JPH11500102A

JPH11500102A - 低脂血症性ベンゾチアゼピン

Info

Publication number: JPH11500102A
Application number: JP8516661A
Authority: JP
Inventors: エドワードブリアディー，ローレンス; ルイーズハンドロン，アンソニー; ルーイスジュニアホジソン，ゴードン
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1994-11-17
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 1999-01-06
Anticipated expiration: 2015-11-16
Also published as: AU706325B2; NZ295426A; EP0792268A1; CN1059674C; CN1164230A; US5998400A; ATE189891T1; CZ147397A3; DK0792268T3; WO1996016051A1; PT792268E; NO308470B1; FI972085A; DE69515183T2; KR970707111A; DE69515183D1; NO972261L; PL320093A1; HUT77412A; FI972085A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I)の新規な低脂血症性化合物、その製造法および新規な中間体、それらを含む医薬組成物、医薬でのそれらの使用、特に高低脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患の予防および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】低脂血症性ベンゾチアゼピン本発明は、新規な低脂血症性化合物、それらの製造のための方法および新規な中間体、それらを含む医薬組成物、および医学における、特に高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患の予防および治療における、それらの使用に関する。高脂血症状態は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの血漿中濃度の上昇に関連していることが多い。このような濃度は、腸からの胆汁酸の吸収を減少させることによって低下させることができる。これを行なうことができる一つの方法は、末端回腸における胆汁酸活性摂取系を阻害することである。このような阻害によって、肝臓によるコレステロールの胆汁酸への転換が促進され、これによりコレステロールの欠乏が大きくなり、これに対応して血漿または血清からのＬＤＬコレステロールのクリアランスの速度が増加する。ＬＤＬコレステロールの血漿または血清濃度を減少させ、従って低脂血症薬として特に有用な、新規な種類の複素環式化合物が確認された。血漿中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少させることによって、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の病変の集積を遅らせ、冠状心臓病に関連した問題の発生が減少する。後者は、血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度増加に関連した心臓の現象として定義されている。国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ／９３００３２８号明細書には、低脂血症活性を有する１，４−ベンゾチアゼピンが記載されている。新規な置換１，５−ベンゾチアゼピン化合物の一群であって、これもまた低脂血症活性を有するものを見出だした。従って、本発明は、式(I) ［上記式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっているものであり、それぞれ場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基であり、Ｒ⁴は、同一または異なっており、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｏ）_nＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹R¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は、同一または異なっており、水素または場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキルから独立して選択され、ｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数である）から選択される１〜８個の置換基でそれぞれ場合によって置換されていてもよいＣ₆ _〜14アリールまたはＣ₃ _〜13ヘテロアリル基であり、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5CおよびＲ^5dは、それぞれ同一であるかまたは異なっている原子または基であり、かつそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ⁸−アセチリド、ＯＲ⁸、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、ＣＯＲ⁸、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁸、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、ＯＣＯＲ⁸、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＨＯ、（ＣＨ₂ ）_pＣＮ、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯ₂ Ｒ⁸、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＣＨ₂ＯＲ⁸、ＯＣＨ＝ＣＨＲ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹ ⁰ 、およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹であり、但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹、ｎ、およびｐは上記で定義した通りであり、またはＲ^5a、Ｒ^5bおよびＲ^5c、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、それらが結合している環と一緒になって環状基−Ｏ（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_mＯ− （但し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義した通りであり、ｍは１または２である）を形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであり、またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基を形成し、ＸはＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ⁸であり、但し、Ｒ⁸は上記で定義した通りであり、ｌは０〜２の整数である］化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学的に機能を有する誘導体を提供する。Ｒ¹は、Ｃ₁ _〜6アルキル基であるのが好適である。Ｒ¹はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであるのが好ましく、Ｒ¹はエチルであるのが最も好ましい。Ｒ²は、Ｃ₁ _〜6アルキル基であるのが好適である。Ｒ²はメチル、エチル、ｎ− プロピル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチルであるのが好ましく、Ｒ²はエチルまたはｎ−ブチルであるのが最も好ましい。Ｒ⁴は、１〜５、好ましくは１または２個の同一であるかまたは異なっている置換基であって、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｏ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹ ¹ 、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、または場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキルから選択される置換基によって場合によっては置換されていてもよいフェニルであるのが好適である。Ｒ⁴は、３−および／または４−位がハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシまたはＯ（ＣＨ₂）₃ＳＯ₃Ｈによって置換されていてもよいフェニルであるのが好ましい。Ｒ⁴は、未置換フェニル、または３−および／または４−位がハロゲン、ヒドロキシまたはＣ₁ _〜6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシで置換されたフェニルであるのが最も好ましい。Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、同一であるかまたは異なっており、それぞれＣ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合によってはフルオロによって置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキルであるのが好適である。Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、同一であるかまたは異なっており、それぞれハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロであるのが好ましい。Ｒ^5aおよびＲ^5dは水素であり、Ｒ^5bおよびＲ^5cが同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合によってはフルオロで置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキルであるのが更に好ましい。Ｒ^5aおよびＲ^5dは水素であり、Ｒ^5bおよびＲ^5cが同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロであるのが最も好ましい。Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、またはＣ₁ _〜6アルキル基、例えばメチルまたはエチルであるのが好適である。Ｒ⁶およびＲ⁷は、両方共水素であるのが最も好ましい。Ｘは、ＣＨ₂またはＣ＝Ｏであるのが好適である。Ｒ⁹〜Ｒ¹¹は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素またはメチルであるのが好適である。ｌは、０または２であるのが好適であり、２であるのが好ましい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴〜Ｒ¹¹の一個以上が、置換されたＣ₁ _〜6アルキル基であるか、またはＣ₁ _〜6アルキル基を含んでなるときには、これらの置換基は同一であるかまたは異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ＣＯＲ¹²、ニトリル、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₃Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｎ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹²〜Ｒ¹⁵は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、またはＣ₁ _〜6アルキル、好ましくはメチルから選択される）から選択される。式(I)の更に好ましい化合物は、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５-ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、７−ブロモ−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ −５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール-１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７−オール−１，１−ジオキシドである。特に好ましい化合物としては、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドが挙げられる。薬学上許容可能な塩は、その親化合物、すなわち塩基性化合物に比較して水溶性が高いので、医療用途に特に適している。このような塩は、薬学上許容可能なアニオンまたはカチオンを有していなければならないことは明らかである。本発明の化合物の好適な薬学上許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導される物が挙げられる。塩化物塩が、医療目的には特に好ましい。好適な薬学上許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土類塩が挙げられる。薬学上許容可能でないアニオンを有する塩は、薬学上許容可能な塩の製造または精製、および／または治療以外の、例えばイン・ビトロでの用途に用いるための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。「式(I)の（複数の）化合物」「本発明の化合物」「本発明による化合物」などのいずれの表現も、上記の式(I)の（複数の）化合物、並びにその塩、溶媒和物、および本明細書に定義される生理学的機能を有する誘導体を表す。本明細書で用いられる「生理学的機能を有する誘導体」という用語は、本発明の化合物の任意の生理学的に許容可能な誘導体、例えばエステルであって、哺乳動物、例えばヒトに投与したときにそのような化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供することができるものを表す。本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、イン・ビボで代謝されて本発明による化合物を生じることができる。これらのプロドラッグは、それ自身で活性であることもまたは活性ではないこともある。本発明の化合物は、様々な多形形態、例えば非晶質および結晶性多形形態で存在することもできる。本発明の化合物の総ての多形形態は、本発明の範囲内にあり、本発明のもう一つの態様である。本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、特に断らない限り１価の直鎖または分岐鎖基を表す。同様に、「シクロアルキル」および「スピロ−シクロアルキル」という用語は、特に断らない限り、それぞれ２価の環状またはスピロ環状基を表す。「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子残基に結合した１価の直鎖または分岐鎖基を表す。「アリール」という用語は、１価の一、二または三環性芳香族環を表す。「ヘテロアリール」という用語は、１個以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含んでなる１価の一、二または三環性芳香族環を表す。「フェニルアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子残基にそれ自身結合した２価のＣ₁ _〜6アルキレン基に結合した１価フェニル基を表す。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。式(I)の化合物は、炭素中心−Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−および−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷） −がキラルであることが出来る形態で存在する。本発明は、その範囲内に、あらゆる他の光学異性体を実質的に含まない、すなわち５％未満で結合しているそれぞれの可能な光学異性体、およびラセミ混合物などの１種類以上の異性体の任意の割合での混合物を包含する。 −Ｃ（Ｒ¹）（Ｒ²）−および−Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）−における絶対立体化学が決定されていない場合には、本発明の化合物は、Ｒ¹／Ｒ²およびＲ⁶Ｒ⁷置換基の相対的位置によって定義される。従って、バルクの大きい置換基、すなわち質量の大きい置換基が両方共チアゼピン環の同じ側に配置されている化合物は、本明細書では「シス」として表し、バルクの大きい置換基が環の担体側に配置されている化合物は、「トランス」と表す。本発明の「シス」および「トランス」化合物は、それぞれ、偏光が化合物の試料を通過するとき、偏光の面の回転方向によってそれぞれ「（＋）−」または「（−）−」で示される２種類の鏡像異性体の形態で存在することができる。個々の鏡像異性体が分割されていない本発明のシスまたはトランス化合物は、本明細書では接頭辞「（＋−）−」を用いて表す。本発明の別の態様によれば、 (a) 胆汁酸の摂取インヒビターが要求される臨床的状態、例えば高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患、の予防および治療に、治療薬として特に用いられる式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体、 (b) 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物または生理学的機能を有する誘導体、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤー、および場合によっては１種類以上の他の生理活性薬剤を含んでなる、医薬組成物、 (c) 胆汁酸の摂取阻害薬が指示される臨床的状態、例えば高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患、の予防および治療用医薬の製造のための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物または生理学的機能を有する誘導体、 (d) ヒトのような哺乳動物の腸から胆汁酸の吸収を阻害する方法であって、式 (I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物または生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸吸収阻害に有効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法、 (e) ヒトなどの哺乳動物におけるＬＤＬコレステロールの血漿または血清濃度を減少させる方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体のコレステロール減少に有効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法、 (f) ヒトなどの哺乳動物の血漿または血清におけるコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少させる方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体のコレステロールおよびコレステロールエステル減少に有効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法、 (g) ヒトなどの哺乳動物における胆汁酸の糞便への排泄を増加させる方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸の糞便への排泄の増加に有効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法、 (h) 胆汁酸の摂取インヒビターが要求されるヒトなどの哺乳動物における臨床的状態、例えば高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患、の予防または治療の方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法、 (i) ヒトなどの哺乳動物における冠状心臓病に関連した事象の発生を減少させる方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の冠状心臓病に関連した事象の減少に有効な量を投与することを含んでなる方法、 (j) ヒトなどの哺乳動物の血漿または血清中のコレステロールの濃度を減少させる方法であって、式(I)の化合物のコレステロール減少に有効な量を投与することを含んでなる方法、 (k) 式(I)の化合物（本明細書に定義されているその塩、溶媒和物、および生理学的機能を有する誘導体を包含する）の製造法、 (l) 式(I)の化合物の製造における新規な化学的中間体、および (m) 以下に開示される合成例１〜２７の化合物。所望な生物学的効果を得るのに要する式(I)の化合物の量は、多数の因子、例えば選択される特定の化合物、目的とする用途、投与の様式および受容者の臨床的状態によって変化することは明らかであろう。通常は、一日用量は０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ）／日／ｋｇ体重の範囲であり、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。従って、錠剤またはカプセルのような経口投与可能な単位投与処方は、例えば、０．１〜１００ｍｇ、典型的には０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍgを含むことができる。薬学上許容可能な塩の場合には、上記の重量は、塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量を表す。上記状態の予防または治療の目的で、式(I)の化合物は化合物自体として用いることができるが、医薬組成物の形態で許容可能なキャリヤーと共に提供するのが好ましい。このキャリヤーは、組成物の他の成分と混和性であるという意味において許容可能でなければならないことは勿論であり、受容者に有害であってはならない。キャリヤーは固形物または液体、またはその両方であることができ、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含むことができる単位投与組成物、例えば錠剤として化合物と処方するのが好ましい。式(I)の他の化合物を包含する他の薬理活性物質を含むこともできる。本発明の医薬組成物は、これらの成分を混合することから本質的になる薬学の周知技術のいずれによって製造することもできる。本発明による医薬組成物としては、経口、直腸、局部、口腔（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものが挙げられるが、任意の所定の場合において最も好適な経路は、治療を行なう症状な性質および重篤度、および用いられる式(I)の特定の化合物の性質によって変化する。腸溶性コーティングを施した処方および腸溶性コーティングを施した制御放出処方も、本発明の範囲内にある。好適な腸溶性コーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマーが挙げられる。好適な腸溶性コーティングを施した処方および腸溶性コーティングを施した制御放出処方としては、錠剤およびカプセルが挙げられる。経口投与に適する医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤のような、それぞれ式(I)の化合物の所定量を含んでいる個別単位で、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水エマルジョンとして、提供することができる。上記のように、このような組成物は、活性化合物とキャリヤー（１種類以上の付帯成分を含むことができる）とを結合する段階を含む薬学の任意の好適な方法によって製造することができる。一般に、この組成物は、活性化合物を液体または微細に分割した固形キャリヤーまたは両方と均一かつ入念に混合した後、必要ならば、生成物を形成することによって製造する。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合によっては１種類以上の付帯成分と共に圧縮しまたは成形することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性形態の化合物を、適当な装置で圧縮することによって製造することができる。成形した錠剤は、適当な装置で不活性な液体希釈剤で加湿した粉末状化合物を成形することによって製造することができる。制御放出錠剤は、同様の方法で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加することによって製造することができる。腸溶性コーティングを施した錠剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー(E udragit L)のような腸溶性ポリマーで錠剤をコーティングすることによって製造することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、可塑剤を（用いたポリマーの量の）１０重量％含んで、適用の際または保管中にメンブランのクラッキングを防止するようにすべきである。好適な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。腸溶性コーティングを施した制御放出錠剤は、制御放出錠剤をセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー(Eudragit L)のような腸溶性ポリマーで錠剤をコーティングすることによって製造することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、可塑剤を（用いたポリマーの量の）１０重量％含んで、適用の際または保管中にメンブランのクラッキングを防止するようにすべきである。好適な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。カプセルは、式(I)の化合物を、例えばステアリン酸マグネシウム、予備ゼラチンか澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウムと混合し、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルに生成する混合物を充填することによって製造することができる。制御放出力プセル組成物は、式(I)の化合物を、例えば微晶質セルロースおよび／またはラクトースと混合し、押出機を用いて押出した後、押出生成物を球状化して、乾燥することによって製造することができる。乾燥したペレットを、放出制御メンブラン、例えばエチルセルロースでコーティングして、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。腸溶性カプセル組成物は、式(I)の化合物を、例えば微晶質セルロースおよび／またはラクトースと混合し、押出機を用いて押出した後、押出生成物を球状化して、乾燥することによって製造することができる。乾燥したペレットを、腸溶性メンブラン、例えばフタル酸ジエチルなどを含むセルロースアセテートフタレートでコーティングして、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物としては、フレーバを付けた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムに式(I)の化合物を含んでなるロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含んでなるパステルが挙げられる。非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは目的とする受容者の血液と等張性である式(I)の化合物の無菌水性製剤であるのが好都合である。これらの製剤は、静脈内投与が好ましいが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与を行なうこともできる。このような製剤は、化合物を水と混合して、生成する溶液を滅菌し、血液と等長にすることによって製造するのが好都合である。本発明による注射用組成物は、一般には活性化合物０．１〜５％ｗ／ｗを含む。直腸投与に適する医薬組成物は、単位投与座薬として提供するのが好ましい。これらは、式(I)の化合物を、１種類以上の通常の固形キャリヤー、例えばカカオ脂と混合した後、生成する混合物を成形することによって製造することができる。経皮投与も可能である。経皮投与に適する医薬組成物は、受容者の表皮と長時間緊密に接触したままにするのに適する個別パッチとして提供することができる。このようなパッチは、接着剤に溶解および／または分散した、またはポリマーに分散した場合によっては緩衝してもよい水溶液中に活性化合物を含むのが好適である。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜３５％であり、好ましくは約３％〜１５％である。一つの特定の可能性としては、例えばPharmaceutical Researc h,３(6)，318(1986)に記載されているように、活性化合物を電気輸送(electrotr ansport)またはイオン導入によってパッチから送り出すことができる。式(I)の化合物は、当業者に知られている通常の方法によってまたは当該技術分野において報告されている方法と類似の方法で製造することができる。例えば、式(I)（式中、１は０であり、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素であり、ＸはＣＨ₂ である）の化合物は、式(II) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物のカルボニル基を、例えば水素化アルミニウム（ＡｌＨ₃）、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）またはボラン（ＢＨ₃）のような還元剤を用いて、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中で還元することによって製造することができる。上記に定義した式(II)の化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様を構成する。式(II)の化合物は、式(III) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物を、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）の存在下にて、場合によってはヨウ化銅（ＣｕＩ）のような触媒の存在下で、適当なＲ⁴−Ｚ（式中、Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基、例えばハロである）と反応させることによって製造することができる。化合物Ｒ⁴−Ｚは市販されており、または当業者に周知であるかまたは当業者が容易に利用できる方法によって製造することができる。上記に定義した式III の化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様を構成する。式(III)の化合物は、式(IV) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物を、酸、例えばトス酸のような有機酸と、高温、例えば２５５℃で反応させることによって環化することによって製造することができる。式(IV)の化合物は、式(V)の化合物を、式(Va)の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基、例えばハロである）と、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピロリジンの存在下にて反応させることによって製造することができる。式(V)および(Va)の化合物は市販されており、または当業者に周知であるかまたは当業者が容易に利用できる方法によって製造することができる。式(I)（式中、ｌが１または２である）の化合物は、相当する式(I)（式中、ｌは０である）の化合物から、チオ残基を適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、有機過酸、Oxone（商品名）（ペルオキシ−硫酸カリウム）、または四酸化オスミウム（ＯｓＯ₄）で酸化することによって製造することができる。式(I)（式中、Ｒ⁶および／またはＲ⁷は水素以外のものである）の化合物は、式(I)（式中、ｌは１または２であり、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である）の相当する化合物を塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで処理した後、適当なＲ⁶−ＺまたはＲ⁷−Ｚ（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素以外の本明細書で定義した通りであり、Ｚは本明細書で定義した好適な脱離基である）て反応させることによって製造することができる。または、式(III)の化合物は、式(VI) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物から、酸、例えばポリリン酸と、高温、例えば１２０℃で反応させることによって製造することができる。式(VI)の化合物は、式(VII) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物から、ヒドロキシルアミン（Ｈ₂ＮＯＨ）と反応させることによって製造することができる。式(VII)の化合物は、式(VIII) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物を、酸、例えば硫酸（Ｈ₂ＳＯ₄）の存在下にて環化することによって製造することができる。式(VIII)の化合物は、式(IX) （式中、Ｒ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物を、上記の式(IV) の化合物の製造に類似の式(VI)の化合物と反応させることによって製造することができる。式(IX)の化合物は市販されており、または当業者に周知であるかまたは当業者が容易に利用できる方法によって製造することができる。または、式(II)の化合物は、式(X) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物を、有機酸、例えばトス酸の存在下にて環化することによって製造することができる。式(X)の化合物は、式(XI) （式中、Ｒ⁴およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物から、上記の式(IV)の化合物の製造と類似の式(Va)の化合物を用いて製造することができる。式(XI)の化合物は、周知の方法または当業者から容易に利用できる方法によって、例えばH．Gilman およびJ．Dietrich，J．Am．Chem．Soc.，80，380-383(19 58)に開示の方法によって製造することができ、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。式(I)（式中、ＸはＣ＝Ｏである）の化合物は、上記の式(II)の化合物の製造についての方法に従って製造することができる。式(I)（式中、ＸはＣ＝Ｓである）の化合物は、式(I)（式中、ＸはＣ＝Ｏである）の相当する化合物から、例えば、ロウェソン試薬(Lawesson´s Reagent)（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を用いてＣ＝Ｏ残基を転換することによって製造することができる。他の光学異性体を実質的に含まない式(I)の化合物は、キラル合成、例えば、式(Va)のキラル化合物のような（複数の）適当なキラル出発物質を用いることによって、またはアキラル合成から得られる生成物の分割、例えばキラルｈｐｌｃ、酵素分割、またはキラル酸を用いる古典的分割によって得ることができる。式(I)の化合物または塩基性置換基を有する式(I)の化合物の相当する酸付加塩への光学的転換は、適当な酸、例えば上記したものの一つの溶液と反応させることによって行なうことができる。酸性置換基を有する式(I)の化合物の相当する塩基塩への光学的転換は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの溶液と反応させることによって行なうことができる。生理学的機能を有する誘導体、例えばエステルへの光学的転換は、当業者に知られているまたは化学文献から得ることができる方法によって行なうことができる。また、式(I)の化合物は、当業者に文献から知られているまたは利用できる標準的方法によって、例えばヒドロキシ基のアルキル化によって式(I)の様々な化合物へ転換することができる。本発明を一層よく理解するため、下記の実施例を例示のために挙げるが、発明の範囲を限定するものとは解釈すべきではない。一般的手続き。プロトン磁気共鳴スペクトルは３００ＭＨｚで記録した。マススペクトルは、常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）条件下で、ＬＣＭＳ装置で記録するか、または試薬ガスとしてメタンを用いて化学イオン化（ＣＩ）条件下でOnei da Research Services，Inc.によって行なった。元素分析はAtlantic Microlab ，Inc．によって行なった。総ての反応は、窒素雰囲気下にて行なった。ＴＣＬプレートは、Whatman MK6Fシリカゲル６０プレートであり、ＵＶランプ下で可視化した。カラムクロマトグラフィは、EM Sience Silica Gel 60（２３０〜４００メッシュ）で行なった。試薬は、特に断らない限りAldrich Chemical Co.から入手し、更に精製することなく用いた。溶媒はAldrich 無水級であった。実施例１（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１, ５−ベンゾチアゼピン−４-オンの調製 (a) （±）−２−（（第三−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−エチル −ヘキサノール６０％ＮａＨ（７．５ｇ、１８７．２ミリモル）を４００ｍｌＴＨＦ中でスラリーとしたものに、３−ｎ−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール（３０．０ｇ、１８７．２ミリモル）を３回に分けて加え、４５分間攪拌した。生成するガム状生成物に塩化第三ブチルジメチルシリル（２８．２ｇ、１８７．２ミリモル）を加えて、２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水とエーテルに分配した。エーテル層を重炭酸溶液および塩水で洗浄して、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記化合物を無色油状生成物（５０．１２ｇ、１８２．６ミリモル、９８％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．１９（ｔ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），１．１５（ｍ、８Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２７５（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₅Ｈ₃₄Ｏ₂Ｓｉに対する計算値：Ｃ６５．６３；１２．４８。実測値：Ｃ，６５．８７；１２．４７。 (b) （±）−２−エチル-２−（ヒドロキシメチル）−ヘキサン酸実施例１(a)の生成物（４．４３ｇ、１６．０ミリモル）をＣＣｌ₄１６ｍｌ、ＣＨ₃ＣＮ１６ｍｌおよびＨ₂Ｏ２４ｍｌに溶解したものに、ＮａＩＯ₄（１３．６９ｇ、６４ミリモル）およびＲｕＣｌ（０．１６ｇ、０．８ミリモル）を加えて、１６時間攪拌した。スラリーを濃縮し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂に分配した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出して、乾燥して濃縮した。残渣を３ｍｌのＴＨＦに溶解し、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ（１．７５ｍｌ、１．７５ミリモル）を加え、溶液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成する油状生成物をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂に分配した。水相を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出して、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂／４％ＭｅＯＨ／０．５％Ｈ₂Ｏ／０．５％酢酸）により、油状物として生成物２．２６ｇ（１３．０ミリモル、８１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．５３〜１．０３（ｍ，８Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝１７５（ＭＨ⁺）および１２９（Ｍ−ＣＯ₂Ｈ）。Ｃ₉Ｈ₁₈Ｏ₃に対する計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，１０．４１。実測値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，１０．４４。 (c) （±）−２−（ブロモメチル）−２−エチル−ヘキサン酸実施例１(b)からの生成物（２．３０ｇ、１３．２ミリモル）を４８％ＨＢｒ（４０ｍｌ）に溶解したものを、２０時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を分液漏斗に移して、酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濃縮した。高真空に排気し、微量のＨＢｒを除去した後に、標記化合物（２．４６ｇ、１０．４ミリモル、７９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．６０（ｓ，２Ｈ），１．６２〜１．０４（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ），ＭＳＤａ／e＝1５７（Ｍ−Ｂｒ），２３７（Ｍ），２３８，２３９（Ｍ＋２）。Ｃ９Ｈ17Ｏ２Ｂｒに対する計算値：Ｃ，４５．５９；Ｈ，７．２３；Ｂｒ，３３．７０。実測値：Ｃ，４６．２７；Ｈ，７．１７；Ｂｒ３２．９４。 (d) （±）−２−（（（２−アミノフェニル）チオ）メチル）−２−エチルヘキサン酸実施例１(c)のからの生成物（０．５２ｇ、２．１９ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解したものに、２−アミノチオフェノール（０．４１ｇ、３．２９ミリモル、新たに蒸留）およびピロリジン（またはトリエチルアミン、３．２９ミリモル）を加え、４８時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、Ｈ₂ＯとＣＨＣｌ₃に分配した。水層をＣＨＣｌ₃で３回抽出し、カラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）を行ない、標記化合物（０．５０ｇ、１７．８ミリモル、８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．６６〜０．９９（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ），０．６７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２８２（ＭＨ⁺），２６４（Ｍ−Ｈ₂Ｏ），２３６（Ｍ −ＣＯ₂Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＳＯ₂×（０．８ＥｔＯＡｃ）に対する計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，８．４２；Ｎ，３．９８；Ｓ，９．１１。実測値：Ｃ，６２．４１：Ｈ，８．２８：Ｎ，３．８３；Ｓ，８．９１。 (e) （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例１(d)からの生成物（０．６６ｇ、２．３５ミリモル）およびトルエンスルホン酸（０．１５ｇ、０．７９ミリモル）をテトラデカン（３０ｍｌ）に溶解したものを、３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をシリカカラムに直接ロードし、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した生成物から標記化合物（０．４４g、１６７ミリモル、７１％）を得た。融点＝９０．０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．７２〜１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２６４（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，６８．４０；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２；Ｓ，１２．１７。実測値：Ｃ，６８．２５；Ｈ，８．１１；Ｎ，５．２９；Ｓ，１２．０９。 (f) （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル −１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例１(e)からの生成物（４．０７ｇ、１５．４５ミリモル）をヨウ化フェニル（１７ｍｌ、１５４ミリモル）に溶解したものに、ヨウ化銅（０．２８ｇ、１．５ミリモル）および炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５４ミリモル）を加え、混合物を１６時間還流した。反応混合物を冷却し、シリカカラム上に直接ロードし、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、標記化合物（５．１４ｇ、１５．１４ミリモル、９８％収率）を得た。融点＝１５９．４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６７〜６．８６（ｍ，９Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．５８〜１．１３（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３４０（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，７４．３０；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１３；Ｓ，９．４４。実測値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．０３；Ｓ，９．３６。実施例２（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１, ５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシドの調製実施例１(f)の化合物（０．９５ｇ、２．８０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（９．５ｍｌ）に０℃で溶解したものに３０％過酸化水素（１．６０ｇ、１４ミリモル）を加えて、１６時間攪拌した。溶液を炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、生成する油状生成物をシリカカラムにロードした。生成物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、標記化合物を白色粉末（０．９６g、２．５８ミリモル、９２％）として得た。融点＝５７．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ７．９４〜７．０６（ｍ，９Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．７２〜０．９８（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３７２（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，６．７８；Ｎ，３．７７；Ｓ，８．６３。実測値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，６．９２；Ｎ，３．６２；Ｓ，８．５７。実施例３（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピンの調製ＡｌＨ₃（４４ミリモル、Ｈ₂ＳＯ₄（２２ミリモル）およびＬｉＡｌＨ₄（４４ミリモル）からin situで生成）をジエチルエーテル（４４ｍｌ）に溶解したものに、実施例１(f)（５．００ｇ、１４．６０ミリモル）の化合物をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したものを０℃で加えた。反応混合物を室温まで２時間かけて加温し、室温で１５時間撹拌した後、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）を行なったところ、反応が完結していた。反応フラスコを０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ（１：２）３０を滴加した後、１ＭＮａＯＨ５ｍｌを加えて過剰のＡｌＨ₃の反応を停止した。混合物を分液漏斗に移して、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィを行ない、標記化合物（４．７４ｇ、１４．５５ミリモル、９９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．２６〜６．６９（ｍ，９Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．０５（ｍ，８Ｈ），０．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／e＝３２５（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＳに対する計算値：Ｃ，７７．４９：Ｈ，８．３６；Ｎ，４．３０；Ｓ，９．８５。実測値：Ｃ，７７．５１；Ｈ，８．４０；Ｎ，４．３１；Ｓ，９．７３。実施例４（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例３の化合物（４．７３ｇ、１４．５３ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）および第三ブタノール（２３ｍｌ）に溶解したものに、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５．１ｇ）４３．６ミリモル）および四酸化オスミウム（０．８ミリモル、２５重量％／２−メチル−２−プロパノール）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）を加えて酸を中和し、混合物を分液漏斗に移して、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をチオ流さんナトリウムで洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記化合物（４．７６ｇ、１３．３ミリモル、９２％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８７〜６．８１（ｍ，９Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．５５〜０．９７（ｍ，８Ｈ），０．６９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３５８（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２；Ｓ，８．９７。実測値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，７．５９；Ｎ，３．８４；Ｓ，９．０７。実施例５（±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例４の化合物（０．５６５ｇ、１．５８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものに、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５ＭＴＨＦ溶液、１．７４ミリモル）を加えた。これを−７８℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化−２ −メチルプロパン（１．３ＭＴＨＦ溶液、６．３２ミリモル）を−７８℃で滴加した。反応混合物を０℃まで温度を上昇させ、１６時間攪拌した。過剰の塩基を、塩水（１０ｍｌ）を加えて反応停止し、生成物をエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムに適用した。生成物を１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、黄色油状生成物（０．４８ｇ、１．１６ミリモル、７４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ７．８９〜６．８１（ｍ，９Ｈ），３．３０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８８〜０．６３（ｍ，２３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４１４（ＭＨ⁺），４３６（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ₂₅Ｈ₃₅ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，７０．６０；Ｈ，８．５３；Ｎ，３．３９；Ｓ，７．７５。実測値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，８．５６；Ｎ，３．２７；Ｓ，７．８８。実施例６３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 (a) ２−（（第三ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−２−エチルブタノール標記化合物を、実施例１(a)の手続きに従って２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオールから調製した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ４．２０（ｔ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），１．１３（ｑ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．７３（ｔ，６Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２４７（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₃Ｈ₃₀Ｏ₂Ｓｉに対する計算値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，１２．２６。実測値：Ｃ，６３．２７：Ｈ，１２．２５。 (b) ２−エチル-２−（ヒドロキシメチル）−酪酸標記化合物を、実施例１(b)についての手続きを用いて実施例６(a)（４１．２８ｇ、１８９ミリモル）の生成物から調製した。収量（２４．４ｇ、１６７ミリモル、８８％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．４２（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｑ，４Ｈ），０．７３（ｔ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝１４７（ＭＨ⁺）。Ｃ₇Ｈ₁₄Ｏ₃×０．３（ＡｃＯＨ）に対する計算値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，９．３３。実測値：Ｃ，５５．３８；Ｈ，９．１７。 (c) ２−（ブロモメチル）−２−エチル−酪酸標記化合物を、実施例１(c)についての手続きに従って実施例６(b)（２２．２ｇ、１５１ミリモル）の生成物から調製した。ＨＢｒを真空で除去した後、１０Ｂ（１９．８ｇ、９４．７ミリモル、６３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ３．６０（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｑ，４Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２０９（Ｍ），２１１（Ｍ＋２）。Ｃ₇Ｈ₁₃Ｏ₂Ｂｒに対する計算値：Ｃ，４０．２１；Ｈ，６．２７；Ｂｒ，３８．２１。実測値：Ｃ，４０．９２；Ｈ，６．３８；Ｂｒ，３７．１７。 (d) ２−（（（２−アミノフェニル）チオ）メチル）−２−エチル酪酸標記化合物を、実施例１(d)についての手続きに従って実施例６(c)化合物（１９．７ｇ、９４ミリモル）から調製した。カラムクロマトグラフィにより、生成物（９．７７ｇ、４０ミリモル、４３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ７．２４（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｑ，４Ｈ），０．６８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２５４（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，７．５７；Ｎ，５．５２；Ｓ，１２．６５。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．３３；Ｓ，１２．４０。 (e) ３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４− オン標記化合物を、実施例１(e)について記載した通りに実施例６(d)（９．７ｇ、３８ミリモル）の生成物の熱閉環によって調製した。カラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記化合物（６．２２ｇ、２６．４ミリモル、７０％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．７１〜１．４８（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２３６（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，７．２８；Ｎ，５．９５；Ｓ，１３．６７。実測値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，７．３７；Ｎ，５．９６；Ｓ，１３．５８。 (f) ３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例６(e)からの化合物（５．４０ｇ、２３ミリモル）のＮ−フェニル化を実施例１(f)についての手続きに従って行ない、カラムクロマトグラフィの後に標記化合物を得た（７．０４ｇ、２２．６ミリ、９９％収率）。融点＝８６．４ ℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６６〜６．８７（ｍ，９Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３１２（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．４９；Ｓ，１０．２９。実測値：Ｃ，７３．３６；Ｈ，６．９０；Ｎ，４．４９；Ｓ，１０．４２。実施例７３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン１，１−ジオキシドの調製実施例６(f)の化合物（２．００ｇ、６．４ミリモル）のスルホンへの酸化を、実施例２に記載の手続きによって行なった。カラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記生成物（１．９２ｇ、５．５９ミリモル、８８％収率）を得た。融点＝１６３．０〜１６５．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９４〜７．０７（ｍ，９Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．８０〜１．２２（ｂｒｍ，４Ｈ），０．７６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３４４（ＭＨ⁺），３６６（Ｍ＋Ｎａ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，６．１６；Ｎ，４．０７；Ｓ，９．３３。実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，６．２１；Ｎ，４．０６；Ｓ，９．４２。実施例８３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピンの調製実施例６(f)の化合物（２．４３ｇ、７．８０ミリモル）の還元を、実施例３に記載の手続きによって行なった。カラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記生成物（２．０１ｇ、６．７６ミリモル、８７％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．２９〜６．７１（ｍ，９Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．３６〜１．１５（ｍ，４Ｈ），０．６７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２９８（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂ ₃ ＮＳに対する計算値：Ｃ，７６．７１；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．７０；Ｓ，１０．７７。実測値：Ｃ，７６．６４；Ｈ，７．８２；Ｎ，４．６９；Ｓ，１０．７２。実施例９３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例８の化合物（０．５３ｇ、１．８０ミリモル）の酸化を、実施例４に記載の手続きによって行なった。カラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記生成物を黄色固形生成物（０．５５ｇ、１．６７ミリモル、９３％収率）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８８〜６．８４（ｍ，９Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），１．５５〜１．３０（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３３０（ＭＨ⁺），３５２（Ｍ＋Ｎａ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，６９．２７；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５；Ｓ，９．７３。実測値：Ｃ，６９．０６；Ｈ，７．１６；Ｎ，４．１６；Ｓ，９．５６。実施例１０３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 (a) ブロモピバル酸標記化合物を、実施例１(c)についての手続きを用いてヒドロキシピバル酸（T CI America、５０．０ｇ、４２３ミリモル）から調製した。高真空下にてＨＢｒを除去した後、生成物（６６．４２ｇ、３６７ミリモル、８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．３（ｂｒｓ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝１８１（Ｍ），１８３（Ｍ＋２）。Ｃ₅Ｈ₉ Ｏ₂Ｂｒに対する計算値：Ｃ，３３．１７；Ｈ，５．０１；Ｂｒ，４４．１３。実測値：Ｃ，３４．０７；Ｈ，５．０８；Ｂｒ，４２．４５。 (b) ２−（（（２−アミノフェニル）チオ）メチル）−２−メチルプロピオン酸ブロモピバル酸（実施例１０(a)）（５９．４ｇ、３２８ミリモル）を、実施例１(d)についての手続きに従って２−アミノチオフェノール（４１ｇ、３２８ミリモル、新たに蒸留）と反応させた。カラムクロマトグラフィにより、標記化合物（５２．３ｇ、２３２ミリモル、７１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２２６（ＭＨ⁺），２０８（Ｍ−Ｈ₂Ｏ），１８０（Ｍ−ＣＯ₂）。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２２；Ｓ，１４．２３。実測値：Ｃ，５８．４１；Ｈ，６．７８；Ｎ，６．１３；Ｓ，１４．２９。 (c) ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン標記化合物を、実施例１(e)について記載した方法で実施例１０(b)の化合物（３３．４ｇ、１４８ミリモル）の熱閉環によって調製した。カラムクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／石油エーテル）により、生成物（２５．３９ｇ、１２２ミリモル、８３％収率）を得た。融点＝１１２．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２０８（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．７６；Ｓ，１５．４７。実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．５６；Ｓ，１５．２８。 (d) ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン室１０(c)の化合物（２２．０ｇ、１０６ミリモル）のＮ−フェニル化を、実施例１(f)の手続きに従って行ない、カラムクロマトグラフィの後に、標記化合物（２８．６９ｇ）１０１ミリモル、９６％収率）を得た。融点＝１０３．８℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．６８〜６．８８（ｍ，９Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２８４（ＭＨ⁺），３０６（Ｍ＋Ｎａ⁺）。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，７２．０５；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９４；Ｓ，１１．３１。実測値：Ｃ，７１．８５；Ｈ，６．１３；Ｎ，４．８５；Ｓ，１１．２６。実施例１１３．３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシドの調製実施例１０(d)の化合物（８．６９ｇ、３０．７ミリモル）の酸化を、実施例２についての手続きに従って行ない、カラムクロマトグラフィおよびオーブン乾燥の後、生成物（８．８０ｇ、２７．９ミリモル、９１％収率）を白色粉末として得た。融点＝１４０．８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９５〜７．０４（ｍ，９Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３１６（ＭＨ⁺），３３８（Ｍ＋Ｎａ⁺）。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，５．５９；Ｎ，４．３２；Ｓ，９．８８。実測値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．２８；Ｎ，４．２６；Ｓ，９．６８。実施例１２３．３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピンの調製実施例１１の化合物（８．８８ｇ、３１．０５ミリモル）の還元を、実施例３についての手続きに従って行ない、カラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）の後、生成物を黄色油状生成物（８．０２ｇ、２９．７７ミリモル、９６％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．４４〜６．６８（ｍ，９Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２７０（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＳに対する計算値：Ｃ，７５．７９；Ｈ，７．１１；Ｎ，５．２０；Ｓ，１１．９０。実測値：Ｃ，７５．８２；Ｈ，７．０６；Ｎ，５．２８；Ｓ，１１．８６。実施例１３２，３，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例１２の化合物（５．６６ｇ、２１．０１ミリモル）の酸化を、実施例４についての手続きに従って行ない、カラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）の後、生成物を白色粉末（５．５６ｇ、１８．４５ミリモル、８８％収率）を得た。融点＝１６８．０〜１６８．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ７．９２〜６．８３（ｍ，９Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３０２（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＳ₂に対する計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．６５；Ｓ，１０．６５。実測値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．６８；Ｓ，１０．７１。実施例１４（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１, ５−ベンゾチアゼピン−４−オンの別途調製 (a) ２−アニリノベンゼンチオールこれは、H.GilmanおよびJ.Dietrich，J．Am．Chem．Soc.，80(1958)，pp．380 -383からの手続きに従って調製した。フェノチアジン（１０．０ｇ、５０．２ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したものに、リチウムのストリップ（２．０ｇ、２８８ミリモル）を４５分間かけて加えた。混合物を１時間撹拌した後、溶液から未反応リチウムをピペットで採取して除き、分液漏斗中でエーテルと水に分配した。生成物を、４ＮＮａＯＨで抽出した。エーテル層から未反応フェノチアジン（４．０２ｇ、２０ミリモル、４０％）を得た。水性塩基層を中和してｐＨ４として、エーテルで３回抽出した。エーテル層を乾燥し、濃縮して、残渣をクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）処理の後、生成物を（５．４９ｇ、２７．３ミリモル、５５％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ７．６５〜６．７４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２０２（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＳに対する計算値：Ｃ，７１．６１；Ｈ，５．５１；Ｎ，６．９６；Ｓ，１５．９３。実測値：Ｃ，７１．６６；Ｈ，５．４６；Ｎ，６．９２；Ｓ，１５．９０。 (b) （±）−２−（（（２−アニリノフェニル）チオ）メチル）−２−エチルヘキサン酸これは、実施例１(d)で調製に用いた手続きに従って実施例１４(a)の化合物（３．０６ｇ、１５．２ミリモル）を実施例１(c)の化合物（３．５０ｇ、１５．０ミリモル）と反応させて調製した。カラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記化合物（３．７０ｇ、１０．４ミリモル、７０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６〜６．８３（ｍ，９Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．５５〜１．０３（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３５８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂ ₁ Ｈ₂₇ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９１；Ｓ，８．９６。実測値：Ｃ，７０．６１；Ｈ，７．６２；Ｎ，３．８５；Ｓ，８．８８。 (c) （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル −１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例１４(b)の化合物（０．５９ｇ、１．６５ミリモル）の閉環を実施例１( e)についての手続きを用いて行ない、標記化合物（０．１７ｇ、０．５１ミリモル、３１％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は上記の実施例１(f)の生成物と同一である。実施例１５（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 (a) ２−アミノ−５−メトキシチオフェノール２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（３６ｇ、２００ミリモル、Aldr ich Chemical Co.）と３0％水酸化カリウム水溶液（4００ｍｌ）との溶液を、１６時間還流した。暗色溶液を０℃に冷却し、５０％酢酸水溶液で中和してｐＨ６とし、１時間攪拌した。生成するスラリーを濾過して、生成物を濾紙上に回収し、乾燥した（２５．２９ｇ、８１％収率）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．９１〜６．４４（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝１５４（Ｍ−Ｈ）。 (b) （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン実施例１(c)の化合物（２５．１ｇ、１０５．８ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解したものに、実施例１５(a)の化合物（１３．７ｇ、８８．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１３ｍｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、水（２００ｍｌ）の入っている分液漏斗に移した。ｐＨを０．１ＮＨＣｌで４に調整し、生成物をジエチルエーテル（６×５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をプールして、乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物を得た。これに、テトラデカン（２００ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン（８２５ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却して、シリカゲルカラムにロードし、生成物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した（１５．１５ｇ、５９％収率）。融点＝１００．４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６〜６．８１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．７１〜１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．１３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝２９４（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．７７；Ｓ，１０．９３。実測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，７．９４；Ｎ，４．８０；Ｓ，１０．８５。 (c) （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ −５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例１５(b)の化合物（１１．０ｇ、３７．５ミリモル）を実施例１(f)について記載した手続きを用いてヨウ化フェニルと反応させて、生成物（１３．０７ｇ、９４％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．５４〜６．７９（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．５１〜１．１３（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３７０（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＮＳＯ₂×０．７５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，７．５０；Ｎ，３．６６；Ｓ，８．３５。実測値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，７．１４；Ｎ，３．６３；Ｓ，８．２５。実施例１６（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピンの調製実施例１５(c)の化合物（２．２５ｇ、６．１０ミリモル）を、実施例３について記載した手続きを用いてＡｌＨ₃と反応させ、生成物（１．９５ｇ、９０％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．１１〜６．６５（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．４０〜１．１０（ｍ，８Ｈ），０．７２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３５６（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳＯに対する計算値：Ｃ，７４．３２；Ｈ，８．２２；Ｎ，３．９４；：Ｓ，９．０２。実測値：Ｃ，７４．２０；Ｈ，８．１６；Ｎ，３．８８；Ｓ，８．９５。実施例１７（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例１６の化合物（１．５２ｇ、４．２８ミリモル）を、実施例４について記載した手続きと同様の方法で酸化して、スルホンとした（１．６１ｇ、９７％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３５〜６．７９（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），１．５１〜１．０２（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３８８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，７．５４；Ｎ，３．６１；Ｓ，８．２７。実測値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，７．５９；Ｎ，３．５７；Ｓ，８．２１。実施例１８（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５ −ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製臭化アルミニウム（１ＭＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、１６ミリモル）およびエタンジオール（７．４ｍｌ、１００ミリモル）を０℃で混合したものに、０℃で実施例１７の化合物（０．７８ｇ、２．０１ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）に溶解したものを加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（２５ｍｌ）を加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、生成物を３５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した（０．７４ｇ、９８％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．２８〜６．７４（ｍ，８Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），１．５５〜１．０２（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３７４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＳＯ₃×０．４Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，７．３６；Ｎ，３．６８；Ｓ，８．４２。実測値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，７．３７；Ｎ，３．６１；Ｓ，８．３０。実施例１９（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 (a) （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ− ８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン実施例１５(c)の化合物（５．５９ｇ、１９．０５ミリモル）を塩化メチレート（１２０ｍｌ）に０℃で溶解したものに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．７８ｇ、３８．１０ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにロードした。生成物を１０％酢酸エチル／石油エーテル（６．６０ｇ、９３％収率）で溶出した（６．６０ｇ、９３％収率）。融点＝１０２．０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．７１〜１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．１３（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３７２．３７４（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＢｒＮＳＯ₂に対する計算値：Ｃ，５１．６２；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．７６；Ｓ，８．６１。実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，５．８７；Ｎ，３．６５；Ｓ，８．４４。 (b) （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ− ８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例１９(a)の化合物（６．６０ｇ、１７．７ミリモル）をブロモベンゼン（３５ｍｌ）に溶解したものに、臭化銅（５００ｍg）および炭酸カリウム（２．５ｇ）を加え、混合物を２０時間還流した。反応混合物をシリカゲルカラムに載荷し、生成物を１０％酢酸エチル／石油エーテル（５．０５ｇ、６４％収率）で溶出した。融点＝１３１．０〜１３２．８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．４０〜７．０５（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），１．５５〜１．０３（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４４８，４５０（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＢｒＮＳＯ₂×０．３Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，５．９１；Ｎ，３．０９；Ｂｒ，１７．６１。実測値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．０５；Ｂｒ，１７．５６。実施例２０（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製ＡｌＨ₃（２９ミリモル、Ｈ₂ＳＯ₄（１５．５ミリモル）およびＬｉＡｌＨ₄（２９ミリモル）からin situ で生成）をジエチルエーテル（２９ｍｌ）に溶解したものに、実施例１９(b)の化合物（４．３８ｇ、９．７７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解したものを０℃で加えた。反応混合物を室温まで２時間かけて加温し、室温で１５時間撹拌した後、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）を行なったところ、反応は完結していた。反応フラスコを０℃まで冷却し、Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ（１：２、２５ｍｌ）を滴加した後、１ＭＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えて、過剰のＡｌＨ₃の反応を停止した。混合物を分液漏斗に移して、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせて、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）を行なった。生成物を含む画分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、生成する油状物をテトラヒドロフランおよびｔ− ブタノール（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、四酸化オスミウム（２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液、５．１ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン −Ｎ−オキシド（２．７ｇ、２２．９ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）を加えて酸を中和し、混合物を分液漏斗に移して、酢酸エチルで３回抽出した。カラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／石油エーテル）を行ない、生成物（３．４１ｇ、７．３０ミリモル、７５％収率）を得た。融点＝１０７．５〜１１０．０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．４２〜６．８１（ｍ，７Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．５１〜０．９７（ｍ，８Ｈ），０．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４６６，４６８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＢｒＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，６．０５；Ｎ，３．００；Ｓ，６．８７。実測値：Ｃ，５６．８０；Ｈ，６．１９；Ｎ，３．０１；Ｓ，６．８０。実施例２１（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシドの調製実施例２０の化合物（３．１９ｇ、６．８４ミリモル）を、実施例１８についての手続きを用いて脱メチル化して、生成物（２．４８ｇ、７７％収率）を得た。融点＝１８２．５〜１８３．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６〜６．８２（ｍ，７Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．４９〜１．０２（ｍ，８Ｈ），０．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４５２，４５４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＢｒＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．１０；Ｓ，７．０９。実測値：Ｃ，５５．７９；Ｈ，５．９３；Ｎ，３．１５；Ｓ，７．１７。実施例２２（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシドの調製実施例２１の化合物（０．５０ｇ、１．１０ミリモル）を酢酸エチル（２．０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１０ｍｌ、２５重量％）に溶解したものに、臭化銅（５７ｍｇ）を加えて、混合物を２時間還流した。反応混合物を１ＮＨＣｌで中和して、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムに適用した。生成物を、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した（０．４４ｇ、９９％収率）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．２６〜６．５２（ｍ，７Ｈ），３．６０（ｓ，５Ｈ），１．５３〜１．０２（ｍ，８Ｈ），０．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４０４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳＯ₄に対する計算値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．４７；Ｓ，７．９４。実測値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，７．２６；Ｎ，３．５３；Ｓ，８．０２。実施例２３（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７．８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例２０の化合物（２．６２ｇ、５．６２ミリモル）を、実施例２２についての手続きを用いてナトリウムメトキシドで処理し、生成物（１．９５ｇ、８３％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１〜６．７９（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．５３〜０．９８（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４１８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₁ＮＳＯ₄に対する計算値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，７．４８；Ｎ，３．３５；Ｓ，７．６８。実測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，７．５０；Ｎ，３．４２；Ｓ，７．７４。実施例２４（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシドの調製水素化ナトリウム（６０％、０．１９ｇ、４．７９ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解したものに、エタンチオール（０．３５ｍｌ、４．７９ミリモル）および実施例２３の化合物（０．５０ｇ、１．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流した後、飽和の酢酸アンモニウム（水溶液、２５ｍｌ）を加えて、ｐＨ７に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥して、濃縮し、シリカゲルカラムに適用した。生成物を５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した（０．４０ｇ、８６％収率）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．１９〜６．７６（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．５０〜０．９８（ｍ，８Ｈ），０．７２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３９０（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂ ₇ ＮＳＯ₄×０．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，７．０８；Ｎ，３．５１；Ｓ，８．０５。実測値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，７．２１；Ｎ，３．３６；Ｓ，７．９２。実施例２５（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 (a) （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ− １，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン実施例１(e)の化合物（８．２８ｇ、３１．１ミリモル）を室温で酢酸（３０ｍｌ）に溶解したものに、臭素（１．７５ｍｌ、３４．２ミリモル）を滴加して、１８時間攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄し、２×２０ｍｌのエーテルで抽出し、有機層を乾燥して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにロードした。生成物を５０％酢酸エチル／石油エーテル（９．２３ｇ、８７％収率）で溶出した。融点＝１０４．４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．７３〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．１５（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３４２，３４４（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＢｒＮＳＯに対する計算値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．０９；Ｓ，９．３７。実測値：Ｃ，５２．７６；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．１７；Ｓ，９．２１。 (b) （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ− ５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン実施例２５(a)の化合物（８．８ｇ、２３．６１ミリモル）を実施例１(f)について用いた手続きに従ってヨウ化フェニルと反応させて、７−臭化物対７−ヨウ化物が３：１の比率であり、ＬｉＢｒ（１０当量）および臭化銅(I)（１０モル％）で還流ＤＭＦ中で処理（１８時間）することによって完全に７−臭化物に転換することができる生成物（８．９６ｇ、９１％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７〜７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），１．５７〜１．１３（ｍ，８Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝４１８，４２０（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＢｒＮＳＯに対する計算値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，５．７８；Ｎ，３．３５；Ｓ，１９．１０。実測値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．８３；Ｎ，３．２５；Ｓ，１８．８３。実施例２６（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの調製実施例２５(b)の化合物（７．７１ｇ、１８．４ミリモル）を、実施例３について記載した手続きを用いてＡｌＨ₃と反応させ、油状生成物を得て、これを実施例４についての手続きに従ってＯｓＯ₄で直接処理した。生成するスルホンを実施例２２についての手続きを用いてナトリウムメトキシドで処理し、生成物を得た（３段階についての全収率６７％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３５〜６．７９（ｍ，８Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），１．５３〜１．００（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３８８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳＯ₃に対する計算値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，７．５４；Ｎ，３．６１；Ｓ，８．２７。実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，７．６５；Ｎ，３．４２；Ｓ，８．２０。実施例２７（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７−オール−１，１−ジオキシドの調製実施例２６の化合物（１．０５ｇ、２．７１ミリモル）を、実施例１８についての手続きに従って臭化アルミニウムおよびエタンジオールで処理し、標記化合物を得た（０．９０ｇ、８９％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．２７〜６．７４（ｍ，８Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．５０〜１．００（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳＤａ／ｅ＝３７４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＳＯ₃×０．２５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，７．３３；Ｎ，３．７１；Ｓ，８．４８。実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，７．３２；Ｎ，３．６７；Ｓ，８．４９。生物学的分析胆汁酸吸収のイン・ビトロでの阻害体重が２２０〜２６０ｇの雄性Spraque-Dawleyラット(CD，Charles River)を個別ケージに入れて、通常の食餌を与えた。ラットに、試験化合物を０．５％メチルセルロースの懸濁物として、午前９：００および午後３：３０の１日２回経口ガーベージによって投与した（１ｍｌ／１００ｇ体重）。対照群には０．５％メチルセルロースを投与した。２日目の午前の投与の２時間後に、ラットに微量（１．３ナノモル）の２３，２５−⁷⁵Ｓｅ−ホモコール酸タウリン（⁷⁵ＳｅＨＣＡＴ）を食塩水１．０ｍｌに溶解したものを経口投与した。タウロコール酸に類似の回腸胆汁酸活性吸収系によって吸収される合成γ線放射性胆汁酸類似物である⁷⁵ＳｅＨＣＡＴは、回腸胆汁酸吸収の尺度として臨床的に用いられている。⁷⁵ＳｅＨＣＡＴを投与した後２４時間に亙って糞便を集めた。糞便中の⁷⁵ＳｅＨＣＡＴ含量を、Packard Auto-Gamma 5000Series ガンマーカウンターを用いて測定した。胆汁酸再吸収の阻害率を、下記のようにして計算する。１０ｍｇ／ｋgの濃度での実施例２、４、７および９の化合物に対する⁷⁵ＳｅＣＡＴを用いるラットの胆汁酸再吸収の阻害率は、それぞれ７、３６、２０および２９％であった。同じ試験において、実施例１８、２２、２３および２７の化合物は、１ｍｇ／ｋｇの濃度では、５０〜６５％の胆汁酸再吸収の阻害率を得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年９月１３日【補正内容】明細書低脂血症性ベンゾチアゼピン本発明は、新規な低脂血症性化合物、それらの製造のための方法および新規な中間体、それらを含む医薬組成物、および医学における、特に高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患の予防および治療における、それらの使用に関する。高脂血症状態は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの血漿中濃度の上昇に関連していることが多い。このような濃度は、腸からの胆汁酸の吸収を減少させることによって低下させることができる。これを行なうことができる一つの方法は、末端回腸における胆汁酸活性摂取系を阻害することである。このような阻害によって、肝臓によるコレステロールの胆汁酸への転換が促進され、これによりコレステロールの欠乏が大きくなり、これに対応して血漿または血清からのＬＤＬコレステロールのクリアランスの速度が増加する。ＬＤＬコレステロールの血漿または血清濃度を減少させ、従って低脂血症薬として特に有用な、新規な種類の複素環式化合物が確認された。血漿中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少させることによって、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の病変の集積を遅らせ、冠状心臓病に関連した問題の発生が減少する。後者は、血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度増加に関連した心臓の現象として定義されている。国際特許出願ＷＯ９３／１６０５５号には、低脂血症活性を有する１，４−ベンゾチアゼピンが記載されている。新規な置換１，５−ベンゾチアゼピン化合物の一群であって、これもまた低脂血症活性を有するものを見出だした。ができる。一般に、この組成物は、活性化合物を液体または微細に分割した固形キャリヤーまたは両方と均一かつ入念に混合した後、必要ならば、生成物を形成することによって製造する。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合によっては１種類以上の付帯成分と共に圧縮しまたは成形することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性形態の化合物を、適当な装置で圧縮することによって製造することができる。成形した錠剤は、適当な装置で不活性な液体希釈剤で加湿した粉末状化合物を成形することによって製造することができる。制御放出錠剤は、同様の方法で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加することによって製造することができる。腸溶性コーティングを施した錠剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー(E udragit L(商標)）のような腸溶性ポリマーで錠剤をコーティングすることによって製造することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、可塑剤を（用いたポリマーの量の）１０重量％含んで、適用の際または保管中にメンブランのクラッキングを防止するようにすべきである。好適な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。腸溶性コーティングを施した制御放出錠剤は、制御放出錠剤をセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー(Eudragit L)のような腸溶性ポリマーで錠剤をコーティングすることによって製造することができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマーは、可塑剤を（用いたポリマーの量の）１０重量％含んで、適用の際または保式(X)の化合物は、式(XI) （式中、Ｒ⁴およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物から、上記の式(IV)の化合物の製造と類似の式(Va)の化合物を用いて製造することができる。式(XI)の化合物は、周知の方法または当業者から容易に利用できる方法によって、例えばH．Gilman およびJ．Dietrich，J．Am．Chem．Soc.，80，380-383(19 58)に開示の方法によって製造することができる。式(I)（式中、ＸはＣ＝Ｏである）の化合物は、上記の式(II)の化合物の製造についての方法に従って製造することができる。式(I)（式中、ＸはＣ＝Ｓである）の化合物は、式(I)（式中、ＸはＣ＝Ｏである）の相当する化合物から、例えば、ロウェソン試薬(Lawesson´s Ｒeagent)（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を用いてＣ＝Ｏ残基を転換することによって製造することができる。他の光学異性体を実質的に含まない式(I)の化合物は、キラル合成、例えば、式(Va)のキラル化合物のような（複数の）適当なキラル出発物質を用いることによって、またはアキラル合成から得られる生成物の分割、例えばキラルｈｐｌｃ、酵素分割、またはキラル酸を用いる古典的分割によって得ることができる。式(I)の化合物または塩基性置換基を有する式(I)の化合物の相当する酸付加請求の範囲１．式(I) ［上記式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっているものであり、それぞれ場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基であり、Ｒ⁴は、同一または異なっており、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｏ）ｎＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰ およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は、同一または異なっており、水素または場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキルから独立して選択され、ｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数である）から選択される１〜８個の置換基でそれぞれ場合によって置換されていてもよいＣ₆ _〜14アリールまたはＣ₃ _〜13ヘテロアリル基であり、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5CおよびＲ^5dは、それぞれ同一であるかまたは異なっている原子または基であり、かつそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ⁸−アセチリド、ＯＲ⁸、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、ＣＯＲ⁸、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁸、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、ＯＣＯＲ⁸、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＣＨ₂ＯＲ⁸、ＯＣＨ＝ＣＨＲ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n Ｒ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹であり、但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹、ｎ、およびｐは上記で定義した通りであり、またはＲ^5a、Ｒ^5bおよびＲ^5c、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、それらが結合している環と一緒になって環状基−Ｏ（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_mＯ−（但し、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は上記で定義した通りであり、ｍは１または２である）を形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであり、またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基を形成し、ＸはＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ⁸であり、但し、Ｒ⁸は上記で定義した通りであり、ｌは０〜２の整数である］化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学的に機能を有する誘導体。２．Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²がメチル、エチルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ⁴がフェニルであり、Ｒ^5aおよびＲ^5dが水素であり、Ｒ^5bおよびＲ^5cが同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ水素、メチル、エチルまたはイソブチルであり、ＸはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり、ｌは２である、請求の範囲第１項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。３．（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５ −フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、７−ブロモ−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ −５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７−オール−１，１−ジオキシドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。４．（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドから選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。５．胆汁酸摂取インヒビターが必要とされる哺乳動物における臨床症状の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸摂取阻害有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。６．哺乳動物における高脂血症症状の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の高脂血症治療に有効な量を哺乳動物に投与することを含む方法。７．高脂血症症状がアテローム性動脈硬化症である、請求の範囲第６項に記載の方法。８．医学に使用するための、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。９．高脂血症状態の予防または治療に使用するための、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。１０．高脂血症状態の予防または治療用医薬の製造に使用するための、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。１１．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤー、および場合によっては１種類以上の他の生理活性薬剤を含んでなる、医薬組成物。１２．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の製造法であって、 (a) 式(III) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物と、適当なＲ⁴−Ｚ（式中、Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基である）との反応、または (b) 式(X) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物の環化の後、 (i) ｌが１または２であるときには、チオ基の酸化、および／または (ii) ＸがＣ＝Ｓであるときには、Ｃ＝Ｏ残基の転換、および／または (iii) ＸがＣＨ₂であるときには、Ｃ＝Ｏ残基の還元、および／または (iii) Ｒ⁶および／またはＲ⁷が水素以外であるときには、式Ｒ⁶−Ｚおよび／またはＲ⁷−Ｚ（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＺは前記で定義した通りである）の適当な化合物との反応、および／または (iv) 場合によっては、生成する式(i)の化合物のその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体への転換、および／または (v) 式(I)の化合物の任意の光学異性体の光学分割を含んでなる、方法。【手続補正書】【提出日】１９９８年３月６日【補正内容】請求の範囲１．式(I) ［上記式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっているものであり、それぞれ場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基であり、Ｒ⁴は、同一または異なっており、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｓ(Ｏ)_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁸、〇（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は、同一または異なっており、水素または場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキルから独立して選択され、ｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数である）から選択される１〜８個の置換基でそれぞれ場合によって置換されていてもよいＣ₆ _〜14アリールまたはＣ₃ _〜13ヘテロアリル基であり、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、それぞれ同一であるかまたは異なっている原子または基であり、かつそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ⁸−アセチリド、ＯＲ⁸、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、ＣＯＲ⁸、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁸、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、ＯＣＯＲ⁸、ＮＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＣＨ₂ＯＲ⁸、ＮＯＣＨ＝ＣＨＲ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ）_nＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹０、およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹であり、但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹、ｎ、およびｐは上記で定義した通りであり、またはＲ^5a、Ｒ^5bおよびＲ^c、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、それらが結合している環と-緒になって環状基−Ｏ（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_mＯ−（但し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義した通りであり、ｍは１または２である）を形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであり、またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピローシクロアルキル基を形成し、ＸはＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ⁸であり、但し、Ｒ⁸は上記で定義した通りであり、ｌは０〜２の整数である］化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学的に機能を有する誘導体。２．Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²がメチル、エチルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ⁴がフェニルであり、Ｒ^5aおよびＲ^5dが水素であり、Ｒ^5bおよびＲ^5cが同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ水素、メチル、エチルまたはイソブチルであり、ＸはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり、ｌは２である、請求の範囲第１項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。３．（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル-２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、７−ブロモ−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ −５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７−オール−１，１−ジオキシドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。４．（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドから選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。５．胆汁酸摂取インヒビターが必要とされるヒトを除く哺乳動物における臨床症状の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の式(I) の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸摂取阻害有効量をヒトを除く哺乳動物に投与することを含む方法。６．ヒトを除く哺乳動物における高脂血症症状の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の高脂血症治療に有効な量をヒトを除く哺乳動物に投与することを含む方法。７．高脂血症症状がアテローム性動脈硬化症である、請求の範囲第６項に記載の方法。８．請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体と、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーと、場合によっては１種類以上の他の生理活性薬剤とを含んでなる、医薬組成物。９．高脂血症症状の予防または治療に用いられる、請求項８に記載の医薬組成物。１０．アテローム性動脈硬化症の予防または治療に用いられる、請求項８に記載の医薬組成物。１１．請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の製造法であって、 (a) 式(III) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物と、適当なＲ⁴−Ｚ（式中、Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基である）との反応、または (b) 式(X) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物の環化の後、 (i) ｌが１または２であるときには、チオ基の酸化、および／または (ii) ＸがＣ＝Ｓであるときには、Ｃ＝Ｏ残基の転換、および／または (iii) ＸがＣＨ₂であるときには、Ｃ＝〇残基の還元、および／または (iv) Ｒ⁶および／またはＲ⁷が水素以外であるときには、式Ｒ⁶−Ｚおよび／またはＲ⁷−Ｚ（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＺは前記で定義した通りである）の適当な化合物との反応、および／または (v) 場合によっては、生成する式(i)の化合物のその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体への転換、および／または (vi) 式(I)の化合物の任意の光学異性体の光学分割を含んでなる、方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホジソン，ゴードンルーイスジュニアアメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダーラム、コブルリッジ、コート、20

Claims

【特許請求の範囲】１．式(I) ［上記式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっているものであり、それぞれ場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基であり、Ｒ⁴は、同一または異なっており、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｏ）_nＲ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ₈、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は、同一または異なっており、水素または場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキルから独立して選択され、ｐは１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数である）から選択される１〜８個の置換基でそれぞれ場合によって置換されていてもよいＣ₆ _〜14アリールまたはＣ₃ _〜13ヘテロアリル基であり、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、それぞれ同一であるかまたは異なっている原子または基であり、かつそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ⁸−アセチリド、ＯＲ⁸、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、ＣＯＲ⁸、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁸、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁸）₂、ＯＣＯＲ⁸、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＨＯ、（ＣＨ₂）_pＣＮ、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁸、（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯ₂Ｒ⁸、ＮＨＣＯＣＦ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＣＨ₂ＯＲ⁸、ＯＣＨ＝ＣＨＲ⁸、Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n Ｒ⁸、ＯＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＳＯ₃Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｒ¹⁰、およびＯ（ＣＨ₂）_pＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹であり、但し、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹、ｎ、およびｐは上記で定義した通りであり、またはＲ^5a、Ｒ^5bおよびＲ^5c、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、それらが結合している環と一緒になって環状基−Ｏ（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_mＯ−（但し、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は上記で定義した通りであり、ｍは１または２である）を形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、場合によっては置換されていてもよいＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキルであり、またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によっては置換されていてもよいＣ₃ _〜6スピロ−シクロアルキル基を形成し、ＸはＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ⁸であり、但し、Ｒ⁸は上記で定義した通りであり、１は０〜２の整数である］化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学的に機能を有する誘導体。２．Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²がメチル、エチルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ⁴がフェニルであり、Ｒ^5aおよびＲ^5dが水素であり、Ｒ^5bおよびＲ^5cが同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロであり、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ水素、メチル、エチルまたはイソブチルであり、ＸはＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり、ｌは２である、請求の範囲第１項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。３．（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン−１，１−ジオキシド、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、７−ブロモ−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ −５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５− フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８ −ジメトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール−１，１−ジオキシド、（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン、（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−７−オール−１，１−ジオキシドからなる群から選択される、式(I)の化合物。４．（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−８−オール−１，１−ジオキシド、および（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドから選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。５．胆汁酸摂取インヒビターが必要とされる哺乳動物における臨床症状の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸摂取阻害有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。６．哺乳動物における高脂血症症状の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の高脂血症治療に有効な量を哺乳動物に投与することを含む方法。７．高脂血症症状がアテローム性動脈硬化症である、請求の範囲第６項に記載の方法。８．医学に使用するための、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。９．高脂血症状態の予防または治療に使用するための、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。１０．高脂血症状態の予防または治療用医薬の製造に使用するための、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体。１１．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤー、および場合によっては１種類以上の他の生理活性薬剤を含んでなる、医薬組成物。１２．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の製造法であって、 (a) 式(III) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物と、適当なＲ⁴−Ｚ（式中、Ｒ⁴は上記で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基である）との反応、または (b) 式(X) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ^{5a、b、c、d}は、上記で定義した通りである）の化合物の環化の後、 (i) ｌが１または２であるときには、チオ基の酸化、および／または (ii) ＸがＣ＝Ｓであるときには、Ｃ＝Ｏ残基の転換、および／または (iii) ＸがＣＨ₂であるときには、Ｃ＝Ｏ残基の還元、および／または (iii) Ｒ⁶および／またはＲ⁷が水素以外であるときには、式Ｒ⁶−Ｚおよび／またはＲ⁷−Ｚ（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＺは前記で定義した通りである）の適当な化合物との反応、および／または (iv) 場合によっては、生成する式(i)の化合物のその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体への転換、および／または (v) 式(I)の化合物の任意の光学異性体の光学分割を含んでなる、方法。