FR2733499A1 - Nouvelles tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 , X et Y sont tels que définis dans la description, leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou en mélange, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables. Médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés possédant une structure de tétrahydropyrano[3,2-d]oxazolone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation thérapeutique tout à fait intéressante grâce à leur pouvoir inhibiteur d'angiogenèse.

L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années.

Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoïde, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides. L'angiogenèse peut également jouer un rôle important dans d'autres maladies comme la maladie artério-coronaire.

Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguins et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire.

(J. Folkman, New Engl. Med., 285(1974), 1182-1185).

Un traitement pharmaceutique (c'est-à-dire à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse) peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique.

Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques.

La présente invention concerne de nouveaux composés possédant une structure tétrahydropyrano-oxazolone et présentant une originalité structurale et pharmacologique par rapport aux composés décrits dans l'art antérieur.

Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I):

dans laquelle: - R1 est choisi parmi le radical R et le radical NH-CO-R, - R2 est choisi parmi le radical

le radical

le radical

le radical

et le radical

- R3 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle, éventuellement substitué, - R4 est choisi parmi l'hydrogène, un radical allyle éventuellement substitué et un radical aryle, éventuellement substitué, - R5 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle éventuellement substitué, - R est choisi parmi le radical amino, aikylamino, diaikylamino, un radical allyle éventuellement substitué, un radical alkényle éventuellement substitué contenant de 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle éventuellement substitué, un radical hétéroaryle éventuellement substitué, un radical alkoxy éventuellement substitué, un radical aryloxy, éventuellement substitué et un radical hétéroaryloxy, éventuellement substitué, - X représente le radical hydroxy et Y représente l'hydrogène, ou bien - X représente le radical O-CO-R'1, où R'1 est choisi parmi le radical R' et le radical
NH-CO-R' et où R' a la même définition que R défini précédemment, et Y représente
l'hydrogène, ou bien - X et Y forment ensemble un groupement méthylène, ou bien
- X et Y forment ensemble un groupement oxo,
ou bien
- X et Y forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle oxirane,
leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou en mélange, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que:
- les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des radicaux dont la chaîne hydrocarbonée
saturée contient de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
- le terme "aryle" désigne un radical choisi parmi phényle et naphtyle,
- le terme "hétéroaryle" désigne un radical choisi parmi pyridyle, quinolyle,
isoquinolyle, imidazolyle, indolyle et isoindolyle,
- les termes "aryloxy" et "hétéroaryloxy" désignent des radicaux dont les parties
aromatiques sont respectivement aryle, tel que défini précédemment et hétéroaryle, tel
que défini précédemment,
- le terme "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent
éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi:
- hydroxy,
- halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode,
- trihalogénométhyle,
- nitro, amino, alkylamino, diaikylamino,
- alkoxy, linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- carboxy,
- alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- acyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
- aryle, et
- hétéroaryle.

La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II):

dans laquelle R3 est tel que défini pour les composés de formule (I), à basse température, par exemple à -78 C, dans un solvant polaire, tel que le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique, avec un dérivé organo-métallique du composé de formule (ici) ou un dérivé de formule (ffi1):

dans lesquelles R4 et R5 sont tels que définis pour les composés de
formule (I), et X représente un atome d'halogène, afin d'obtenir respectivement les produits d'addition de formules (IV) et (IV')::

dans lesquelles R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui, réarrangés en milieu oxydant, par exemple dans le chlorochromate de pyridinium, le Nbromosuccinimide, l'hydroperoxyde de tertiobutyle, en présence d'acide camphorsulfonique, ou d'acide métachloroperbenzoïque, dans un solvant approprié, tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre 0 C et 220C, conduisent respectivement aux pyran-2-ones de formules (V) et (V'):

dans lesquelles R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui sont soumises à l'action d'isocyanate de chlorométhyle, pour fournir respectivement les tétrahydropyrano[3,2-d]oxazolones N-substituées de formules (VI) et (VI'): :

dans lesquelles R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui, sous l'action d'un alcool, tel que le méthanol, ou d'une base faible, sont clivées respectivement en tétrahydropyrano[3,2-d]oxazolones de formules (VII) et (VII'):

dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, dont l'atome d'azote est soumis à substitution sous l'action d'un chlorure de formule (VIIIA) ou d'un isocyanate de formule (VffiB):
R-CO-CI (VIIIA) R-CO-NCO (VIIIB)
dans lesquelles R est tel que défini pour les composés de formule (I), de manière à obtenir respectivement les composés de formules (IXA) et (IXB) d'une part et (IXA') et (IXR') d'autre part::

dans lesquelles R, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (IXA) et (IXB) formant le composé de formule (IXI) et ceux de formules (IXA') et (DCfl'), le composé de formule (IX1'):

dans lesquelles R3, R4 et R5, sont tels que définis précédemment et R1 est tel que défini pour la formule (I), composé de formule (IX1) dont la double liaison peut être: - soit hydrogénée, dans des conditions classiques, en composé de formule (IX2):

dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, - soit oxydée, à l'aide par exemple d'acide métachloroperbenzoïque ou de diméthyldioxirane, pour obtenir le composé de formule (IXq)::

dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, la fonction époxyde ainsi formée pouvant être soumise à l'action d'un chlorure d'acyle afin d'obtenir le carbinol de formule (IX4):

dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment,
I'ensemble des composés de formules ('xi), (IX1'), (IX2), (IX3) et (IX4) formant l'ensemble des composés de formule (IX):

dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis précédemment, et R2 est tel
que défini pour les composés de formule (I), qui peuvent être éventuellement: - transformés en dérivés méthyléniques de formule (IX'0)::

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, selon un procédé classique, à l'aide du réactif de Tebbe par exemple, dans un solvant anhydre, tel que le tétrahydrofurane ou le toluène, puis éventuellement transformés, sous l'action d'un agent oxydant, tel que l'ylure de Corey ou l'acide métachloroperbenzoique dans le dichlorométhane, en composés de formule (X0)::

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formules (IX'o) et (Xo) qui sont ensuite traités soit par le chlorure de formule (VIIIA) ou l'isoeyanate de formule (Vmg), afin d'obtenir respectivement les composés de formules (IX') et (X)

dans lesquelles R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, - soit soumis à un agent de réduction, tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, ou le super-hydrure (LiEt3BH), en solvant anhydre, tel que le méthanol, le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à température appropriée, soit de -78 C à 22 C, afin d'obtenir les alcools de formule (IX")::

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à l'action du chlorure de formule (VIIIA) ou de l'isoeyanate de formule (Vmg) précédemment définis, pour conduire respectivement aux composés de formules (XA) et(XB):

dans lesquelles R, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (XA) et (Xg) pouvant ensuite être soumis à nouveau à l'action du chlorure de formule (VIII'A) ou de l'isoeyanate de formule (VIII'B):
R'.CO-CI (VIII'A) R'-CO-NCO (VIII'B)
dans lesquelles R' est tel que défini pour la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formules (XA1) et (XA2) d'une part et (XB i) et (XB2) d'autre part::

dans lesquelles R, R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (IX), (IX'), (X), (XA), (XAl), (XA2), (XB), (XB1) et (XB2) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères géométriques et les isomères optiques par une technique classique de séparation, et que l'on transforme si nécessaire en leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente l'hydrogène et R2 est différent du radical #R5, peuvent avantageusement être obtenus par hydrogénation catalytique du composé de formule (IV') précédemment défini en composé de formule (IV) précédemment défini.

Une autre méthode utilisée pour former les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente l'hydrogène ou dans laquelle R2 représente le radical = R5 consiste à traiter directement le furane préalablement lithié avec la cétone propargylique de formule (II'):

dans laquelle R3 et R5 sont tels que définis précédemment, de façon à obtenir le composé de formule (IV') précédemment défini.

Les composés de formules (XA2) et (XB2) peuvent également être obtenus à partir du composé de formule (IX"), qui, soumis à l'action du composé de formule (Vffi'B) conduit au composé de formule (XI):

dans laquelle R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui est finalement soumis au composé de formule (VillA) ou (VffiB).

Les composés de formule (I'):

cas particuliers des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente le radical NH-CO-R,
Y représente l'hydrogène et X représente le radical -O-CO-NH-CO-R, peuvent être directement obtenus en faisant réagir, sur le composé de formule (IX") précédemment défini, un isocyanate de formule (Vmg) précédemment défini.

De manière générale, les séparations des différents isomères optiques des composés obtenus à chacune des étapes des synthèses décrites ci-dessus pourront être effectuées à tout moment jugé opportun par l'homme de l'art.

Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En effet, ces composés sont de puissants inhibiteurs d'angiogenèse qui ont l'avantage de présenter, par rapport aux composés de référence, une toxicité générale beaucoup moins importante. Ils présentent donc un index thérapeutique excellent. Ces composés trouvent ainsi une application en thérapeutique en tant qu'agents anti-tumoraux, dans l'inhibition de la formation et de la croissance des métastases, ainsi que dans le traitement de la rétinopathie diabétique, de l'arthrite rhumatoïde, des hémangiomes et des maladies artério-coronaires, et plus généralement dans les affections dues ou reliées aux troubles de l'angiogenèse.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I), leurs éventuels isomères optiques et/ou géométriques ou leurs éventuels sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptables, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, transdermique, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les patches, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales.

La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,01 et 1 g par jour, en une ou plusieurs administrations.

Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus.

EXEMPLE 1: -Chloroacétyl-5-(hept- l-yn-l -yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3-d] oxazole-2,6-dione
Etape A: 8-(2-furyl)-non-6yl-8-ol
A une solution contenant 14 ml (106,7 mmol) de 1-heptyne dans 150 ml de diéthyléther refroidie à -78 C et sous atmosphère d'azote, sont ajoutés, goutte à goutte, 46,95 ml de n-butyllithium (2,5M) dans l'hexane. L'agitation est maintenue une heure à -78 C. 12,89 ml (106,7 mmol) de 2-acétylfurane dans 150 ml de toluène sont ensuite ajoutés.Le mélange est de nouveau agité pendant une heure à -78 C. La solution est alors hydrolysée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis extraite au pentane. Les phases organiques recueillies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et concentrées. 22 g d'un liquide brun, correspondant au produit attendu, sont obtenus et utilisés tels quels par la suite.

Rendement : 98 %
Etape B : 2-(heptyn-1-yl)-2-méthyl-3-oxo-dihydro[2H]pyran-6-ol
A une solution contenant 10 g (48,4 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente dans 750 mi d'un mélange tétrahydrofurane/eau (2:1) refroidi à 0 C, sont ajoutés 8,62 g (48,4 mmol) de N-bromosuccinimide. Le mélange est agité pendant une heure à 0 C. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait au pentane. Le traitement habituel des phases organiques fournit 11,63 g d'un liquide brun orangé correspondant au produit attendu, utilisé tel quel par la suite.

Rendement: 98 %
Etape C:1 -chloroacétyl-5-(hept- 1-yn-1 -yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]
oxazole-2,6-dione
A 10 g (45 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente, dans du dichlorométhane, sous atmosphère inerte et à 0 C, sont ajoutés 10,75 g (7,6 ml ; 90 mmol) d'isocyanate de chloracétyle. Le milieu réactionnel est agité jusqu a disparition du produit de départ (réaction suivie par chromatographie sur couche mince). La solution est ensuite hydrolysée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis extraite au dichlorométhane.Le traitement habituel de la phase organique fournit, après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 4:1), 4 g du composé attendu ainsi que 2,8 g des deux diastéréoisomères A et B de la 5-(hept-l-yn-l -yl)-5-méthyl-dihydn > - pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione, sous forme d'une huile brune qui cristallise (Rf = 0,28, diastéréoisomère A; Rf = 0,16, diastéréoisomère B ; éluant : diéthyléther/dichlorométhane, 2:1).

Analyse élémentaire: (formule brute: C1 6H20ClNO5 masse moléculaire: 341,79)
C H N Cl % trouvé 56,30 5,93 4,06 10,63 % calculé 56,23 5,90 4,10 10,37
EXEMPLE 2 : 1-Chloroacétyl-5-(hept-1-én-1-yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione 2 g (115,9 mmol) du composé obtenu à l'exemple 1 sont dissous dans 100 ml de benzène en présence de 1 g de palladium de Lindlar. Le mélange est agité en présence d'hydrogène à pression atmosphérique jusqu'à disparition totale du produit de départ. Après filtration sur célite et concentration du filtrat sous pression réduite, 2 g d'un solide blanc sont obtenus.

Analyse élémentaire: (formule brute: C16H22C1NO5 masse moléculaire : 343,81)
C H N Cl % trouvé 56,16 6,51 3,88 11,10 % calculé 55,90 6,45 4,07 10,31
EXEMPLE 3: 1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]
oxazole-2,6-dione 60 mg (0,18 mmol) du composé obtenu à l'exemple 2 sont soumis à une réaction d'oxydation en présence de 6 ml d'une solution d'acétone saturée en diméthyldioxirane à 0 C. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à cette température. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu huileux ainsi obtenu, azéotropé avec du toluène. Après concentration sous pression réduite et séchage sous vide, le composé attendu est obtenu sous forme de lyophilisat.

Analyse élémentaire: (formule brute : C16H22C1NO6 masse moléculaire: 359,81)
C H N Cl % trouvé 53,49 6,19 3,74 9,77 % calculé 53,41 6,16 3,89 9,85
EXEMPLE 4: 6-[1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane (épimère du composé de l'exemple 13)
Etape A: 5-(hept- 1 -yn- 1 -yl)-5-méthyl-6-méthylène-dihydropyrano[ ,2-d]oxazol-2-one
A 10 g (28 mmol) de bromure de triphénylphosphonium en suspension dans 40 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 28 ml d'une solution de tertiobutylate de potassium (1M) dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 60-70"C.

L'ensemble est ensuite refroidi à 0 C et 2,5 g (9,35 mmol) du diastéréoisomère A de la 5 (hept- 1 -yn- 1 -yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3 ,2-d]oxazole-2,6-dione, obtenue à l'exemple 1, dilués dans 30 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés. Après agitation pendant deux heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution saturée en chlorure de sodium puis extrait à l'éther. Le traitement habituel de la phase organique fournit, après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 2:1), 2,08 g du composé attendu.

Etape B : 6-[5-(hept- i -yn- 1 -yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-spirn-
2'-oxirane
A une solution de 1,8 g (6,8 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente dans 230 ml de dichlorométhane à 0 C, sont ajoutés 5 g (20,5 mmol) d'acide métachloroperbenzoïque à 70 %.

Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est ajouté pendant 12 heures. Le solide formé est filtré et le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium.

Le traitement habituel de la phase organique fournit 5 g d'un solide blanc qui, purifiés par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 1:1), conduisent à 1,6 g du composé attendu.

Etape C : 6-[5-(hept- 1 -én- 1 -yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3 ,2-d]oxazol-2-one]-spiro-
2'-oxirane 670 mg (2,39 mmol) sont engagés dans la réaction d'hydrogénation décrite à l'exemple 2 pour fournir 660 mg d'un solide blanc.

Etape D: 6-[5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3 ,2-d]oxazol-2-one]-
spiro-2'-oxirane 660 mg (2,35 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente sont oxydés dans les conditions décrites à l'exemple 3 pour conduire à 650 mg du composé attendu sous forme d'une poudre blanche.

Etape E: 6-[1-chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano [3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane
A 200 mg (0,71 mmol) de composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml de tétrahydrofurane à -78 C, sont ajoutés 467 yl (0,746 mmol) de n-butyllithium. Après une demi-heure d'agitation, 84 mg (0,746 mmol) de chlorure de 2-chloroacétyle sont ajoutés. Après 10 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution saturée de chlorure de sodium, puis extrait à l'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique fournit 140 mg d'un solide blanc correspondant au produit attendu.

Rf = 0,39 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).

Analyse élémentaire: (formule brute: C 17H24C1NO6 masse moléculaire: 373,84)
C H N % trouvé 54,23 6,48 3,59 % calculé 54,62 6,47 3,75
EXEMPLE 5 : 5 : 6-[1-Chloroacétylcarbamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétra
hydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one] -spiro -2' -oxirane
Composé obtenu à partir de 2-acétylfurane et de 1-heptyne selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en remplaçant dans l'étape E le chlorure de 2-chloroacétyle par 1'isocyanate de 2-chloroacétyle.

Analyse élémentaire: (formule brute: C18H25C1N207 masse moléculaire : 414,85)
C H N % trouvé 51,41 6,02 6,56 % calculé 51,86 6,04 6,72
En procédant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, les composés des exemples 6 et 7 sont obtenus en utilisant le chlorure d'acyle approprié.

EXEMPLE 6 : 6-[1-Cinnamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one] -spiro -2' -oxirane (diastéréoisomère A)
Rf = 0,34 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).

Analvse élémentaire: (formule brute: C24H2gNO6 masse moléculaire : 427,50)
C H N % trouvé 66,84 6,89 3,13 % calculé 67,43 6,84 3,28
EXEMPLE 7 : 6-[1-Cinnamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane (diastéréoisomère B)
Rf = 0,4 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).

Analvse élémentaire: (formule brute : C24H29NO6 masse moléculaire : 427,50)
C H N % trouvé 66,85 6,80 3,29 % calculé 67,43 6,84 3,28
Les composés des exemples 8 et 9 sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en utilisant un excès de chlorure de 2-chloroacétyle dans l'étape E, et en utilisant dans l'étape A l'alcyne appropriée.

EXEMPLE 8 : 6-[1-Chloroacétyl-5-(1-hydroxy-2-chloroheptyl)-5-méthyl-tétrahydro
pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2' -oxirane Analvse élémentaire : (formule brute : C17H25C12NO6 masse moléculaire : 410,30)
C H N Cl % trouvé 49,69 6,13 3,29 17,65 % calculé 49,77 6,14 3,41 17,28
EXAMPLE 9 : 6-[1-Chloroacétyl-5-(1-hydroxy-2-chloro-5-phénylpentyl)-5-méthyl
tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2' -oxirane
Analyse élémentaire : (formule brute : C21H25C12NO6 corrigé masse moléculaire : 458,34)
C H N Cl % trouvé 54,45 5,62 2,70 17,08 % calculé 54,17 5,46 3,01 16,75
EXAMPLE 10 : 6-[1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2 onej-spiro-2' -oxirane
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, étape E, à partir de 5méthyl-5-heptyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione, elle-même obtenu par hydrogénation catalytique (palladium, sulfate de baryum, dans l'acétate d'éthyle, 1 atmosphère) du diastéréoisomère A de la 5-(hept-1-yn-1-yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione obtenu à l'exemple 1.

Analyse élémentaire: (formule brute : C1 7H26ClNO5 masse moléculaire: 359,85)
C H N Cl % trouvé 56,62 7,20 3,78 10,51 % calculé 56,74 7,28 3,89 9,85
EXEMPLE 11 : 1-Chloroacétyl-5-heptyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione 5 g (24,5 mmol) du composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'exemple 1 à partir de furaldéhyde et de 1-heptyne, sont mis en présence de 1,5 g de palladium de Lindlar dans 100 ml de benzène, sous atmosphère d'hydrogène. 5 g de 1-(furan-2'-yl)octan-1-ol sont obtenus et sont traités selon les modes opératoires décrits dans les étapes B et C de l'exemple 1.

Analvse élémentaire: (formule brute: : 1H22ClNOs masse moléculaire: 331,79)
C H N Cl % trouvé 54,30 6,20 4,24 10,68 % calculé 54,30 6,68 4,22 10,68
EXEMPLE 12: 1-Chloroacétyl-5-[3-(3-phénylpropyl)oxiran-2-yl]-5-méthyl-dihydro-
pyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans les exemples 2 puis 3, en utilisant dans l'étape A de l'exemple 1, le dérivé acétylénique approprié.

Analyse élémentaire: (formule brute: C20H22ClNO6 masse moléculaire : 407,85)
C H N Cl % trouvé 59,23 5,38 3,25 8,79 % calculé 58,90 5,44 3,43 8,69
EXEMPLE 13: 6-[1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane (épimère du composé de l'exemple 4)
Etape A: 5-(hept- 1 -én- i -yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3 ,2-d]oxazole-2,6-dione
Le diastéréoisomère A de la 5-(hept- 1 -yn- i yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6- dione, obtenu à l'étape C de l'exemple 1, est soumis à hydrogénation catalytique selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2.

Etape B : 6-[1-Chloroacétyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane 1,25 g (4,7 mmol) de composé obtenu à l'étape précédente, dans 15 ml de tétrahydrofurane sont mis en réaction, à 0 C, avec l'ylure de soufre, obtenu à partir de 4,92 g (24,1 mmol) d'iodure de triméthylsulfonium et de 24,1 mmol de n-butyllithium dans 15 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures, de 0 C jusqu'à température ambiante puis hydrolysé par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et extrait à l'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique fournit 1,3 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. Ce composé est alors soumis aux réactions décrites dans les étapes D et E de l'exemple 4.

Rf = 0,35 (heptane/acétate d'éthyle, 1:1).

Analyse élémentaire: (formule brute : C 17H24C1NO6 masse moléculaire: 373,84)
C H N Cl % trouvé 54,38 6,38 3,58 9,60 % calculé 54,62 6,47 3,75 9,48 EXEMPLE 14 :1-Amido-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]
oxazole-2,6-dione
Le diastéréoisomère A de la 5-(hept-l-yn-l -yl)-5-méthyl-dihydropyrano[3 ,2-d]oxazole-2,6- dione, obtenu à l'étape C de l'exemple 1, est soumis à hydrogénation catalytique, époxydation, selon les modes opératoires décrits aux exemples 2 et 3, puis acylation par l'isocyanate de 2chloroacétyle, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5 suivi d'un passage sur silice.

Caractéristiques spectrales 1H RMN, (DMSO), 6 (ppm) : 7,7 (1H, s) ; 7,3 (1H, s) ; 6,2 (1H, d) ; 4,95 (1H, m) ; 3,0 (4H, m) ; 1,8 (2H, m) ; 1,6-1,3 (9H, m) ; 0,9 (3H, t)
EXEMPLE 15 : 1-Chloroacétyl-5-(hept-1-én-1-yl)-6-hydroxy-5-méthyl-dihydropyrano
[3,2-d]oxazol-2-one
Etape A: S-(heptyn-1-yl)-6-hydroxy-S-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one 210 mg (0,786 mmol) du diastéréoisomère A obtenu à l'exemple 1 sont traités par 1,57 mmol de super-hydrure (LiEt3BH) dans le tétrahydrofurane à -78 C. Après 15 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé successivement par de l'eau, une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium puis une solution aqueuse à 15% d'eau oxygénée et ensuite extrait à l'éther éthylique.Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium puis concentration sous vide, 200 mg du produit attendu sous forme d'une huile jaune sont obtenus.

Etape B: -chloroacétyl-5-(hept- 1 -én- i -yl)-6-hydroxy-5-méthyl-dihydropyrano[3 ,2-d]
oxazol-2-one
Le composé obtenu à l'étape précédente est soumis à hydrogénation catalytique selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2, puis acylé à l'aide de chlorure de 2-chloroacétyle selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4.

Caractéristiques spectrales 1H RMN, (DMSO), 8 (ppm) : 5,7 (1H, d) ; 5,5 (2H, m) ; 5,35 (1H, d) ; 4,85 (2H, dd) ; 4,45 (1H, m) ;3,6(1H, m) ; 2,4-2,2 (3H, m) ; 2,0 (1H, m) ; 1,5-1,3 (9H, m) ;0,9 (3H, t)
EXEMPLE 16 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-5-(hept-1-yn-1-yl)-6-hydroxy-5-méthyl-dihydro
pyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Composé obtenu à partir du diastéréoisomère A obtenu à l'exemple 1 traité par le super hydrure (LiEt3BH) selon les conditions opératoires de l'étape A de l'exemple 15, puis avec l'isocyanate de chloroacétyle, selon le mode opératoire décrit à l'étape E de l'exemple 4.

Caractéristiques spectrales 1H RMN, (DMSO), 6 (ppm) : 6,0 (1H, d) ; 5,45 (1H, d) ; 4,6 (2H, s) ; 4,55 (1H, m) ; 3,8 (1H, m) ; 2,4 (1H, m) ; 2,3-2,15 (4H, m) ; 1,5-1,25 (6H, m) ; 0,9 (3H, t).

EXEMPLE 17 : 1-Chloroacétylcarbamoyl-6-chloroacétylcarbamoyloxy-5-(hept-1-yn-1-yl)-5 méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one
Composé obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 16, en utilisant un excès d'isocyanate de chloroacétyle dans la dernière étape.

Caractéristiques spectrales 1H RMN, (DMSO), 6 (ppm) : 11,4 (1H, s) ; 11,0 (1H, s) ; 5,9 (1H, s élargi) ; 4,7-4,3 (4H,m) 2,8 (1H, d élargi) ; 2,5 (4H, m) ; 2,2 (2H, t) ; 1,5-1,2 (6H, m) ; 0,9 (3H, t).

EXEMPLE 18 : 6-[1-Benzoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]
oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, en remplaçant dans l'étape
E, le chlorure de 2-chloroacétyle par le chlorure de benzoyle.

Caractéristiques spectrales 1H RMN, (DMSO), 6 (ppm) : 7,6-7,4 (5H, m) ; 6,1 (1H, d) ; 4,8 (1H, q) ; 3,1 (1H, d) ; 2,85 (2H, m) ; 2,7 (1H, d) ; 2,3 (2H, m); 1,85 (2H, m); 1,6-1,4 (9H, m) ; 0,9 (3H, t)
En procédant selon les modes opératoires décrits aux exemples 1 et 2, à partir de 5phénylpentyne, les composés des exemples 19 et 20 sont respectivement obtenus:
EXEMPLE 19: 1-Chloroacétyl-5-méthyl-5-(5-phénylpentyn- 1 -yl)-dihydropyranoE32-d]
oxazole-2,6-dione
Analyse élémentaire: (formule brute : C20H20C1NO5 masse moléculaire: 389,84)
C H N Cl % trouvé 61,44 5,17 3,53 9,53 % calculé 61,62 5,17 3,59 9,09
EXEMPLE 20 : 1-Chloroacétyl-5-méthyl-5-(5-phénylpentén-1-yl)-dihydropyrano[3,2-d] oxazole-2,6-dione
Caractéristiques spectrales: 1H RMN, (DMSO), 6 (ppm): 7,5-7,3 (m, 5H); 6,0 (d, 1H); 5,65 (m, 1H); 5,35 (d élargi, 1H); 4,974,7 (m, 3H); 1,6 (d, 2H); 1,4 (s, 3H).

EXEMPLE 21 : 1-Chloroacétyl-5-méthyl-5-(5-phénylpent-1-yl)-dihydropyrano-[3,2-d] oxazole-2,6-dione
Composé obtenu par hydrogénation catalytique du composé obtenu à l'exemple 19.

Analyse élémentaire: (formule brute: C20H24C1NO5 masse moléculaire: 393,87)
C H N Cl % trouvé 60,88 6,29 3,45 9,04 % calculé 60,99 6,14 6,56 9,00
EXEMPLE 22 : 1-Chloroacétyl-5-heptyl-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione
Composé obtenu par hydrogénation catalytique du composé de l'exemple 1.

Analvse élémentaire: (formule brute : C16H24ClNO5 masse moléculaire: 345,83)
C H N Cl % trouvé 35,92 7,03 3,85 10,16 % calculé 35,57 7,00 4,05 10,25
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A: Cytotoxicité des composés et des produits de référence
Trois lignées cellulaires ont été utilisées:
- 1 leucémie murine, L1210,
- 1 carcinome épidermoide humain, A431,
- 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP.

Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 Rg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4).

Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L1210), 3 jours (CEAP) et 4 jours (A431).

Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le
Microculture Tetrazolium Assay (Carrnichael J., DeGraff W. G., Gazdar A. F., Minna J. D.

and Mitchell J. R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assai assessment ofchemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).

Les composés de la présente invention ont montré un pouvoir cytotoxique très important sur ces trois lignées cellulaires.

A titre d'exemple, les IC50 (concentrations en cytotoxique qui inhibent à 50 % la prolifération des cellules traitées) sont selon les lignées cellulaires, de 3 à 10 fois inférieures à celles de la fumagilline.

EXEMPLE B : Inhibition de la néovascularisation de la membrane chorio
allantoidienne d'embryon de poulet
Ce test est réalisé avec des embryons de poulet comme décrit précédemment (Crum R.,
Szabo S. and Folkman J., Science, (1985), 230, 1375-1378). Les oeufs fécondés (JO) sont incubés à 37"C. Une poche d'air est créée en prélevant 1 ml d'albumine (J3), puis une fenêtre est découpée dans la coquille (J4) et la membrane vitelline est enlevée pour dégager la membrane chorio-allantoidienne (MCA).

Les produits à tester sont solubilisés dans de l'éthanol et déposés sur des disques de méthylcellulose qui sont séchés et déposés sur la MCA au jour 6. Entre 8 et 16 oeufs sont utilisés par groupe. La zone située autour du disque est ensuite examinée 48 heures plus tard.

Les oeufs présentant une zone avasculaire supérieure à 4 mm de diamètre sont dénombrés et les résultats sont exprimés en pourcentage d'oeufs présentant une zone avasculaire. Les résultats obtenus pour chacun des composés de l'invention sont voisins de celui observé pour la fumagilline.

EXEMPLE C: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg.

Composé de l'exemple 5 . 50 g
Amidon de blé.... . .. 15 g
Amidon de mais .. .. 15 g
Lactose... . . . . .. 65 g
Stéarate de magnésium 2g
Silice... . . 1 g
Hydroxypropylcellulose..... 2 g

Claims (10)

1. - hétéroaryle.

   - aryle, et

   - acyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone,

   - alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,

   - carboxy,

   - alkoxy, linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,

   - nitro, amino, aikylamino, dialkylamino,

   - trihalogénométhyle,

   - halogène, choisi parmi fluor, chlore, brome et iode,

   - hydroxy,

   éventuellement être substitués par une ou plusieurs entités chimiques choisies parmi::

   que défini précédemment, - le terme "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés peuvent

   aromatiques sont respectivement aryle, tel que défini précédemment et hétéroaryle, tel

   - les termes "aryloxy" et "hétéroaryloxy" désignent des radicaux dont les parties

   isoquinolyle, imidazolyle, indolyle et isoindolyle,

   - le terme "hétéroaryle" désigne un radical choisi parmi pyridyle, quinolyle,

   - le terme "aryle" désigne un radical choisi parmi phényle et naphtyle,

   saturée contient de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,

   - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des radicaux dont la chaîne hydrocarbonée

   étant entendu que:

   acceptables,

   mélange, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement

   leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme pure ou en

   - X et Y forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle oxirane,

   ou bien

   - X et Y forment ensemble un groupement oxo,

   ou bien

   l'hydrogène, ou bien - X et Y forment ensemble un groupement méthylène,

   NH-CO-R' et où R' a la même définition que R défini précédemment, et Y représente

   - R3 est choisi parmi l'hydrogène et un radical allyle, éventuellement substitué, - R4 est choisi parmi l'hydrogène, un radical allyle éventuellement substitué et un radical aryle, éventuellement substitué, - R5 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle éventuellement substitué, - R est choisi parmi le radical amino, alkylamino, dialkylamino, un radical allyle éventuellement substitué, un radical allrényle éventuellement substitué contenant de 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle éventuellement substitué, un radical hétéroaryle éventuellement substitué, un radical alkoxy éventuellement substitué, un radical aryloxy, éventuellement substitué et un radical hétéroaryloxy, éventuellement substitué, - X représente le radical hydroxy et Y représente l'hydrogène, ou bien - X représente le radical O-CO-R'1, où R'1 est choisi parmi le radical R' et le radical

   

   et le radical

   

   le radical

   

   le radical

   

   le radical

   

   dans laquelle: - R1 est choisi parmi le radical R et le radical NH-CO-R, - R2 est choisi parmi le radical

   

   REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I):
2. 2. Composés selon la revendication 1, dans laquelle X et Y forment ensemble ensemble

   avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle oxirane,

   leurs éventuels isomères géométriques et isomères optique s, sous forme pure ou en

   mélange, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement

   acceptables.
3. 3. Composés selon la revendication 1, dans laquelle X et Y forment ensemble un

   groupement oxo, leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques, sous forme

   pure ou en mélange,

   ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
4. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 6-[1-chloroacétylcarbamoyl-5-(3- pentyloxiran-2-yl)-5-méthyl-tétrahydro-pyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane,

   et ses isomères optiques, sous forme pure ou en mélange.
5. 5. Composé selon la revendication 1 qui est le 6-[1-cinnamoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5 méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane,

   et ses isomères optiques, sous forme pure ou en mélange.
6. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le 6-[1-benzoyl-5-(3-pentyloxiran-2-yl)-5- méthyl-tétrahydropyrano[3,2-d]oxazol-2-one]-spiro-2'-oxirane,

   et ses isomères optiques, sous forme pure ou en mélange.
7. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le 1-chloroacétyl-5-[3-(3-phénylpropyl)oxiran- 2-yl]-5-méthyl-dihydropyrano[3,2-d]oxazole-2,6-dione,

   et ses isomères optiques, sous forme pure ou en mélange.
8. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des

   revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II):

   

   

   dans lesquelles R4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), et X représente un atome d'halogène, afin d'obtenir respectivement les produits d'addition de formules (IV) et (IV')::

   

   dans laquelle R3 est tel que défini pour les composés de formule (I), à basse température, dans un solvant polaire, avec un dérivé organo-métallique du composé de formule (III) ou un dérivé de formule (III'):

   

   dans lesquelles R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui, réarrangé en milieu oxydant, en présence d'acide camphorsulfonique, ou d'acide métachloroperbenzoïque, dans un solvant approprié, à une température comprise entre 0 C et 22 C, conduisent respectivement aux pyran-2-ones de formules (V) et (V'):

   

   dans lesquelles R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui sont soumises à l'action d'isocyanate de chlorométhyle, pour fournir respectivement les tétrahydropyrano[3,2-d]oxazolones N-substituées de formules (VI) et (VI')::

   

   dans lesquelles R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui, sous l'action d'un alcool, ou d'une base faible, sont clivées respectivement en tétrahydropyranof3,2-dloxazolones de formules (VII) et (VII'):

   

   dans lesquelles R est tel que défini pour les composés de formule (I), de manière à obtenir respectivement les composés de formules (IXA) et ('xB) d'une part et (IXA') et (IXg') d'autre part: :

   R-CO-CI (VIIIA) R-CO-NCO (VIIIB)

   dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, dont l'atome d'azote est soumis à substitution sous l'action d'un chlorure de formule (VmA) ou d'un isocyanate de formule (vmB)

   

   dans lesquelles R, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (IXA) et (IXB) formant le composé de formule (IX1) et ceux de formules (IXA') et (IXB'), le composé de formule (IX1'):

   

   dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, - soit oxydée, pour obtenir le composé de formule (IX3)::

   

   est tel que défini pour la formule (I), composé de formule (IX1) dont la double liaison peut être: - soit hydrogénée, dans des conditions classiques, en composé de formule (IX2):

   dans lesquelles R3, R4 et R5, sont tels que définis précédemment et R1

   

   dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, la fonction époxyde ainsi formée pouvant être soumise à l'action d'un chlorure d'acyle afin d'obtenir le carbinol de formule (IX4):

   

   dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (E 1) (IX 1 ') (IX2), (IX3) et (IX4) formant l'ensemble des composés de formule (IX):

   

   que défini pour les composés de formule (I), qui peuvent être éventuellement: - transformés en dérivés méthvléniques de formule (Ix'n)::

   dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis précédemment, et R2 est tel

   

   dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, selon un procédé classique, dans un solvant anhydre, puis éventuellement transformés, sous l'action d'un agent oxydant, en composés de formule (XO):

   

   dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composés de formules (IX'o) et (Xo) qui sont ensuite traités soit par le chlorure de formule (VIIIA) ou l'isocyanate de formule (Vmg), afin d'obtenir respectivement les composés de formules (IX') et (X):

   

   dans lesquelles R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, - soit soumis à un agent de réduction, en solvant anhydre, à température appropriée, afin d'obtenir les alcools de formule (IX")::

   

   dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à l'action du chlorure de formule (VIIIA) ou de l'isoeyanate de formule (Vmg) précédemment définis, pour conduire respectivement aux composés de formules

   

   dans lesquelles R' est tel que défini pour la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formules (XA1) et (XA2) d'une part et (Xgl) et (XB2) d'autre part::

   R'-CO-CI (VIII'A) R'-CO-NCO (VIII'B)

   dans lesquelles R, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (XA) et (XB) pouvant ensuite être soumis à nouveau à l'action du chlorure de formule (Vffi'A) ou de l'isocyanate de formule (Vill'B):

   <tb>

   <tb> <SEP> 3 <SEP> OORR2

   <tb> <SEP> o0 <SEP> .R2 <SEP> (Xg)

   <tb> <SEP> o&num;oNÀÀÉ <SEP> H <SEP> oyN <SEP> 0%

   <tb> <SEP> R

   <tb> <SEP> R

   <tb> (XA) <SEP> et <SEP> (Xg):<SEP> H <SEP> O

   acceptables.

   l'on transforme si nécessaire en leurs sels d'addition à un acide, pharmaceutiquement

   géométriques et les isomères optiques par une technique classique de séparation, et que

   par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères

   et (XB2) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant

   l'ensemble des composés de formules (IX), (in'), (X), (XA), (XA1), (XA2), (XB), (XB1)

   dans lesquelles R, R', R2 et R3 sont tels que définis précédemment,
9. 9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé

   selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou

   plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
10. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 exerçant une activité inhibitrice

    de I'angiogenèse, et utiles dans le traitement des affections dues ou reliées aux troubles de

    l'angiogenèse.