルアミノのような芳香族アシルアミノのようなアシルア
ミ／基を有してもよいメチルアミ／、ジメチルアミノ、
エチルアミ／、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、
イソプロピルアミ／、ｎ−ブチルアミ／、インブチルア
ミｌのようなモノ若しくはジ低級アルキル置換アミ７基
であり、ｎが３乃至５の整数である化合物をあげること
ができる。 前記一般式（１）において、さらに好適にはＲ４が置換
外として水酸基、アミ／基またはメチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピ
ルアミ／、モロ−プロピルアミノ、イソプロピルアミ／
、ｎ−ブチルアミノ、インブチルアミノのようなモノ若
しくはジ低級アルキル置換アミノ基を有してもよいメチ
ルアミ／、ジメチルアミ／、エチルアミ／、ジエチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミ／、ジｎ−プロピルアミ／、イ
ソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、インブチルアミ
／のような七ノ若基（式中、Ａは酸素原子、置換弁とし
てメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチルのような１氏級アルキル基、ホルミ
ル基、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｎ−バ
レリルのような１氏級脂肪族アシル基、ベンゾイル、ｐ
−メチルベンゾイルのような芳香族アシル基、置換弁と
してメトキシあるいは塩素原子をフェニル環上に有して
もよいシンナモイル基、フロイル、デ／−ｆルのような
陳素壌アシル基、ベンジル、ｐ−メチルベンジルのよう
なアラルキル基、フェニル、ｍ−トリル、ｍ−クロルフ
ェニルのようなアリール基若しくはエトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イ
ンフトニル基を有してもよい窒素原子、硫黄原子、カル
ボニル基、アミド基またはＮ−アセチルアミド基から選
択さｎたものを介してもよい　　Ｈ／＼ 基と共に全体として王負項乃至七員環状アミ７基を形成
する基を示す。〕であり、Ｒ２がアミ／基または置換弁
とし°Ｃ水酸基、アミ７基、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミ／、ジエチルアミ／、ｎ−プロピルア
ミ／、イソプロピルアミ／、ｎ−ブチルアミノ、インブ
チルアミノのようなモノ若しくはジ低級アルキル置換ア
ミノ基、ホルミルアミ７基またはアセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ｎ−ブチルアミノインブチリルアミ／
のような低級脂肪族アシルアミノ基を有してもよいメチ
ルアミノ、ジエチルアミ／、エチルアミ／、ジエチルア
ミ／、ｎ−プロピルアミ／、イソプロピル“７’ミ／、
ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノのようなモノ若し
くはジ低級アルキル置換アミ７、ｊｉであり、ｎが３乃
至５の整数である化合物をあげることができる。 前記一般式（１）において、特に好適にはＲ１が置換弁
として水酸基またはアミ／基を有してもよいメチルアミ
ノ、ジメチルアミ／、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチル
アミ／、インブチルアミノのようなモノ若しくはジ低級
アルキル置換アミ／基、１−アジリジニル、１−アジリ
ジニル、３−オキソ−１−アセチジニル、１−ピロリジ
ル、３−オキソ−１−ピロリジル、ピペリジ／、３−オ
キソピペリジノ、４−オキソピペリジノのようなカルボ
ニル）Ｉ！、ヲ介してもよい三員環乃至六員環状脂肪族
アミ／基、オキサゾリジン−３−イル基、モルホリノ基
、テトラヒドロ−１，３−オキサチン−３−イル基、チ
アゾリジン−３−イル基、チオモルホリフ基、−テトラ
ヒドロ−１，３−チオオキサチン−３−イル基、１つの
窒素原子が置換弁としてメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチルのような低級アルキル基、
ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、
ｎ−バレリルのような低級脂肪族アシル基、ベンゾイル
、ｐ−メチルベンゾイルのような芳香族アシル基、置換
弁としてメトキシをフェニル環上に有してもよいシンナ
モイル基、フロイル、テノイルのような複素環アシル基
、ベンジル、ｐ−メチルベンジルのようなアラルキル基
、フェニル、ｍ−トリルのようなアリール基若しくはメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ　−プロポ
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基を有してもよいイミダゾリジン
−１−イル基、１．３−ジアザヘキサン−１−イル基、
ピペラジン−１−イル基若しくはホモピペラジン−１−
イル基または３−オキソピペラジン−１−イル基であ夛
、Ｒ２がアミ／基または置換弁として水酸基、アミ７基
、メチルアミ／、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエ
チルアミ／、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
、ｎ−ブチルアミ／、インブチルアミ／のようなモノ若
しくはジ低級アルキル置換アミノ基、ホルミルアミ曵　
　　　　７基またはアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ｎ−ブチリルアミノ、インブチルアミノのような低
級脂肪族アシルアミ／基を有してもよいメチルアミ／、
ジメチルアミノ、エチルアミ／、ジエチルアミノ、ｎ−
プロピオニル／、イソプロピルアミノ、ｎ−エチルアミ
／、イソブチルアミノのようなモノ若しくはジ低級アル
キル置換アミノ基であり、ｎが３乃至５の整数である化
合物をあげることができる。 前記一般式（１）において、最も好適ＶこはＲ１が置換
分として−ｒアミノ基有してもよいメチルアミノ、ジメ
チルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ／、
インブチルアミ／のよつなモノ若しくはジ低級アルキル
ｉ＆　Ｊｔ４アミ７基、１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、ピペリジ／のような四員項乃至六員環状脂肪族
−ｒミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基または１
つの窒素原子が置換分としてメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、ベンゾイル、２−テメイル、２−フロイル、ベンジ
ル、フェニル、メトキシカルポール、エトキンカルボニ
ル、ｎ−プロポキンカルボニル、インプロポキシカルボ
ニル、ｎ−ブトキシカルボニル若しくけイソブトキシカ
ルボニル基を有してもよいピペラジン−１−イル基であ
り、Ｒ２がアミ７基または置ｊ灸分として水酸基モ・有
してもよいメチルアミ７基、ジメチルアミ７基、エチル
アミノ基、ジエチルアミノ％、ｎ−プロピルアミノ７６
、イソプロピルアミノ％、ｎ−ブチルアミノ基であり、
ｎが３乃至５の整数である化合物をあげることができる
。 捷だ前６己一般弐（１）を有する化合物は必要に応して
薬学的にｉｆｆ容される酸付加塩の形にするこ８、工き
お。ヤ。よ、ケラや、ヵ、よゆアカ性化　　　　゛１合
物の毒性を増大しない酸との塩を意味するもので、これ
らの酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸のような鉱酸
、並びに酢酸、シュウ酸、晒石散、クエン酸、安息香酸
、グリコ”　敵、グル：ｌン酸、クルクロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール敵、リンゴ酸、レブリン酸の
ような胸機識の塩をあげることができる。 本発明の代表的な化合物を例示するき表−１のとνシで
ある。 なお、表中、Ｍｅ　、　ＰＣ、ＰｒおよびＰＴｈはそれ
ぞれメチル基、エチル基、プロピル基およびフェニル基
を示す。 表　　　１ Ｒ，。 ｉ２　　　　１１！ＪＩＮｌ（Ｍｅ　　　　　５１４　
、　　０　　　　ＮＨ４ ２ １ｓ　　　ＯＮＨ２５ １６０ＮＨ２３ １７０ＮＨ，４ １Ｂ　　　ＩＣ）　　　　ＮＨ２５ ２３ｎａ　　　　　ＮＨＭｅ　　　　　４２７　　　　
　　Ｎ　　ＮＨ１’ＪＨＢｔ　　　　　　　　５し一ノ ３１　　　「１ＨＮ／′Ｊ０１ ＼−し、。Ｈ３ ３２υＨＮ／′Ｊ０Ｈ ・い、ＯＲ’ ３３　　　　ＮＮＨＮ”Ｈ５ しＪ　　　　　　　　　　　　　＼ノ＾＼０Ｈ３４ＮＨ
Ａ、／ＮＨＮＨ２３ ３５ＮＨ７”ＶＮＨＮＨ２４ ３６ＮＨ／ＶＮＨＨＨ２５ ３７ＮＨ△／ＮＨＯＯＭｅ　　ＮＨ２３３Ｂ　　　　Ｎ
Ｈ／ＶＮＨＯＯＭ８　　ＮＨ２４３ｇ　　　　ＮＨＮＮ
ＨＯＯＭ　ｅ　　　Ｎ　Ｈ２５４４Ｎ　Ｎ−Ｍｅ　　　
　Ｎ〜０Ｈ ｆ−） −・−３゜Ｈ４ ４Ｔ　　　Ω−Ｐｈ　　　　ＮＨ２５ Ｘ＋Ｊ ５５　　　　　　Ｎ　　Ｎ−０ＨＯＮＨＭｅ　　　　　
　　　４（−） ５７ＮＮ−ＧＨｕＮＨＩｔ４ （−） ６ｇ　　　　　　Ｎ　　Ｎ−０ＨＯＮＨハツＯＨ５＼」 ６、Ｎ８−６□。　　Ｎ〆０１３ ｒ−λ 〜」　　　　　　　　　　　　＼／＼０Ｈ６２Ｎ　−Ｉ
Ｊ−（！ＨＯＮごＨ４ ｒ−八 ■Ｊ　　　　　　　　　　　　ゝリハ＼ＯＩ：１６３　
　　　Ｎ　Ｎ−０ＨＯＮ／″′−′。Ｈ４Ｆ−λ リ　　　　　　　　　　　＼／＼−０Ｈ１１４ＲＮ−Ｕ
ｕｕｅ　　　　ＮＨ２３（−〕 Ｔ６　　　　υ−ＯＱ々　ＮＨ２３ ７７ＮＮ−００−［１１ＮＨ２４ Ｘ−／　　　　　　８ ８０Ｕ−Ｃｏ−口　ＮＨ２３ ８１「″ｍ、−ａｏ−口　ＮＨ２４ しＪＯ ８２Ｑ−ｔ’１ｆＪｃｌ　　ＮＨ２５ ８３Ｎ　Ｎニー０００Ｈ謬０Ｈ−Ｐｈ　　ＮＨ４し　　
　　　　２ ８４　　　　　　　　ｙ−ダー（）ＯＯＨコ０Ｈ（＝Σ
ＯＭθ　　ＮＨ２４Ｂ　５　　　％ｊ＋−０００Ｈ−Ｏ
ＨＧ誌ＮＨ２４８６Ｎ机、　　　　　　　ＮＨ２３ ８７ＮＫｔ２１ＪＨ２４ ＨＮ１仁、、　　　　　　　　　　　　ＮＨ２ｇ５９　
　　　　ＮＨ（１−Ｐｒ）　　　　ＮＨ２３９０Ｎｈ　
（ｉＰ　ｒ　）　　　　ＮＨ２４９１ＮＨ（１−Ｐｒ）
　　　　ＮＨ２Ｓ本発明による新規化合物（１）は以下
に示す方法によって製造することができる。 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（２）Ｒ１ 上記式中、Ｒ，、Ｒ２およびｎＶｉ、前述したものと同
意義を示し、Ｒ３は水素原子または置換分として水酸基
、アミ７基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミ／基
ま九はアシルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を
示し、Ｒ４は置換分として水酸基、アミノ基、モノ若し
くはジ低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミ７基
を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｒ５は置換分と
して水酸基、アミ７基、モノ若しくはジ低級アルキル置
換アミノ基またはアシルアミノ基を有してもよいモノ若
しくはジ低級アルキル置換置換分として低級アルキル基
、アシル基、アラルキル基、アリール基若しくは低級ア
ルコキシ択されたものを介してもよい、ＨＮζ基と共に
全体とし゛Ｃ三員環乃至人員環状アミノ基を形成する基
を示す。）を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル若
しくはアリールスルフィニル基まｆｒａ　低級アルキル
若しくはアリールスルホニル基を示す。 第１工程は一般式口を有する化合物を製造する工程で、
本工程は一般式（■）を有する化合物を塩基の存在下不
活性溶剤中に一般式Ｒ２Ｈ（式中Ｒ２は前述したものと
同意義を示す。）を有するアミン化合物と接触させるこ
とにより達成することができる。本工程の原料である化
合物叩において、Ｘが塩素、臭素または沃素のようなハ
ロゲン原子を示す化合物は公知の方法（、Ｔ−Ｍａｄ。 Ｏｈｅｍ、　、２４３７６（Ｉ　Ｂ　８１　）　、　ｌ
にょル製造することができ、Ｘはメチルスルフィニル、
エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−
ブチルスルフィニル、インブチルスルホニルのような低
級アルキルスルフィニル基、ベンセンスルフィニル、ｐ
−トルエンスルフィニル、ナフチルスルフィニルのよう
なアリールスルフィニル基、メチルスルホニル、エチル
スルボニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスル
ホニル、インブチルスルホニルのような低級アルキルス
ルホニル基またはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニル、ナフチルスルホニルのようなアリールスルホ
ニル基を示す化合物は公・　　知力法（５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　１９７２　、２６８　）に従って得られる一般式
　　ＢＨ ｃ式中、ｎは前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物を常法に従って、アルキル若しくはアリール化し
た後、得られた化合物を常法に従って酸化することによ
り製造することができる。 本工程において使用される塩基としては、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミ／）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン
−７（ＤＢＵ　）のような有機塩基または炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムのような無機塩基をあげることができるが、過剰に
原料のアミン化合物（Ｒ２Ｈ）を使用することもで′き
る。好適にはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＨのよう
な有機塩基または過剰の原料アミン化合物（Ｒ２Ｈ）で
ある。使用される溶剤としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロ
リド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、インプ
ロパツール、ｎ−ブタノール、イソブメ／−ル、イソア
ミルアルコールのようなアルコール類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリ
ルトリアミドのようなアミド頌またけジメチルスルホキ
シドをあげることができるが、好適にはメチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類またはメ
タノール、エタノール、ｎ−７’ロバ／−ル、インプロ
パツール、イソアミルアルコールのようなアルコール類
である。反応温度ｅよ一１０℃乃至４０℃であるが好適
にはＯＣ乃至室温である。反応時間は主に反応温度、原
料化合物または使用される塩基の種類によって異なるが
通常１時間乃至５日間である。 反応終了後、本反応の目的化合物（至）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水と混
和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフィーな
どによって更に精製することができる。 Ｍ２工程は一般式（財）を有する化合物を製造する工程
で、本工程は一般式（ト）を有する化合物を塩基存在下
不活性溶剤中に一般式 （式中、Ｒ５およびＲ４は６１１述したものと同意義を
示す。）あるいｔま一般式ＨＩＢ（式中、Ｂは前述した
ものと同意義を示す。）を有するアミン化合物と接触さ
せることにより達成することができる。 本工程において使用逼れる塩基および溶剤は前記第１工
程でＸｌ−べたものと同様のものである。 反応温度は０℃乃至３００℃であるが好適には５０℃乃
至２００℃である。反応時間は王に反応温度、原料化合
物または使用される塩基の種類によって異なるが、通常
１時間乃至１０時間である。 また、Ｒ２およびＲ５が同一のアミ／基を示す化合初動
は化合物（ＩＩ）に２当着以上のアミン化合物（ＲＨ）
を本工程と同様の反応条件下に反応させることにより直
接製造することもできる。 反応終了後、本反応の目的化合物（財）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水と混
和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去すること
？こよって得られる。得られた目的化合物は必反ならば
常法、例えば再結晶、再沈澱まだはクロマトグラフィー
などによって史に生前製することができる。 第３工程は所望に応じて、第２工程で得られる化合物語
の置換基Ｒ５に含まれるγシルアミノ鳩のアシル基を除
去しで、−ＮＨ基を復元するエコキシカルボニルアミ／
基に変換する工程である。 アシルアミ７基のアシル基を除去して、−ＮＨ基を復元
する反応は相当する化合物（財）を不活性浴剤下に酸ま
たはアルカリと接触することにより達成することができ
る。本反応に使用される絵としては１塩酸、硫酸、硝酸
のような鉱酸またはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸をあげること
ができ、アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水飲化
カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化
物をあげることができるが、好適には塩酸、硫酸、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリツムである。開用される
浴剤としては本反応に関与しないものなら特に制限され
ないが、水、メメ／−ル、エタノール、ｎ−７’ロバ／
−ルのようなアルコール類または含水アルコール類をあ
げること：ができる。反応温度は室昌乃至２００℃であ
るが好適には５０℃乃至１５０℃である。反応時間は主
に反応温度、原料化合４　　　　　物または使用される
酸の種類によって異なるが通常１０分間乃至１０時間で
ある。 上記の復元された一ＮＨ基をアシルアミノ基若しくにア
ルコキンカルボニルアミ７基に変換す量 る反応は復元された一ＮＨ基を有する化合物を不活性浴
剤下に、カルボン配着］−＜は炭酸反応性紡導体と接触
させることによって達成することができる。本Ｊｉ応に
使用されるカルボン飲反応性訪導体として打Ｌ１アセチ
ルクロリド、アセチルプロミド、プロピオニルクロリド
、プロピオニルプロミド、ｎ−ブチリルクロリド、ｎ−
バし・リルクロリド、イソ７ｓｌ　ｌ／グリルロリド、
ペンプイルクロリド、ベンゾイルプロミド、ｐ−メチル
ベンゾイルクロリド、ナフトイルクロリドのような脂肪
族若しくは芳香族カルボン酸ハライド１．炭酸メチル、
炭酸エチルのような炭酸モ／低級アルキルエステルある
いに炭酸フェニル、炭、酸ナフチルのような炭酸モノア
リールエステルと酢酸、プロピオン酸、安り、香酸、ケ
イ皮酸、フランカルボン酸のようなカルボン酸との混合
酸無水物または無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息
香酸のような脂肪族若Ｌ　＜け芳香族カルボン酸の無水
物をあげることができるが、好適には脂肪族カルボン散
着しくけ芳香族カルボン絃クロリドまたは炭酸モノ低級
アルキルエステルと酢酸、ケイ皮酸のようなカルボン酸
との混合酸無水物である。使用される炭酸反応性線導体
としては、クロル炭酸メチル、ブロム炭酸メチル、クロ
ル炭酸エチル、ブロム炭酸エチル、クロル炭酸ｎ−プロ
ピル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸ｎ−ブチル
の」：うなハロ）ｌ／炭酸低級アルキルまたはクロル炭
酸フェニル、ブロム炭酸フェニルのようなハロゲノ炭酸
アリールであるが好適にはクロル炭酸低級アルキルであ
る。使用される溶剤としては本反応に関与しないものな
らば特に制限されないが、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素ａ、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブ
タンのよちな脂肪族炭化水素類、エーテル、テトラヒド
口フランのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化縦索のようなハロゲン化炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸
エチル′またけ酢酸ｎ−プロピルのようなエステル類を
あげることができるが、芳香族炭化水素類若１−＜はハ
ロゲン化炭化水素類が好適である。反応温度は通常０℃
乃至室温であり、反応時間は通常１時間乃至２０時間で
ある。 また、反応を促進させるために脱酸剤としてトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）
のような有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機
塩基を使用することができるが、好適な脱酸剤としては
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
ＤＢＵのような有機塩基があげられる。 アミド基をＮ−アシルアミド基に変換する反応はアセチ
ルクロリド、ベンゾイルクロリドのようなカルボン酸ク
ロリドを用いて、前述の−ＮＨ基をアシルアミノ基若し
くはアルコキシカルボニルアミ７基に変換する反応と同
様の反応条件に従って達成される。 以上の３つの反応終了後、各反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。 例えば反応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水
洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた
目的化合物は必要ならば常法例えば再結晶、再沈澱また
はクロマトグラフィーなどによって更に精製することが
できる。 本発明の前記一般式（１）で示されるチェノピリミジン
誘導体は糖尿病、血栓症を対象とする予防および治療剤
として有用なものである。従っで、本発明化合物は、こ
れを錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤など
として経口的に投与、または注射剤、坐剤等として非経
口的にツうよ、。よよ、。□１５ゎ、。ヤ。ワ、゛。 鼠は年令、症状、投与方法等により異なるが、通常成人
に対し１日１〜３０００１Ｑであり、好ましくは１日２
〜ｓｏａｍｙ）を１回または数回に分けて投与すること
が可能である。 次に本発明の化合物を実施例をあげて具体的に説明する
が、これらの実施例は本発明を制限するものではない。 実施例１゜ テトラヒドロフラン！１００ｉＪに水冷却下アンモニア
を飽和させた。この中に２．４−ジクロロ−５，６−チ
トラメチレンチエＩＣ２，３−ｄ）ピリミジン３０ｔを
加えた後室温で４日間攪拌した。 溶媒を留去し析出する結晶を水洗後戸取した。 テトラヒドロフランより再結晶して目的物を得た。（収
率８０％） 融点：２７８〜ｚａｏ’ｃ［分解〕 アンモニアあるいはかわりにそれぞれ相当するアミンを
用いて実施例１と同様の方法で実施例２〜Ｂの２−クロ
ロチェ／［２，３−ｃｌ］ピリミジン訪導体を合成した
。その結果を表２に示す。 表　　　２ Ｒ９ ２ＮＨ３２７１１〜２８０〔分解〕６５３　　ＮＨ、５
２５５〜２５７　５５ ４　ＮＨＭｅ　　４１９４〜１８６　１１２５　ＮＨＭ
ｏ　３２０１〜２０２　９４６　ＮＨＡ７０Ｈ４１７１
〜１７２　７１１Ｂ　　　　ＮＨへｙ１４９０００Ｈ４
２０Ｇ〜２０２　　　　３６実施例９゜ ジン ２−クロロ−４−アミノ−５，６−チトラメチレンチエ
ノ［：　２．３−　ｄ　］ピリミジン１．５ｔとピペリ
ジン２ｍｌとをイソアミルアルコール１０ｍ１中で１時
間加熱還流した。析出晶を岬取しエタノールより再結晶
して目的物を得た。（収率５５％） 融点二１１３〜１１４℃ 赤外吸収スペクトルν（ＫＢｒ）：３５３０，３３００
゜３２００．１５９５ 常法により目的物の２塩酸塩を得た。 融盾：１８２〜１８４℃ 実施例２〜８の化合物よりそれぞれ和尚するアミンを用
いて実施例９と同様の方法で実施例１０〜２１のチェノ
［２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を合成した。その結果
付表３に示す。 表　　　３（１） １４　　　　ＮＨ／ＶＮＨＯＯＯＨＮＨ’　　　　　　
４　　　　５６２ ｒ−） ２２　　　　　Ｎ　　Ｎ−０ＨＯＭＨ〜ＯＨ４２９１（
−） ２５　　ＮＮ０Ｏリ　　ＮＨ２４５４ （−） ２６　　　　　ＮＨｚｙＮＨＯＯｏＨＮＨ／＼１０Ｈ４
４５表　　　３　（２） ＊ノ Ｔｏ　　　　３０５〜３０６（分解）　３４５０，３３
００，３２１０ｊ１ｆＪ２０＊） １１　　　２０１〜２０ｇ（分＄１）３４００．１６１
Ｑ、１５９０＊） １２　　　２９１〜２９３（分解）　３３００，１６２
５．１５８８１３　　　２３４〜２３５　　　　　３５
３０．３３４Ｇ、３２２ｔＪ、１６７０ｊ６２８ １４　　２２９〜２３１（分解）　ｋ４８Ｇ、３４１０
，３３３０，１６５７゜６３０ １５　　　１２２〜１２４　　　　　３５２０．３４０
０．１６１２１６　　　　１１１５　〜１８７　　　　
　　３４００．３３２Ｇ、３２００．１８１５゜６００ ＊） １７　　２４１〜２４３（分解）　　３３００，３１１
０．１６５Ｇ、１６００＊） １８　　　２１２〜２１４　　　　　　３４００，３２
８０，１６３５，１５９０＊） １９　　　２３４〜２３６．　　　　　３３２０，３０
１１０，１６３８，１８００２０　　　２２９〜２３１
　　　　　　３４５０，３３００，３２２０．１６５８
゜６２０ ２１　　　２４３〜２４４　　　　　　３５２０．３３
１０，３２２０．１６６５゜６３０ ２２　　　１８９〜１９１　　　　　３４３０，１６６
０．１５７５２３　　　１４６〜１４１　　　　　３３
２０ｊ１６８０ｊ１５＋１５２４　　　２４３〜２４４
　　　　　３３８０，３２７０，３１１０．１７１０゜
１６５０ ＊） ２５　　　２５９〜２６１（分解）３３４０．：１２８
０．１６５Ｇ、１６２０゜６００ ２６　　　１５２〜１５３　　　　　３３７０，３３０
０．１６８Ｂ、１６２５゜５１５ 実施例２乙 ピヱ 経路（ａ）脱ホルミル化による方法 ２−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−４−アミノ
−５，６−チトラメチレンチエノ〔２゜３−ｄ〕ピリミ
ジン０．　ａ　ｆをｔｏ＊ｔ＝酸８　ｍｌ中に加え１時
間加熱還流した。減圧の縮してエタノールを加えて析出
する結晶を戸数して目的物の２塩酸塩を得た。（収率７
９チ） 融点：３００℃以上 赤外吸収スペクトルν（ＫＢｒ）：３４７０，３３３０
゜３２２０．１６１５ ル）−４−アミノ−５，６−チトラメチレンチエノ（２
，３−（１）ピリミジン１．Ｏｖをエタノール２　ｍｅ
に加え５０％水酸化カリウムＩ　ｌｌｌ１を追加した。 ５時間加熱還流後、濃縮し水を加えて析出する結晶を戸
数した。常法により目的物の２塩酸塩を得た。（収率５
８俤） 経路（０）ピペラジンとの直接反応による方法２−クロ
ロ−４−アミノ−５，６−テトラメチ１／ンチエ／［２
，３−（１）ピリミジン１．５２とピペラジン・臭化水
素酸塩３．１４ｆとを２−メトキポルム抽出した。シリ
カゲルクロマトに付シ２０チエタノールークロロホルム
で溶出して目的物を得た。常法によシ２塩酸塩に変換し
た。（収率３４％） 実施例１３，１４．２０〜２３の化合物より実施例２１
経路（ａ）と同様の方法で実施例２８〜３２のチェ／（
２，３−ｄ）ピリミジンを合成した。その結果を表４に
示す。 表　　４（１） ２ａ　　　ＮＨ／ＶＮＨＮＨ２４６０ 表　　４（２） ２８　＊）３０６〜３０７ＣｆＪ”Ｍ）　３４□。、３
３４０，３□。０．１６１５＊〕 ２１１　　　２１５〜２１？（分り３３７０，３３２Ｑ
、１６１０．１５１１０３０　　　１２１、〜１２３　
　　　　３４３０，３２４０．１５８０＊） ３１　　　２１２〜２１３（分解）　３５１１０，３３
４０，１６１０，１５７０＊） ３２　　　３００以上　　　　　　３４３０　、１６３
７．１８０５実施例３３ ピリミジン ２−クロロ−４−メチルアミノ−５，６−チトラメチレ
ンチエノ［２，３−（１）ピリミジン１５２２とピペラ
ジン・臭化水素塩１．０２とより、実雄側２１経路ＣＱ
）と同様の方法で目的物を合成した。（収率４４チ） 融点：１８１〜１８３℃ 赤外吸収スヘクトルν（ＫＢｒ）ｃｍ　’：３４８０゜
３４３０．３３１０，３２７０．１５１特許出願人　三
共株式会社 代理人　弁理士樫山庄治 手続補正音（自発） 昭和５Ｒ年６月１７日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１０９３７４号 ２、発明の名称 チェノピリミジン誘導体およびその製造法３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 住所　〒１０３　東京都中央区日本橋本町３丁目１番地
の６名称　　　　（１８５）三共株式会社 代表者　　取締役社長　阿　村　喜−典４、代理人 居所　〒１４０　　東京部品川区広町１丁目２番５８号
三共株式会社内 ６、補正の対象 １、明細書第４２頁下から３行目の「（１−ピペラジニ
ル）」を「（ピペリジノ）」に１１正する。 ２、同第５０頁７行目のｒ３５８０．３３４０゜１６１
０．１５７０Ｊをｒ３４３０，１６３５．１６１０．１
６０５．１５７０Ｊと訂正する。 以　　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （＋１　一般式 〔式中、Ｒ１は置換外として水酸基、アミ７基、モノ若
   しくはジ低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミノ
   基を有してもよいモノ若しくはジ低級アルキル置換アミ
   ／基または−ＮＡ基（式中、Ａは＃！累原子、置換外と
   して低級アルキル基、アシル基、アラルキル基、アリー
   ル基若しくけ低級アルコキ７力ルボニル基を有シてもよ
   い窒素原子、硫黄原子、カルボニル基、アミド基（−Ｎ
   Ｈｇ−基）またはＮ−アシルアミド基から選択されたも
   のを介してもよい、−Ｎ　　基＼ と共に全体として三員環乃至人員環状アミノ基を形成す
   る基を示す。）を示し、Ｒμアミノ基または置換外とし
   て水酸基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置換
   アミ／基またはアシルアミ／基を有してもよいモノ若し
   くはジ低級　　　　・アルキル置換アミ７基を示し、ｎ
   はｉ乃至６の整数を示す。〕を有するチェノ（２，３−
   ｄ　）ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される
   酸付加塩。 （２）　　一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル若シクにアリ
   ールスルフィニル基または低級アルキル若Ｌｌｌｔアリ
   ールスルホニル基を示し、Ｒ２はアミ７基または置換外
   として水酸基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
   置換アミ７基またはアンルアミノ基を有してもよいモノ
   若しくはジ低級アルキル置換アミ７基を示し、ｎは３乃
   至６の整数を示す。）を有する化合物に一般式 ％式％ （式中、Ｒ５は水素原子または置換外として水酸基、ア
   ミ７基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミン基°ま
   たはアシルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を示
   し、Ｒ４は置換外として水酸基、アミ７基、モノ若しく
   はジ低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミノ基を
   有してもよい低級アルキル基を示す。）あるいは一般式 （式中、Ｂは酸素原子、置換外として低級アルキル基、
   アシル基、アラ、ルキル基、アリール基若しくは低級ア
   ルコキシカルボニル基を有する窒素原子、硫黄原子、カ
   ルボニル基ま念はアミド基（−ＮＨｇ−基）から選択さ
   れたものを介してもよい、ＨＮ／、基と共に全体として
   三員環乃至人員環状アミ７基を形成する基を示す。）を
   有するアミン化合物を塩基の存在下反応させ、−〔式中
   、Ｒ２およびｎは前述したものと同意義を示し、Ｒ５け
   置換外として水酸基、アミノ基、モノ若しくはジ低級ア
   ルキル置換アミ７基またはアシルアミ、７基を有しても
   よいモノ若しくは（式中、Ｂは前述したものと同意義を
   示す。）を示す。〕を有する化合物を製造し、次いで所
   望に応じて、Ｒ５に含まれるアシルアミ７基のアシル基
   を除去する反応またはこの除去反応で得られた一ＮＨ基
   あるいは−ＮＨ古−基をカルボン酸若しくに炭酸反応性
   誘導体と処理する反応を適宜　　　　゛１組合せて付す
   ことを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ２およびｎは前述したものと同意義を示し、
   Ｒ４は置換外として水酸基、アミ７基、モノ若しくはジ
   低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミノ基を有し
   てもよいモノ若しくはど−） ジ低級アルキル置換アミ７基または−ＮＡ基（式中、Ａ
   は酸素原子、置換外として低級アルキル基、アシル基、
   アラルキル基、アリール基若しくは低級アルコキシカル
   ボニル基を有してもよい窒素原子、硫黄原子、カルボニ
   ル基、アミド基（−ＮＨｇ−基）またＶｉＮ−アシルア
   ミド基“７ から選択されたものを介してもよい、−Ｎ８基と共に全
   体として三員環乃至へ員撰状アミノ基を形成する基を示
   す。）を示す、〕を有するチェノピリミジン誘導体およ
   びその薬学的に許容される酸付加塩の製造法。 （３）　　一般式 （式中、ｎは３乃至６の整数を示し、Ｘはハロゲン原子
   、低級アルキル若しくはアリールスルフィニル基または
   低級アルキル若しくハアリールスルホニル基を示す。）
   を有する化合物に一般式　Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２はアミ７
   基または置換外として水酸基、アミ／基、モノ若しくは
   ジ低級アルキル置換アミ／基またはアシルアミ／基を有
   してもよいモノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基を
   示す。）を有するアミン化合物を塩基の存在゛下反応さ
   せ、 （式中、１２　ｈ　ｎおよびＸけ前述したものと同意義
   を示す。）を有する化合物を製造し、次いで得られた化
   合物に、 一般式 ＨＮ−Ｒ４ ４（式中、Ｒ５は水素原子または置換分として水酸基、
   アミ７基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基ま
   たはアシルアミ／基を有してもよい低級アルキル基を示
   し、Ｒ４は置換分として水酸基、アミノ基、モノ若しく
   はジ低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミ／基を
   有してもよい低級アルキル基を示す。）あるいは一般式 （式中、ＢＶｉ酸素原子、置換分として低級アルキル基
   、アシル基、アラルキル基、アリール基若しくは低級ア
   ルコキンカルボニル基ヲ有する窒素原子、硫か原子、カ
   ルボニル基またはアミド基（−ＮＨｇ−基）から・・０
   ′＜されたものを介してもよい、ＨＮＣ基と共に全体と
   して三員環乃至六員環状アミ／基を形成する基を示ｆ、
   ）を有一般式 〔式中、Ｒ２およびｎは前述したものと同意義を示し、
   Ｒ５は置換分として水酸基、アミ７基、モノ若しくはジ
   低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミ／基を有し
   てもよいモノ若しくはジ低級アルキル置換アミ７基また
   は−ＮＢ基＼−） （式中、Ｂは前述したものと同意義を示す。）を示す、
   。〕を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて、Ｒ
   ５に含゛まれるアシルアミノ基のアしくは炭款反応性誘
   導体と処理する反応を適宜組合せで付すことを特徴とす
   る Ｉ、（ 〔式中、Ｒ２およびｎは前述したものと同意義を示し、
   Ｒ１は置換分として水酸基、アミ７基、モノ若しくはジ
   低級アルキル置換アミ７基またはアシルアミ／１１；を
   鳴してもよいモノ若しくは（式中、Ａは酸素原子、置換
   分として低級アルキル基、アシル基、アラルキル基、ア
   リール基若しくは低級アルコキシカルボニル基を有して
   もよい窒素原子、硫黄原子、カルボニル基、アミド基（
   −ＮＨｇ−基）またけＮ−アシルアミド基から選択され
   たものを介してもよい、−Ｎ　　基と＼ 共に全体として三員環乃至六員環状アミ／基を形成する
   基を示す。）を示す。〕を有するチェノピリミジン訪導
   体および薬♀的に許容される酸ｆづ加塩の製造法。