JPS5817454B2 - アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 - Google Patents
アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
二部は価値ある生物学的性質を有する一条数のヒドロキ
シルアミン−誘導体が公知である。
シルアミン−誘導体が公知である。
就中若干のＯ−（２−ヒドロキシアルキル）、−ヒドロ
キシルアミン（但しアルキル残基中で別の官能基を有し
ない）の製造に就てもＮ−ヒドロキシウレタン−法［Ｅ
、 Ｔｅ５ｔａ ｅｔ ２１ 、 Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈ
ｉｍ。
キシルアミン（但しアルキル残基中で別の官能基を有し
ない）の製造に就てもＮ−ヒドロキシウレタン−法［Ｅ
、 Ｔｅ５ｔａ ｅｔ ２１ 、 Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈ
ｉｍ。
Ａｃｔａ４５．３５８１３８１（１９６２）］及び］］
］Ｎ−ヒドロキシフタルイミにより教示されている（ｗ
、 Ｋｉ ｊｅｇｅｌ 、 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２５
。
］Ｎ−ヒドロキシフタルイミにより教示されている（ｗ
、 Ｋｉ ｊｅｇｅｌ 、 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２５
。
４００．５２５（１９７０）） 。
これに対し本発明は、３一位に於て官能的に置換セる薬
剤的２−ヒドロキシプロピル基ヲヒトロキシルアミンー
分子の酸素原子と結合させることによる新規な多官能０
−アルキルヒドロキシルアミンの合成に関する。
剤的２−ヒドロキシプロピル基ヲヒトロキシルアミンー
分子の酸素原子と結合させることによる新規な多官能０
−アルキルヒドロキシルアミンの合成に関する。
即ち本発明者は、Ｎ−保護ヒドロキシルアミンと３一位
に於て置換ぜる１、２−エホキシプロピルー化合物との
反応により。
に於て置換ぜる１、２−エホキシプロピルー化合物との
反応により。
（式中Ｒ１はａ）水素、ｂ）アミン基、Ｃ）低級アルキ
ル又はｄ）非置換アリール基又は置換アリール基（これ
はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチルシクロヘキシル、ニトロ−又ハシアン基なる
群の基で少くとも一回置換されている）を意味し、Ｒ２
及びＲ３は同一か又は異なっておりそして ａ）水素、 ｂ）非置換低級アルキル、非置換シクロヘキシル又は置
換低級アルキル（これはヒドロキシル又は低級アルコキ
シカルボニルなる群の、少くとも１個の置換分で置換さ
れている）なる群の基。
ル又はｄ）非置換アリール基又は置換アリール基（これ
はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチルシクロヘキシル、ニトロ−又ハシアン基なる
群の基で少くとも一回置換されている）を意味し、Ｒ２
及びＲ３は同一か又は異なっておりそして ａ）水素、 ｂ）非置換低級アルキル、非置換シクロヘキシル又は置
換低級アルキル（これはヒドロキシル又は低級アルコキ
シカルボニルなる群の、少くとも１個の置換分で置換さ
れている）なる群の基。
Ｃ）非置換アルアルキル又は非置換ジアリールメチル又
は置換アルアルキル基（これはアルキル分生でヒドロキ
シル又はアリール基中で低級アルコキシの少くとも１個
の置換分で置換されている）なる群の基又はハロゲン置
換ジアリールメチル基、 ｄ）非置換アリール、アリール（これは低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンなる
群の、少くとも１個の残基により少くとも１回置換され
ている）、 ｅ）ヒドロキシル（他方の基が水素であれば）を意味す
るか又は 両残基Ｒ２及びＲ３は窒素原子と共に ｆ）飽和の５−乃至７−員非置換環、低級アルキルで置
換されている前記の環、モルホリン−又はチオモルホリ
ン環又は ｇ） Ｎ−置換ビペラジン環 （これは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、非置
換ベンジル、非置換又はハロゲン畳換ジフェニルメチル
、ハロゲン化ジアリールメチル、 非ｉ換フェニル、低
級アルキル置換フェニル−低級アルコキシ置換フェニル
、トリフルオロメチルフェニル、ハロゲン置換フェニル
、ヒ−０ＮＨ２の１個の置換分で置換されている）又は ｈ）非置換トリアゾール環、 非置換イミタゾール項、非置換ベンゾイミダゾール環又
は ７１）らなる環系を形成する） の一つを意味する〕のＯ−アルキル化ヒドロキシルアミ
ン又はそれど、無毒塩を製造し得る様な有機又は無機酸
との生理的に適合した酸付加塩を驚く程簡単に製造し得
ることを見出した。
は置換アルアルキル基（これはアルキル分生でヒドロキ
シル又はアリール基中で低級アルコキシの少くとも１個
の置換分で置換されている）なる群の基又はハロゲン置
換ジアリールメチル基、 ｄ）非置換アリール、アリール（これは低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンなる
群の、少くとも１個の残基により少くとも１回置換され
ている）、 ｅ）ヒドロキシル（他方の基が水素であれば）を意味す
るか又は 両残基Ｒ２及びＲ３は窒素原子と共に ｆ）飽和の５−乃至７−員非置換環、低級アルキルで置
換されている前記の環、モルホリン−又はチオモルホリ
ン環又は ｇ） Ｎ−置換ビペラジン環 （これは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、非置
換ベンジル、非置換又はハロゲン畳換ジフェニルメチル
、ハロゲン化ジアリールメチル、 非ｉ換フェニル、低
級アルキル置換フェニル−低級アルコキシ置換フェニル
、トリフルオロメチルフェニル、ハロゲン置換フェニル
、ヒ−０ＮＨ２の１個の置換分で置換されている）又は ｈ）非置換トリアゾール環、 非置換イミタゾール項、非置換ベンゾイミダゾール環又
は ７１）らなる環系を形成する） の一つを意味する〕のＯ−アルキル化ヒドロキシルアミ
ン又はそれど、無毒塩を製造し得る様な有機又は無機酸
との生理的に適合した酸付加塩を驚く程簡単に製造し得
ることを見出した。
前記の定義に於てアルキル残基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫
々直鎖状でも分岐鎖状でもあることができる。
々直鎖状でも分岐鎖状でもあることができる。
これらはアリール残基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３と同様に夫々
−回又は多数回例えば３回まで置換されていることがで
きる。
−回又は多数回例えば３回まで置換されていることがで
きる。
意義ｂ）及びＣ）及びＣ）に於てヒドロキシルは有利に
は窒素から少くとも２個のＣ−原子により離れている。
は窒素から少くとも２個のＣ−原子により離れている。
全ての前記ハロゲンアルキル残基は殊に１乃至２個のＣ
−原子を有する。
−原子を有する。
それ数本発明の対象は、式（１）の新規なヒドロキシル
アミン（その酸付加塩を含む）である。
アミン（その酸付加塩を含む）である。
これは価値ある薬理学的性質を有する。
これは置換分Ｘの構造次第で特に血圧降下、併し又気管
支痙れん緩解性−鎮轍性、鎮痛性。
支痙れん緩解性−鎮轍性、鎮痛性。
消炎性、胆汁分泌促進性、尿酸低下性、駆虫性及及び抗
カビ性作用を示す。
カビ性作用を示す。
同時にこれは別り価値ある医薬の合成例えば２−ホルミ
ル−５−二トロイミダゾロン又は２−ホルミル−５−二
トロフランの反応による置換ぜる０−（２−ヒドロキシ
フロビル）−アルドキシムの構造用の重要な出発物質で
ある。
ル−５−二トロイミダゾロン又は２−ホルミル−５−二
トロフランの反応による置換ぜる０−（２−ヒドロキシ
フロビル）−アルドキシムの構造用の重要な出発物質で
ある。
更に本発明の対象は、基Ｘを構造要素
−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−の挿入下ヒドロキシ
ルアミンー分子の酸素原子と結合することを特徴とする
、式（Ｉ）ＶＣよるヒドロキシルアミンの製法である。
ルアミンー分子の酸素原子と結合することを特徴とする
、式（Ｉ）ＶＣよるヒドロキシルアミンの製法である。
これは、例えばジルアミン−誘導体（ヒドロキシム酸エ
ステル）を一般式Ｙ−ＯＨ２−Ｒ５（［［Ｄの化合物と
又は ル化ヒドロキシルアミンー誘導Ｍ一式ＨＲ’の氷核性化
合物と式 の共通の中間生成物に反応させ、この生成物叶記式中Ｒ
４は底級アルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ
−夫々２個までのｃ −ｉ子’を有する−又はハロゲン
で置換したアリール、Ｒ５は１乃至６個のＣ−原子全有
する直鎖状又は分岐鎖状アルキルであり、 Ｒ６ばＸに就で上で示した意味を有するか又は（式中２
はハロゲン殊に塩素反は臭素又は反応性スルホン酸エス
テル基を示す）を意味する〕として加水分解により脱離
しそして式（Ｉ）の生成物を遊離塩基の形で単離するか
又は適当な酸で生理的ニ適合せるその酸付加塩に変える
様にして行われ得る。
ステル）を一般式Ｙ−ＯＨ２−Ｒ５（［［Ｄの化合物と
又は ル化ヒドロキシルアミンー誘導Ｍ一式ＨＲ’の氷核性化
合物と式 の共通の中間生成物に反応させ、この生成物叶記式中Ｒ
４は底級アルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ
−夫々２個までのｃ −ｉ子’を有する−又はハロゲン
で置換したアリール、Ｒ５は１乃至６個のＣ−原子全有
する直鎖状又は分岐鎖状アルキルであり、 Ｒ６ばＸに就で上で示した意味を有するか又は（式中２
はハロゲン殊に塩素反は臭素又は反応性スルホン酸エス
テル基を示す）を意味する〕として加水分解により脱離
しそして式（Ｉ）の生成物を遊離塩基の形で単離するか
又は適当な酸で生理的ニ適合せるその酸付加塩に変える
様にして行われ得る。
式（Ｉ）中Ｘが基−ｏ −ＮＨ２である式（Ｉ）［、ｌ
ニア）化合物の合成は、式 の両側で保護された中間性成物を経て導く。
ニア）化合物の合成は、式 の両側で保護された中間性成物を経て導く。
何となればこの特殊な場合出発物質側若しくはＭとし保
護ヒドロキシルアミン−誘導体が使用されねばならぬか
らである。
護ヒドロキシルアミン−誘導体が使用されねばならぬか
らである。
式（９）の好ましい化合物は、アルコキシ基中で１乃至
４殊に１又は２個のＣ−原子を有するアルキルエステル
例えばベンゾヒドロキシム酸メチルエステル及び特にア
セトとドロキシム酸エチルエステル〔これらは文献上公
知な方法により対応するイミドエステル及びヒドロキシ
ルアミンから容易に製造し得る（例えばＪ 、 Ｈｏｕ
ｂｅｎ ｕｎｄ Ｅ 、 Ｓｃ −ｈｍｉｄｔ 、 Ｂ
ｅｒ 、 Ｂｊ、Ｃ１１６ｒｒＬ−Ｇｅｓ、 ４５ 。
４殊に１又は２個のＣ−原子を有するアルキルエステル
例えばベンゾヒドロキシム酸メチルエステル及び特にア
セトとドロキシム酸エチルエステル〔これらは文献上公
知な方法により対応するイミドエステル及びヒドロキシ
ルアミンから容易に製造し得る（例えばＪ 、 Ｈｏｕ
ｂｅｎ ｕｎｄ Ｅ 、 Ｓｃ −ｈｍｉｄｔ 、 Ｂ
ｅｒ 、 Ｂｊ、Ｃ１１６ｒｒＬ−Ｇｅｓ、 ４５ 。
３６１９（１９１３）参照）〕。
式 Ｙ−ＣＨ２−Ｒ６（ＩＤの出発化合物としては殊に
２．３−エポキシプロピル−誘導体これは大部分文献上
公知であるか又は文献−ト公知な方法により例工ばエビ
ハロゲンヒドリン特にエピクロルヒドリン及び弐Ｍの求
核性化合物力・ら塩基性剤の存在下容易に製造し得るが
考慮される。
２．３−エポキシプロピル−誘導体これは大部分文献上
公知であるか又は文献−ト公知な方法により例工ばエビ
ハロゲンヒドリン特にエピクロルヒドリン及び弐Ｍの求
核性化合物力・ら塩基性剤の存在下容易に製造し得るが
考慮される。
同様に出発化合物として通ずる２−プロパツールＺ −
ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｘは原理上同一の方法
で但し塩基性縮合剤の押除下エポキシド例えばエピクロ
ルヒドリン、エビフロムヒドリン及ヒ２．３−エポキシ
グロピルベンゼンスルホネート、−トルエンスルホネー
ト、−４−ブロムベンゼンスルホネート又は−メタンス
ルホネートから製造し得る。
ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｘは原理上同一の方法
で但し塩基性縮合剤の押除下エポキシド例えばエピクロ
ルヒドリン、エビフロムヒドリン及ヒ２．３−エポキシ
グロピルベンゼンスルホネート、−トルエンスルホネー
ト、−４−ブロムベンゼンスルホネート又は−メタンス
ルホネートから製造し得る。
併し本発明による化合物（Ｉ）の好ましい製法は。
方法Ｂによる、特許第−一一一一号（同日出願の特開昭
５２第−一一一一号）に記載せる式（財）の新規な０−
（２，３−エポキシプロピル）−ヒドロキシム酸エステ
ルとアルコール、チオール（メルカプタン）、フェノー
ル、チオフェノール、アミン又は式■す５員の方向族窒
素−複素環体との反応にある。
５２第−一一一一号）に記載せる式（財）の新規な０−
（２，３−エポキシプロピル）−ヒドロキシム酸エステ
ルとアルコール、チオール（メルカプタン）、フェノー
ル、チオフェノール、アミン又は式■す５員の方向族窒
素−複素環体との反応にある。
この場合就中０−（２，３−エポキシプロピル）−ベン
ゾヒドロキシム酸アルキルエステル又バーアセトヒドロ
キシム酸アルキルエステル−アルキル基中で１乃至４殊
に１又は２個の０一原子を有する一例えば０−（２，３
−エポキシソロビル）−ベンゾヒドロキシム酸メチルエ
ステル就中０−（２、３−エポキシソロビル）−アセト
ヒドロキシム酸エチルエステルが殊に好ましい。
ゾヒドロキシム酸アルキルエステル又バーアセトヒドロ
キシム酸アルキルエステル−アルキル基中で１乃至４殊
に１又は２個の０一原子を有する一例えば０−（２，３
−エポキシソロビル）−ベンゾヒドロキシム酸メチルエ
ステル就中０−（２、３−エポキシソロビル）−アセト
ヒドロキシム酸エチルエステルが殊に好ましい。
弐Ｍに相当する使用し得るアミンのうち胞千噸状化合物
として非置換化合物又／／′ｉ４個までのアルキル残基
を有する非置換化合物殊にピロリジン、２．５−ジメチ
ルピロリジン、ピペリジン、２゜６−ツメチルヒペリジ
ン、２，２，６，６ −テトラメチルピペリジン、ヘキ
サメチレンイミン又は同酸素−１硫黄−又は別の窒素原
子−これは好ましくは少くとも２個の〇一原子により塞 化合物例えばモルホリン、チオモルホリン、テトラヒド
ロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド、ピペラン
及ヒホモヒペラシンーその際項例えばピペラジン環の４
一位に於ける第二窒素原子は水素の代りに例えば例４７
乃至６２に記載ぜる置換分も有することができる−が考
慮される。
として非置換化合物又／／′ｉ４個までのアルキル残基
を有する非置換化合物殊にピロリジン、２．５−ジメチ
ルピロリジン、ピペリジン、２゜６−ツメチルヒペリジ
ン、２，２，６，６ −テトラメチルピペリジン、ヘキ
サメチレンイミン又は同酸素−１硫黄−又は別の窒素原
子−これは好ましくは少くとも２個の〇一原子により塞 化合物例えばモルホリン、チオモルホリン、テトラヒド
ロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド、ピペラン
及ヒホモヒペラシンーその際項例えばピペラジン環の４
一位に於ける第二窒素原子は水素の代りに例えば例４７
乃至６２に記載ぜる置換分も有することができる−が考
慮される。
適当な芳香族の、場合により縮合ぜる５員の窒素−複素
環体はビロール、インドール、ピラゾール、インタゾー
ル、インタゾール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、
ベンゾトリアゾール、テトラゾール、カルバゾール及び
キサンチン例えばテオフィリンである。
環体はビロール、インドール、ピラゾール、インタゾー
ル、インタゾール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、
ベンゾトリアゾール、テトラゾール、カルバゾール及び
キサンチン例えばテオフィリンである。
方法Ａ及びＢによるアルキル化反応は、有利には反応条
件下反応成分に対し不活性な溶剤又は分散剤中でＯ乃至
２００℃殊に５０℃乃至夫々使用せる溶剤の沸とう濃度
で塩基性剤例えばアルカリ−又はアルカリ土酸水酸化物
、−炭酸塩、−水素化物及び−アルコラード又は有機塩
基例えばトリエチルアミン、ヒリジン、ヒコリン及びキ
ノリンの存在下或は代用ｒよるヒドロキシム酸エステル
若シクハアルコール、チオール、フェノール、チオフェ
ノール及び弐Ｍに相当する窒素−へテロ芳香膜体から別
々に製造されたアルカリ−又はアルカリ上類塩の使用下
実施され、その際反応時間は１時間乃至数日であること
ができる。
件下反応成分に対し不活性な溶剤又は分散剤中でＯ乃至
２００℃殊に５０℃乃至夫々使用せる溶剤の沸とう濃度
で塩基性剤例えばアルカリ−又はアルカリ土酸水酸化物
、−炭酸塩、−水素化物及び−アルコラード又は有機塩
基例えばトリエチルアミン、ヒリジン、ヒコリン及びキ
ノリンの存在下或は代用ｒよるヒドロキシム酸エステル
若シクハアルコール、チオール、フェノール、チオフェ
ノール及び弐Ｍに相当する窒素−へテロ芳香膜体から別
々に製造されたアルカリ−又はアルカリ上類塩の使用下
実施され、その際反応時間は１時間乃至数日であること
ができる。
反応成分に対し不活性な溶剤としては、例えば無水アル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパツール、
インプロパツール、ブタノール又はインブタノール。
コール例えばメタノール、エタノール、プロパツール、
インプロパツール、ブタノール又はインブタノール。
エーテル例えばジエチルエーテル、ジインプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又ハシエチレン
グリコールジメチルエーテル、炭化水素例えばヘキサン
、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
又はキシレン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素又はクロルベンゼン、中
性溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ナトラメチル帳素、ヘキ
サメチルリン酸トリスアミド、ジメチルスルホキシド又
はアセトニトリル及び更に又これら溶剤の混合物が考慮
される。
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又ハシエチレン
グリコールジメチルエーテル、炭化水素例えばヘキサン
、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
又はキシレン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素又はクロルベンゼン、中
性溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ナトラメチル帳素、ヘキ
サメチルリン酸トリスアミド、ジメチルスルホキシド又
はアセトニトリル及び更に又これら溶剤の混合物が考慮
される。
方法Ａによるヒドロキシルアミン誘導体（ｍと式（至）
のエポキシドとの反応並びに方法ＢＶｃよるチオール、
フェノール、チオフェノール及ヒ式（Ｖ）の窒素−へテ
ロ芳香族体のオキシラン■への付加の際、ジメチルホル
ムアミド中で触媒としてのトリエチルアミンの添加下５
０乃至１００℃の温度での実施が殊に良好であることが
証明せられ、その際反応成分は等モル量で又はアルキル
化剤の小過剰と使用される。
のエポキシドとの反応並びに方法ＢＶｃよるチオール、
フェノール、チオフェノール及ヒ式（Ｖ）の窒素−へテ
ロ芳香族体のオキシラン■への付加の際、ジメチルホル
ムアミド中で触媒としてのトリエチルアミンの添加下５
０乃至１００℃の温度での実施が殊に良好であることが
証明せられ、その際反応成分は等モル量で又はアルキル
化剤の小過剰と使用される。
これに対し式（ホ）の２−プロパツールによる（Ｉｔ）
のアルキル化〜は有利にはアルカリ−又はアルカリ土類
水酸化物の使用下アルコール性溶液中で沸とう温度で行
われる。
のアルキル化〜は有利にはアルカリ−又はアルカリ土類
水酸化物の使用下アルコール性溶液中で沸とう温度で行
われる。
方法Ｂによる式（Ｖ）のアミンによるオキシラ４Ｍのア
ミツリシスは殊にメタノールにより高く沸とうするアル
コール例えばｎ−プロパツール（沸点９７°Ｃ）又はイ
テプロパノール（沸点８２℃）中で別の塩基を添加せず
に１乃至５時間沸とうさせて実施し、その際特にオーア
ミンの場合過剰乃至４倍の化学量論的量での使用が推奨
される。
ミツリシスは殊にメタノールにより高く沸とうするアル
コール例えばｎ−プロパツール（沸点９７°Ｃ）又はイ
テプロパノール（沸点８２℃）中で別の塩基を添加せず
に１乃至５時間沸とうさせて実施し、その際特にオーア
ミンの場合過剰乃至４倍の化学量論的量での使用が推奨
される。
一般に、方法Ａ又はＢＫより得られる式（６）及び■の
中間化合物の単離は夫々の保護基の引続いての加水分
解による除去にとって必要でない。
中間化合物の単離は夫々の保護基の引続いての加水分
解による除去にとって必要でない。
併しこれは所望な場合には減圧下での分別蒸留又は別々
の場合又晶出により行うことができる。
の場合又晶出により行うことができる。
この様にして単離せる及び分析により特徴を示された中
間生成物ｍ表３に示されている。
間生成物ｍ表３に示されている。
加水分解は殊に酸性条件下水性、水性−アルコール性又
は水性−エーブル性溶液中でＯ乃至１２０℃即ち６０乃
至１１０℃の温度で実施され、その際反応時間は通例数
分乃至数時間である。
は水性−エーブル性溶液中でＯ乃至１２０℃即ち６０乃
至１１０℃の温度で実施され、その際反応時間は通例数
分乃至数時間である。
稀釈鉱酸列えは塩酸及び硫酸が殊に適している、この場
合式（９）のＯ−アルキル化ヒドロキシム酸エステルは
、その保護基がカルボン酸エステルＲ’−ＣＯＯＲ５と
して殊に穏やかな反応条件下急速に、穏やヵ）にそして
定量的に脱離し得る利点を与える。
合式（９）のＯ−アルキル化ヒドロキシム酸エステルは
、その保護基がカルボン酸エステルＲ’−ＣＯＯＲ５と
して殊に穏やかな反応条件下急速に、穏やヵ）にそして
定量的に脱離し得る利点を与える。
本発明による新規生成物の単離は、安定な遊離塩基の形
で又は殊に無毒性酸付加塩として行うことができる。
で又は殊に無毒性酸付加塩として行うことができる。
これに適する酸は、例えば・・ロゲン化水素酸例えば臭
化水素酸及び特に塩酸、更に硫酸、リン酸、酢酸、乳酸
、マレイン酸、フマル酸蓚酸、酒石酸、くえん酸、クル
コン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸及びシクロへキシルアミドスルホン
酸である。
化水素酸及び特に塩酸、更に硫酸、リン酸、酢酸、乳酸
、マレイン酸、フマル酸蓚酸、酒石酸、くえん酸、クル
コン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸及びシクロへキシルアミドスルホン
酸である。
式（Ｉ）の本発明による化合物は、プロパノ−ルー（２
）一構造に基いて故光力中心を意のま＼にしそしてそれ
故光学活性り一又はＬ−形で存在することができる。
）一構造に基いて故光力中心を意のま＼にしそしてそれ
故光学活性り一又はＬ−形で存在することができる。
それ放水発明は鋭像体化合物並びにそのラセミ体混合物
に関する。
に関する。
純対掌体を製造するためには、方法Ａ及びＢによる反応
の際式（２）若しくは（転）の鍵像体出発化合物から出
発する或は併し両方法の一つにより得られるラセミ体を
自体公知の方法により例えば光学活性酸の酸付加塩の分
別晶出により鍵像体に分割することができる。
の際式（２）若しくは（転）の鍵像体出発化合物から出
発する或は併し両方法の一つにより得られるラセミ体を
自体公知の方法により例えば光学活性酸の酸付加塩の分
別晶出により鍵像体に分割することができる。
式（ＤＤ新規なヒドロキシルアミン又はその生理的に適
合ぜる塩は、その薬理学的試験に基いて医薬として、特
に高血圧症状の治療用医薬として使用され、その際これ
は単独に又は適当な担体物質と混合して投与する。
合ぜる塩は、その薬理学的試験に基いて医薬として、特
に高血圧症状の治療用医薬として使用され、その際これ
は単独に又は適当な担体物質と混合して投与する。
製剤は経口的に及び非経口的に適用することができる。
適当な固体又は液体生薬（ｇａｌｅｎｉ ５ｃｈｅ Ｚ
ｕｂｅｒｓ ｉｔｕｎｇｅｎ ）は、例えば顆粒、粉末
、錠剤、カプセル、シロップ、乳化液、懸濁液、滴剤又
は注入可能溶液並びに持続性有効成分−解除性を有する
製剤である。
ｕｂｅｒｓ ｉｔｕｎｇｅｎ ）は、例えば顆粒、粉末
、錠剤、カプセル、シロップ、乳化液、懸濁液、滴剤又
は注入可能溶液並びに持続性有効成分−解除性を有する
製剤である。
しばしば使用される担体としては、例えば炭酸マグネシ
ウム、種々な糖、澱粉、セルロース誘導体、セラテン、
動物性及び値物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤
が挙げられる。
ウム、種々な糖、澱粉、セルロース誘導体、セラテン、
動物性及び値物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤
が挙げられる。
式（Ｉ）に相当する本発明による化合物並びにその塩の
特別な使用は、他の適当な有効成分例えば利尿剤、塩分
排泄剤（Ｓ ａｌｕｒｅｔ ｉｋａ ）、α−及び特に
β−交感神経遮断剤、精神安定剤（Ｔｒａｎｑｕｉｌｌ
ａ −ｎｔｉｅｎ ） 、血官拡張剤及び他の血圧下降
剤との組合せにある。
特別な使用は、他の適当な有効成分例えば利尿剤、塩分
排泄剤（Ｓ ａｌｕｒｅｔ ｉｋａ ）、α−及び特に
β−交感神経遮断剤、精神安定剤（Ｔｒａｎｑｕｉｌｌ
ａ −ｎｔｉｅｎ ） 、血官拡張剤及び他の血圧下降
剤との組合せにある。
薬理学的試験
本発明による化合物（Ｉ）の血圧有効性を、緊張正常な
両性の雑種犬に就てす） ＩＪウムーペントパルビター
ルーナルコーゼ（３５−４０〜／にり腹膜内）で動物試
験をする。
両性の雑種犬に就てす） ＩＪウムーペントパルビター
ルーナルコーゼ（３５−４０〜／にり腹膜内）で動物試
験をする。
試験中その動物は３７°Ｃに加熱せる手術台上で横たわ
りそして気管により自然呼吸をする。
りそして気管により自然呼吸をする。
血液凝固を解除するためにヘパリン２ｍｔｉ／ＫＬ！を
静脈内投与をする。
静脈内投与をする。
試験物質の適用は次の様に行われる。
ａ）大腿静脈にポリ塩化ビニル−カテーテルを経て水性
溶液で静脈内（ｉ、 ｖ、 ） ｂ）−二脂腸にポリ塩化ビニル−カテーテルを経てカル
ボキシメチルセルロース−懸濁液の形で十二指腸内（ｉ
、ｄ、） 次の心臓脈管の大きさを測定する： ｌ）ｐニポリ塩化ビニル−カテーテル及び電子圧力−レ
ジ−′’ （Ｄｒｕｃｋ−Ａｕｆｎｅｎｍｅｒ Ｓ
ｔａｔｈａｍ社）Ｋよる平均動脈血圧（ｒＩｒＩＬＭ１
？）、２）心電図（■、肢誘導法）を用いて２−尖端を
数えることによる心臓搬動数Ｃ−−１）、３）微分によ
るｄｐ／ａｔ ｍａｘ （ｍｍＨｒ、 ｓｅｅ ’
〕。
溶液で静脈内（ｉ、 ｖ、 ） ｂ）−二脂腸にポリ塩化ビニル−カテーテルを経てカル
ボキシメチルセルロース−懸濁液の形で十二指腸内（ｉ
、ｄ、） 次の心臓脈管の大きさを測定する： ｌ）ｐニポリ塩化ビニル−カテーテル及び電子圧力−レ
ジ−′’ （Ｄｒｕｃｋ−Ａｕｆｎｅｎｍｅｒ Ｓ
ｔａｔｈａｍ社）Ｋよる平均動脈血圧（ｒＩｒＩＬＭ１
？）、２）心電図（■、肢誘導法）を用いて２−尖端を
数えることによる心臓搬動数Ｃ−−１）、３）微分によ
るｄｐ／ａｔ ｍａｘ （ｍｍＨｒ、 ｓｅｅ ’
〕。
最も重要な試験結果を表１に示す。
対照製剤として、市販の血圧下降剤プラゾシン［１−（
４−ｒミノ−６，７−シメトキシー２−キナソリニル）
−４−（２−フロイル−）−ヒペラシンヒドロタロリド
〕−その血圧降下は望ましくない６担急速をもたらす−
を使用する。
４−ｒミノ−６，７−シメトキシー２−キナソリニル）
−４−（２−フロイル−）−ヒペラシンヒドロタロリド
〕−その血圧降下は望ましくない６担急速をもたらす−
を使用する。
これに対して本発明による化合物は一般に徐脈を示しそ
してそれによって心臓負担を軽減する。
してそれによって心臓負担を軽減する。
外的に供給したカテコラミンへの血圧光通反応はこれか
らは僅かし力）妨げられないのに、一方対照製剤はα−
受容器の完全な閉塞（これはアドレナリン−反応の逆向
で示される。
らは僅かし力）妨げられないのに、一方対照製剤はα−
受容器の完全な閉塞（これはアドレナリン−反応の逆向
で示される。
）を生せしめる。これと一致して式αり化合物は、モル
モットの孤立精襄線に於てフェントルアミンに比較し得
る著しいα−交感神経遮断作用を示さないか、これに反
してプラゾシンは上記作用を示す。
モットの孤立精襄線に於てフェントルアミンに比較し得
る著しいα−交感神経遮断作用を示さないか、これに反
してプラゾシンは上記作用を示す。
例
下記の化合物の構造を元素分析並びにＩＲ−及びＨ−Ｎ
ＭＲ−スペクトルにより証明する。
ＭＲ−スペクトルにより証明する。
１ ａ） ０ （２，３−ジヒドロキシプロピル）
−アセトヒドロキシム酸エチルエステル （表３中の式（）参照） 方法Ａにより無水エタノール５０〇−中金属ナトリウム
２３Ｓ’（１グラム原子）の溶液に室温でアセトヒドロ
キシム酸エチルエステル１０３．１？（１モル）を加え
、３０分間後攪拌し、次に３−クロルプロパン−１，２
−ジオール１８８８Ｓ’（１，７モル）を商加し、その
際温度は約４５℃にまで上昇する。
−アセトヒドロキシム酸エチルエステル （表３中の式（）参照） 方法Ａにより無水エタノール５０〇−中金属ナトリウム
２３Ｓ’（１グラム原子）の溶液に室温でアセトヒドロ
キシム酸エチルエステル１０３．１？（１モル）を加え
、３０分間後攪拌し、次に３−クロルプロパン−１，２
−ジオール１８８８Ｓ’（１，７モル）を商加し、その
際温度は約４５℃にまで上昇する。
環流下３時間加熱後冷却し、沈殿ぜる塩化ナトリウムを
ろ別しそしてろ酸を減圧上蒸発させる。
ろ別しそしてろ酸を減圧上蒸発させる。
油状残留体の減圧下での分留は上記化合物１１４２（理
論値の６４．５ ％ ）を与える。
論値の６４．５ ％ ）を与える。
沸点（０，１ｒｒｖｎＨｆ？）３４℃、Ｃ７ＨＩ３ＮＯ
４（分子量＝１７１．２）。
４（分子量＝１７１．２）。
’ ｂ）ｏ （２ｔ ３−ジヒドロキシプロピル）−
ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド （表２参照） このエステル８８．６ Ｐ （０，５モル）を酢酸エチ
ルエステルの形での保護基の脱離のために２ｎ塩酸５０
０彪でエステル化しそして１５分間還流下加熱する。
ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド （表２参照） このエステル８８．６ Ｐ （０，５モル）を酢酸エチ
ルエステルの形での保護基の脱離のために２ｎ塩酸５０
０彪でエステル化しそして１５分間還流下加熱する。
冷却後溶液を減圧上蒸発しそして固体の残留体全インプ
ロパツールから再結晶し、その際融点８７−８８℃の上
記化合物６７、 Ｉ Ｐ （理論値の９３．４％）が得
られる。
ロパツールから再結晶し、その際融点８７−８８℃の上
記化合物６７、 Ｉ Ｐ （理論値の９３．４％）が得
られる。
Ｃ３Ｈ１ｏＣｔＮＯ３（分子量＝１４５°６）分析：計
加直Ｃ２５，１０％Ｈ７，０２％Ｃ１２４，６９％Ｎ
９．７６％実［直Ｃ２５３８係Ｈ７，０２係Ｃ１２４，
７８％Ｎ９５５％２ａ）０−（３−フェノキシ−２−ヒ
ドロキシプロピル）−アセトヒドロキシム酸エチル エステル（表３中の式（Ｋ）参照） 方法ＡＫ−従ってアセトヒ下ロキシム酸エチルエステル
５１．５Ｐ（０，５モル）ヲシメチルホルムアミド２５
０ｒｒｌｌに溶かし、トリエチルアミン７ｍｌ’ｅ加え
そして攪拌下１−フェノキシー２，３−エポキシプロパ
ン８２．５Ｆ（０，５５モル）−に加える。
加直Ｃ２５，１０％Ｈ７，０２％Ｃ１２４，６９％Ｎ
９．７６％実［直Ｃ２５３８係Ｈ７，０２係Ｃ１２４，
７８％Ｎ９５５％２ａ）０−（３−フェノキシ−２−ヒ
ドロキシプロピル）−アセトヒドロキシム酸エチル エステル（表３中の式（Ｋ）参照） 方法ＡＫ−従ってアセトヒ下ロキシム酸エチルエステル
５１．５Ｐ（０，５モル）ヲシメチルホルムアミド２５
０ｒｒｌｌに溶かし、トリエチルアミン７ｍｌ’ｅ加え
そして攪拌下１−フェノキシー２，３−エポキシプロパ
ン８２．５Ｆ（０，５５モル）−に加える。
次いで反応混合物を４８時間５０°Ｃで攪拌し、その際
２４時間後更にエポキシド７、Ｆｌ（０，０５モル）を
加える。
２４時間後更にエポキシド７、Ｆｌ（０，０５モル）を
加える。
減圧下溶剤全留出後油状残留体を減圧上分留して上記の
化合物１０８．５？（理論値の８５．７係）が得られる
。
化合物１０８．５？（理論値の８５．７係）が得られる
。
沸点（０，０７ｍＨＳ’）１２７−１２９°Ｇ＝融点４
１−４３°Ｃ； ｎ”＝ １．５１０９１ Ｃｔ３ Ｈ
，９ＮＯ４（分子量：２５３．３） 分析：計算値Ｃ６１，６４俸Ｈ７，５６係Ｎ５．５３％
実測値Ｃ６１，８６チＩＨ７，６０％Ｎ５．４４係２ｂ
）０−（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル）−
ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド（表２参照） 上記エステル８１．３Ｐ（０，３２モル）を２ｎ塩酸３
２０ｒｆｌｌ中に分散させそして１５分間強い攪拌及び
還流下加熱し、その際澄明な溶液が生じ、これを冷却後
減圧下蒸発乾固する。
１−４３°Ｃ； ｎ”＝ １．５１０９１ Ｃｔ３ Ｈ
，９ＮＯ４（分子量：２５３．３） 分析：計算値Ｃ６１，６４俸Ｈ７，５６係Ｎ５．５３％
実測値Ｃ６１，８６チＩＨ７，６０％Ｎ５．４４係２ｂ
）０−（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル）−
ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド（表２参照） 上記エステル８１．３Ｐ（０，３２モル）を２ｎ塩酸３
２０ｒｆｌｌ中に分散させそして１５分間強い攪拌及び
還流下加熱し、その際澄明な溶液が生じ、これを冷却後
減圧下蒸発乾固する。
結晶粗生成物（７０′？二理論値の１００％）ヲエタノ
ールη・らジエチルエーテルの添加下混濁するまで沸と
う加熱して再結晶させて上記化合物（これは１３８°Ｃ
からガス発生下分解する）６６．８Ｐ（理論値の９５係
）が得られる。
ールη・らジエチルエーテルの添加下混濁するまで沸と
う加熱して再結晶させて上記化合物（これは１３８°Ｃ
からガス発生下分解する）６６．８Ｐ（理論値の９５係
）が得られる。
Ｃ７ＨＩ３ＮＯ４（分子量＝２１９．７）
分析沼慎値Ｃ４９，２１％Ｈ６，４２％ＣＩ １６．１
４％Ｎ６３８係実屓ＩＭ直Ｃ４９，０９％Ｈ６，２４％
ＣＩ １６．２０へ６．４６係３） ０− Ｃ３−（
３，４−ジクロルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド（表２参照
） 方法ＢＶＣよりジメチルホルムアミド１００ｄ中３．４
−ジクロルフェノール１６．３Ｐ（０，１モル）及びト
リエチルアミン１０． Ｉ Ｐ （０，１モル）の溶液
に０−（２，３−エポキシグロビル）−アセトヒドロキ
シム酸エテルエステル１５９？（０，１モル）を加えそ
して反応混合物を４０時間９５乃至１００’Ｃで攪拌す
る。
４％Ｎ６３８係実屓ＩＭ直Ｃ４９，０９％Ｈ６，２４％
ＣＩ １６．２０へ６．４６係３） ０− Ｃ３−（
３，４−ジクロルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド（表２参照
） 方法ＢＶＣよりジメチルホルムアミド１００ｄ中３．４
−ジクロルフェノール１６．３Ｐ（０，１モル）及びト
リエチルアミン１０． Ｉ Ｐ （０，１モル）の溶液
に０−（２，３−エポキシグロビル）−アセトヒドロキ
シム酸エテルエステル１５９？（０，１モル）を加えそ
して反応混合物を４０時間９５乃至１００’Ｃで攪拌す
る。
その後溶液を減圧下留出しそして残留体を減圧下分宿に
付し、その除沸点１７８−１８０°ｉＣ（３ｍｍＨ１？
）の０−［１：３−（３゜４−ジクロル−フェノキシ）
−２−ヒドロキシ７０ピル〕−アセトヒドロキシム酸エ
チルエステル２６．２Ｐ（理論値の８１．３％）が得ら
れる。
付し、その除沸点１７８−１８０°ｉＣ（３ｍｍＨ１？
）の０−［１：３−（３゜４−ジクロル−フェノキシ）
−２−ヒドロキシ７０ピル〕−アセトヒドロキシム酸エ
チルエステル２６．２Ｐ（理論値の８１．３％）が得ら
れる。
ヒドロキシルアミン全遊離させるために蒸発液（８１，
３ｍモル）’ｅ２ｎ塩酸１００ｍｌ中で１５分間還流下
加熱し、冷却した溶液を減圧下熱発乾固しそして固体の
残留体全エタノールから再結晶させる。
３ｍモル）’ｅ２ｎ塩酸１００ｍｌ中で１５分間還流下
加熱し、冷却した溶液を減圧下熱発乾固しそして固体の
残留体全エタノールから再結晶させる。
収量：１６．４ｙ（理論値の７０）；融点：１５２°ｃ
（分解下） Ｃ３Ｈｔ２ Ｃ１２ＮＯ３（分子量＝２
８８．６）分析：占慎直Ｃ３７，４６チＨ４，１９％Ｃ
１３６，８６％Ｎ ４Ｂ５受実損（■直Ｃ３７，４３φ
ｌ（４，２９％Ｃ１３６，４２係Ｎ４．８３％４）０−
（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−ヒドロキシ
ルアミンージヒドロクロリト（表２参照） 方法Ｂにより０−（２，３−エポキシプロピル）−アセ
トヒドロキシム酸エチルニスプル１５．’Ｈ’（０，１
モル）をエタノール１６５ｒｎｌに溶かし、ＮＨ３−ガ
スで富化せろ水性アンモニア溶液（ＮＨ３−ガスを２５
％アンモニア溶液１４０ｍに水冷下ガス容積１６６ｄに
まで導入して製造ぜる）を加えそして密閉した加圧式容
器中で１７時間室温で振盪する。
（分解下） Ｃ３Ｈｔ２ Ｃ１２ＮＯ３（分子量＝２
８８．６）分析：占慎直Ｃ３７，４６チＨ４，１９％Ｃ
１３６，８６％Ｎ ４Ｂ５受実損（■直Ｃ３７，４３φ
ｌ（４，２９％Ｃ１３６，４２係Ｎ４．８３％４）０−
（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−ヒドロキシ
ルアミンージヒドロクロリト（表２参照） 方法Ｂにより０−（２，３−エポキシプロピル）−アセ
トヒドロキシム酸エチルニスプル１５．’Ｈ’（０，１
モル）をエタノール１６５ｒｎｌに溶かし、ＮＨ３−ガ
スで富化せろ水性アンモニア溶液（ＮＨ３−ガスを２５
％アンモニア溶液１４０ｍに水冷下ガス容積１６６ｄに
まで導入して製造ぜる）を加えそして密閉した加圧式容
器中で１７時間室温で振盪する。
装置の開放前−３０℃に冷却し、アンモニアは一部室温
で消散しそして残りを溶剤と共に減圧下蒸発させる。
で消散しそして残りを溶剤と共に減圧下蒸発させる。
油状残留体に保護基の除去のため２ｎ塩酸１５０ｒ１１
１を加えそして１５分間沸とう温度で撹拌する。
１を加えそして１５分間沸とう温度で撹拌する。
その後冷却し、過剰の酸を減圧上除去しそして固体の残
留体をエタノールからジエチルエーテルの添加下混濁す
るまで沸とう加熱して再結晶させる。
留体をエタノールからジエチルエーテルの添加下混濁す
るまで沸とう加熱して再結晶させる。
収量：９．２Ｆ（理論値の５１．４％）：融点１５５−
１５６℃（分解下）Ｃ３Ｈ１２Ｃ１２Ｎ２０２（分子量
＝１７９，１） 分析二計牽直Ｃ２０，１３％Ｈ６７６チＣＩ ３９．６
０係Ｎ １５．６３％実ＪＩＩ直Ｃ２０，２３％Ｈ６８
７チＣ１３９，６１係Ｎ１５．６６チこの化合物の遊離
塩基は減圧下分解せずに蒸し得る。
１５６℃（分解下）Ｃ３Ｈ１２Ｃ１２Ｎ２０２（分子量
＝１７９，１） 分析二計牽直Ｃ２０，１３％Ｈ６７６チＣＩ ３９．６
０係Ｎ １５．６３％実ＪＩＩ直Ｃ２０，２３％Ｈ６８
７チＣ１３９，６１係Ｎ１５．６６チこの化合物の遊離
塩基は減圧下分解せずに蒸し得る。
沸点（０，０４ｍｍＨグ）１００−１００°Ｃ３）０−
Ｃ３−（４−モルホリニル）−２−ヒドロキシプロピル
クーヒドロキシルアミン−ジヒドロクロリド（表２参照
） 方法Ｂによりｎ−プロパツール３００ｍ中０−（２，３
−エポキシプロピル）−アセトヒドロキシム酸エチルエ
ステルｒ９．６ｙ（ｏ、５モル）及びモルホリン４３°
６ｓｒ（０，５モル）の溶液１時間還流下加熱し、アル
コールを減圧下留出させ、残留体に２ｎ塩酸７５０ｍ１
を加えそして混合物を１５分間強い攪拌上表とうさせる
。
Ｃ３−（４−モルホリニル）−２−ヒドロキシプロピル
クーヒドロキシルアミン−ジヒドロクロリド（表２参照
） 方法Ｂによりｎ−プロパツール３００ｍ中０−（２，３
−エポキシプロピル）−アセトヒドロキシム酸エチルエ
ステルｒ９．６ｙ（ｏ、５モル）及びモルホリン４３°
６ｓｒ（０，５モル）の溶液１時間還流下加熱し、アル
コールを減圧下留出させ、残留体に２ｎ塩酸７５０ｍ１
を加えそして混合物を１５分間強い攪拌上表とうさせる
。
その後減圧下蒸発させそして固体の粗生成物をメタノー
ル刀・らジエチルエーテルの添加下混濁するまで沸とう
加熱して再結晶させる。
ル刀・らジエチルエーテルの添加下混濁するまで沸とう
加熱して再結晶させる。
収量：ｘ１２．７ｒ（理論値の９０．５％）：融点１７
８−１８０°Ｃ（分解下）。
８−１８０°Ｃ（分解下）。
Ｃ７Ｈ１０Ｃ１２Ｎ２０３（分子量＝２４９．１）
分析：計算値Ｃ３３，７渕Ｈ７，２８係ＣＩ ２８．４
６チＮ １１．２４％実顆ＩＫ直Ｃ３３５４チＨ７，４
６係ＣＩ ２８３４％Ｎ１１．０４チ等モル量のモル
ホリン及び０−（２，３−エポキシプロピル）−ベンゾ
ヒドロキシム酸メチルエステルの同様な反応により同一
の化合物が理論値の９８％の収率で得られる。
６チＮ １１．２４％実顆ＩＫ直Ｃ３３５４チＨ７，４
６係ＣＩ ２８３４％Ｎ１１．０４チ等モル量のモル
ホリン及び０−（２，３−エポキシプロピル）−ベンゾ
ヒドロキシム酸メチルエステルの同様な反応により同一
の化合物が理論値の９８％の収率で得られる。
ジヒドロクロリドの遊離塩酸は同様に結晶状態で単離し
得る。
得る。
これはジイソプロピルエーテルから再結晶後融点８０−
８１℃を有する： Ｃ７Ｈ１６Ｎ２０３ （分子量：１７６．２）分析：訓
直Ｃ４７，７１チＨ９，１５’第Ｎ １５．９０％実狽
ＩＫ直Ｃ４７，９６％Ｈ９３５％Ｎ １５．９９％６）
Ｏ−［３−（１−イミダゾリル）−２−ヒドロキシフビ
ル〕−ヒドロキシルアミン−ジヒドロクロリド（表２参
照） 方法Ｂによりジメチルホルタアミド５００ｒｎｌ中０−
（２，３−エポキシ７０ピル）−アセトヒドロキシム酸
エチルエステルＢ７．４ｆ（ｏ、８モル）及びイミダゾ
ール５４．５Ｐ（０，８モル）の溶液にトリエチルアミ
ン１５ｒｎｌを加えそして混合物を３５時間８０℃で攪
拌する。
８１℃を有する： Ｃ７Ｈ１６Ｎ２０３ （分子量：１７６．２）分析：訓
直Ｃ４７，７１チＨ９，１５’第Ｎ １５．９０％実狽
ＩＫ直Ｃ４７，９６％Ｈ９３５％Ｎ １５．９９％６）
Ｏ−［３−（１−イミダゾリル）−２−ヒドロキシフビ
ル〕−ヒドロキシルアミン−ジヒドロクロリド（表２参
照） 方法Ｂによりジメチルホルタアミド５００ｒｎｌ中０−
（２，３−エポキシ７０ピル）−アセトヒドロキシム酸
エチルエステルＢ７．４ｆ（ｏ、８モル）及びイミダゾ
ール５４．５Ｐ（０，８モル）の溶液にトリエチルアミ
ン１５ｒｎｌを加えそして混合物を３５時間８０℃で攪
拌する。
減圧下の蒸発後得られる油を４ｎ塩酸５００Ｗｌｌに溶
かしそして１５分間 下顎熱する。
かしそして１５分間 下顎熱する。
次いで減圧下蒸発乾固しそして固体の残留体をエタノー
ルから再結晶させる。
ルから再結晶させる。
収量：１２９Ｆ（理論値の７０．１％）；融点１３２’
Ｃ； Ｃａ Ｈ１３Ｃ１２Ｎ３０２ （分子量＝２３０
．１）分析：１直Ｃ３１３２％Ｈ５，７ｏ！％ＣＩ ３
０．８２％Ｎ １８２６％実屓１■直Ｃ３１，０１％Ｈ
５ｇ２％ＣＩ ３０．５６％Ｎ１８０奎石７）１，３−
ビス−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロパン−ジヒド
ロクロリド（表２参照）無水メタノール１００ｒＩｌｌ
中ナトリウム２．３２（０，１グラム原子）の溶液に室
温でアセトヒドロキシム酸エチルエステル１０．３ｇＡ
（０，１モル）ヲ加え、３０分間後撹拌しそしてアルコ
ールを減圧下留出させる。
Ｃ； Ｃａ Ｈ１３Ｃ１２Ｎ３０２ （分子量＝２３０
．１）分析：１直Ｃ３１３２％Ｈ５，７ｏ！％ＣＩ ３
０．８２％Ｎ １８２６％実屓１■直Ｃ３１，０１％Ｈ
５ｇ２％ＣＩ ３０．５６％Ｎ１８０奎石７）１，３−
ビス−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロパン−ジヒド
ロクロリド（表２参照）無水メタノール１００ｒＩｌｌ
中ナトリウム２．３２（０，１グラム原子）の溶液に室
温でアセトヒドロキシム酸エチルエステル１０．３ｇＡ
（０，１モル）ヲ加え、３０分間後撹拌しそしてアルコ
ールを減圧下留出させる。
この様にして得られるナトリウム塩を乾燥ジオキサン１
００ｒ１１１中に懸濁させそして強い攪拌下０−（２，
３−エポキシプロピル）−アセトヒドロキシム酸エチル
エステル１５．９ｆ（０，１モル）を加える。
００ｒ１１１中に懸濁させそして強い攪拌下０−（２，
３−エポキシプロピル）−アセトヒドロキシム酸エチル
エステル１５．９ｆ（０，１モル）を加える。
次いで混合物を３時間還流下加熱し、溶剤を減圧上除去
し、残留体を水に溶かし、アルカリ性溶液’に２ｎ塩酸
で中和しそして式（■） （Ｒ’＝ ＣＨ３及びＲ５二
Ｃ２Ｈ３）の１゜３−ビス−（１−エトキシ−エチリデ
ンアミノオキシ）−２−ヒドッキシプロパンヲ酢酸エチ
ルエステルで抽出する。
し、残留体を水に溶かし、アルカリ性溶液’に２ｎ塩酸
で中和しそして式（■） （Ｒ’＝ ＣＨ３及びＲ５二
Ｃ２Ｈ３）の１゜３−ビス−（１−エトキシ−エチリデ
ンアミノオキシ）−２−ヒドッキシプロパンヲ酢酸エチ
ルエステルで抽出する。
硫酸ナトリウム上で乾燥した出液を減圧下蒸発させて油
状残留体が得られ、これを２ｎ塩酸１００ｒｎｅに吸収
後１５分間還流下上表うさせる。
状残留体が得られ、これを２ｎ塩酸１００ｒｎｅに吸収
後１５分間還流下上表うさせる。
減圧下の溶剤の除去及び固体の残留体全エタノールカ≧
らジエチルエーテルの添加下混濁するまで沸とう加熱し
て再結晶させることは融点１５５−１５６℃の上記化合
物１０７（理論値の５２係）全与える。
らジエチルエーテルの添加下混濁するまで沸とう加熱し
て再結晶させることは融点１５５−１５６℃の上記化合
物１０７（理論値の５２係）全与える。
Ｃ２Ｈ１２Ｃ４Ｎ２０ｓ（分子量＝１９５．１）
分析：計算値ＣＩ８．４７係Ｈ６２０％Ｃ１３６，３５
チＮ １４３６係実ＮＩＭ直ＣＩ＆８６％Ｈ６２０チＣ
１３６３７係Ｎ１４Ω７係同様にして又次表２に記載せ
る、その他の化合物を方法Ａ及び／又はＢにより製造し
得る：例 ６７０−Ｃ３−（４−チオモルホリニル−２
−ヒドロキシプロピルシーヒドロキシアミン方法Ｂによ
りｎ−プロパツール１００ｄ中に０−（２，３−エポキ
シグロピル）−アセトヒドロキシム酸エチルエステル１
５．９ ｒ （０，１モル）及びチオモルホリン１０．
３ ｒ （０，１モル）を含む溶液全４時間遠流下加熱
し、冷却し、アルカノールを減圧下留出し、残留物に２
ｎ塩酸１５０ｒＩｌｌｋ加えそして混合物を１５分間強
い攪拌上表とうさせる。
チＮ １４３６係実ＮＩＭ直ＣＩ＆８６％Ｈ６２０チＣ
１３６３７係Ｎ１４Ω７係同様にして又次表２に記載せ
る、その他の化合物を方法Ａ及び／又はＢにより製造し
得る：例 ６７０−Ｃ３−（４−チオモルホリニル−２
−ヒドロキシプロピルシーヒドロキシアミン方法Ｂによ
りｎ−プロパツール１００ｄ中に０−（２，３−エポキ
シグロピル）−アセトヒドロキシム酸エチルエステル１
５．９ ｒ （０，１モル）及びチオモルホリン１０．
３ ｒ （０，１モル）を含む溶液全４時間遠流下加熱
し、冷却し、アルカノールを減圧下留出し、残留物に２
ｎ塩酸１５０ｒＩｌｌｋ加えそして混合物を１５分間強
い攪拌上表とうさせる。
その後減圧下蒸発し、粗生成物をＮａＯＨに吸収さぞそ
してクロロホルムで抽出する。
してクロロホルムで抽出する。
有機相を僅かの水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥
しそして蒸発させる。
しそして蒸発させる。
固体の残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ
る。
る。
収率：理論値の８８俸；融点６０−６２℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ１はａ）水素、ｂ）アミン基、 ｅ）低級アル
キル又はｄ）非置換アリール基又は置換アリール基（こ
れはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、シクロヘキシル、ニトロ−又はシアン基
なる群の基で少くとも一回置換されている）を意味し、 Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なっておりそして ａ）水素。 ｂ）非置換低級アルキル、非置換シクロヘキシル又は置
換低級アルキル（これはヒドロキシル又ハ低級アルコキ
シカルボニルなる群の、少くトも１個の置換分で置換さ
れている）なる群の基。 Ｃ）非置換アルアルキル又は非置換アリールメチル又は
置換アルアルキル（これはアルキル分中でヒドロキシル
又はアリール基中で低級アルコキンの少くとも１個の置
換分で置換されている）なる群の基又はノ・ロゲン置換
ジアリールメチル基、 ｄ） 非置換アリール基アリール（これは低級アルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンな
る群の、少くとも１個の残基により少くとも１回置換さ
れている）、 ｅ）ヒドロキシル（他方の基が水素であれば）を意味す
るか又は 両残基Ｒ２及びＲ３は窒素原子と共に ｆ）飽和の５−乃至７−員非置換項、低級アルキルで置
換されている前記の環、モルホリン−又はチオモルホリ
ン環又は ｇ）Ｎ−置換ビペラジン項（これは低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、非置換ベンジル、非置換又はハロ
ゲン置換ジフェニルメチル、ハロゲン化ジアリールメチ
ル、非置換フェニル、低級アルキル置換フェニル、低級
アルコキシ置換フェニル、トリフルオロメチルフェニル
、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニル、で
置換されている）又は ｈ）非置換トリアゾール環、非置換イミタゾール環−非
置換ベンゾイミダソール環又は からなる環基を形成する） の一つ全意味する〕のＯ−アルキル化ヒドロキシルアミ
ン又はそれと、無毒塩を製造し得る様な有機又は無機酸
との生理的に適合した酸付加塩。 ２ 残基Ｒ’ 、 Ｒ２及びＲ３が３回まで置換されて
いる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式 （式中Ｒ１はａ）水素、ｂ）アミン基、Ｃ）低級アルキ
ル又はｄ）非置換アリール基又は置換アリール基（これ
はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、シクロヘキシル、ニトロ−又ハシアン基な
る群の基で少くとも一回置換されている）を意味し、 Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なっておりそして ａ）水素、 ｂ）非置換低級アルキル、非置換シクロヘキシル又は置
換低級アルキル（これはヒドロキシル又は低級アルコキ
シカルボニルなる群の、少くとも１個の置換分で置換さ
れている）なる群の基、Ｃ）非置換アルキル又は非置換
ジアリールメチル又は置換アルキル（これはアルキル分
中でヒドロキシル又はアリール基中で低級アルコキシの
少くとも１個の置換分で置換されている）なる群の基又
はハロゲン置換ジアリールメルチル基。 ｄ）非置換了り一ル、アリール（これは低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンなる
群の、少くとも１個の残基により少くとも１回置換され
ている）、 ｅ）ヒドロキシル（他方の基が水素であれば）を意味す
るか又は 両残基Ｒ２及びＲ３は窒素原子と共に ｆ）飽和の５−乃至７−員非置換項、低級アルキルで置
換されている前記の環１モルホリン〜又はチオモルホリ
ン環又は ｇ）Ｎ−置置換ピッ２２フ ル、非置換ベンジル、非置換又は・・ロゲン置換ジフェ
ニルメチル、ハロゲン化ジアリールメチル、非置換フェ
ニル、低級アルキル置換フェニル、低級アルコキシ置換
フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ハロゲン置換
フェニル、ヒ０ＮＨ２ の１個の置換分で置換されてい
る）又は ｈ）非置換トリアゾール環、 非置換イミダゾール環、非置換ベンゾイミダゾール環又
は からなる環基を形成する） （７） −−’ＩＩ）ｉ 意味−する〕の〕〕〕Ｏ−ア
ルキル化ヒジヒドロキシルアれと、無毒塩を製造し得る
様な有機又は無機酸とし生理的に適合した酸付加塩を製
造するために、第一段階で一般式 のヒドロキシルアミン柵導体を一般式 Ｙ−ＣＨ２−Ｒ’ （ｆｆｌ） の化合物と式の中
間生成物に反応さぞ、この生成物力）ら注記式中Ｒ４は
低級アルキル、非置換アリール、アルキル、アルコキシ
夫々２個までのＣ−原子を有する及びハロゲンなる、少
くとも１個の置換分で置換されたアリール、Ｒ５は低級
アルキルであり、Ｒ６はＸについて上で示した意味を有
する残基及び残基 中２はハロゲン及び反応性スルホン酸エステル基なる群
の残基を意味する）の一つを意味する〕として加水分解
により脱離して式（Ｉ）の化合物を得てして式（Ｉ）の
化合物を１）遊離塩基及び２）それと適当な酸との生理
的に適合せる酸付加塩なる群の形で単離することによっ
て、基Ｘを構造要素−ＣＨ５−ＣＨ（ＣＨ）−ＣＨ，の
挿入下ヒドロキシアミンー分子の酸素原子と結合させる
ことを特徴とする上記製法。 ４ ベンゾ−及びアセトヒドロキシム酸アルキルエステ
ルなる群の化合物から出発させる、特許請求の範囲第３
項記載の製法。 ５ 反応を式 の中間生成物を経て導く、特許請求の範囲第３、項記載
の製法。 ６ アルコキシ基中１又は２個のＣ−原子を有するヒド
ロキシム酸エステルから出発する、特許請求の範囲第３
項乃至第５項のいづれかに記載の製法。 Ｉ ニ般式 （式中Ｒ１はａ）水素、ｂ）アミン基、Ｃ）非置換アリ
ール基又は置換アリール基（これはハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シクロヘ
キシル、ニトロ−又はシアン基なる群の基で少くとも１
回置換されている）を意味し、 Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なっておりそして ａ）水素、 ｂ）非置換低級アルキル、非置換シクロヘキシル又は直
換低級アルキル（これはヒドロキシル又は低級アルコキ
シ力ルホニルなる群の、少くとも１個の置換外で置換さ
れている）なる群の基、Ｃ）非着換アルアルキル又は非
置換アリールメチル又は置換アルアルキル（これはアル
キル分中でヒドロキシル又はアリール基中で低級アルコ
キシの少くとも１個の置換外で置換されている［なる群
の基又はハロゲン置換ジアリールメチル基、 ｄ）非置換アリール、アリール（これは低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンなる
群の、少くとも１個の残基により少くとも１回置換され
ている）。 ｅ）ヒドロキシル（他方の基が水素であれば）を意味す
るか又は 両残基Ｒ２及びＲ３は窒素原子と共に ｆ）飽和の５−乃至１−員非置換環、低級アルキルで置
換されている前記の環１モルホリン−又はチオモルホリ
ン環又は ｇ）Ｎ−置換ピペラジン環（これは低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、非置換ベンジル、非置換又はハロ
ゲン置換ジフェニルメチル、ハロゲン化ジアリールメチ
ル、 非［換フェニル、低級アルキル置換フェニル、低
級アルコキシ置換フェニル、トリフルオロメチルフェニ
ル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニル。 されている）又は ｈ）非置換ｒＩＪアゾール項、非置換イミタゾール環、
非置換ベンゾイミダゾール環又は からなる環基を形成する） の一つヲ釦未する〕のＯ−アルキル化ヒドロキシルアミ
ン又はそれと、無毒塩を製造し得る様な有機又は無機酸
との生理的に適合した酸付加塩を製造するために、第一
段階で式 の０−アルキル化ヒドロキシルアミン−誘導体を式ＨＲ
’（Ｖ）の求核性化合物と式 の中間生成物に反応させ、この生成物から〔上記式中Ｒ
４は低級アルキル、非置換アリール、アルキル、アルコ
キシ夫々２個までのＣ一原子を有する及びハロゲンなる
。 少くとも１個の置換外で置換されたアリール。 Ｒ５は１乃至６個のＣ−原子を有するアルキルであり、
Ｒ６はＸについて上で示した意味を有−Ｆる＠某乃ｒド
碑票 性スルホン酸エステル基なる群の残基全意味する）の一
つを意味する〕として加水分解により脱離して式（Ｉ）
の化合物全得そして式（Ｉ）の化合物を１）遊離塩基及
び２）それと適当な酸との生理的に適合ぜる酸付加塩な
る群の形で単離することによって、基Ｘを構造要素−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−の挿入下ヒドロキシアミ
ンー分子の酸素原子と結合させることを特徴とする上記
製法。 の中間生成物を経て導く、特許請求の範囲第７項記拠の
製法。 ９ エステル０−（２，３−エポキシグロピル）−ベン
ゾンヒドロキシム酸アルキルエステル及ヒーアセトーヒ
ドロキシム酸アルキルエステルから出発する、特許請求
の範囲第７項記載の製法。 １０ アルコキシ基中１又は２個のＣ−原子を有するヒ
ドロキシム酸エステルから出発する、特許請求の範囲第
７項乃至第９項のいづれかに記載の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762651083 DE2651083A1 (de) | 1976-11-09 | 1976-11-09 | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5368711A JPS5368711A (en) | 1978-06-19 |
| JPS5817454B2 true JPS5817454B2 (ja) | 1983-04-07 |
Family
ID=5992722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52133163A Expired JPS5817454B2 (ja) | 1976-11-09 | 1977-11-08 | アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404384A (ja) |
| JP (1) | JPS5817454B2 (ja) |
| AT (1) | AT363452B (ja) |
| AU (1) | AU520996B2 (ja) |
| BE (1) | BE860614A (ja) |
| CA (1) | CA1081242A (ja) |
| CH (1) | CH641757A5 (ja) |
| DE (1) | DE2651083A1 (ja) |
| DK (1) | DK496977A (ja) |
| ES (1) | ES463803A1 (ja) |
| FI (1) | FI773353A (ja) |
| FR (1) | FR2370028A1 (ja) |
| GB (1) | GB1540028A (ja) |
| HU (1) | HU176533B (ja) |
| IL (1) | IL53337A0 (ja) |
| NL (1) | NL188157C (ja) |
| SE (1) | SE441265B (ja) |
| ZA (1) | ZA776670B (ja) |
Families Citing this family (16)
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|---|---|---|---|---|
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| EP0369944A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
| US5075504A (en) * | 1990-02-02 | 1991-12-24 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of O-substituted hydroxylamines |
| US4965390A (en) * | 1990-02-02 | 1990-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | Hydroxamic acid esters |
| EP0452264A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-16 | Ciba-Geigy Ag | Hydroxylamin-Verbindungen |
| HU207290B (en) * | 1990-06-13 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Process for producing hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0495750A3 (en) * | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| DE4244390A1 (de) * | 1992-12-29 | 1994-06-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Oximino-Derivaten und neue Oximino-Derivate |
| HU218480B (hu) * | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU222994B1 (hu) | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| MXPA04006716A (es) | 2002-01-11 | 2004-11-10 | Biorex Kutato Es Rejleszt Rt | Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. |
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