JPH11501655A

JPH11501655A - ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体の新規な製造法

Info

Publication number: JPH11501655A
Application number: JP8527585A
Authority: JP
Inventors: マルシニアク，ジールベール; シユネツトラー，リチヤード・エイ; エアーズ，テイモシー・エイ; クリサン，デイミアン・ジエイ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1999-02-09
Also published as: CA2215105A1; NZ332750A; ZA961748B; AU4920996A; NO974155D0; HUP9900377A3; FI973644A0; NO974155L; WO1996028437A1; FI973644A; US5698696A; AU695575B2; KR19980702883A; AR001150A1; NZ303012A; MX9706744A; EP0813530A1; IL117406A0; HUP9900377A2

Abstract

(57)【要約】本発明は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体の新規な製造法およびそれにより製造された新規中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体の新規な製造法本発明は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体の新規な製造法およびそれにより製造される新規な中間体に関する。 2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体は遊離基捕捉剤の特性を示す。遊離基捕捉剤により改善することのできる病気は例えば卒中、神経系外傷または再灌流損傷であり、1993年3月10日出願の特許出願WO 93/20057および米国での出願日が1994年12月22日である対応米国特許出願番号08/318,633により詳しく記載されており、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。より詳しくは、本発明は式(Ｉ) 〔式中、R₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-4アルキルであるか、または両方の R₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し； R₄はC_1-6アルキルであり； R₅はＨまたはC(O)Rであり、ここで、ＲはＨまたはC_1-9アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり；ＸはCOOR₈、CH₂OH、ハロメチル、C(O)AまたはCH₂Aであり； R₈はＨ、C_1-6アルキルまたは-(CH₂)_m-Aであり、ここでｍは２、３または４であり；２、３または４であり、ｐは１、２または３であり； R₁₀はＨ、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニル、C_4-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル(C_2-6)、ジヒドロキシアルキル(C_3-6)、C_2-9アシルオキシアルキル(C_2-6)、C_1-4アルコキシアルキル１または２である）、またはピリミジニルであるが、但し、ＹがＨ以外のものである場合、R₁₀はＨであり；ＹはＨ、CH₃またはCOOR₇であり； R₁₁はＨ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルまたはハロゲノであり； R₁₂はオルトC_1-4アルコキシ、オルトC_1-4アルキルまたはｐ−ハロであり；そして R₁はＨ、C_1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである〕の2,3−ジヒドロ− ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩の新規な製造法に関する。本発明は式(Ｉ) 〔式中、R₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-4アルキルであるか、または両方の R₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し； R₄はC_1-6アルキルであり； R₅はＨまたはC(O)Rであり、ここで、ＲはＨまたはC_1-9アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり；ＸはCOOR₈、CH₂OH、ハロメチル、C(O)AまたはCH₂Aであり； R₈はＨ、C_1-6アルキルまたは-(CH₂)_m-Aであり、ここでｍは２、３または４であり；２、３または４であり、ｐは１、２または３であり； R₁₀はＨ、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニル、C_4-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル(C_2-6)、ジヒドロキシアルキル(C_3-6)、C_2-9アシルオキシアルキル(C_2-6)、C_1-4アルコキシアルキル１または２である）、またはピリミジニルであるが、但し、ＹがＨ以外のものである場合、R₁₀はＨであり；ＹはＨ、CH₃またはCOOR₇であり； R₁₁はＨ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルまたはハロゲノであり； R₁₂はオルトC_1-4アルコキシ、オルトC_1-4アルキルまたはｐ−ハロであり；そして R₁はＨ、C_1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである〕のベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩の新規な製造法であって、 (a) 式(3) (式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である)のヒドロキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V(式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗは水素またはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である)の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(6) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (b) このようにして生成したベンゾフラノン(6)の５−ヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(8) （式中、R₂、R₄、R₆およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (c) このようにして生成したベンゾフラン(8)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(9) （式中、R₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）の化合物を生成し；場合により、(d)アルコール(9)を分割して光学的に活性な(R)および(S)−化合物(9)を得；場合により、(e)化合物(9)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂OHであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(f)化合物(9)の３−ヒドロキシメチルを酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(g)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(S)および(R)− 化合物(12)を得；場合により、(h)酸(12)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはC OOHであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(i)式(12)のカルボン酸をエステル化し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCOOR₈であり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(j)所望のアミノ基を式(12)のカルボン酸と反応させ、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはC(O)Aであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(k)カルボン酸(12)を還元して式(9)の化合物を生成し；場合により、(l)随意に化合物(9)のヒドロキシを脱保護し、３−ヒドロキシ− メチル基のヒドロキシをハロゲンに変換して式(Ｉ)（式中、Ｘはハロメチルであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(m)随意に化合物(9)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (n) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである）の生成物を得；場合により、(o)式(Ｉ)（式中、R₅はＨである）の化合物の５−ヒドロキシ基をエステル化して式(Ｉ)(式中、R₅はCORであり、ＲはC_1-9アルキルである)の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法を提供する。本明細書において使用する用語は次の通りである： (a) 「アルキル」なる用語は一価の基(-R)を意味する。それは表示した数の炭素原子を有する直鎖状および分枝状飽和脂肪族ヒドロカルビル部分を包含する。例えば、「C_1-9アルキル」および「C_1-8アルキル」はそれぞれ１〜９個および１〜８個の炭素原子を有する、好ましくは１〜６個(「C_1-6アルキル」)、より好ましくは１〜４個(「C_1-4アルキル」)の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素基を意味する。この用語の範囲内には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ− ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−ヘキシル、オクチル、４ −メチル−３−ヘプチル、ノニルなどが含まれる。また、C_1-6アルキルは好ましくはC_1-4アルキルを有する。上記の基を含む、すべてのC_1-4アルキルは１、２、３または４個の炭素を何れかの配置で有する； (b) 「アルキレン」なる用語は二価の飽和アルカン基(-R-)を意味する。また、「アルキレン」なる用語は直鎖状また分枝状部分を包含する。分枝状アルキレン部分の幾つかの例はエチルエチレン、２−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレンなどである。例えば、C₃アルキる； (c) 「アルケニル」なる用語は一価の不飽和基を意味する。それは表示した数の炭素を有する直鎖状および分枝状不飽和脂肪族ヒドロカルビル部分を包含する。例えば、「C_2-6アルケニル」なる用語は２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状不飽和炭化水素基を意味する。この用語の範囲内には、エテニル、プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ブテニルなどが含まれる； (d) 「-C(O)-」または「-CO-」なる表示は式のカルボニル基を意味する。「-C(O)R」はＲがＨまたはC_1-9アルキル部分であるカルボニル部分を包含し、例えばホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなどである。「-COOR」はＲがＨまたはC_1-6アルキル部分であるアルコキシカルボニル部分を包含し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどである。ＲがＨではないアルコキシカルボニルはまたエステルと呼ばれる； (e) NR₇R₈部分はアミノ、モノおよびジ置換アミンを包含し、R₇およびR₈は定義された通りである； (f) 「Bn」なる用語は式のベンジル基を意味する； (g) 「アラルキル」なる用語は式（式中、ｍは１、２、３または４である）の部分を意味し、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル部分を包含する。そのフェニル部分はオルト、メタまたはパラ位にC_1-4アルコキシ（好ましくはメトキシ）、C₁ _-4 アルキル（好ましくはメチル）またはハロゲン（好ましくはクロロであるがブロモおよびヨードを含む）からなる群より選択される１、２、３個の置換基を有する； (h) モノおよびジ−ヒドロキシ置換アルキル部分はそのアルキル部分が１または２個のOH基（１個の炭素原子に１個のヒドロキシ基）を有する部分、好ましくは末端の炭素原子に１個のヒドロキシ基を有する部分である； (i) C_2-9アシルオキシアルキレン（C_2-6）はアシルオキシ部分が２〜９個の炭素原子を有し、アルキレン部分が２〜６個の炭素原子を有する化合物、例えば-C H₂CH₂-OC(O)CH₃である； (j) -C_2-6アルキレン-O-(CH₂)_2-4OH部分は酸素(O)に結合した。２〜６個の炭素原子からなる二価の部分を有する。酸素はまた、末端がヒドロキシ部分である２〜４個の炭素原子からなる部分に結合している。例えば、-CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂O Hである；Ｒは２、３、５または６位の何れかに結合している；ンを意味し、Ｒは２、３、４、５、６または７位の何れかに結合しており、ベンゾフラノール誘導体は５−ヒドロキシ−ベンゾフラン誘導体を意味する；そしてンを意味し、Ｒは２、４、５、６または７位の何れかに結合している。「医薬的に許容しうる塩」なる用語は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、２−アセチルオキシ安息香酸のような有機カルボン酸；またはメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸のような有機スルホン酸との反応により誘導される酸付加塩を包含する。勿論、製薬分野でよく知られている他の酸もまた使用することができる。「医薬的に許容しうる塩」なる用語はまた、水和物を包含する。式(Ｉ)の化合物の「立体異性体」とは空間におけるそれらの原子の配向だけが異なるこれらの化合物のすべての異性体についての一般用語である。それは幾何（シス／トランス）異性体、および互いに鏡像体ではない２個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマーまたはジアステレオイソマー）を包含する。「エナンチオマー」なる用語は互いに重ね合わすことのできない鏡像体である２つの立体異性体を意味する。「キラル中心」なる用語はそれに４個の異なる基が結合してい炭素原子を意味する。Ｒ／Ｓ表示法は生化学命名法に関するIU PAC-IUB合同委員会のEur．J．Biochem．138：9〜37(1984年)に記載のようにして使用される。キラル物質は「ラセミの」と修飾される場合、同量のＲおよびＳ異性体を含有し、そして「光学的に活性な」または「非ラセミの」と修飾される場合、同量のＲおよびＳ異性体を含有しない。混合物は当該技術分野でよく知られている慣用の標準法、例えばキラルな固定相でのクロマトグラフィーによる分離、光学的に活性なエステルの使用、J．Jac ques，A．ColletおよびS．H．Wilen，Wiley(1981年)の「エナンチオマー、ラセミ体およびその分割」に記載のような本目的のために使用される試薬により生成した付加塩の分別結晶、酵素的分割などにより分割または単離することができる。立体異性体の分割は中間体の段階で、または式(Ｉ)の最終生成物で行われる。「分割」なる用語はラセミ混合物をその光学的に活性な成分に分離することを意味する。さらに、エナンチオマーは当業者によく知られているエナンチオ選択的または不斉合成法を使用して製造することができる。「エナンチオ選択的」または「不斉」なる用語は光学的に活性な形態の生成物を生成できることを意味する。式(Ｉ)の化合物は様々な立体異性配置で存在すると考えられる。さらに、本発明の化合物は個々の異性体または異性体混合物として様々な構造および立体異性配置で存在する式(Ｉ)の化合物を包含する。「エナンチオマー過剰率」または「ee」なる用語は２つのエナンチオマーの混合物（Ｅ１＋Ｅ２）において過剰に存在する一方のエナンチオマー（Ｅ１）の割合を意味し、次式により求められる：「(＋)−」なる用語は右旋性のエナンチオマーを意味し、「(−)−」なる用語は左旋性のエナンチオマーを意味する。「Pg」は適当な保護基を意味する。「保護ヒドロキシ」はヒドロキシ基の酸素にＨの代わりに結合した保護基(Pg)を意味する。適当な保護基はT．W．GreeneおよびP．Wutsの「有機合成の保護基」、第２版、John Wiley & Sons社(1991年)に記載されており、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。便宜上、スキームにおいてPgはまた水素原子でありうる。以前に、式(Ｉ)の化合物は1993年3月10日出願の特許出願WO 93/20057に開示されているような次の反応スキームＩに記載の方法により合成されている。スキームＩ：従来の合成法 120〜150℃のような高温におけるヒドロキノン(2)の置換アクリル酸ジエステル(3)のフリー転位は６員環(保護された６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,2H −ベンゾピラン−４−オン)(4)を与える。得られるエノール性ケトン環をトリメチルオルトホルメート／メタノール中、硝酸タリウム (III)で縮小して化合物(5)を得る。(5)の酸部分を還元してその相当するアルコールとし、このようにして生成したアルコールをハロゲンに変換し、次にそれをアミノ基により置換して所望の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール(Ｉ)を得る。この合成法は環縮小工程において、その高い毒性のためかなり注意して取り扱う必要のある硝酸タリウム(III)塩を使用する。さらに、これらの塩の使用は廃棄物、溶媒および塩と接触するすべての物質の処理上の問題をひき起こすことがある。これらのすべての不都合さのため、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体の大量製造は実行不可能である。広範囲にわたる実験の結果、本発明は環縮小工程および硝酸タリウム(III)塩の使用を含まない新規な方法を開示する。下記で定義されるようなフリーデル・クラフツ反応を使用するこの新規な方法は出発物質のヒドロキノンから直接、前記のスキームＩで得られる６員環(4)の代わりに、新規な中間体の５員環(6)を与える。この新規な中間体を使用して2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体(Ｉ )の立体異性体または混合物を得る。ラセミ化合物または光学的に活性な誘導体は次のスキームIIに記載のようにして得ることができる。スキームII、工程Ａ：本発明において、フリーデル・クラフツ反応に使用されるアリールは式(2) （式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）の置換ヒドロキノンである。 2,6−ジメチルヒドロキノン（R₇は水素である）および2,3,5−トリメチルヒドロキノンは商業的に入手可能である。他の置換ヒドロキノン(2)は例えばHouben Weylの「有機化学方法」、第VII／３ａ巻、chinone,teil １およびJ．T．GuptonらのJ．Org．Chem.，48，2933〜2936(1983年)(これらは参考文献として本明細書に組み込まれる)に開示されているような当該技術分野でよく知られている方法を使用して容易に合成することができる。トリアルキルヒドロキノン(2)のヒドロキシ基は場合により適当な保護基（Pg ）を使用して保護され、保護ヒドロキシ(3)を与える。アルコールについて通常使用される多くの保護基はフェノールに適用できる。エーテルおよびエステルは最も一般的に使用される保護基である。エーテルはＲがアルキル、例えばメチル、シクロヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチルである-OR基、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、ベンジル、またはシリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルを生成する。エステルは例えばアセテート（-O COCH₃）、レブリネート(CH₃COCH₂CH₂CO₂-)、ピバロエート((CH₃)₃CCO₂-)、ベンゾエート（-OCOC₆H₅）、カーボネート、例えばメチルカーボネート（-OCOCH₃）、アリールカーボネート、ベンジルカーボネート(-OCOCH₂C₆H₅)、カルバメート( -OCONHR)、ホスフィネート、例えばジメチルホスホニルエステル((CH₃)₂P(O)O-) 、スルホネート、例えばメチルスルホネート、メシル(-OSO₂CH₃)、トルエンスルホネートまたはトシル(-OSO₂C₆H₄-P-CH₃)のようなエステル(-OCOR)を生成する。スキームII 保護基が５員環の生成に影響を与えることがわかった。保護基としてはアルキル基が好ましい。より好ましくはメチル基が選択される。好ましくは、トリアルキルヒドロキノン(2)は一般の反応を使用して保護され、例えばトリアルキルヒドロキノン(2)を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような塩基の存在下、アセトン、アルコール（例えばメタノール、エタノール）のような溶媒中、好ましくは還流下、硫酸ジメチルまたは沃化メチルで処理する。保護ヒドロキノン(3)は当該技術分野でよく知られている方法により単離される。スキームII、工程Ｂ：新規中間体(6)は「有機化学方法(Methoden der Organischen Chemie)」（Houden -Weyl，VII／２ａ teilＩ，1973）：または「フリーデル・クラフツ反応および関連反応（Friedel-Crafts and related reactions）」(Interscience，New Yor k，1963-1964)に開示されているようなフリーデル・クラフツアシル化を使用して得られ、これらは参考文献として本明細書に組み込まれる。フリーデル・クラフツ反応は触媒の存在下でのアリールとハロゲン化アシル、カルボン酸、酸無水物またはケテンとの反応を含む。ハロゲン化アシルとして、４つのハロゲン化物 (Cl、Br、Ｉ、Ｆ)はすべて使用することができる。本発明において、(6)を生成するための試薬は好ましくは、式R₂-C(W)(R₂)C(O)V(式中、Ｗは水素、または沃素、臭素、塩素もしくはフッ素、より好ましくは、臭素または塩素のようなハロゲンであり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH )である)の２−ハロゲノ−２−(C_l-4)アルキル(C_1-6)アシルハライドまたは２− ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸である。例えば、R₂がメチルまたはエチルである場合、それぞれ２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸ブロミドまたは２−ブロモ−２−エチルプロピオン酸ブロミドが商業的に入手可能である。R₂がプロピルである場合、α−水素をハロゲン化物で置換することにより商業的に入手可能な２−プロピルペンタン酸を２−ハロゲノ −２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸に変換することができる。より好ましくは、α− 水素は沃素、臭素または塩素で置換される。「α−水素」はカルボニル官能基のすぐ隣りにある炭素に結合した水素を意味する。α−水素は当該技術分野でよく知られている方法、例えば触媒としてのハロゲン化リンと一緒に臭素または塩素を使用することにより（反応はヘル・ボルハード・ゼリンスキー(Hell-Volhard-Zelinskii)反応として知られており、またクロロ硫酸を触媒として使用してα−沃素化カルボン酸、同様に塩素化物または臭素化物を得ることができる）、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミド、および臭素酸または塩素酸を使用することにより、臭素または塩素で置換することができる。カルボン酸は不活性の極性溶媒中で塩化第一銅を使用してα−塩素化することができる。塩化アシルは沃素および極微量の沃素酸を用いてα−沃素化することができる。フリーデル・クラフツ−反応は最も一般的なジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ニトロメタンまたは二硫化炭素のような溶媒中で、あるいは溶媒なしで行われる。触媒はルイス酸である。「ルイス酸」は空軌道を持つ化学種である。最も一般的な触媒は塩化鉄、沃素、塩化亜鉛、塩化アルミニウムおよび鉄であり、より好ましくは、塩化アルミニウムまたは塩化鉄が使用される。好ましくは、触媒は試薬１モルあたり0.1〜２モルの割合で使用される。より好ましくは、ヒドロキノン(3)を例えば−10℃〜100℃の範囲の温度でルイス酸触媒（塩化アルミニウムまたは塩化鉄）の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタンのような溶媒中においてR₂-C(ハロゲノ)(R₂)C(O) ハライドで処理する。このようにして生成したベンゾフラノンを単離し、場合により当該技術分野でよく知られている一般的な方法により脱保護する。副生成物の1,4−ジ−(２−ハロゲノ−２−アルキル−アルキルアセトキシ)−2 ,3,5−トリアルキルヒドロキノンが反応中に生成するため、所望の生成物を得るには混合物をケン化する必要がある場合がある。そのため40〜 80℃の範囲の温度において水性メタノール／テトラヒドロフランのような溶媒の混合物中で、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基性条件により混合物を処理する。より好ましくは、メタノール／テトラヒドロフラン１／１に溶解した粗生成物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応を60℃で３〜５時間行う。新規ベンゾフラノン(6)を標準的な方法により単離する。スキームII、工程Ｃ：このようにして生成したベンゾフラノン(6)の５−ヒドロキシ基を保護する。上記のような適当な保護基を使用する。より好ましくは、２−メチル−プロプリオニルハライド、メチルハライドまたはベンジルハライドのような試薬を使用する。より好ましくは、２−メチル−プロプリオニルクロライドを例えばジクロロメタンのような溶媒中におけるベンゾフラノン(6)の溶液に加え、混合物を不活性雰囲気下、−５℃〜10℃の範囲の温度で撹拌する。保護化合物(7)は抽出により定量的収率で単離され、さらに精製することなく次の工程に使用することができる。別法として、より好ましくは、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドのような塩基の存在下、例えばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中におけるベンゾフラノン(6 )の溶液に加える。より好ましくは、臭化ベンジルを炭酸カリウムの存在下、アセトン中におけるベンゾフラノン(6)の溶液に加え、混合物を５℃〜65℃の範囲の温度で撹拌する。保護化合物を濾過または当該技術分野でよく知られている標準的な方法により単離する。スキームII、工程Ｄ：ベンゾフラノン(7)のケトン基を、例えばウィティッヒ反応として知られている方法、あるいはメチルリチウムまたはハロゲン化メチルマグネシウム試薬でのアルキル化、その後の酸が触媒する第三アルコールの脱離を含む２段階工程のような当該技術分野で知られている方法を使用して、エキソ−メチレン基（エキソ −メチレン基は環中に含まれるよりも側鎖として結合している二価のC₁基を意味する）に変換する。ウィティッヒ反応において、ベンゾフラノン(7)のケトン基を、ホスホラスイリド（ホスホランとも呼ばれ、それはカルバニオンが高度の正電荷を有するヘテロ原子と結合している物質、すなわち-C^--X⁺を意味する）で処理して、Johnson の「イリド化学」、アカデミックプレス、New York，1966年（これは参考文献として本明細書に組み込まれる）に開示されているようなオレフィンを得る。ホスホラスイリドは通常ホスホニウム塩を塩基で処理いることにより製造され、ホスホニウム塩は商業的に入手可能であり、また通常はホスフィンおよびハロゲン化アルキルから製造される。ホスホニウム塩は大抵例えばブチルリチウム、ナトリウムもしくはカリウムアミド、水素化物またはアルコキシドのような強塩基で処理することによりイリドに変換される。例えばテトラヒドロフランのような溶液が一般に使用される。反応は不活性雰囲気下、−５℃〜35℃の範囲の温度で行われる。より好ましくは、例えばカリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシドを、不活性雰囲気下、約０℃で乾燥テトラヒドロフラン中におけるベンゾフラノン(7) およびハロゲン化メチルホスホニウムの懸濁液に少しずつ加える。次に、混合物を当該技術分野で知られているように処理して生成物を良好な収率で得る。カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシドの品質はオレフィン(8)の収率を改善するのに重要である。別法として、アルキル化／脱離工程において、ケトン(7)を塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは沃化メチルマグネシウムのようなハロゲン化メチルマグネシウムで処理する。より好ましくは、ケトン(7)を−５℃〜50 ℃の範囲の温度で例えばエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、塩化メチルマグネシウムで処理して中間体の第三アルコールを得る。濃硫酸のような酸を加えて脱離をひき起こして所望のオレフィン(8)を得、それをさらに例えば結晶化のような当該技術分野でよく知られている方法により精製する。スキームII、工程Ｅ：メチルアルコール基中における(8)のエキソ−メチレンの交換はホウ水素化／酸化により行うことができる。オレフィンをエーテル溶媒中、ボランで処理する。通常、商業的に入手可能なテトラヒドロフラン、ジメチルスルフィドまたは第三アミンのようなボラン複合体が使用される。ボランはまた、当該技術分野でよく知られている方法により、ホウ水素化ナトリウムおよび三フッ化ホウ素を反応させることにより現場で製造することができる。より好ましくは、オレフィン(8)を不活性雰囲気下、約０℃で例えばクロロホルム、ジクロロメタンまたはジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテルのような溶媒中、ボラン−メチルスルフィド複合体の溶液で処理する。ボランをオレフィンに加えて酸化した中間体を生成する。このようにして生成した有機ボランを当該技術分野で知られているように水酸化ナトリウム−過酸化水素で酸化して第一アルコール（第一アルコールは、ヒドロキシ基に結合した炭素が１個または０個のアルキル基と少なくとも２個の水素原子に結合しているアルコールを意味する）にすることができる。このようにして生成したアルコール(9)はさらに精製することなく使用することができる。スキームIII、工程Ａ：場合により、ラセミの３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン(9)は、当該技術分野でよく知られている慣用の標準法により、例えばキラルな固定相でのクロマトグラフィーによる分離、光学的に活性なエステルの使用、本目的のために使用される試薬により生成した付加塩の分別結晶、酵素的分割などにより分割または単離することができる。より好ましくは、酵素的分割により３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン(9)を分割する。より好ましくは、一方のエナンチオマーが反応性であり、アシル化され、他方は変化しないままの酵素的アシル交換反応がアルコールを分割するのに用いられる。一般的に使用される酵素は、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea )、リゾプス・アルヒズス(Rhizopus arrhizus)、クロモバクテリウム・ビスカスム(Chromobacterium viscosum)、シュードモナス・セペシア(Pseudomonas cepec ia)、ムコール・ミエヘイ(Mucor miehei)、アスペルギルス・ニガー(Asperigill us niger)のような微生物から、またはブタの脾臓リパーゼ(PPL)のような哺乳動物の肝臓からのリパーゼ、あるいはBoehringer Mannheim Chirazyme L-1、L-2、 L-3、L-5またはL-6からの酵素である。酵素は、時には固体支持体としてのセファロースまたはクロモソルブ中に取り込まれる。粗製抽出物として、または精製形態で使用することができる。アシル化は、有機溶媒、例えばエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル、またはベンゼンのような他の溶媒中で酵素を用いて、アルコールと、例えば酢酸メチル、無水酢酸、酢酸ビニル、酢酸イソプレニル、2,2,2−トリフルオロエチルアセテートのようなエステルとのエステル交換により行われる。より好ましくは、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)微生物からのリパーゼを使用して３−ヒドロキシメチルベンゾフラン(9)を分割する。より好ましくは、反応は室温または０℃〜50℃の範囲の温度で、例えばｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒中、酢酸ビニルを使用して行われる。 (9)の光学的に活性なアセチル誘導体および未反応のアルコールは、当該技術分野でよく知られている方法により単離することができる。例えば、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して恒量にし、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理してアシル化異性体および未変化異性体を得る。例えばHPLC（高速液体クロマトグラフィー）または結晶化のような他の方法も使用することができる。アセチル異性体、例えばアセチル異性体をメタノールに溶解し、15℃〜60℃の範囲の温度で例えば炭酸カリウムのような塩基条件下で処理するような当該技術分野でよく知られている方法により脱エステル化することができる。回収した所望の光学的に活性なアルコール(9)は結晶化のような当該技術分野でよく知られている方法により精製することができる。望ましくない光学的に活性なアルコール(9)は１回以上再使用することができる。より好ましくは、３−ヒドロキシメチルのヒドロキシ基は当該技術分野で知られている標準的な方法により脱離基、より好ましくはメシレートに変換される。このようにして生成した脱離基の除去はオレフィン(8)をもたらし、これは工程に組み込むことができる。脱離は当業者によく知られている方法を使用して行うことができる。より好ましくは、脱離基を室温で例えばテトラヒドロフラン中におけるカリウムｔ−ブトキシドのような塩基性条件下で除去する。化合物(9)の５−ヒドロキシはさらに当業者によく知られている一般的な方法を使用して脱保護することができる。より詳しくは、イソブチリルを使用して５ −ヒドロキシを保護する場合、水／メタノール／テトラヒドロフランのような溶媒の混合物中における水酸化ナトリウムのような塩基性条件を70℃〜85℃で使用することができる。スキームIII スキームIII、工程Ｂ：得られた３−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ誘導体(9)の第一アルコールを脱離基(Lg)(求核試薬により容易に置換することができる基を意味する) に変換する。脱離基は例えばトシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート、トレシレートまたはハロゲン化物である。より好ましくは、ヒドロキシ基はハロゲン化物またはメシレートに変換される。ヒドロキシ基がハロゲン化物に変換される場合、使用される最も一般的な試薬は、例えばハロゲン酸またはハロゲン化チオニル、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化リン、ハロゲン化ホスホリル、ホスホリルハロゲン化トリアルキル、ハロゲン化トリフェニルホスフィンなど(ここで、ハロゲン化物は塩素(Cl)、臭素(Br) または沃素(Ｉ)のようなハロゲンを意味する)である。より好ましくは、ヒドロキシ基は−５℃〜10℃の範囲の温度でジクロロメタンのような溶媒中、現場で製造されたトリフェニルホスフィン−臭素を使用することにより臭化物に変換される。アルコール(9)をこのような温度でこの混合物に加え、室温まで加温する。混合物を当該技術分野で知られているように処理して生成物(10)を定量的な収率で得る。別法として、ヒドロキシ基はメシレートに変換される。反応を室温でピリジン中のような塩基性条件下で、より好ましくは例えば−５℃〜20℃の範囲の温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン中で行うことができる。スキームIII、工程Ｃ：ＸがCH₂Aである（ここで、Ａは上記で定義された通りである）式(Ｉ)の最終化合物を得るため、脱離基を所望のアミノ−NR₇R₈、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基により置換する。所望のアミンHNR₇R₈は商業的に入手可能であり、また例えば「総合有機化学」 (1.3章、アミンおよびアンモニウム塩の合成、Trost-Flemming、パーガモンプレス、1991年)に記載の当該技術分野でよく知られている方法を使用して容易に合成され、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。最も一般的な反応は所望のハロゲン化アルキルとアンモニアとの反応を含む。より好ましくは、第１アミンの合成において、ハロゲン化アルキルの置換により得られるアジドの還元、またはフタルイミドイオンと適当なアルキル化試薬の反応およびその後のフタロイル基の除去を含むガブリエル反応として知られている反応（例えばE.F.V．SeevenおよびK．TumbellのChem．Rev．88，297(1988年) を参照；これは参考文献として本明細書に組み込まれる）が使用される。ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、２−メチルピペラジン、ピペラジニルギ酸は商業的に入手可能である。ように一般の方法により容易に合成することができる。ＹがCOOR₇である上式のピペラジンは、当業者によく知られている一般のエステル化法を使用して商業的に入手可能なピペラジニルギ酸を所望のアルキル試薬でエステル化することにより容易に合成できる。化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基で置換する反応は、当該技術分野でよく知られている方法により、例えば還流温度においてアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で行うことができる。抽出液、最終生成物(Ｉ)はカラムクロマトグラフィーまたは結晶化により単離することができる。結晶化はカラムクロマトグラフィーより良好な収率を与えると思われる。場合により、５−ヒドロキシ基は当該技術分野でよく知られている方法により脱保護することができる。５−ヒドロキシが保護された中間体(9)を使用して酸(12)の分割によりジアステレオマーＲ−(Ｉ)およびＳ−(Ｉ)を得る（スキームIV）。スキームIV、工程Ａ：好ましくは、５−ヒドロキシ基は上記のような方法を使用してメチルのようなアルキル、またはベンジルにより保護される。３−ヒドロキシメチル−５−保護ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(9)の３−ヒドロキシ部分をカルボン酸に酸化して化合物(12)を得る。第１アルコールは過マンガン酸塩および硝酸のような多くの強力な酸化剤により酸化することができる。より好ましくは、第１アルコールはアルデヒドを経て２段階でカルボン酸に変換することができる。アルデヒドを得るための一般的な方法は、アルコールをジメチルスルホキシド、ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)および無水リン酸で処理することである。同様の酸化はジメチルスルホキシドとDCCの代わりの他の試薬；とりわけ、無水酢酸、三酸化硫黄−ピリジン− トリエチルアミン、無水トリフルオロ酢酸、クロロスルホニルイソシアネート、塩化オキサリル、過酸化モリブデン、塩化トシル、塩素、臭素、テトラフルオロホウ酸銀、トリエチルアミン、無水トリフリ酸、沃化カリウム、重炭酸ナトリウムおよび無水メタンスルホン酸を使用して行うことができる。スキームIV より好ましくは、３−ヒドロキシメチル−５−保護ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(9)の３−ヒドロキシ部分はA．J．MancusoおよびD．Swernの「合成」、第165頁(1981年)(これは参考文献として本明細書に組み込まれる)に開示されているようなスワーン酸化条件を使用してアルデヒドに酸化される。スワーン酸化は試薬として例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンのような塩基を使用する。反応は−78℃〜０℃の範囲の温度でジクロロメタンのような溶媒中で行われる。アルデヒドはさらにカルボン酸に酸化される。アルデヒドのカルボン酸への酸化は、「合成における酸化剤の選択」（第７〜11頁、Chinn，Marcel Dekker，Ne w York，1971年；これは参考文献として本明細書に組み込まれる）に開示されているように当該技術分野でよく知られている。アルデヒドは例えば酸性、塩基性または中性条件下で過マンガン酸塩、クロム酸、臭素、酸化銀を使用して酸化される。より好ましくは、アルデヒドはB.S．Bal，W.E．ChildersおよびH.W．Pinnick のTetrahedron，37，2091(1981年)(これは参考文献として本明細書に組み込まれる)に開示されているように亜塩素酸ナトリウムおよび二水素ホスホン酸ナトリウムを使用して酸化される。反応は０〜25℃の範囲の温度で２−メチル−２−ブテンの存在下、ｔ−ブタノールのようなアルコール溶媒、アセトニトリル中で行われる。それにより、保護された５−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸(12)が得られる。別法として、保護された５−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３ −カルボン酸(12)は次の工程を使用してベンゾフラノン(7)から得ることができる：ケトンをその相当するアルコールに還元し、この３−ヒドロキシ基を脱離基に変換し、脱離基をシアノ基により置換し、次にそれを加水分解して相当する保護された５−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸(12) を生成する。場合により、ラセミ化合物(12)は当該技術分野でよく知られている慣用の標準法、例えばクロマトグラフィーによる分離、分別結晶、光学的に活性なエステルまたは光学的に活性な塩基の使用、酵素的分割などによって分割または単離することができる。より好ましくは、酸(12)は化学分割により分割される。化学分割において、５ −ヒドロキシ基は好ましくはアセテート基のようなエステル基により保護され、これは５−ヒドロキシ基がメチルまたはベンジルのようなアルキル基により保護されている場合、前もって脱保護する必要がある。メトキシとして保護されたヒドロキシ基の脱保護は、当該技術分野でよく知られている方法により、例えばトリメチルシリルヨージド、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルメチルスルフィドまたはトリメチルシリルフェニルスルフィド、ハロゲン化アルミニウム（ハロゲン化物は塩化物または臭化物である）のような一般の脱保護試薬を使用して行われる。ベンジルオキシとして保護されたヒドロキシ基の脱保護は、一般に接触または化学還元により、例えばエタノール中で炭素上のパラジウム；アンモニアまたはエタノール中でナトリウム；ジクロロメタン中でトリメチルシリルヨージドを使用して行われる。次に、５−ヒドロキシ基はアセテートのようなエステルにより保護される。反応は無水酢酸または塩化アセチルを使用して行われる。より好ましくは、アセテートを導入するためのも最も一般的な方法は、０℃〜25℃の温度においてピリジン中で無水酢酸を使用することである。５−ヒドロキシ保護化合物(12)は当該技術分野で標準的な方法により得られ精製される。より好ましくは、５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸(12)のエナンチオマーは光学的に活性な塩基を使用して分割される。天然および合成の光学的に活性な塩基、例えばモルフィン、エフェドリン、ゴルシン、ストリキニン、さらに(α)−メチルベンジルアミンを使用することができる。光学的に活性な塩基はカルボン酸と塩を生成する。例えば、使用される塩基が(S)配置を有する場合、(SS)および(SR)配置を有する２つの塩の混合物が生成する。酸はエナンチオマーであるが、その塩はジアステレオマーであり、異なる性質を有する。分離するために最も多く使用される性質は特異の溶解度である。ジアステレオマー塩の混合物は適当な溶媒から結晶化させる。ジアステレオマーは分別結晶を使用して得られる。一旦２つのジアステレオマーが分離されると、それらは容易にそれらの遊離酸に変換することができる。より好ましくは、５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸(12)はアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、酢酸エチルのような溶媒の混合物中でＳ(−)−(α)−メチルベンジルアミンを使用して分割される。より好ましくは、イソプロパノールおよび酢酸エチルの混合物が使用される。最初のジアステレオマー塩は他のジアステレオマーから濾過により容易に単離することのできる結晶として得られる。次に、濾液を塩酸のような酸性条件により処理して第２エナンチオマーの遊離酸を回収する。遊離酸を酢酸エチルのような有機溶媒により抽出する。第２エナンチオマーはＲ(＋)−(α)−メチルベンジルアミンを使用して結晶化により得られる。前記したように、第２エナンチオマーはその塩を酸性条件下で処理することにより回収される。この分割は２つのエナンチオマー、Ｒ−５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸Ｒ−(12 )およびＳ−５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸Ｓ −(12)を与える。このようにして生成した各カルボン酸をその相当する第１アルコールに還元することができる。これらは水素化リチウムアルミニウムまたは他の水素化物試薬、例えばホウ水素化ナトリウム、またはジメチルスルフィド、テトラヒドロフランなどとのボラン複合体を使用して容易に還元される。より好ましくは、ボランジメチルスルフィドが還流下、テトラヒドロフラン中で使用される。次に、それぞれの光学的に活性な化合物をラセミ化合物について前記したように処理して、それぞれＲ−５−アセトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−３− カルボン酸およびＳ−５−アセトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸誘導体から誘導された光学的に活性な2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体(Ｉ)を得る。場合により、酸(12)をエステル化して、ＸがCOOR₇である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。エステル化は例えばJerry Marchの「最新の有機化学」、John Wi ley & Sons，New York，０〜24，第348〜353頁(1989年)または1993年3月10日出願の特許出願WO 93/20057(これらは参考文献として本明細書に組み込まれる)に開示されているような当該技術分野でよく知られている方法を使用して行われる。場合により、酸(12)をＸがC(O)A（Ａは上記で定義された通りである）である式(Ｉ)のアミドに変換することができる。アミドの生成は例えJerry Marchの「最新の有機化学」、John Wiley & Sons，New York，０〜24，第371〜373頁（198 9年）または1993年3月10日出願の特許出願WO 93/20057および米国での出願日が1 994年12月22日である対応米国特許出願番号08/318,633（これらは参考文献として本明細書に組み込まれる）に開示されているような当該技術分野でよく知られている方法を使用して行われる。場合により、式(Ｉ)の化合物の５−ヒドロキシは上記のような方法を使用してエステル化することができる。本発明の方法は式(Ｉ) 〔式中、R′₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-14アルキルであるC_1-4アルキルであり； R₄はC_1-6アルキルであり； R′₅はＨであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり； R′₁₀はＨまたはC_1-3アルキルである〕の化合物の合成に好適である。例として、ラセミ化合物および光学的に活性な2,2,4,6,7−ペンタメチル−３ −〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン− ５−オール誘導体の好ましい合成法をそれぞれ次のスキームＶ、スキームVIおよびスキームVIIに記載する。次の化合物の番号はクレーム中の類似化合物に対応して、またスキームを示すためＶ、VIまたはVIIを加えて付ける。スキームＶ：ラセミの2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オールの合成スキームVI：酸の化学分割による光学的に活性な2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オールの合成スキームVII：アルコール分割を使用する光学的に活性な2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕− 2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オールの合成次の実施例はスキームＶ、VIおよびスキームVIIに記載したような本発明の典型的な合成法を示す。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を決して制限するものではない。本明細書において使用される次の用語は表示した意味を有する。「ｇ」はグラムを意味し；「mmol」はミリモルを意味し；「ml」はミリリットルを意味し；「bp」は沸点を意味し；「mp」は融点を意味し；「℃」は摂氏温度を意味し；「mmHg」は水銀柱ミリメートルを意味し；「Pa」はパスカルを意味し；「μｌ」はミクロリットルを意味し；「μg」はミクログラムを意味し；「μ M」はミクロモルを意味し；「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し；「Ｍ」はモルル中で得られる20℃でのナトリウムのＤ線の比旋光度を意味し；「GC」はガスクロマトグラフィーを意味し；そして「Rf」は保持ファクターを意味する。実施例１ 1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルヒドロキノンアセトン(1.6ｌ)中におけるトリメチルヒドロキノン(60.87ｇ、0.4モル)、硫酸ジメチル(151.36ｇ、1.2モル)および炭酸カリウム(221ｇ、1.6モル)の混合物を窒素下で３日間還流した。冷却後、10％水酸化ナトリウム(400ml)を加え、殆んどのアセトンを蒸発させた。黒色の混合物をヘプタン（800ml）に取り、有機相を分離し、10％水酸化ナトリウム(２×200ml)、水（200ml）およびブライン（ 200ml）で洗浄した。溶媒を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させて黄色の油状物を得た。ヘプタン／酢酸エチル（95：５）で溶離するシリカゲルの小パッド上で精製して57.4ｇ（80％）の1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルヒドロキノンを無色の油状物として得、それはゆっくりと結晶化した。大量の2,3,5−トリメチル−1,4−ベンゾキノンの生成を避けるため、前もって窒素をアセトン中で30分間泡立たせた。1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルヒドロキノン化合物は蒸留により精製することができる。実施例２５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン −３−オン塩化アルミニウム(25ｇ、188ミリモル)を０℃、窒素下でテトラクロロエタン( 188ml)中における1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルヒドロキノン（33.83ｇ、188ミリモル）および２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（129.46 ｇ、563ミリモル）の溶液に少しずつ加えた。次に、暗色の溶液を70℃に加熱し、反応の終了(３〜５日)をTLC(ヘプタン／酢酸エチル 90：10)により確認した。氷を注意しながら加えて反応混合物を急冷した、黒色の混合物を濃塩酸でpH１まで酸性にし、ジクロロメタン（２×150ml）で抽出した。有機相を水（150ml）、 10％重炭酸カリウム（２×150ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固した。残留物(106ｇ)をヘプタン中で摩砕し、反応中に生成した1,4−ジ− (２−ブロモ−２−メチルプロピオノキシ)−2,3,5−トリメチルヒドロキノンを沈澱させ、濾去した(30.15ｇ)。濾液を蒸発乾固し、残留物（66.37ｇ）をヘプタン／酢酸エチル(95：５)で溶離するシリカゲルの小パッドを通して39.78ｇの粗製５−(２−ブロモ−２−メチルプロピオノキシ)−2,2 ,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン(Rf＝0.4 ；ヘプタン／酢酸エチル90：10)を得た。黄色の固体をメタノール／テトラヒドロフラン(400ml、１：１)の混合物に溶解し、水（100ml）中の水酸化ナトリウム（20ｇ、500ミリモル）を窒素下で滴加した。溶液を60℃で４時間、室温で一晩にわたって撹拌した。次に、黒色の混合物を濃塩酸で酸性にした。殆んどの溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（300ml）に取った。有機相を水(150m l)、10％重炭酸ナトリウム(２×150ml)、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して22.39ｇの粗製５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンを黄色の粉末として得た。試料をヘプタン／ジイソプロピルオキシド中で再結晶した。融点142℃〜144℃。 Rf＝0.29(ヘプタン／酢酸エチル 80：20)。実施例３５−（２−メチルプロピオノキシ）−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ −１−ベンゾフラン−３−オンジクロロメタン（10ml）中における２−メチルプロピオニルクロライド(塩化イソブチリル8.05ｇ、75.55ミリモル)の溶液を０℃、窒素下でジクロロメタン(5 8ml)中における５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１ −ベンゾフラン−３−オン(12.8ｇ、58.11ミリモル)およびピリジン(5.97ｇ、61 ミリモル)の溶液に滴加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水（10ml）を加え、有機相を２Ｎ塩酸(100ml)、水(100ml)、10％重炭酸ナトリウム（100ml）およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して17ｇ（100％）の５−(２−メチルプロピオノキシ)−2,2,4,6,7− ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンを油状物として得、それを精製することなく次の工程に使用した。Rf＝0.5(ヘプタン／酢酸エチル 90：10) 実施例４３−メチレン−５−(２−メチルプロピオノキシ)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2 ,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランカリウムｔ−ブトキシド(1.53ｇ、13.68ミリモル)を０℃、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（57ml）中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（4.9ｇ、13.68ミリモル）の懸濁液に少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の５−（２−メチルプロピオノキシ）−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３ −オン（3.31ｇ、11.4リモル）を０℃で黄色の懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。水を加え、殆んどのテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発乾固した。95：５、次に90：10のヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.8ｇ(85％)の３− メチレン−５−(２−メチルプロピオノキシ)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフランを黄色の油状物として得た。Rf＝0.79(ヘプタン／酢酸エチル 70：30) 実施例５５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン 10Ｍボランジメチルスルフィド複合体（6.1ml、61ミリモル）を０℃、窒素下でテトラヒドロフラン(40ml)中における３−メチレン−５−(２−メチルプロピオノキシ)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン(11.7 ｇ、40.57ミリモル)の溶液に滴加し、溶液を室温で３時間撹拌した。水（10ml）を注意しながら加え、次に３Ｎ水酸化ナトリウム（30ml）および30％過酸化水素（10.1ml）を加えた。室温で２時間撹拌した後、殆んどのテトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を10％亜硫酸ナトリウム（10ml）、水(100ml)、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して13.29ｇの５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１− ベンゾフラン（Rf＝0.37；ヘプタン／酢酸エチル 50：50）および対応する５− イソブチリルエステル（Rf＝0.57；ヘプタン／酢酸エチル 50：50）の混合物を得た。次に、残留物を80℃で２時間、水／メタノール／テトラヒドロフラン(40 ：20：20)の混合物中の水酸化ナトリウム（6.5ｇ、162ミリモル）で処理した。塩酸を加えてpH１にし、殆んどの溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに取り、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した、ヘプタン／酢酸エチル（80：20〜50：50）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して8.05ｇ（84％）の５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランを黄色の油状物として得、それはゆっくりと結晶化した。試料を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。融点89〜90℃ 実施例６３−ブロモメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オールジクロロメタン（120ml）中におけるトリフェニルホスフィン（41.89ｇ、160 ミリモル）の氷冷溶液に、ジクロロメタン(40ml)中における臭素（24.33ｇ、152ミリモル）の溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌して臭素の色のない沈澱物を得た。この混合物に、アルコール５−ヒドロキシ −３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン(34.26ｇ、145ミリモル)を加え、得られた溶液を室温まで加温し、18時間撹拌した。溶液を濃縮して容量を少なくし、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、蒸発させて43.28ｇ(99％)の３−ブロモメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５ −オールを油状物として得た。試料を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。融点79℃〜80℃。実施例７ 2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オール二塩酸塩水和物アセトニトリル（300ml）中における３−ブロモメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オール(81ｇ、270ミリモル)、フェノール（26.75ｇ、284ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（28.47ｇ、284 ミリモル）の溶液を還流温度で60時間撹拌した。生成した沈澱物を集め、アセトニトリルで洗浄し、10％重炭酸ナトリウム溶液でスラリーにした。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。得られた固体をエタノール（150ml）および２Ｎ塩酸（150 ml）に溶解し、ほぼ乾固するまで蒸発させた。得られた固体をエタノール／酢酸エチル中で再結晶し、13Pa下、60℃で乾燥し、湿った雰囲気下で24時間平衡させた後、48 .60ｇ（44％）の2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オール二塩酸塩水和物を得た。融点172〜３℃(分解)。ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより遊離塩基を精製した後、濾液から２番目の収穫物である19.63ｇの2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オール(全収率63％)を得た。実施例８５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン− ３−オンアセトン（160ml）中におけるフェノール５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン(7.16ｇ、32.54ミリモル) 、硫酸ジメチル（6.16ｇ、48.8ミリモル）および炭酸カリウム(13.5ｇ、97.63ミリモル)の混合物を窒素下で３日間還流した。冷却後、３Ｎ水酸化ナトリウム(10 0ml)を加え、殆んどのアセトンを減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル(200 ml)で抽出し、有機層を３Ｎ水酸化ナトリウム(２×100ml)、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して7.52ｇ（99％）の５−メトキシ −2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンを黄色の固体として得、それを精製することなく次の工程に使用した。Rf＝0.4(ヘプタン／酢酸エチル 90：10)。実施例９５−メトキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１− ベンゾフランカリウムｔ−ブトキシド（４ｇ、35.5ミリモル）を窒素下、０℃で乾燥テトラヒドロフラン(120ml)中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（12. 7ｇ、35.5ミリモル）の懸濁液に少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中の５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン（5.55ｇ、23.7ミリモル）を０℃で黄色の懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。水（50ml）を注意しながら加え、殆んどの溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(200ml)に取り、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固した。溶媒としてジクロロメタンを使用しながらシリカゲルの小パッドを通して精製して5.47ｇの５−メトキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（99％）を黄色の油状物として得た。Rf＝0.48(ヘプタン／酢酸エチル 90：10)。実施例 10 ３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン 10Ｍボランメチルスルフィド複合体（2.08ml、2.08ミリモル）を窒素下、０℃ で乾燥テトラヒドロフラン（35ml）中における５−メトキシ−３−メチレン−2, 2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン(4.03ｇ、17.35ミリモル)の溶液に滴加した。溶液を室温で２時間撹拌した。水（10ml）を０℃で溶液に注意しながら加え、次に３Ｎ水酸化ナトリウム（5.78ml）および過酸化水素（5.78ml）を加えた。室温で２時間後、殆んどのテトラヒドロフランを蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(２×100ml)で抽出した。合一した有機相を10％亜硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して4.2ｇの粗製アルコールを得た。70：30、次に60：40のヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４ｇ(92％)の３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１− ベンゾフランを白色の粉末として得た。試料をヘキサンから再結晶した。融点79 〜81℃。Rf＝0.28（ヘプタン／酢酸エチル 70:30）。実施例 11 ５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン− ３−カルボン酸 a) スワーン酸化ジクロロメタン（10ml）中のジメチルスルホキシド（687mg、8.8ミリモル）を窒素下、−60℃でジクロロメタン（20ml）中における塩化オキサリル（558mg、4 .4ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合物を５分間撹拌し、ジクロロメタン（ 10ml）中の３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2 ,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１ｇ、４ミリモル）を滴加した。15分撹拌した後、トリエチルアミン（2.02ｇ、30ミリモル）を溶液に滴加した。冷浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌した。水（40ml）を加えた。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して粗製アルデヒド(１ｇ、100％)を得、それを精製することなく次の工程に使用した。 b) アルデヒドのカルボン酸への酸化５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン− ３−カルボン酸 B.S．Bal，W.E．ChildersおよびH.W．PinnickのTetrahedron，37，2091(1981 年)に記載の方法を少し修正して行った。粗製アルデヒド(１ｇ、４ミリモル)をｔ−ブタノール(83ml)および２−メチル−２−ブテン（13.22ｇ、188.5ミリモル）に溶解した。水（33ml）中における亜塩素酸ナトリウム（3.31ｇ、36.6ミリモル）および二水素リン酸ナトリウム一水和物(3.81ｇ、27.64ミリモル)の溶液を1 0分間にわたって滴加した。淡黄色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発性成分を真空下で除去し、残留物をエーテル（30ml）に取り、10％炭酸カリウム（３×30ml）で抽出した。合一した水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して440mg（41％）の５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル− 2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。試料をヘプタン／酢酸エチル中で再結晶した。融点185〜187℃。実施例 12 ５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン −３−カルボン酸三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の１Ｍ溶液；0.42ml；0.42ミリモル)を窒素下、−78℃でジクロロメタン（４ml）中における５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸(100mg、0.38ミリモル)の溶液に滴加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩にわたって撹拌した。水（10ml）を加えて反応混合物を急冷し、ジクロロメタン（２×20ml）で抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固して90mg（95％）の５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン −３−カルボン酸を白色の固体として得た。試料をヘプタン／酢酸エチル中で再結晶した。融点182〜184℃。実施例 13 ５−アセトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン −３−カルボン酸ピリジン（200ml）中における５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸（25.03ｇ、100ミリモル）の溶液に無水酢酸（100ml）を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。水および氷を加え、混合物を約30℃で30分間撹拌した。混合物を氷中で冷却し、６Ｎ塩酸(450ml)を加えた。得られた固体を集め、水で洗浄し、酢酸エチルに取った。有機層を２Ｎ塩酸および水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾固した。酢酸エチルから再結晶して23.6ｇ（81％）の５−アセトキシ−2,2,4,6,7 −ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸（融点187 ℃〜188℃）を得た。実施例 14 実施例13の炭素環式酸誘導体の化学分割イソプロパノール（100ml）、水（２ml）および酢酸エチル（300ml）の混合物中における５−アセトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸(15.27ｇ、52.3ミリモル)およびＳ(−)−α−メチルベンジルアミン（6.65ｇ、54.9ミリモル）の溶液を約100mlの容量まで蒸発させた。室温で放置した後に得られた結晶性物質を同じ溶媒混合物から２回再結晶して6.02ｇ（56％）のジアス％。合一した濾液を水中で懸濁し、２Ｎ塩酸（50ml）を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて11.34ｇの油状物を得た。これにＲ(＋)−α−メチル−ベンジルアミン(4.7ｇ、38.8ミリモル)を加え、上記の同じ溶媒混合物を使用して結晶化させた。２回の再結晶により (0.99；メタノール中)、ee＝99.9％。それぞれのジアステレオマー塩をその遊離酸に変換し、ボラン−硫酸ジメチル複合体を用いて、対応するアルコール３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−2, 2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランに還元し、トリフェニルホスフィン／臭素を用いて３−ブロモメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2 ,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オールに変換し、前記と同じ条件下でＮ −メチルピペラジンと反応させた。Ｒ(＋)−（2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オール）はＲ(＋)−α−メチルベンジルアミンを用いて５−アセトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸のジ水中、pH＝1.4)。加熱(40℃／分、40℃〜175℃)による重量損失：4.22％＝1.02 ミリモルの水。Ｓ(−)−（2,2,4,6,7−ペンタメチル−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−オール）はＳ(−)−α−メチルベンジルアミンを用いて５−アセトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸のジ水中、pH＝１)。加熱（40℃／分、40℃〜175℃）による重量損失：3.95％＝0.97 ミリモルの水。Ｘ線結晶学はＲ−(＋)−アミンとの塩がＳ配置を有することを示した。一般命名法に従って、Ｓ−酸から誘導されたエナンチオマーはＲ配置を有する。実施例 15 ５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン炭酸カリウム(720ｇ)をアセトン（２ｌ）中における５−ヒドロキシ−2,2,4,6 ,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン(453ｇ、2.1モル)の溶液に加えた。アセトン（200ml）中における臭化ベンジル（423ｇ、2.5ミリモル）の溶液を10分間にわたって少しずつ加えた。わずかな発熱が観察された。３時間後、混合物を加熱還流した。39時間後、TLCは生成物に完全に変換したことを示した。混合物を50℃に冷却し、1.5ｌの酢酸エチルを使用して濾過してフラスコから固体を除去した。固体を酢酸エチル(1.5ｌ)で洗浄した。濾液を濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（７ｌ）に溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。得られた固体をトレイに置いて空気乾燥した。２日後、５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンを集めた（638ｇ、99％）。融点114℃〜115 ℃。実施例 16 ５−ベンジルオキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ −１−ベンゾフランテトラヒドロフラン中における塩化メチルマグネシウムの3.0Ｍ溶液（800ml、 2.4モル）を０℃で１時間にわたってテトラヒドロフラン中の５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン（ 500ｇ、1.6モル）の溶液に加えた。混合物を室温まで加温した。15時間後、TLC およびGCは５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ヘキサメチル−2,3−ジヒドロ−１ −ベンゾフラン−３−オールに完全に変換したことを示した。混合物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液（350ml）を非常に注意しながら加えた。濃硫酸(300ml)を１時間にわたって滴加した。TLCは５−ベンジルオキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランに変換したことを示した。水（1.5ｌ）、酢酸エチル（1.5ｌ）および塩化アンモニウム溶液（１ｌ）を加えて塩を溶解した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。最小量の酢酸エチルを使用して粗製油状物を結晶皿に移し、種を加えた。約30分で完全に結晶化した。固体をトレイに置き、空気乾燥した。２日後、５− ベンジルオキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１ −ベンゾフラン(492ｇ、99％)を集めた。融点55〜57℃。実施例 17 ５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフランテトラヒドロフラン（950ml、1.9モル）中におけるボラン−ジメチルスルフィド複合体の溶液(2.0Ｍ)を窒素下で２時間にわたってテトラヒドロフラン（1.6ｌ）中における５−ベンジルオキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2 ,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン(492ｇ、1.6モル)の溶液に加え、氷浴で冷却した。ポット温度を０℃〜５℃に保持した。溶液を室温まで加温した。15時間後、溶液を氷浴で冷却し、水(900ml)を注意しながら加えた（約30ml）の水を導入した後、水素の発生がおさまった）。ポット温度を10℃以下に保持しながら水酸化ナトリウム溶液（3.0Ｍ、530ml）を30分にわたって加えた。ポット温度を20℃以下に保持しながら30％過酸化水素溶液(530ml)を導入した。３時間後、水（１ｌ）、酢酸エチル（１ｌ）を加えた。大量の固体が生成した（水性残留物を酸性にすると、すべての固体が容易に溶解することに留意されたい。多分、ここで酸性にして塩を溶解した方がよい）。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン（800ml）を使用して油状残留物をヘキサン(１ｌ)に注いだ。白色の結晶が生成した。固体を側面からこすり落とし、かき混ぜて結晶化を促した。固体を集め、空気乾燥して５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（371ｇ）を得た。母液を沸騰させて700mlに減らし、木炭を加えた。セライトを通して濾過した後、種結晶を加えた。窒素を溶液に吹き込んでヘキサンを蒸発させた。ヘキサンを使用して油状物を洗浄して固体を得た。固体を集め、ヘキサンで完全に洗浄して５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１− ベンゾフラン(28ｇ)を得た。得られた油状物を1.8ｌの重力シリカゲルを使用してプラグ濾過し、100％ヘキサンで４個のフラクション(500ml)、５％酢酸エチル／ヘキサンで６個のフラクション(500ml)、10％酢酸エチル／ヘキサンで４個のフラクション(500ml)、そして20％酢酸エチル／ヘキサンで４個のフラクション( 500ml)を集めた。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮した。油状物をヘキサン（300ml）を使用して三角フラスコに移した。一晩放置した後、５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ −１−ベンゾフラン（42ｇ）を集めた。混合したフラクションおよび上記の母液を濃縮し、１lの重力シリカゲルを通してプラグ濾過し、100％ヘキサンで２個のフラクション(250ml)、５％酢酸エチル／ヘキサンで８個のフラクション(250ml) 、10％酢酸エチル／ヘキサンで10個のフラクション(250ml)および20％酢酸エチル／ヘキサンで10個のフラクション(250ml)を集めた。所望の生成物を含有するフラクションを合一した。残留物をヘキサン(100ml)に溶解した。一晩放置した後、10ｇの５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランを集めた。集めた５−ベンジルオキシ −３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランは全部で451ｇ（87％）であった。実施例 18 Ｒ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2 ,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3 −ジヒドロ−１−ベンゾフラン(40.1ｇ、0.12モル)、リパーゼ／カンジダ・シリンドラセア(Candida Cylindracea)(132ｇ)、酢酸ビニル（35.0ｇ、0.41モル）およびｔ−ブチルメチルエーテル（1800ml）の混合物を化合し、24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮（60℃／15トル）して恒量にした。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；４：１）により処理した。最初のフラクションは所望のアセテート（19.7ｇ、ee 87％、Ｒ配置）を含有した。このようにして生成したアセテート（19.7ｇ、0.053モル）を400mlのメタノールに溶解し、炭酸カリウム（2.0ｇ、0.014モル）で処理した。混合物を室温で５時間撹拌し(TLC；出発物質は存在しない)、次に溶媒を蒸発させた（60℃ ／15トル）、残留物をエーテル／水に取り、エーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて17.0ｇの油状残留物を得、それを800mlのヘキサンに溶解した。48時間にわたって結晶化した。溶媒を結晶塊からデカントし、結晶塊をかき乱すことなく冷ヘキサン(150ml)を加え、緩やかにかき混ぜた。ヘキサンをデカントし、さらに150mlの冷ヘキサンを加え、Ｒ −５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3 −ジヒドロ−１−ベンゾフランを集め、乾燥して10.9ｇ（27％）の白色の元素分析値（C₂₁H₂₅O₃として）：計算値：C 77.27％ H 8.03％測定値：C 77.35％ H 7.96％Ｓ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランを再循環させる方法塩化メシル(13.3ｇ、116ミリモル)を０℃で30分にわたってテトラヒドロフラン(300ml)中におけるＳ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6 ,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（31.6ｇ、97モル）およびトリエチルアミン（11.8ｇ、116ミリモル）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温まで加温した。３時間後、テトラヒドロフラン（200ml）中のカリウムｔ −ブトキシド（39ｇ、348ミリモル）を30分にわたって加えた。溶液を室温まで加温した。１時間後、水および酢酸エチルを加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。最小量のヘキサンを使用して油状物を結晶皿に移し、種を加えた。30分後、完全に結晶化した。固体を一晩にわたって空気乾燥して30.2ｇ（98％）の５−ベンジルオキシ−３−メチレン−2,2,4,6, 7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランを得、再使用した。３回再循環させた後の５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランの全収率は65％であった。実施例 19 Ｒ−５−ベンジルオキシ−３−（メタンスルホナト）−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6 ,7−ペンタメチル−１−ベンゾフラン塩化メタンスルホニル(8.4ｇ、74ミリモル)を０℃で15分にわたってテトラヒドロフラン(200ml)中におけるＲ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル −2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（20ｇ、61ミリモル）およびトリエチルアミン(7.5ｇ、74ミリモル) の溶液に加えた。30分後、混合物を室温まで加温した。３時間後、酢酸エチル（ 100ml）を使用して混合物(白色の固体のスラリー)を５％塩酸(200ml)に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してＲ−５−ベンジルオキシ−３−（メタンスルホナト）−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−メタノールを白色の固体(24.7ｇ、99％)として得た。融点122 実施例 20 Ｒ−５−ヒドロキシ−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−１−ベンゾフラン二塩酸塩水和物アセトニトリル(200ml)中におけるＲ−５−ベンジルオキシ−３−(メタンスルホナト)−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−１−ベンゾフラン(13.3ｇ、33ミリモル)、４−メチルピペラジン（6.6ｇ、66ミリモル）および炭酸カリウム（18ｇ、0.13モル）の混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を水／クロロホルムに溶解した。水相をクロロホルムで抽出した。合一した有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗製Ｒ−５−ヒドロキシ−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6 ,7−ペンタメチル−１−ベンゾフラン（16ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（ 50ml）および酢酸（50ml）に溶解し、パール(Parr)ボトル中で1.0ｇの10％パラジウム／炭素に加えた。この混合物を345kPaの水素下でパール振盪機の中に18時間置いた。触媒をセライトを通して濾去して、濾液を濃縮した。TLC は出発物質がまだ存在することを示した。残留物をエタノール（50ml）および酢酸(50ml)に溶解し、パールボトル中で2.0ｇの10％パラジウム／炭素に加えた。1 8時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物の¹H NMRは完全な脱ベンジル化を示した。粗生成物に希塩酸溶液（20mlの水中における８mlの濃塩酸）、次にエタノール（20ml）を加えた。溶液を濃縮して乾固した。残留物を温イソプロパノール(100ml)に溶解し、約１ｇの木炭を加えた。セライトを通して濾過した後、溶液を２日間放置した。白色の固体を集め、イソプロパノールで洗浄し、２日間空気乾燥した。真空オーブン中、45℃で２日後、Ｒ−５−ヒドロキシ−３−〔(４−メチルピペラジノ)−メチル〕−2,3−ジヒドロ−2,2,4,6,7 −ペンタメチル−１−ベンゾフラン二塩酸塩水和実施例 21 ５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールホウ水素化ナトリウム(12.2ｇ、0.324ミリモル)を45分間にわたってメタノール（300ml）中における５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン（32ｇ、0.108ミリモル）の溶液に少しずつ加えた。２時間後、クエン酸水溶液で反応混合物を急冷した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7− ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを白色の固体（2 8ｇ、83％）として得た。実施例 22 ５−ベンジルオキシ−３−シアノ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ− １−ベンゾフラン無水酢酸（0.5ｇ、4.8ミリモル）およびトリエチルアミン（１ml）を塩化メチレン(15ml)中における５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール(1.0ｇ、3.2ミリモル)およびジメチルアミノピリジン（10mg）の溶液に加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷した。有機層を分離し、酢酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。冷凍庫で５− ベンジルオキシ−３−アシルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ −１−ベンゾフラン(1.03ｇ、91％)を固化した。シアン化ジエチルアルミニウム(1.2ml、1.2ミリモル)をトルエン(５ml)中における５−ベンジルオキシ−３−アシルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフラン（0.4ｇ）の溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、反応混合物を水酸化カリウム水溶液で急冷し、トルエンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて５−ベンジルオキシ−３−シアノ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランを白色の固体（0.35ｇ、90％）として得た。実施例 23 ５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸 10％水酸化カリウムの水溶液（５ml）と30％過酸化水素の水溶液（５ml）を５ −ベンジルオキシ−３−シアノ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１ −ベンゾフラン（300mg）の溶液に加えた。室温で15分間撹拌した後、溶液を３日間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮して固体を得、それをジオキサン（５ml）に溶解し、塩酸（５ml）で処理した。溶液を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮して５−ベンジルオキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル −2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸を油状物（206mg、65％）として得た。本発明の化合物は1993年3月10日出願の特許出願WO 93/20057および米国での出願日が1994年12月22日である対応米国特許出願番号08/318,633に開示されているような遊離基捕捉剤である。遊離基反応は50より多い人間の疾患の病状と関係がある。遊離基および他の反応性酸素種は人間の体内で故意の合成（例えば活性食細胞）や化学的副反応により絶えず生成する。これらは酵素的および非酵素的抗酸化防御系により除去される。抗酸化防御系が不十分な時に生じる酸化ストレスは脂質、タンパク質、炭水化物およびDNAに損傷を与える。幾つかの臨床上の症状は酸化ストレスによりひき起こされるが大抵、ストレスは病気の結果として生じ、その病状に有意に寄与する。より詳しくは、B．Halliwellの「ドラッグ」、42 、569〜605(1991年)を参照。虚血性または出血性の中枢神経系外傷または卒中後の酸素遊離基が介在する脂質過酸化の病態生理学的役割を教示する情報が増大している。内因性抗酸化剤の大脳組織濃度の減少と脂質過酸化産物の増加が観察されている。大脳脂質過酸化の阻害剤は反作用し、大脳組織の損傷を減らし、また外傷のある動物の寿命を引き延ばす。これらの発見はE.D.HallおよびJ.M．Braughlerの「フリーラジカルバイオロジーおよび医薬」、６、303〜313（1989年）などに記載されている。M．Mi yamotoらは、J．Pharmacol．Exp．Ther.，250，1132(1989年)で過剰なグルタミン酸放出による神経毒性が同様に抗酸化剤により減少することを報告している。彼らは、過剰なグルタミン酸放出が観察されるハンチントン病やアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療において、大脳脂質の過酸化を阻害する薬剤の使用を勧めている。M.R．HoriらはChem．Pharm．Bull.，39，367(1991年)で、ラットにおける大脳脂質過酸化阻害剤の抗健忘活性を報告している。パーキンソン病における酸素遊離基の役割が最近Free Radical Biol.Med.，10 ，161〜169（1991年）で考察されており、また遊離基捕捉剤についてある程度の成功を伴って臨床試験が行われている(Fundam．Clin.Pharmacol.，2，１〜12(19 88年))。虚血後の再灌流は酸素−誘導遊離基の生成をひき起こし、脂質過酸化を増大し、組織を傷つける。虚血／再灌流の患者の動物に遊離基捕捉剤を投与すると、心臓、肺、腎臓、膵臓、大脳および他の組織においてこれらの作用は減少する。炎症過程もまた、リウマチ性関節炎の幾つかの症状および潰瘍性大腸炎のような他の炎症性疾患をひき起こす、食細胞からの超酸化物基の放出を伴なうことが知られている。本発明の化合物のような遊離基捕捉剤はまた、これらの病気の治療において有用である。煙の吸入は肺の微小血管系および肺浮腫の増大により肺を傷つける。この過程は肺組織における脂質過酸化の増大を伴う。Z．Minらは脂質過酸化の阻害剤が熱いおがくずの煙にさらされた動物においてこれらの症状を減らすことを証明した (J．Med．Cell．PLA，5，176〜80(1990年))。彼らは煙の吸入による肺の損傷、成人呼吸障害症候群および肺気腫の治療において抗酸化剤の使用を勧めている。反応性酸素種はまた、アテローム性動脈硬化症による斑の泡沫細胞の生成において役割を果たし(D．SteinbergらのNew Engl．J．Med.，320，915〜92 4(1989年)に記載されている)。そして遊離基捕捉剤プロブコールは高脂質血症のウサギにおいて著しい抗アテローム性動脈硬化作用を示す(CarewらのProc．Natl ．Acad．Sci．Usa，84，7725〜7729(1987年))。遊離基捕捉剤を用いた治療のターゲットとして変性網膜損傷および糖尿病誘発性網膜症もまた挙げられている(J .W．Baynesの「糖尿病」、40，405〜412(1991年)；S.P．WolffらのFree Rad．Biol ．Med.，10，339〜352(1991年)を参照)。文献から原因となる要因の中で酸素−誘導遊離基が確認されているため、本化合物はまた、ガン、老化に関係がある変性疾患、卒中および頭部外傷の治療において有用である（B．HalliwellおよびC．GutteridgeのBiochem．J.，219，1〜14 (1984年)；TINS，22〜６(1985年)を参照）。抗酸化剤はまた、白内障の治療において有用であることが証明されている(Free Rad．Biol．Med.，12：251〜261(19 92年))。本発明の化合物の生体内および生体外の活性は遊離基捕捉性、心臓組織との親和性および心臓保護的性質を証明する標準試験法を使用し、これらの目的において有効であることが知られている薬剤として比較することにより測定される。本発明の化合物の遊離基捕捉性を測定するのに有用な試験法の例は試験管内でラットの脳のホモジネートにおいて脂質過酸化を阻害することである。本化合物の遊離基捕捉性は当該技術分野で利用されている標準法を使用して容易に評価することができる。例えば、遊離基捕捉性は、超酸化物基が0.1mMのキサンチンの存在下で４mUのキサンチンオキシダーゼにより生成し、C．Beauchamp およびI．FridovickのAnalyt．Biochem.，44,276〜287(1971年)に記載のようにして分光光度分析法において40μm のニトロブルーテトラゾリウム(NBT)のジホルマザン染料への還元により検出される試験法により評価することができる。30Ｕの超酸化物不均化酵素（スーパーオキシドジスムターゼ）はこの還元を90％まで阻害し、それは超酸化物基によるものである。超酸化物捕捉剤（試験化合物）の存在下、超酸化物基に対する競争があるため、NBTの色生成の減少は試験化合物後の超酸化物基捕捉性を示す。脂質過酸化過程の阻害は、処置した成体のSprague Dawleyラットの脳の組織ホモジネートが使用される。J．StocksらのClin．Sci．Mol.Med.，47，215〜222（ 1974年）に記載の方法により、生物学的液体の抗酸化活性を測定するための組織ホモジネートを使用して試験することができる。全容量が１mlの希釈された脳ホモジネート試料を適当に希釈された捕捉剤と一緒にインキュベートする。インキュベートしていない試料をバックグラウンドとする。コントロールは捕捉剤を加えずに処理し、緩衝液だけを含有する試料をブランクとする。37℃で30分間インキュベートした後、200μlの35％過塩素酸を加え、各試料を遠心し、800μlの上澄みを200μlのチオバルビツール酸反応性物質と混合し、沸騰している水浴中、100℃で15分間展開させ、吸光度を532nmで読み取る。心臓または大脳組織などの組織の生体外での阻害に関して、マウスの脂質過酸化を利用して、本化合物が遊離基捕捉剤として脳の中に侵入し、作用する能力を証明することができる。この試験法では、試験化合物を皮下投与して雄のCDIマウスを前処置する。１時間後、脳を切除し、20mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.3 ；0.14ＭのKCl)中で１＋９(w/v)に均質化し、37℃において１mlの緩衝液中、1/1 00濃度で30〜120分間インキュベートする。インキュベーションの終了時に200μ lの35％過塩素酸を加え、遠心してタンパク質を除去する。800mlの上澄みに200μlの１％TBAを加え、試料を100℃で15分間処理する。TBA−付加物を２回、１mlのｎ−ブタノール中に抽出する。マロンジアルデヒドジメチルアセタールから製造された標準を使用して蛍光を515nmの励起波長および553nmの発光波長で測定する。刺激されたヒト白血球は遊離基および他の酸素代謝産物を放出し、それは炎症過程で微生物剤として作用する。同時に、これらはエラスターゼのようなタンパク質分解酵素を放出し、それはまた微生物を破壊するが、潜在的に宿主の結合組織を脅す。内因性のα₁−プロティナーゼ阻害剤(α₁Pi)は通常、タンパク質分解酵素による消化から宿主組織を保護する。しかしながら、α₁Piは白血球−誘導酸化剤により不活性化される。α₁Piの拮抗作用は開示した遊離基捕捉剤を必要とする。α₁Piのエラスターゼ阻害能力を50％保護するのに必要な濃度（PC₅₀）は存在する刺激された白血球の量に依存する。方法：SkoseyおよびChowの文献に記載の方法に従った（J.L．SkoseyおよびD.C ．Chowの「酸素基研究法のハンドブック」、Greenwald，R．A．版、CRCプレス、 413〜416（1985年）を参照」。簡単に言えば、ヒトα₁Piを捕捉剤の存在下または不在下、ザイモサンで刺激されたヒト末梢血の白血球と一緒にインキュベートした。酸化的不活性化から保護されたα₁Piの量はその残余のエラスターゼ阻害能力により決定した。炎症との関連についてはWeissが検討している(S.J．WeissのN．England J．Me d.，320，365〜376(1989年)を参照)。肺気腫はα₁Piの遺伝的欠損と関係があり、その病気はさらにタバコを吸っている間に吸入される酸化体により進行する；それが肺組織のα₁Piの酸化的不活性化をもたらすためである(J．TravisおよびG .S．SalvesenのAnnu．Rev． Biochem.，52，655〜709(1983年)を参照)。酸化したα₁Piはまた、リウマチ性滑液から単離されている（P.S．WongおよびJ．TravisのBiochem．Biophys Roc．Co mmun.，06，1440〜1454(1980年)を参照）。滑液の粘性をひき起こす高分子であるヒアルロン酸の分解は、試験管内でヒト白血球から放出される超酸化物基により誘発される(R.A．GreenwaldおよびS.A．Moakの「炎症」、10，15〜30(1986年) を参照)。さらに、非ステロイド系抗炎症剤は白血球からの超酸化物基の放出を阻害することが証明されており（H．StromおよびI．Ahnfelt-Ronneの「薬剤および作用」、26，235〜237(1989年)；M．Roch-Arveiller，V．Revelant，D．Pharm Huy，L．Maman，J．Fontagne J.R．J．SorensonおよびJ.P．Giroudの「薬剤および作用」、31，65〜71(1990年)を参照）、５−アミノサリチル酸は炎症性腸疾患においてその治療活性を遊離基捕捉機構により示す（I．Ahnfelt-Ronne，O.H ．Nielsen，A．Christensen，E．Langholz，V．BinderおよびP．Riisの「胃腸病学」、98，1162〜1169(1990年)を参照）。従って、本発明の化合物は上記の病理学的状態において有用であり、炎症性腸疾患は特定のターゲットであると考えられる。抗酸化剤の免疫性刺激作用についても、それらは誘発された白血球の存在下、試験管内で、また志願者の前処置後、生体外でリンパ球の活性を高めることが報告されている(R．AndersonおよびP. T．LukeyのAnn．N．Y．Acad．Sci.，498，229〜247(1987年)。すなわち、よく知られている標準法を使用し、有用な既知化合物と比較することにより、本化合物は、過剰なグルタミン放出による神経毒性と関係がある病的状態、ハンチントン病、アルツハイマー病および他の認識機能不全（例えば記憶力、学習力および注意力の欠如）、健忘症およびパーキンソン病の予防および治療、並びに虚血／再灌流により誘発される心臓、肺、腎臓、膵臓および大脳組織の損傷の治療および予防において、また出血性ショックによる急性失血を軽減するのに有用な遊離基捕捉剤であることがわかった。本発明の化合物は卒中、神経系外傷および再灌流損傷の患者の治療において特に重要である。本明細書で使用されるこれらの用語は次の意味を有する。 a) 「卒中」は血流の一時性障害による大脳機能不全、梗塞、および多量の損傷、梗塞または出血の症状をひき起こす動静脈形成異常を含む大脳血管疾患を意味する。 b) 「神経系外傷」は頭部または脊椎の傷害を意味する。例えば、傷害は頭蓋または脊椎への侵入により、あるいは衝撃点で、その反対の極でまたは前頭葉もしくは側頭葉の中で組織を傷つける急速な脳の加速または減速により起こりうる。傷害は神経破壊、虚血および／または浮腫をもたらす神経組織、血管および／または脳脊髄膜の損傷からなる。 c) 「再灌流損傷」は血液供給の再導入により体内の血液が奪い取られる組織で起こる損傷を意味する。例えば、心筋または大脳の虚血領域の再灌流である。本発明の化合物は予防的に、また治療的に使用することができる。治療投与のための活性成分の量は広い範囲にわたって変動し、治療する哺乳動物の種類、その年令、健康、性別、体重、治療する症状の性質および程度のような要素に依存する。「患者」なる用語は例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、霊長類およびヒトのような温血動物を意味する。一般に、投与される活性成分の治療的に有効な量は１日あたり約0.1〜30mg／kg体重である。予防的に投与する場合、より低い投与量を使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、実質的にその治療的特性に影響を及ぼすことなく本化合物の投与を補助する物質である医薬的に許容しうる担体と組み合わせて患者に投与される。最も好ましくは、本化合物は、特に治療剤ができるだけ早くその作用部位に到達する必要がある危機状況下、例えば冠動脈梗塞、卒中および外科的介在により生じる救急状態；深刻な再灌流損傷をひき起こす状態において静脈内的に投与される。本発明の化合物は好ましくは１日あたりの活性成分を非経口的に投与する場合よりも多く使用して、好ましくは１日分を３〜４回に分割した投与量で経口的に投与することができる。好ましくは、“危機”状況の後、特に入院状態から解放された後、経小腸的に投与される。本化合物は錠剤、カプセル剤、糖衣錠、トローチ剤、エリキシル剤、乳剤、懸濁剤のような標準的な投与単位形態で使用することができ、その局所適用が好ましい場合、坐剤または舌下投与される。100mg 〜400mgの活性成分を含有する錠剤およびカプセル剤は好ましい経小腸的投与形態である。勿論、炎症の治療において好ましい投与方法は炎症部位に直接デポー製剤を注射し、その後経小腸的に投与することである。錠剤のような固体状投与形態を製造する場合、活性成分は一般に通常の薬用担体または賦形剤、例えばゼラチン、種々のスターチ、ラクトース、リン酸カルシウムまたは糖粉末とブレンドされる。本明細書で使用される「薬用担体」なる用語はさらに、錠剤の顆粒化の流動性を改善するために使用され、錠剤物質と錠剤ダイおよびパンチの表面との接着を防止する潤滑剤を含む。適当な潤滑剤は例えばタルクステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸亜鉛である。本明細書で使用される「薬用担体」の定義の範囲内には、投与後の錠剤の破壊および溶解を補助するために加えられる崩壊剤、並びに錠剤の審美性を高め、患者により受け入れられやすくする着色剤および／または芳香剤もまた含まれる。液状投与単位形態の製造に適した液状賦形剤は、界面活性剤を加えた、またはそれを加えない水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレングリコールである。一般に、特に注射剤において、好ましい液状賦形剤は水、生理的食塩水、デキストロースおよびグリコール溶液、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール水溶液である。注射部位の刺激を最小にするため、またはそれをなくすため、このような組成物は約12〜約17 の親水性−親油性バランス(HLB)を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。このような製剤における界面活性剤の量は約５〜15重量％の範囲である。界面活性剤は上記の値のHLBを有する単一成分、または所望のHLBを有する２種以上の成分の混合物である。非経口製剤において有用な界面活性剤の実例はソルビタンモノオレエートのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成する、エチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。特定の局所および非経口製剤において、種々の油を担体または賦形剤として使用することができる。このような油の実例は鉱油、グリセリド油、例えばラード油、タラ肝油、落花生油、ごま油、トウモロコシ油および大豆油である。不溶性化合物に対して、懸濁化剤および粘度調整剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウムまたはカルボキシメチルセルロースを加えてもよい。これらの賦形剤の他に、緩衝剤、保存剤および乳化剤もまた加えることができる。固定タイプの典型的な浣腸剤は少量の浣腸液からなり、一般に成人では約150mlよりかなり少なく、典型的にはほんの数mlの容量が好ましい。固定浣腸液において使用される賦形剤および溶媒はもちろん、結腸の刺激を回避するように選択され、また種々の薬剤の吸収を最小にするように選択される。本発明の化合物はまた、局所的に投与することができる。これは好ましくはエタノールまたはジメチルスルホキシド（DMSO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶媒を使用し、他の賦形剤を加えて、またはそれなしで投与化合物の溶液を簡単に製造することにより行うことができる。好ましくは、局所投与は貯蔵部分のある多孔性膜タイプの、または様々な固体マトリックスのパッチを使用して行われる。幾つかの適当な経皮用具は米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第3,996, 934号および第4,031,894号に記載されている。これらの用具は一般に、その一方の表面層を定める裏部材、もう一方の表面層を定める活性剤透過性接着層、およびそれぞれの表面層の間にはさまれた活性剤を含有する少なくとも１つの貯蔵部分からなる。あるいは、活性剤は透過性接着層全体に散布された多数のマイクロカプセル中に含まれる。どちらの場合にも、活性剤は膜を通して貯蔵部分またはマイクロカプセルからレシピエントの皮膚または粘膜と接触する活性剤透過性接着層に連続して放出される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、調整された所定の流れの活性成分がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は膜としても機能する。本発明の化合物を経皮的に投与するための別の用具において、医薬的に活性な化合物はマトリックス中に含まれ、そこから所望のゆるやかな一定の制御速度で放出される。マトリックスは拡散または微小孔の流れにより化合物の放出に対して透過性である。放出の速度は制御される。膜を必要としないこのような系は米国特許第3,921,636号に記載されている。これらの系において、少なくとも２つのタイプの放出が可能である。拡散による放出はマトリックスが非孔質である場合に行われる。医薬的に有効な化合物はマトリックスそのものに溶解し、それを通して拡散する。微小孔の流れによる放出は、医薬的に有効な化合物がマトリックスの細孔において液相を通して運ばれる場合に行われる。本発明の化合物は当業者に知られている通常の手段によりエアゾル剤に混入することができる。エアゾル剤は局所エアゾル剤としての使用に合わせて、または吸入用として製造することができる。エアゾル剤は溶液または懸濁液の形態であり、溶媒、噴射剤および／または分散剤のような他の成分を含有してもよい。エアゾル剤の典型例は「レミントンの医薬サイエンス」、第18版、マック出版社、第1694〜1712頁（1990年）に記載されており、これは参考文献として本明細書に組み込まれる。殆んどのクラスの化合物が治療剤として使用するのに適しているため、サブクラスの化合物や特定の化合物もまた、他のものより好ましい。この場合、R₂、R₄ 、R₆およびR₇基はメチルであることが好ましい。好ましくはR₅はＨまたはホルミルおよびアセチルを含むアシル部分である。ＸましくはＨであり；R₁₀は好ましくはC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_1-3 アルキルであり、最も好ましくはメチルである。他の好ましい形態のR₁₀はアシルオキシアルキレン、特に-CH₂-O-C(O)CH₃、ヒドロキシアルキル（C_2-6）、とりわけ-(CH₂)₂-OH、ピリミジニルである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年３月１８日【補正内容】請求の範囲１．式(Ｉ) 〔式中、R₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-4アルキルであるか、または両方のR₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し； R₄はC_1-6アルキルであり； R₅はＨまたはC(O)Rであり、ここでＲはＨまたはC_1-9アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり；ＸはCOOR₈、CH₂OH、ハロメチル、C(O)AまたはCH₂Aであり； R₈はＨ、C_1-6アルキルまたは-(CH₂)_m-Aであり、ここでｍは２、３または４であり；１、２、３または４であり、ｐは１、２または３であり； R₁₀はＨ、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニル、C_4-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル(C_2-6)、ジヒドロキシアルキル(C_3-6)、C_2-9 アシルオキシアルキル(C_2-6)、C_1-4アルコキシアこで、ｔは０、１または２である）、またはピリミジニルであるが、但し、ＹがＨ以外のものである場合、R₁₀はＨであり；ＹはＨ、CH₃またはCOOR₇であり； R₁₁はＨ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルまたはハロゲノであり； R₁₂はオルトC_1-4アルコキシ、オルトC_1-4アルキルまたはｐ−ハロであり；そしてここでR₁はＨ、C_1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPｇは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル( C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_l-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(８) （式中、R₂、R₄、R₆およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) （式中、R₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ) および(Ｓ)−化合物(９)を得；場合により、(ｅ)化合物(９)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCH₂OHであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｆ)化合物(９)の３−ヒドロキシメチルを酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｇ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｓ)および( Ｒ)−化合物(12)を得；場合により、(ｈ)酸(12)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCOOHであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｉ)式(12)のカルボン酸をエステル化し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCOOR₈であり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｊ)所望のアミノ基を式(12)のカルボン酸と反応させ、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはC(O)Aであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｋ)カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し；場合により、(ｌ)随意に化合物(９)のヒドロキシを脱保護し、３ −ヒドロキシメチル基のヒドロキシをハロゲンに変換して式(Ｉ)（式中、Ｘはハロメチルであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｍ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｎ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである)の生成物を得；場合により、(ｏ)式(Ｉ)（式中、R₅はＨである）の化合物の５−ヒドロキシ基をエステル化して式(Ｉ)(式中、R₅はC(O)Rであり、ＲはC_1-9アルキルである) の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。２．式(Ｉ) 〔式中、R′₂はそれぞれのR′₂部分が独立してC_1-4アルキルであり； R₄はC_1-6アルキルであり； R′₅はＨであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり； R₁₀はＨ、C_1-3アルキルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項１記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPｇは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル( C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(８) （式中、R′₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) （式中、R′₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ) −化合物(９)を得；場合により、(ｅ)化合物(９)の３−ヒドロキシメチル基を酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｆ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｒ)および( Ｓ)−化合物(12)を得； (ｇ) カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し； (ｈ) 場合により、化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｉ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、X′はCH₂A′である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。３．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項１記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)のヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトンをエキソ−メチレン部分に変換して式(８) （式中、R″₂、R″₄、R″₆、R″₇およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ) −異性体を得；場合により、(ｅ)化合物(９)の３−ヒドロキシメチル基を酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｆ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｒ)および( Ｓ)−化合物(12)を得；場合により、(ｇ)カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し；場合により、(ｈ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｉ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、X″はCH₂A″である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。４．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項３記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R″₂は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)のヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(８) のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式 (９) の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ) −異性体を得； (ｅ) 場合により化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｆ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換て式(Ｉ)(式中、X″はCH₂ A″である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。５．式(９) （式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）の化合物をその光学的に活性な異性体に分割する方法であって、 (ａ) 式(９)の化合物をリパーゼ／カンジダ・シリンドラセア（candida cy lindracea）および酢酸ビニルと反応させ； (ｂ) 個々の異性体を分離し； (ｃ) 場合により５−ヒドロキシ基を脱保護する工程を包含する前記方法。６．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項３記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式 (６) （式中、R″₂は上記で定義された通りである）のフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)のヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトンをエキソ−メチレン部分に変換して式(８) のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) の化合物を生成し； (ｄ) 化合物(９)の３−ヒドロキシメチルを酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｅ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｒ)および( Ｓ)−化合物(12)を得； (ｆ) カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し； (ｇ) 場合により化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｈ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、X″はCH₂A″である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。７．式(Ｉ) 〔式中、R₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-4アルキルであるか、または両方のR₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し； R₄はC_1-6アルキルであり； R₅はＨまたはC(O)Rであり、ここでＲはＨまたはC_1-9アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり；ＸはCOOR₈、CH₂OH、ハロメチル、C(O)AまたはCH₂Aであり； R₈はＨ、C_1-6アルキルまたは-(CH₂)_m-Aであり、ここでｍは２、３または４であり；１、２、３または４であり、ｐは１、２または３であり； R₁₀はＨ、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニル、C_4-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル(C_2-6)、ジヒドロキシアルキル(C_3-6)、C_2-9 アシルオキシアルキル(C_2-6)、C_1-4アルコキシアこで、ｔは０、１または２である）、またはピリミジニルであるが、但し、ＹがＨ以外のものである場合、R₁₀はＨであり；ＹはＨ、CH₃またはCOOR₇であり； R₁₁はＨ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルまたはハロゲノであり； R₁₂はオルトC_1-4アルコキシ、オルトC_1-4アルキルまたはｐ−ハロであり；そしてこでR₁はＨ、C_1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な化合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (ａ) 式(３) (式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である)のキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のフラノンを生成し； (ｂ) 場合によりベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ基を保護し、ケトンをその相当するアルコールに還元し、３−ヒドロキシ基を脱離基に変換し、脱離基をシアノ基で置換し、そして生成したシアノ基を加水分解して式(12) の酸を生成し；場合により、(ｃ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｓ)および( Ｒ)−化合物(12)を得；場合により、(ｄ)酸(12)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCOOHであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｅ)式(12)のカルボン酸をエステル化し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCOOR₈であり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｆ)所望のアミノ基を式(12)のカルボン酸と反応させ、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはC(O)Aであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｇ)カルボン酸(12)を還元して式(９) の化合物を生成し；場合により、(ｈ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシをハロゲンに変換して式(Ｉ)(式中、Ｘはハロメチルであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｉ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｊ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである)の生成物を得；場合により、(ｋ)式(Ｉ)(式中、R₅はＨである)の化合物の５−ヒドロキシ基をエステル化して式(Ｉ)(式中、R₅はC(O)Rである)の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。８．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項７記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式 (６) （式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りである）のフラノンを生成し； (ｂ) 場合によりベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ基を保護し、ケトンをその相当するアルコールに還元し、３−ヒドロキシ基を脱離基に変換し、脱離基をシアノ基で置換し、そして生成したシアノ基を加水分解して式(12) の酸を生成し；場合により、(ｃ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｓ)および( Ｒ)−化合物(12)を得； (ｄ) カルボン酸(12)を還元して式(９) の化合物を生成し； (ｅ) 場合により化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｆ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである)の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。９．式(６) 〔式中、R₂はC_1-4アルキルであるか、または両方のR₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し、 R₄はC_1-6アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり、そして R₇はＨまたはC_1-6アルキルである〕の誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R₄、R₆およびR₇上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) のフラノンを生成する工程を包含する前記方法。 10．５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンである化合物。 11．５−ヒドロキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ −ベンゾフランである化合物。 12．５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフランである化合物。 13．３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランである化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エアーズ，テイモシー・エイアメリカ合衆国オハイオ州 45140．ラブランド．グレンレイクロード179 (72)発明者クリサン，デイミアン・ジエイアメリカ合衆国オハイオ州 45241．シンシナテイ．ウオーターセツジレイン7067. アパートメント115

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ) 〔式中、R₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-4アルキルであるか、または両方のR₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し； R₄はC_1-6アルキルであり； R₅はＨまたはC(O)Rであり、ここでＲはＨまたはC_1-9アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり；ＸはCOOR₈、CH₂OH、ハロメチル、C(O)AまたはCH₂Aであり； R₈はＨ、C_1-6アルキルまたは-(CH₂)_m-Aであり、ここでｍは２、３または４であり；１、２、３または４であり、ｐは１、２または３であり； R₁₀はＨ、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニル、C_4-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル(C_2-6)、ジヒドロキシアルキル(C_3-6)、C_2-9 アシルオキシアルキル(C_2-6)、C_1-4アルコキシアこで、ｔは０、１または２である）、またはピリミジニルであるが、但し、ＹがＨ以外のものである場合、R₁₀はＨであり；ＹはＨ、CH₃またはCOOR₇であり； R₁₁はＨ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルまたはハロゲノであり； R₁₂はオルトC_1-4アルコキシ、オルトC_1-4アルキルまたはｐ−ハロであり；そしてここでR₁はＨ、C_1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPｇは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗは水素またはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4 )アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル( C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(８) （式中、R₂、R₄、R₆およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) （式中、R₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ) および(Ｓ)−化合物(９)を得；場合により、(ｅ)化合物(９)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCH₂OHであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｆ)化合物(９)の３−ヒドロキシメチルを酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｇ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｓ)および( Ｒ)−化合物(12)を得；場合により、(ｈ)酸(12)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCOOHであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｉ)式(12)のカルボン酸をエステル化し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはCOOR₈であり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｊ)所望のアミノ基を式(12)のカルボン酸と反応させ、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)（式中、ＸはC(O)Aであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｋ)カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し；場合により、(ｌ)随意に化合物(９)のヒドロキシを脱保護し、３ −ヒドロキシメチル基のヒドロキシをハロゲンに変換して式(Ｉ)（式中、Ｘはハロメチルであり、そしてR₅はＨである）のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｍ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｎ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである)の生成物を得；場合により、(ｏ)式(Ｉ)（式中、R₅はＨである）の化合物の５−ヒドロキシ基をエステル化して式(Ｉ)(式中、R₅はC(O)Rであり、ＲはC_1-9アルキルである) の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。２．式(Ｉ) 〔式中、R′₂はそれぞれのR′₂部分が独立してC_1-4アルキルであり； R₄はC_1-6アルキルであり； R′₅はＨであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり； R₁₀はＨ、C_1-3アルキルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項１記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPｇは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗは水素またはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4 )アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル( C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(８) （式中、R′₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) （式中、R′₂、R₄、R₆、R₇およびPgは上記で定義された通りである）の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ) −化合物(９)を得；場合により、(ｅ)化合物(９)の３−ヒドロキシメチル基を酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｆ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｒ)および( Ｓ)−化合物(12)を得； (ｇ) カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し； (ｈ) 場合により、化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｉ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、X′はCH₂A′である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。３．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項１記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)のヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトンをエキソ−メチレン部分に変換して式(８) （式中、R″₂、R″₄、R″₆、R″₇およびPgは上記で定義された通りである）のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ) −異性体を得；場合により、(ｅ)化合物(９)の３−ヒドロキシメチル基を酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｆ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｒ)および( Ｓ)−化合物(12)を得；場合により、(ｇ)カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し；場合により、(ｈ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｉ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、X″はCH₂A″である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。４．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項３記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のヒドロキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R″₂は上記で定義された通りである）のベンゾフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)のヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトン部分をエキソ−メチレン部分に変換して式(８) のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式 (９) の化合物を生成し；場合により、(ｄ)アルコール(９)を分割して光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ) −異性体を得； (ｅ) 場合により化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｆ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換て式(Ｉ)(式中、X″はCH₂ A″である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。５．式(９) （式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）の化合物をその光学的に活性な異性体に分割する方法であって、 (ａ) 式(９)の化合物をリパーゼ／カンジダ・シリンドラセア（candida cy lindracea）および酢酸ビニルと反応させ； (ｂ) 個々の異性体を分離し； (ｃ) 場合により５−ヒドロキシ基を脱保護する工程を包含する前記方法。６．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項３記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式 (６) （式中、R″₂は上記で定義された通りである）のフラノンを生成し； (ｂ) このようにして生成したベンゾフラノン(６)のヒドロキシ部分を適当な保護基で保護し、ケトンをエキソ−メチレン部分に変換して式(８) のベンゾフランを生成し； (ｃ) このようにして生成したベンゾフラン(８)のエキソ−メチレン基をハイドロボレーション／酸化により３−ヒドロキシメチル基に変換して式(９) の化合物を生成し； (ｄ) 化合物(９)の３−ヒドロキシメチルを酸化して式(12) の３−カルボン酸を得；場合により、(ｅ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｒ)および( Ｓ)−化合物(12)を得； (ｆ) カルボン酸(12)を還元して式(９)の化合物を生成し； (ｇ) 場合により化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｈ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、X″はCH₂A″である)の生成物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。７．式(Ｉ) 〔式中、R₂はそれぞれのR₂部分が独立してC_1-4アルキルであるか、または両方のR₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し； R₄はC_1-6アルキルであり； R₅はＨまたはC(O)Rであり、ここでＲはＨまたはC_1-9アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり； R₇はＨまたはC_1-6アルキルであり；ＸはCOOR₈、CH₂OH、ハロメチル、C(O)AまたはCH₂Aであり； R₈はＨ、C_1-6アルキルまたは-(CH₂)_m-Aであり、ここでｍは２、３または４であり；１、２、３または４であり、ｐは１、２または３であり； R₁₀はＨ、C_1-8アルキル、C_2-6アルケニル、C_4-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル(C_2-6)、ジヒドロキシアルキル(C_3-6)、C_2-9 アシルオキシアルキル(C_2-6)、C_1-4アルコキシアこで、ｔは０、１または２である）、またはピリミジニルであるが、但し、ＹがＨ以外のものである場合、R₁₀はＨであり；ＹはＨ、CH₃またはCOOR₇であり； R₁₁はＨ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルまたはハロゲノであり； R₁₂はオルトC_1-4アルコキシ、オルトC_1-4アルキルまたはｐ−ハロであり；そしてこでR₁はＨ、C_1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な化合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (ａ) 式(３) (式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である)のキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗは水素またはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) （式中、R₂、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りである）のフラノンを生成し； (ｂ) 場合によりベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ基を保護し、ケトンをその相当するアルコールに還元し、３−ヒドロキシ基を脱離基に変換し、脱離基をシアノ基で置換し、そして生成したシアノ基を加水分解して式(12) の酸を生成し；場合により、(ｃ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｓ)および( Ｒ)−化合物(12)を得；場合により、(ｄ)酸(12)の５−ヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCOOHであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｅ)式(12)のカルボン酸をエステル化し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCOOR₈であり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｆ)所望のアミノ基を式(12)のカルボン酸と反応させ、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはC(O)Aであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｇ)カルボン酸(12)を還元して式(９) の化合物を生成し；場合により、(ｈ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシをハロゲンに変換して式(Ｉ)(式中、Ｘはハロメチルであり、そしてR₅はＨである)のベンゾフラノールを生成し；場合により、(ｉ)随意に化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｊ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである)の生成物を得；場合により、(ｋ)式(Ｉ)(式中、R₅はＨである)の化合物の５−ヒドロキシ基をエステル化して式(Ｉ)(式中、R₅はC(O)Rである)の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。８．式(Ｉ) 〔式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇はメチルであり； R′₅はＨであり； R″₁₀はメチルである〕の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラノール誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する請求項７記載の方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のキノンを２−ハロゲノ−２−メチルプロピルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−メチルプロピル酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式 (６) （式中、R″₂、R″₄、R″₆およびR″₇は上記で定義された通りである）のフラノンを生成し； (ｂ) 場合によりベンゾフラノン(６)の５−ヒドロキシ基を保護し、ケトンをその相当するアルコールに還元し、３−ヒドロキシ基を脱離基に変換し、脱離基をシアノ基で置換し、そして生成したシアノ基を加水分解して式(12) の酸を生成し；場合により、(ｃ)式(12)のラセミ酸を分割して光学的に活性な(Ｓ)および( Ｒ)−化合物(12)を得； (ｄ) カルボン酸(12)を還元して式(９) の化合物を生成し； (ｅ) 場合により化合物(９)のヒドロキシ基を脱保護し、３−ヒドロキシメチル基のヒドロキシを脱離基に変換して式(10) のベンゾフラノールを生成し； (ｆ) 化合物(10)の脱離基を所望のアミノ基と置換し、場合によりヒドロキシ基を脱保護して式(Ｉ)(式中、ＸはCH₂Aであり、そしてR₅はＨである)の化合物を得；そして場合により前記生成物をその医薬的に許容しうる塩に変換する工程を包含する前記方法。９．式(６) 〔式中、R₂はC_1-4アルキルであるか、または両方のR₂部分がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC_5-6環状ヒドロカルビル部分を形成し、 R₄はC_1-6アルキルであり； R₆はC_1-6アルキルであり、そして R₇はＨまたはC_1-6アルキルである〕の誘導体、その立体異性体、エナンチオマー、光学的に活性な混合物、ラセミ混合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、 (ａ) 式(３) （式中、R₄、R₆およびR₇は上記で定義された通りであり、そしてPgは水素または適当な保護基である）のキノンを式R₂-C(W)(R₂)C(O)V（式中、R₂は上記で定義された通りであり、Ｗは水素またはハロゲン、例えば沃素、臭素、塩素またはフッ素、より好ましくは臭素または塩素であり、そしてＶは上記で定義されたようなハロゲンまたはヒドロキシ(-OH)である）の２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)アシルハロゲン化物または２−ハロゲノ−２−(C_1-4)アルキル(C_1-6)酸とフリーデル・クラフツ反応条件下で反応させ、場合により生成した化合物をケン化または脱保護して式(６) のフラノンを生成する工程を包含する前記方法。 10．５−ヒドロキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンである化合物。 11．５−ヒドロキシ−３−メチレン−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ −ベンゾフランである化合物。 12．５−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3− ジヒドロ−１−ベンゾフランである化合物。 13．３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフランである化合物。