JPS5813542B2 - シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロラクチン抑制作用を有する新規８，８−ジ
置換−６−メチルエルゴリン誘導体の製造方法に関する
。

下記式（Ｉ）で示されるエルゴリン環系に基づく化合物
は驚くほど多種の薬理作用を有する。

例えば、リセルグ酸およびイソリセルグ酸は８−カルボ
キシ−６−メチル−９−エルゴレン類である。

リセルグ酸アミド類は価値ある特異な薬理作用を有し、
天然の分娩促進アルカロイド類（例えば、エルゴコルニ
ン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴクリスチ
ン、エルゴシン、エルゴタミンなど）、合成分娩促進ア
ルカロイド類（例えば、メテルギン）、および合成幻覚
剤（例えば、リセルグ酸ジエチルアミド、ＬＳＤなど）
を含んでいる。

６−メチル−８−カルボキシエルゴリンの対応するアミ
ド類は一般にジヒドロ麦角アルカロイド類として知られ
ており、その効力および毒性は麦角アルカロイドそのも
のよりも低い。

最近、種々の麦角関連化合物がプロラクチン抑制剤とし
て有用であることが開示されている〔Ｃｌｅｍｅｎｓ，
Ｓｅｍｏｎｓｋｙ，Ｍｅｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．〕。

このような化合物にはエルゴコルニン、ジヒドロエルゴ
コルニン、２−ブロモーα一エルゴクリプチンおよびＤ
−６−メチル−８−シアンメチルエルゴリンが含まれる
。

エルゴリン薬理学分野における参考文献には以下のもの
がある。

Ｎａｇａｓａｗａ ａｎｄ Ｍｅｉｔｅｓ，Ｐｒｏｃ
．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ’ｔ’ｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１３５
，４６９（１９７０）；Ｌｕｔｔｅｒｂｅｃｋｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．２２８，（Ｊｕｌｙ２４
，１９７１）Ｈｅｕｓ．ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ
ｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，３５３（１９７０）Ｃｏｌｌ
．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｒｐｕｎ．，３３，５
７７（１９６８）；Ｎａｔｕｒｅ，２２１，６６６（１
９６９）；Ｓｅｄａ ｅ．ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏ
ｄ Ｆｅｒｔ ，２４，２６３（１９７１）；Ｍａｎｔ
ｌｅ ａｎｄＦｉｎｎ， ｉｄ．，４４１；Ｓｅｍｏｎ
ｓｋｙ．ｅｔ ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍ．，３６，２２００（１９７１）；Ｓｃｈａ
ａｒａｎｄ Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｅｎｄｏｃｒ．，９０，
２８５−２８８（１９７２）Ｃｌｅｍｅｎｓ ａｎｄ
Ａｃｈａａｒ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ．，１３９，６５９−６６２（１９７２．）：Ｓ
ｗｅｅｎｅｙ，Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｋｏｒｎｆｅｌｄ ａ
ｎｄ Ｐｏｏｒｅ，６４ｔｈＡｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉ
ｎｇ，Ａｍｅｒｉｃａｎ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＣａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ １９７３）
最近、次のような米国特許がエルゴリン誘導悸もしくは
リセルグ酸誘導体分野で認可された。

第３．７０４，２３３号、第３，７０９，８９１号、第
３，５８５，２０１号、第３，６６６，７６２号、第３
．５８６，６８３号、第３．７１７，６４０号、および
第３．５９２，８１６号。

８，８−ジ置換エルゴリン類はわずか９種類しか製造さ
れていない。

これらの化合物の大部分はインドール環の窒素原子に置
換基を持っており、従って１．８，８−トリ置換誘導体
も得られる。

例えば、ベーカー等は１，８−ジメチル−Ｄ−リセルグ
酸・ｐ−プロムアニリドを報告している（Ｂａｋｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，９，２３（１９７３））。

この化合物はｐ−リセルグ酸・ｐ−ブロムアニリドと異
なって幻覚作用を示さない。

この化合物はサイエンス誌にも記載されている〔Ｓｃｉ
ｅｃｅ，１７８，６１４（１９７２）〕。

トロツキスラ−とホフマンはＤ−イソリセルグ酸ジエチ
ルアミドの８−メチル誘導体を製造したが、リセルグ酸
と共によく用いられるアルキル化剤（即ち、ヨウ化メチ
ルとカリウムアミド）およびジヒドロリセルグ酸メチル
エステルを用いて炭素８位を置換することは出来なかっ
たと述べている〔Ｔｒｏｘｌｅｒａｎｄ Ｈｏｆｍａｎ
ｎ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，
４０，１７２１（１９５７）〕。

この二人の化学者は８−エチル−Ｄ−イソリセルグ酸ジ
エチルアミドおよび１，８−ジメチル−Ｄ−イソリセル
グ酸ジエチルアミドも合成している。

８位の置換基がアミド以外の基であり、しかも１位が置
換されていないような８，８−ジ置換−９−エルゴレン
類および６−メチル−８，８−ジ置換エルゴリン類はこ
れらの文献に報告されていない。

式 （■） 〔式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし、破線は
二重結合が任意に存在することを表わす。

〕で表わされる化合物を、 式 Ｒ２（ＣＨ）ｎＸ 〔式中、Ｒ２はメチル、シアノ、もしくは低級アルコキ
シカルボニル、ｎは０もしくは１、Ｘはハロゲンをそれ
ぞれ表わす。

〕で表わされるアルキル化剤と、非水解塩基の存在下に
反応させると、 式（■） 〔式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル、
もしくはＣＨ２Ｚ′，Ｚ′は水素もしくはシアンを表わ
し、ａｌｋは前記と同意義を有する。

また、破線は二重結合が任意に存在することを表わす。

〕で表わされる化合物およびその製薬的に許容され得る
非毒性酸付加塩が得られる。

炭素８位の水素を置換してＲ２（ＣＨ２）ｎＸと反応す
るアニオンを形成する際にはナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペ
リジド、およびカリウムジイソプロピルアミドなどの非
水解強塩基が用いられる。

化合物（■）をさらに反応させると他の価置ある化合物
が得られ、一般に下記式（■）およびその製薬的に許容
され得る非毒性酸付加塩で示される。

〔式中、Ｒはａｌｋもしくは（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ〕
カルボニル、Ｒはカルボキシル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキ
シ）カルボニル、もしくはＣＨ２Ｚ，Ｚは水素、ヒドロ
キシ、シアノ、ＯＳＯ２ａｌｋ，Ｙ−フエニル、もしく
はＹ−ａｌｋ，ＹはＳもしくは０をそれぞれ表わす。

さらに、ａｌｋは前記と同意義を有し破線は二重結合が
任意に存在することを表わす。

〕式（■）においてＲがカルボキシルを表わす場合の化
合物は、対応する（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル
化合物を加水分解すると得られる。

また、Ｒ′がＣＨ２ＺでＺがヒドロキシルを表わす化合
物は対応するエステル化合物を適当な還元剤、例えば水
素化アルミニウムリチウムで還元すると得られる。

さらに、式（■）においてＺがシアン化合物の場合には
、まず最初にヒドロキシメチル誘導体（Ｒ′＝ＣＨ２Ｚ
，Ｚ＝ＯＨ）の活性エステル、例えば、メシレートエス
テルを生成し、次いでこのメシレートラジカルを適当な
シアン化剤、例えば、シアン化ナトリウムで置換すると
得られる。

ＺがＹ−フエニルもしくはＹ−ａｌｋを表わす化合物は
同様にメシレートエステルをフェノールーもしくはフエ
ニルーメルカブタン、または低級アルカノールーもしく
は低級アルキルーメルカブタンと反応させると得られる
。

本発明の範囲内には、非毒性酸との反応によって得られ
る製薬的に許容され得る式（■）の酸付加塩も含まれる
。

このような製薬的に許容され得る塩には、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜
リン酸などの無機酸から、あるいは脂肪族モノーもしく
はジーカルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸もしくはヒドロキシアルカンニ酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸
から誘導される塩が包含さわる。

このような製薬的に許容され得る塩には以下のものが含
まれる。

硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水
素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸、ピロリン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカノン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソブチル酸塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸塩
、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチンー１，４一二酸塩、ヘ
キシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩など。

前記式（ＩＶ）の定義に記載のＣ１−Ｃ３アルキルには
メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、Ｃ１
−Ｃ３アルコキシにはメトキシ、エトキシ、およびプロ
ポキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニルにはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、およびインプロポキシカルボニルがそれぞれ含
まれる。

式（■）において△９、１０結合が飽和されている場合
にはエルゴリンと命名し、不飽和結合の場合には９−エ
ルゴレンと命名する。

以下に式（■）で表わされる代表的な化合物を列記する
。

Ｄ−６−メチル−８α−エチル−８β−カルボメトキシ
エルゴリン・硫酸塩、 Ｄ−８α−イソプロピルリセルグ酸、 Ｄ−８α−エチルリセルグ酸、 Ｄ−８β−メチルイソリセルグ酸、 Ｄ−６−メチル−８β−エチル−８α−カルボ−ｎ−プ
ロポキシ−９−エルゴレン・マレイン酸塩、 Ｄ−６−メチル−８β−シアノメチル−８α−カルボエ
トキシ−９−エルゴレン、 Ｄ−６−メチル−８α−メトキシメチル−８βーカルボ
エトキシエルゴリン・クエン酸塩、Ｄ−６−メチル−８
β−エトキシメチル−８α−カルボイソプロポキシー９
−エルゴレン・乳酸塩、 Ｄ−６−メチル−８α−フエノキシメチル−８β−カル
ボメトキシェルゴリン・メタンスルホン酸塩Ｄ−６−メ
チル−８β−フエノキシメチル−８α−カルボエトキシ
−９−エルゴレン、 Ｄ−８α−フエニルメルカプトメチルリセルグ酸、 Ｄ−８α−メチルメルカプトメチルリセルグ酸トルエン
スルホン酸塩、 Ｄ−８β−ｎ−プロピルメルカプトメチルイソリセルグ
酸。

化合物（■）は、非毒性酸と反応して形成される酸付加
塩と同様に、白色の結晶固体である。

化合物（■）はプロラクチン抑制作用および／または中
枢神経系における作用を有する。

化合物（■）によるプロラクチン分泌抑制作用は以下の
実験で示される。

実験には体重約２００ｇのＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ系成ラット（雄）を使用し、空調した部屋で照射コン
トロール（照射時間は午前６時から午後８時までとした
）シ、実験用飼料と水を任意に与えて飼育した。

各実験においてラットを屠殺剖検し、プロラクチン検定
用に各１５０ｍｌの血清を採取した。

各ラット（雄）にはエルゴリシ誘導体を投与する１．８
時間前に、レゼルピン２０ｍｇの懸濁液を腹腔注射した
。

レゼルピンを投要したのはプロラクチン濃度を一様に上
昇させるためである。

エルゴリン誘導体は濃度が１０μｇ／ｍｌとなるように
１０％エタノールに溶解し、標準投与量５０μｇ／ｋｇ
を腹腔内注射した。

各化合物をラット１０匹から成るグループに投与し、コ
ントロールグループ（未処理の雄ラット１０匹）には１
０％エタノールを同量投与した。

１時間後に全ラットを屠殺剖検し、前述の如く、プロラ
クチン検定用に血清を採取した。

処理ラットとコントロールラットのプロラクチン濃度差
をコントロールラットのプロラクチン濃度で割ると本発
明化合物（■）のプロラクチン分泌抑制率が得られる。

次表は、式（■）で示される化合物を１０μｇ／ラット
の割合で投与した際に得られたプロラクチン抑制率を示
したものである。

表中、第１欄は化合物名、第２欄はプロラクチン抑制率
をそれぞれ表わす。

式（■）で表わされる本発明の他の化合物は１０μｇ／
ラット前後でプロラクチン抑制作用を示すが、投与量が
多ければ（１００μｇ〜１ｍｇ）その抑制作用も増大す
る。

プロラクチン抑制剤としての本発明化合物は、分娩燐の
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、さらにプロラクチン依存性腺癌お４よ
びブロラクチン分泌性下垂体腫の治療にも有用であるし
、次に示す症状に対しても有効であるフオルブス−アル
ブライト（Ｆｏｒ−ｂｅｓ Ａｌｂｒｉｇｈｔ）症候群
、シアリーフロメル（Ｃｈｉａｒｉ Ｆｒｏｍｍｅ ｌ
）症候群、女性型乳房および前立腺肥大のためにエスト
ロゲンステロイドを投与した結果生じる女性型乳房、胸
部の嚢様変性線維腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸
部癌の予防、ソラジンのような向精神薬の投与もしくは
前立肥大による胸部隆起。

化合物（■）を用いてプロラクチン分泌を抑制するには
、前記式（■）で示される８，８−ジ置換−６−メチル
エルゴリンもしくはその塩を製薬的に許容され得る酸と
共にトウモロコシ油に乳遊させ、その懸濁液を０．０１
−１０ｍｇ／ｋｇ／日の割合で哺乳動物（雌）に非経口
的あるいは経口的に与えればよい。

投与方法としては経口法が好ましい。

非経口法としては適当な製剤を用いてその皮下注射の他
に復腔内、筋肉内、あるいは静脈内注射も同様に有効で
ある。

特に静脈内もしくは筋肉内投与の場合には、式（■）で
示される８，８−ジ置換−６−メチルエルゴリンの製薬
的に許容され得る可溶性塩（特にメタンスルホン酸塩）
を用いる。

経口法の場合には、式（■）で表わされる化合物の遊離
塩基もしくは塩のいずれかを標準的な賦形剤と混合して
はめ込み式ゼラチンカプセルに充填したり錠剤に製剤出
来る。

本発明化合物はまたＣＮＳ鎮静作用を有するので一般に
鎮静剤として有用である。

例えば、Ｄ−６−メチル−８β−カルボメトキシ−８α
−シアノメチル−９−エルゴレン・マレイン酸塩および
その対応する８β−カルボメトキシ−８α−メチル化合
物などが上記鎮静作用を有する。

下記実施例Ａ−Ｆは、化合物（■）をさらに反応させて
得られる化合物（■）に関するものである。

実施例Ａ Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエル
ゴリンの製法 Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴ
リン７００ｍｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かした溶液に水
素化アルミニウムリチウム７００ｍｇを徐々に加え、窒
素雰囲気中、室温において約０．７５時間攪拌した後、
冷却し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化アルミニウム
リチウムを分解した。

反応混液を水で稀釈し、上記反応で生成されたＤ−６，
８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンを
クロロホルムに抽出し、クロロホルム層を分離乾燥した
。

溶媒を留去して残渣をエーテル−ヘキサン混合溶媒から
再結晶すると約２１９〜２２１℃で溶融（分解）するＤ
−６，８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴ
リンが得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．３
６実験値：Ｃ，７５．４６；Ｈ，８．２４；Ｎ，１０．
０８Ｄ−６，８β−ジメチル−８α−カルボメトキシエ
ルゴリンを用いて上記還元法を繰返し、酢酸エチルから
再結晶すると約２２２〜２２４℃で溶融（分解）するＤ
−６，８β−ジメチル−８α−ヒドロキシメチルエルゴ
リンが得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．３
６実験値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，８．３７；Ｎ，１０．
１１実施例Ｂ Ｄ−６，８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチルエ
ルゴリンの製法 実施例Ａに記載の方法に従って、Ｄ−６，８β−ジメチ
ル−８α−カルボメトキシエルゴリン２．１ｇを水素化
アルミニウムリチウムと反応させて対応スる８α−ヒド
ロキシメチル誘導体に還元した。

得られた粗生成物をピリジン５０ｍｌに溶解して塩化メ
シル０．９ｍｌを滴下し、反応容器を密栓して室温で約
２０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した
。

上記反応で得られたＤ−６，８β−ジメチル−８α−メ
シルオキシメチルエルゴリンをクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を分離乾燥して蒸発に付し、エタノール
から再結晶すると１７６〜１７８℃で溶融する純粋なＤ
−６，８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチルエル
ゴリンが得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４
実験値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，７．１０；Ｎ，７．９６
出発物質としてＤ−６，８α−ジメチル−８β−カルボ
メトキシエルゴリンを用いて上記反応を繰返し、エーテ
ルから再結晶すると約１６０℃で溶融（分解）するＤ−
６，８α−ジメチル−８β１−メシルオキシメチルエル
ゴリンが得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４
；Ｓ，９．２０ 実験値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，７．２０；Ｎ，８．３１
；Ｓ，９．１９ 実施例Ｃ Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−シアノメチルエルゴリ
ンの製法 Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−メシルオキシメチルエ
ルゴリン２００ｍｇ、シアン化ナトリウム２００ｍｇお
よびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５ｍｌから成
る混液を１００〜１２０℃で約２．２５時間加熱して水
に注加し、得られたＤ−６，８α−ジメチル−８β−シ
アノメチルエルゴリンを酢酸エチルで抽出した。

抽出液を分離して乾燥し、酢酸エチルを留去して残渣を
エタノールから再結晶すると２５０〜２５５℃で溶融（
分解）するＤ−６， ８α−ジメチル−８β−シアノメ
チルエルゴリンが得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．５８；Ｎ，１５．０
４実験値：Ｃ，７７．５８；Ｈ，７．７８；Ｎ，１５．
１２上記工程に従ってＤ−６，８βニジメチル−８α−
メシルオキシメチルエルゴリンをシアン化ナトリウムと
反応させると対応する８α−シアノメヂル化合物が得ら
れた。

この化合物をフロリシル上にクロマトグラフし、エタノ
ール含有率２％のクロロホルムで溶出して出発物質から
分離した。

クロ斗トグラフイーにより精製した物質をベンゼン−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶すると１９５〜１９６℃で溶
融するＤ−６，８β−ジメチル−８α−シアンメチルエ
ルゴリンが得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．５８；Ｎ，１５．０
４実験値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，７．５７；Ｎ，１４．
６３Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−フエニルメルカプ
トメチルエルゴリンの製法 実施例Ｃに記載め方法に従ってＤ−６，８α−ジメチル
−８β−メシルオキシメチルエルゴリンをＤＭＦ中でチ
オフェノールのナトリウム塩と反応させるとＤ−６，８
α−ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴ
リンが得られた。

未反応のチオフェノールを除去するために反応混液を５
％水酸化カリウムで洗浄し、生成されたＤ−６，８α−
ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリン
をフロリシル上にクロマトグラフして２％エタノールを
含むクロロホルムで溶出した。

薄層クロマトグラフイーによってＤ−６，８α−ジメチ
ル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリンを含む
と同定された分画を蒸発に付した後、エタノールから再
結晶すると１５７〜１５８℃で溶融する精製された物質
か得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，７６．２０；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．７３
；Ｓ，８．８ ４ 実験値：Ｃ，７５．９９；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．５０
；Ｓ，８．９９ 出発物質として対応する８α−メシルオキシを用いて前
記工程を実施し、エタノールから再結晶すると２１７〜
２１８℃で溶融（分解）するＤ−６，８β−ジメチル−
８α−フエニルメルカプトメチルエルゴリンが得られた
。

元素分析 計算値：Ｃ，７６．２０；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．７３
実験値：Ｃ，７６．１４；Ｈ，７．３９；Ｎ，７．７９
実施例Ｅ Ｄ−６，８，８−トリメチルエルゴリンの製法Ｄ−６，
８β−ジメチル−８α−フエニルメルカプトメチルエル
ゴリン約２１５ｍｇを９５％エタノール２５ｍｌ中で湿
ラネーニッケル約３ｇと反応させ、窒素雰囲気中で約３
５分間加熱還流した。

混液が熱いうちに触媒を濾去して９５％エタノールで充
分洗浄し、濾液を蒸発に付すとＤ−６．８．８−トリメ
チルエルゴリンが残渣として得られた。

この化合物をメタノールから再結晶すると２２１〜２２
２℃で溶融した。

元素分析 計算値：Ｃ，８０．２７；Ｈ，８．７２；Ｎ，１１．０
１実験値：Ｃ，８０．３３；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．
２１対応する８β−フエニルメルカプトメチル異性体を
用いて映記ヌ応を実施すると同一化合物、即ちＤ−６，
８，８−トリメチルエルゴリンが得られた（融点も同じ
）。

実施例Ｆ Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−カルボキシー９−エル
ゴレン（α−メチルインリセルグ酸）の製法 ｂ−６，８α−ジシチル−８β−カルボメトキシ−９−
エノヒゴレン・マレイン酸塩（α−メチルイソリセルグ
酸メチル・マレイン酸塩）、約１ｇを１０％水酸化カリ
ウム水溶準約５０ｍｇと共に窒素雰囲気中で３時間、還
流した。

混液を冷却して濾過し、濾液に酢酸を加えて酸性にした
が、沈澱物は得られなかった。

次にアンモニア水を加えて濾液をアルカリ性にしたが、
沈澱は生じなかった。

アルカリ層をクロロホルムで抽出し、抽出液を廃棄した
。

アルカリ性の水層を約５０ｍｌに濃縮して濾過し、濾取
物を水、エタノール、およびエーテルで洗浄して少量の
水酸化アンモニウムに溶解し、水で希釈した。

このアルカリ性の溶液を真空中で濃縮し、水で約５０ｍ
ｌに稀釈して一夜冷却し、得らわた沈澱を沢取して再び
水、エタノール、およびエーテルで洗浄して乾燥すると
２３０〜２３２℃で溶融（分解）するＤ−６，８α−ジ
メチル−８β−カルボキシ−９−エルゴレン（α−メチ
ルイソリセルグ酸が得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２
実験値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６４
以下の実施例は式（ＩＹ）で表わさわる化合物の製法を
さらに詳述したものである。

実施例１ Ｄ−６．８−ジメチル−８−カルボメトキシエルゴリン
の製法 テトラメチルピペリジン１１．５ｇをテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ） １００ｍｌに溶かした溶液を約−１０℃
に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液
５０ｍｌを、温度が−１０から−２℃の間に保時される
速さで加えた。

反応混液を窒素雰囲気中で約２０分間冷却攪拌し、ジヒ
ドロリセルグ酸メチル５．７ｇをＴＨＦ１２５ｍｌに溶
かした溶液を添加し、この間の温度を−１０から−５℃
に保持した。

混液を窒素雰囲気中で約１５分間冷却攪拌後、ヨウ化メ
チル３．６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を速やか
に加えた。

反応温度は−９℃から約１℃に上昇し、さらに３５分間
かけて６℃に昇温した。

混液に酢酸水溶液を加えて分解し、酸性層を水で稀釈後
、固体炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした。

上記反応で形成されたＤ−６，８−ジメチル−８−カル
ボメトキシエルゴリンはアルカリ性層に不溶であり、分
離してクロロホルムに抽出した。

クロロホルム層を分離乾燥後、溶媒を留去して残渣を薄
層クロマトグラフすると出発物質のジヒドロリセルグ酸
メチルよりも極性の小さいスポットを２つ示した。

この２つのスポットは上記反応で生成される２つの異性
体、即ちα−およびβ−メチル異性体に対応するもので
ある。

残渣をクロロホルムに再溶解し、フロリシル２５０ｇを
通して濾過するとＤ−６，８−ジメチル−８−カルボメ
トキシエルゴリンの構造を有する２つの異性体から成る
混合物が得られた。

この混合物をフロリシル２５０ｇ上にクロマトグラフし
、クロロホルム−エーテル混合溶媒で溶出させるとＤ−
６，８α−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴリン
（融点約１３６〜１３８℃、収率１８％）および対応す
る８β−メチル−８α−カルボメトキシ異性体（融点約
２２３〜２２５℃（分解）、収率約３５％）が得られた
。

Ｄ−６．８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴ
リン 元素分析 計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
実験値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．４３
Ｄ−６，８β−ジメチル−８ａ−カルボメトキシエルゴ
リン 元素分析 計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
実験値：Ｃ，７２．７３；Ｈ，７．６９；Ｎ，９．６４
実施例２ Ｄ−６−メチル−８−カルボメトキシ−８−シアンメチ
ルエルゴリンの製法 実施例１に記載の方法に従って、ＴＨＦ中、テトラメチ
ルビペリジンとｎ−ブチルリチウムの存在下にクロロア
セトニトリルでアルキル化すると８ａ−カルボメトキシ
−８β−シアノメチルおよび８ａ−シアノメチル−８β
−カルボメトキシ異性体の混合物が得られた。

クロロホルム抽出液を蒸発に付して得られた残渣をフロ
リシル上にクロフトグラフし、５％エタノール含有クロ
ロホルムで溶出した。

薄層クロマトグラフイーによって各異性体を含むと同定
された分画を合して溶媒を留去し、残渣を再結晶すると
初期の分画からは極性の小さい方の異性体、即ち、Ｄ−
６−メチル−８ａ−シアノメチル−８β−カルボメトキ
シエルゴリンが得られ、エーテルーヘキサン混合溶媒か
ら再結晶した。

（融点１７９〜１８０℃）。元素分析 計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９
９実験値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．
１９クロマトグラフイーによって分離し、エーテルーヘ
キサン混合溶媒から再結晶して得られる融点２２０〜２
２３℃（分解）のＤ−６−メチル−８β−シアンメチル
−８ａ−カルボメトキシエルゴリンは、その異性体より
も大きい極性を示したが、出発物質の極性よりは小さか
った。

元素分析 計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９
９実験値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．７９；Ｎ，１３．
２７実施例３ Ｄ−６−メチル−８，８−ジカルボメトキシエルゴリン
の製法 実施例１に記載の方法に従ってＴＨＦ中、テトラメチル
ピペリジンとｎ−ブチルリチウムの存在下に９，１０−
ジヒドロリセルグ酸メチルをメチルクロロカルボネート
と反応させるとＤ−６−メチル−８，８−ジカルボメト
キシエルゴリンが得られ、単離してフロリシル上にクロ
マトグラフし，クロロホルムーエーテル混合溶媒（１：
１）で溶出した。

薄層クロマトグラフイーによってＤ−６−メチル８，８
−ジカルボメトキシエルゴリンを含むと同定された分画
を合して溶媒を留去し、残渣をエーテルヘキサン混合溶
媒から再結昂すると約１６４〜１６５℃で溶融する結晶
性物質が得られた。

元素分析 計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．１８
実験値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．９５
実施例４ Ｄ−６，８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシ−９−
エルゴレンの製法 ジイソプロピルアミン１０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶か
した溶液を約−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの
約１．６Ｍヘキサン溶液６０ｍｌを徐々に加えた。

さらにリセルグ酸メチル７．０ｇをＴＨＦ１２０ｍｌに
溶かした溶液を滴下すると沈澱物が得られて溶液の粘性
が増大したのでさらに１２０ｍｌのＴＨＦを加えた。

ヨウ化メチル１２．４ｍｌとＴＨＦ１００ｍｌから成る
溶液を速やかに加えると溶液の温度が約−４９℃に昇温
した。

残存する有機金属を分解するために混液を酢酸水溶液で
処理して水で稀釈し、水層に稀アンモニア水を加えてア
ルカリ性にした。

この反応で得られたＤ−６，８ａ−ジメチル−８β−カ
ルボメトキシ−９−エルゴレンおよびその８β−メチル
−８ａ−カルボメトキシ異性体はアルカリ層に不溶であ
るので分離し、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を分離して水および飽和食塩水で順次洗浄し、分
離乾燥後、有機層の揮発性成分を留去した。

得られた残渣のクロロホルム溶液をフロリシルを通して
濾過するとＤ−６，８ａ−ジメチル−８β−カルボメト
キシ−９−エルゴレンが結晶化し、さらにエーテルーヘ
キサン混合溶媒から再結晶した（融点，１１７〜１１９
℃）。

元素分析 計算値：Ｃ，７２．９５；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．４５
実験値：Ｃ，７３．１７；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．２４
上記再結晶の母液を蒸発乾固して得られる残渣をフロリ
シル上にクロマトグラフし、クロロホルムで溶出すると
Ｄ−６．８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシ−９−
エルゴレン、出発物質、および中間分画中にＤ−６，８
β−ジメチル−８ａ−カルボメトキシ−９−エルゴレン
が得ラれ、エーテルから再結晶すると２０６〜２０８℃
で溶融（分解）した。

元素分析 計算値：Ｃ，７２．９５；Ｈ，６．８０ Ｎ，９．４５
実験値：Ｃ，７２．６８ Ｈ，７．０５；Ｎ，９．４３
実施例５ Ｄ−６−メチル−８−シアンメチル−８−カルボメトキ
シ−９−エルゴレンの製法 ジイソプロピルアミン１．６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶か
した溶液を約−４５℃に冷却し、温度が−４５から−３
５℃の間に保持されるような速さでｎ−ブチルリチウム
の約１．６Ｍヘキサン溶液１０ｍｌを加えた。

混液を窒素雰囲気中で約１５分間冷却攪拌し、５温度を
約−３５℃以下に保つような速さでリセルグ酸メチル１
．１５ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶かした溶液を加えた。

溶液の粘性を減少させるためにさらに１０ｍｌのＴＨＦ
を加えて冷却し、窒素雰囲気中で約１５分間障拌した。

クロロアセトニトリル１２ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし
た溶液を加え、２５分間かけて約６℃に昇温し、酢酸水
溶液を加えて分解した。

酸性の反応混液を水で稀釈し、固体炭酸水率ナトリウム
を加えてアルカリ性にし、アルカリ層をクロロホルムで
抽出した。

上記反応で得られたＤ−６−メチルー８−シアノメチル
−８−カルボメトキシ−９−エルゴレンはアルカリ性溶
液に不溶であるのでクロロホルム層に移した。

クロロホルム層を分離乾燥して溶媒を留去し、残渣をフ
ロリシル上にクロマトグラフしてクロロホルムで溶出し
た。

溶出された２つ目の成分がＤ−６−メチル−８−シアノ
メチル−８−カルボメトキシ−９−エルゴレンであった
。

この化合物を含んでいると同定された分画を合して溶媒
を留去し、残渣をエーテルに溶解してマレイン酸のエー
テル溶液を加え、さらにエタノールから再結晶すると１
５８〜１６１℃で溶融（分解）するＤ−６−メチル−８
−シアノメチル−８−カルボメトキシー９−エルゴレン
・マレイン酸塩が得られた。

このマレイン酸塩を遊離塩基に逆変換して標準の酸塩基
抽出法を実施し、Ｄ−６−メチル−８−シアノメチル−
８−カルボメトキシ−９−エルゴレンをアルカリ性の水
層から再抽出し、得られた残渣を対応するマレイン酸塩
に変換してエーテルから再結晶すると１７６〜１７７℃
で溶融（分解）するＤ−６−メチル−８−シアンメチル
−８−カルボメトキシ−９−エルゴレン・マレイン酸塩
が得ラれた。

元素分析 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０ Ｎ，９．６１
実験値：Ｃ ６３．１４；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．８７
実施例６ 塩の製法 実施例５に記載のマレイン酸塩を除く遊離塩基■の塩は
、遊離塩基をエーテルに溶かした溶液に、適当な非毒性
酸のエーテル溶液を等量加えて調整した。

このようにして形成された塩（例えば、硫酸塩、リン酸
塩など）はエーテルに不溶であるので濾取して単離でき
る。

また、アミン塩基をエタノールに溶解して等量の酸をエ
タノール性溶液として加える方法もある。

この場合には、形成された塩は反応混液に可溶であるの
で溶媒を減圧留去して単離する。

上記工程に従って形成される塩には塩酸塩、硫酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸
塩が包含される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし、破線は
   二重結合が任意に存在することを表わす。 ）で表わさわる化合物を、 式 Ｒ２（ＣＨ２）ｎＸ （式中、Ｒ２はメチル、シアノ、あるいは低級アルコキ
   シカルボニルを、ｎは０〜１を、Ｘはハロゲンを表わす
   。 ）で表わされるアルキル化剤と非水解塩基の存在下に反
   応させて、 式 （式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニルあ
   るいはＣＨ２Ｚ′を、Ｚ′は水素あるいはシアノを表わ
   し、ａｌｋは前記と同意義を有する。 また、破線は二重結合が任意に存在することを表わす。 ）で表わされる化合物およびその製薬的に許容され得る
   酸付加塩を得ることを特徴とする新規エルゴリン誘導体
   の製造方法。