JPH11508267A

JPH11508267A - ピラゾール化合物および医薬組成物

Info

Publication number: JPH11508267A
Application number: JP9504305A
Authority: JP
Inventors: 厚赤羽; 聡黒田; 弘道井谷
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-06-26
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 1999-07-21
Also published as: WO1997001551A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって、それぞれ独立して水素、低級アルキル、アル（低級）アルキル、複素環基、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール、Ｒ²は水素、低級アルキル、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、およびＲ⁴は水素または低級アルキルを意味する）で表されるピラゾール化合物またはその塩。本発明のピラゾール化合物（Ｉ）およびその塩はアデノシンアンタゴニストであり、虚血性心疾患（例えば、狭心症等）、末梢血管疾患（例えば、彼行等）、脳虚血、片頭痛、糖尿病、うつ病、パーキンソン病等の予防および／または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ピラゾール化合物および医薬組成物技術分野本発明は、新規ピラゾール化合物およびその塩に関する。さらに詳細には、本発明はアデノシンアンタゴニストであり、虚血性心疾患（例えば、狭心症等）、末梢血管疾患（例えば、跛行等）、脳虚血、片頭痛、糖尿病、うつ病、パーキンソン病等の予防および／または治療に有用な新規ピラゾール化合物およびその塩；該ピラゾール化合物またはその塩の製造方法；該化合物またはその塩を含有する医薬組成物；ならびに人間または動物において前記疾患の予防および／または治療のために該化合物またはその塩を治療的に用いる方法に関する。発明の開示本発明の一つの目的は、アデノシンアンタゴニストとして有用な新規ピラゾール化合物およびその塩を提供することにある。本発明の他の目的は、当該ピラゾール化合物およびその塩の製造方法を提供することにある。本発明の更なる目的は、当該ピラゾール化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。本発明の更なる目的は、前記疾患の予防および／または治療に有用なアデノシンアンタゴニスト等の医薬としての、当該ピラゾール化合物またはその塩の使用；人間または動物において前記疾患の予防および／または治療のために該化合物またはその塩を治療的に用いる方法を提供することにある。本発明の新規ピラゾール化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。〔式中、Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって、それぞれ独立して水素、低級アルキル、アル（低級）アルキル、複素環基、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール、Ｒ²は水素、低級アルキル、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、およびＲ⁴ は水素または低級アルキルを意味する〕目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記反応式に従って製造することができる。製造法１製造法２製造法３〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^2aはアル（低級）アルキル、Ｒ^4aは低級アルキル、およびＸは離脱基を意味する〕前記製造法１〜３の反応は、本明細書の実施例に記載される方法またはこの技術分野における常法に従って行うことができる。一般式（１１）の化合物の幾つかは新規であり、それらは本明細書の製造例に記載される方法またはそれらと同様の方法により調製することができる。目的化合物（Ｉ）には、二重結合に基づく幾何異性体および／または不斉炭素原子に基づく立体異性体を含んでいても良い。ここで、異性体はこの技術分野における常法により他の異性体に変換することができる。目的化合物（Ｉ）の好適な塩は医薬上許容しうる塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が挙げられる。本明細書の上記および以下の記載において用いられる本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を以下詳細に説明する。「低級」なる語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を意味する。好適な「低級アルキル」としては、直鎖または分岐状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソブチルまたはペンチルである。好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。好ましくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、より好ましくはフェニルである。この「アリール」は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、前記のような低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、水酸基、低級アルキル−シリルオキシ（例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ等）、フェニル（低級）アルコキシ（例えば、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルペンチルオキシ、フェニルヘキシルオキシ等）、ハロ（低級）アルキルを有していてもよいフェニル（例えば、トリフルオロメチルフェニル等）等からなる群より選ばれる、１個またはそれ以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を有していてもよい。好適な「アル（低級）アルキル」としては、フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル、２−フェニルプロピル、３，４−ジフェニルブチル、２−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル等）等が挙げられる。この「アル（低級）アルキル」は、１個またはそれ以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基、例えば前記のような低級アルコキシ等を有していてもよい。好適な「複素環基」としては、飽和または不飽和の単環または多環式複素環基が挙げられ、具体的には、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５〜７員）複素単環基、例えばアゼピニル（例えば、１Ｈ−アゼピニル等）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ− １，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５〜７員）複素単環基、例えばペルヒドロアゼピニル（例えば、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピニル等）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル（例えば、イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル等）、テトラヒドロイミダゾピリジル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ〔４，５−ｃ〕ピリジル等）等；１〜４個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、例えば７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル等；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばモルホリニル、シドノニル等；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）、ジヒドロチアジニル等；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばチアゾリジニル等；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばフリル等；１個の酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、例えばジヒドロオキサチイニル等；１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等；１個の酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾオキサチイニル等；等が挙げられる。当該「複素環基」において、１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基が好ましく、より好ましくはフリルである。好適な「離脱基」としては、前記のようなハロゲン、スルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、トシルオキシ等）等のアシルオキシ等が挙げられる。上述のピラゾール化合物（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ¹およびＲ³が同一または異なって、それぞれ独立して水素；低級アルキル；フェニル（低級）アルキル；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、低級アルキル−シリルオキシ、フェニル（低級）アルコキシ、およびハロ（低級）アルキルを有していてもよいフェニルからなる群より選ばれる、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル、Ｒ²が水素、低級アルキル、または低級アルコキシを有していてもよいフェニル（低級）アルキル、およびＲ⁴が水素または低級アルキルである化合物（Ｉ）が挙げられる。より好ましくは、式（Ｉ’）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記好ましい化合物（Ｉ）と同義である）で示される化合物が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ¹およびＲ³が同一または異なって、それぞれ独立してハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれる、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル、およびＲ²およびＲ⁴が同一または異なって、それぞれ独立して水素または低級アルキルである化合物（Ｉ’）が挙げられる。最も好ましくは、Ｒ¹およびＲ³が同一または異なって、それぞれ独立してハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれる、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル、およびＲ²およびＲ⁴がそれぞれ水素である化合物（Ｉ’）が挙げられる。ピラゾール化合物（Ｉ）の有用性を示すために、代表的試験化合物の薬理試験結果を以下に示す。 [I] 試験方法クローンヒトＡ_2aアデノシンレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイを³Ｈ−ＣＧＳ２１６８０（市販）を用いて実施した。 [II] 試験化合物３，５−ジフェニル−１−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール [III] 試験結果阻害率（％）は１．０×１０^-6（Ｍ）の投与量で８０％以上であった。本発明のピラゾール化合物（Ｉ）およびその塩は、アデノシンアンタゴニストとして有用であり、虚血性心疾患（例えば、狭心症等）、末梢血管疾患（例えば、跛行等）、脳虚血、片頭痛、糖尿病、うつ病、パーキンソン病等の予防および／または治療に有用である。本発明の医薬組成物は、直腸、肺（鼻吸入または口腔粘膜吸入）、鼻、眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与またはインサフレーションに適した有機または無機の担体または賦形剤と混合して、ピラゾール化合物（Ｉ）またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有する医薬製剤の形態（例えば、固型、半固型または液状形態）で使用することができる。有効成分は、例えば通常無毒性の医薬上許容しうる担体と共に、錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エアゾール、インサフレーション用散剤、溶液、乳化剤、懸濁剤、およびその他使用に適した形態で配合されてもよい。所望に応じて補助剤、安定化剤、粘稠剤、着色剤および香料の幾つかをさらに用いてもよい。ピラゾール化合物（Ｉ）またはその医薬上許容しうる塩は、疾患の進行または状態に対して、望ましい前記治療効果を生じさせるに十分な量で医薬組成物に含まれる。組成物は、ヒトまたは動物に、静脈内、筋肉内、肺または経口投与、またはインサフレーションにより好適に適用される。ピラゾール化合物（Ｉ）の治療有効量はそれぞれ個々の治療される患者の年齢および状態により変わりうるが、静脈内投与の場合、ヒトまたは動物のｋｇ体重当たりピラゾール化合物（Ｉ）の１日投与量０．０１〜１００ｍｇ、筋肉内投与の場合、ヒトまたは動物のｋｇ体重当たりピラゾール化合物（Ｉ）の１日投与量０．１〜１００ｍｇ、経口投与の場合、ヒトまたは動物のｋｇ体重当たりピラゾール化合物（Ｉ）の１日投与量０．５〜１００ｍｇが、前記疾患の予防および／または治療のために一般に与えられる。本発明をより詳細に説明するために、下記製造例および実施例を示す。製造例１３，５−ジフェニル−１−メチルピラゾール(9.15 g)、硫酸(0.1 ml)および無水酢酸(24 ml)の混合物を、１６０℃で１０時間攪拌しながら加熱し、混合物を水に注ぎ入れた。混合物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。分離したジクロロメタン層を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲル(200 mg)クロマトグラフィーに付し、所望のフラクションを集め、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−メチルピラゾール（ 8.76 g）を得た。融点：126-127℃ IR（Nujol）：1660，1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88(3H，s)，3.67(3H，s)， 7.39-7.60(10H，m) C₁₈H₁₆N₂O の分析計算値： C 78.24，H 5.84，N 10.41 実測値：C 78.70，H 6.03，N 10.06 (+)-APCI/MS：277(M⁺ + 1)製造例２塩化アルミニウム(0.27 g)の無水ジクロロメタン(5 ml)懸濁液に、塩化アセチル(0.14 ml)を５〜１０℃で滴下した。同温で５−（フラン−２−イル）−３− フェニルピラゾール(0.21 g)を混合物に加え、２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。分離した有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン(1:2)の混合物を用いてシリカゲル(20 ml)クロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを集め、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−アセチル−５−（フラン−２−イル）−３−フェニルピラゾール(0.11 g)を得た。融点：191-192℃ IR（Nujol）：3180，1650，1530 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.46(3H，s)，7.00(1H，dd，J=3.6，14.2Hz)， 7.19(1H，d，J=9.3Hz)，7.38-7.58(4H，m)，7.82-8.00(2H，m)， 13.70(1H，s) C₁₅H₁₂N₂O₂・1/10H₂Oの分析計算値： C 70.99，H 4.84，N 11.04 実測値：C 70.88，H 4.69，N 11.05 (+)-APCI/MS：253(M⁺ + 1) 次の化合物（製造例３および４）を製造例１と同様にして得た。製造例３４−アセチル−１−ベンジル−３，５−ジフェニルピラゾール融点：91-93℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1660，1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88(3H，s)，5.19(2H，s)， 6.98-7.03(2H，m)，7.25-7.34(3H，m)，7.39-7.61(10H，m) C₂₄H₂₀N₂O・1/4H₂Oの分析計算値： C 80.76，H 5.78，N 7.85 実測値：C 80.84，H 5.87，N 7.92 (+)-APCI/MS：353(M⁺ + 1)製造例４４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−（フェネチル）ピラゾール融点：100-101℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1660 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.88(3H，s)，3.13(2H，t，J=7.3Hz)， 4.14(2H，t，J=7.3Hz)，6.88-7.00(4H，m)，7.18-7.25(3H，m)， 7.34-7.48(6H，m)，7.65-7.70(2H，m) C₂₅H₂₂N₂O・1/4H₂Oの分析計算値： C 80.95，H 6.11，N 7.55 実測値：C 81.06，H 5.89，N 7.60 (+)-APCI/MS：367(M⁺ + 1)製造例５１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン(213 ml) 溶液を、３’−メトキシアセトフェノン(27.8 ml)の無水テトラヒドロフラン(10 0 ml)溶液に、１５℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。０．５時間室温で攪拌後、安息香酸エチルを混合物に加えた。混合物を８時間還流し、真空濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンに懸濁させ、生じた固体を濾取することにより、１−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオン(34.6 g)のリチウムエノラートを得た。かくして得られたリチウム塩(34.6 g)、ヒドラジン一水和物 (22.8 g)およびエタノール(17 ml)の混合物を２時間還流し、酢酸エチルおよび水に分配した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、３−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾール (18.2 g)を得た。融点：148-150℃ IR（Nujol）：3160，3120，1620，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.83(3H，s)，6,80-7.0(1H，m)， 7.21(1H，s)，7.25-7.40(6H，m)，7.75-8.0(2H，m)， 13.35(1H，s) C₁₆H₁₄N₂O・1/10H₂Oの分析計算値： C76.23，H 5.68，N 11.11 実測値：C 76.26，H 5.55，N 10.91 (+)-APCI/MS：251(M⁺ + 1)製造例６臭素(3.7 ml)を、３−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾール（ 17.87 g)、酢酸ナトリウム(6.45 g)および酢酸(180 ml)の混合物に、攪拌しながら室温で滴下した。１５時間攪拌後、混合物を水に注ぎ入れた。生じた固体を濾取し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮することにより、４−ブロモ −３−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(24 g)を油状物として得た。 IR（フィルム）：1560 cm^-1 NMR（CDCI₃，δ）：3.71(3H，s)，6.84-6.91(1H，m)， 7.20-7.37(6H，m)，7.37-7.74(2H，m) (+)-APCI/MS：329(M + H)⁺，331(M + H)⁺ 次の化合物（製造例７および８）を製造例６と同様にして得た。製造例７４−ブロモ−３−（３−メチルフェニル）−５−フェニルピラゾール融点：149-150℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3200，1600，1580，1550cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.39(3H，s)，7.20-7.87(9H，m)， 13.70(1H，s) C₁₆H₁₃BrN₂・1/2H₂Oの分析計算値： C 61.01，H 4.22，N 8.89 実測値：C 60.68，H 3.98，N 8.93 (+)-APCI/MS：313(M + H)⁺，315(M + H)⁺ 製造例８４−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−５−フェニルピラゾール融点：153-154℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3200，1600，1570 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：5.25-7.45(5H，m)，7.61-7.70(4H，m) C₁₅H₁₀BrClN₂の分析計算値： C 54.00，H 3.02，N 8.40 実測値：C 53.64，H 2.84，N 8.34 (+)-APCI/MS：333(M + H)⁺，335(M + H)⁺，336(M + H)⁺ 製造例９４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(24 g) の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(240 ml)溶液に、６０％水素化ナトリウム (3.06 g)を、氷冷および窒素雰囲気下に加えた。０．５時間同じ条件で攪拌後、塩化トリチル(20.3 g)を混合物に加えた。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、水に注ぎ入れた。生じた固体を濾取し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−ブロモ−３− （３−メトキシフェニル）−５−フェニル−１−トリチルピラゾールおよび４− ブロモ−５−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−トリチルピラゾール(30.2 g)の混合物を得た。融点：91-95℃ IR（Nujol）：1670，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.34，3.44(3H，each s)，6.07-6.11(1H，m)， 6.50-6.54(1H，m)，6.64-7.49(21H，m)，7.85-7.88(1H，m) C₃₅H₂₇BrN₂O・1/2H₂Oの分析計算値： C 72.42，H 4.86，N 4.83 実測値：C 72.09，H 4.92，N 4.83 FAB/MS：571(M + H)⁺，572(M + H)⁺ 次の化合物（製造例１０および１１）を製造例９と同様にして得た。製造例１０４−ブロモ−３−（３−メチルフェニル）−５−フェニル−１−トリチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−１−トリチルピラゾールの混合物融点：138-141℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1660，1590 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.00，2.04，2.38，2.43(3H，each s)， 6.14-6.97(3H，m)，7.00-7.60(19H，m)，7.78-7.82(1H，m)， 7.98-8.03(1H，m) C₃₅H₂₇BrN₂・1/2H₂O の分析計算値： C 74.47，H 5.00，N 4.96 実測値：C 74.34，H 4.92，N 5.14 (+)-FAB/MS：555(M + H)⁺，557(M + H)⁺ 製造例１１４−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−５−フェニル−１−トリチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−１−トリチルピラゾールの混合物融点：148-150℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595，1580 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：6.30-7.50(22H，m)，7.85-8.10(2H，m) C₃₄H₂₄BrClN₂の分析計算値： C 70.91，H 4.20，N 4.86 実測値：C 70.59，H 4.40，N 4.58 (+)-FAB/MS：575(M + H)⁺，577(M + H)⁺ 製造例１２１．７Ｍブチルリチウムのヘキサン(37 ml)溶液を、４−ブロモ−３−（３− メトキシフェニル）−５−フェニル−１−トリチルピラゾールおよび４−ブロモ −５−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−トリチルピラゾール(30 g)の無水テトラヒドロフラン(300 ml)溶液に、−６０℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。０．３時間同じ条件下で攪拌後、混合物を無水酢酸(50 ml)の無水テトラヒドロフラン(100 ml)溶液に−６０℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。混合物を室温まで戻し、１時間攪拌した。１２Ｎ塩酸(25 ml)を混合物に加え、得られた混合物を２時間還流した。反応混合物を２８％水酸化アンモニウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を溶出液として酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン(1:4)の混合物を用いてシリカゲル(500 ml)クロマトグラフィーに付すことにより油状物(10.26g)を得、これを酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(7.8 g)を得た。融点：130-132℃ IR（Nujol）：3300，1675，1610，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.06(3H，s)，3.81(3H，s)， 6.95-7.20(3H，m)，7.30-7.60(6H，m)，13.61(1H，s) (+)-APCI/MS：293(M + H)⁺ 次の化合物（製造例１３および１４）を製造例１２と同様にして得た。製造例１３４−アセチル−３−（３−メチルフェニル）−５−フェニルピラゾール IR（Nujol）：1620，1590，1570，1540 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.10(3H，s)，2.36(3H，s)，7.22-7.44(7H，m)， 7.50-7.58(2H，m) (+)-APCI/MS：277(M + H)⁺ 製造例１４４−アセチル−３−（３−クロロフェニル）−５−フェニルピラゾール融点：125-127℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，1630，1595，1560 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.09(3H，s)，7.25-7.53(9H，m) C₁₇H₁₃ClN₂Oの分析計算値： C 68.81，H 4.42，N 9.44 実測値：C 68.30，H 4.33，N 9.39 (+)-APCI/MS：297(M + H)⁺，299(M + H)⁺ 製造例１５３−（３−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。融点：180-182℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3100，1610，1590，1570 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.90-8.00(10H，m)，13.45(1H，s) C₁₅H₁₁FN₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 74.22，H 4.78，N 11.55 実測値：C 74.56，H 4.48，N 11.69 (+)-APCI/MS：239(M + H)⁺ 製造例１６３−（２−クロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。融点：127-128℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3210，1605，1570 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：6.98(1H，s)，7.28-7.51(6H，m)， 7.66-7.71(1H，m)，7.78(2H，d，J=6.7Hz) C₁₅H₁₁ClN₂の分析計算値： C 70.73，H 4.35，N 11.00 実測値：C 70.30，H 4.14，N 11.11 (+)-APCI/MS：255(M + H)⁺ 製造例１７３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。融点：215-216℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3230，1590，1570 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.34-8.11(9H，m)，13.53(1H，s) C₁₅H₁₀Cl₂N₂の分析計算値： C 62.31，H 3.49，N 9.69 実測値：C 62.10，H 3.32，N 9.59 (+)-APCI/MS：289(M + H)⁺ 製造例１８３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。融点：219-220℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3220，1590，1570，1560 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.35-7.54(5H，m)，7.78-7.91(4H，m)， 13.40-13.70(1H,m) C₁₅H₁₀Cl₂N₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 61.35，H 3.60，N 9.54 実測値：C 61.51，H 3.19，N 9.75 (+)-APCI/MS：289(M + H)⁺ 製造例１９３−（３−エチルフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。融点：104-105℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1605，1585，1570 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.24(3H，t，J=7.6Hz)，2.67(2H，q，J=7.6Hz)， 7.18(1H，s)，7.19-7.20(1H，m)，7.32-7.46(4H，m)， 7.63-7.71(2H，m)，7.83-7.85(2H，m)，13.31(1H，s) C₁₇H₁₆N₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 80.76，H 6.58，N 11.08 実測値：C 80.69，H 6.25 N 11.26 (+)-APCI/MS：249(M + H)⁺ 製造例２０３−（３−エトキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1600 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.36(3H，t，J=6.9Hz)，3.96(2H，q，J=6.9Hz)， 6.78(1H，s)，6.81-6.89(1H，m)，7.25-7.54(6H，m)， 7.66-7.71(2H，m) (+)-APCI/MS：265(M + H)⁺ 製造例２１３−（３−イソプロポキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例５と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1590 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.30(6H，d，J=6.1Hz)，4.43(1H，sep，J=6.1Hz)， 6.78(1H，s)，6.81-6.87(1H，m)，7.24-7.42(6H，m)， 7.67-7.72(2H，m) (+)-APCI/MS：279(M + H)⁺ 製造例２２３，５−ビス（３−クロロフェニル）ピラゾールを製造例５と同様にして得た。融点：221-222℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1600，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.30-7.60(5H，m)，7.81(2H，d，J=7.5Hz)， 7.92(2H，s)，13.60(1H，s) C₁₅H₁₀Cl₂N₂・1/4H₂O の分析計算値： C 61.35，H 3.60，N 9.54 実測値：C 61.45，H 3.32，N 9.54 (+)-APCI/MS：289(M + H)⁺ 製造例２３４−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。融点：170-172℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，1610，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.20-7.90(9H，m)，13.87(1H，s) C₁₅H₁₀BrFN₂ の分析計算値： C 56.81，H 3.18，N 8.83 実測値：C 56.54，H 3.14，N 8.80 (+)-APCI/MS：319(M + H)⁺ 製造例２４４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。融点：77-79℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1600，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.40-7.66(8H，m)，7.80(1H，d，J=6.7Hz)， 7.90(1H，d，J=6.7Hz)，13.68，13.79(total 1H，each s) C₁₅H₁₀BrClN₂・0.6H₂Oの分析計算値： C 52.31，H 3.28，N 8.13 実測値：C 52.64，H 2.95，N 8.04 (+)-APCI/MS：335(M + H)⁺ 製造例２５４−ブロモ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。融点：180-182℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3330，1560 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.40-8.0(7H，m)，8.07(1H，s)，13.93(1H，s) C₁₅H₉BrCl₂N₂・1/10AcOEt・1/5CHCl₃の分析計算値： C 46.76，H 2.51，N 6.99 実測値：C 47.32，H 2.23，N 6.52 (+)-APCI/MS：369(M + H)⁺ 製造例２６４−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。融点：205-206℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3320，1590，1555 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.43-7.59(3H，m)，7.69-7.76(2H，m)， 7.80(1H，d，J=1.9Hz)，7.80(2H，d，J=1.9Hz) C₁₅H₉BrCl₂N₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 48.36，H 2.57，N 7.52 実測値：C 48.21，H 2.18，N 7.49 (+)-APCI/MS：369(M + H)⁺ 製造例２７４−ブロモ−３−（２−メチルフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1595，1550 cm^-1 NMR（CDCI₃，δ）：2.27(3H，s)，7.23-7.47(7H，m)，7.79-7.85(2H，m) (+)-APCI/MS：313(M + H)⁺ 製造例２８４−ブロモ−３−（３−エチルフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1600，1580，1560 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.21(3H，t，J=7.6Hz)，2.64(2H，q，J=7.6Hz)， 7.22-7.41(5H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.69-7.74(2H，m) (+)-APCI/MS：327(M + H)製造例２９４−ブロモ−３−（３−エトキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。融点：89-90℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3150，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.36(3H，t，J=7.0Hz)，4.07-4.13(2H，m)， 6.95-7.10(1H，m)，7.32-7.56(6H，m)，7.76(1H，d，J=7.5Hz)， 7.84(1H，d，J=6.9Hz)，13.73(1H，s) C₁₇H₁₅BrN₂O・AcOEt の分析計算値： C 59.36，H 4.52，N 7.95 実測値：C 59.41，H 4.71，N 7.48 (+)-APCI/MS：343(M + H)⁺ 製造例３０４−ブロモ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例６と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1600，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31(6H，d，J=6.0Hz)，4.60-4.80(1H，m)， 6.99-7.04(1H，m)，7.30-7.99(8H，m)，13.72(1H，s) (+)-APCI/MS：357(M + H)⁺ 製造例３１３，５−ビス（３−クロロフェニル）−４−ブロモピラゾールを製造例６と同様にして得た。融点：192-193℃（CHCl₃：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3340，3225，1600，1570 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.50-7.65(4H，m)，7.70-7.90(4H，m)， 13.99(1H，s) C₁₅H₉BrCl₂N₂の分析計算値： C 48.95，H 2.46，N 7.61 実測値：C 49.13，H 2.20，N 7.58 (+)-APCI/MS：369(M + H)⁺ 製造例３２４−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：147-1500℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1610，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.19-7.87(24H，m) C₃₄H₂₄BrFN₂・0.7H₂O の分析計算値： C 71.38，H 4.47，N 4.90 実測値：C 70.99，H 3.98，N 4.86 (+)-APCI/MS：559(M + H)⁺ 製造例３３４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：210-214℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：6.57-7.99(24H，m) C₃₄H₂₄BrClN₂の分析計算値： C 70.91，H 4.20，N 4.86 実測値：C 70.58，H 4.29，N 4.79 (+)-APCI/MS：578(M + H)⁺ 製造例３４４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：186-1910℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.27-8.02(24H，m)製造例３５４−ブロモ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル） −３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：169-174℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.49-8.04(24H，m) C₃₄H₂₃BrCl₂N₂・1/4H₂O の分析計算値： C 66.42，H 3.85，N 4.56 実測値：C 66.22，H 3.74，N 4.40 (+)-APCI/MS：611(M + H)⁺ 製造例３６４−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモー−５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：175-176℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1590，1550 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.48-7.86(23H，m) C₃₄H₃₃BrCl₂N₂の分析計算値： C 65.82，H 5.36，N 4.51 実測値：C 66.06，H 3.41，N 4.51 (+)-FAB/MS：611(M + H)⁺ 製造例３７４−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（４−メチルフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：183-185℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1590 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.17，2.36(3H，s)，7.40-8.03(24H，m) C₃₅H₂₇BrN₂の分析計算値： C 75.67，H 4.90，N 5.04 実測値：C 75.24，H 4.74，N 4.99 (+)-APCI/MS：557(M + H)⁺ 製造例３８４−ブロモ−３−（２−メチルフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：177-179℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595，1525 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.82，2.28(3H，s)，6.53-7.84(24H，m) C₃₅H₂₇BrN₂・1/3H₂Oの分析計算値： C 74.87，H 4.97，N 4.99 実測値：C 74.89，H 4.67，N 4.98 FAB/MS：556(M + H)⁺ 製造例３９４−ブロモ−３−（３−エチルフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（３−エチルフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：154-157℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1590 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.22-1.29(3H，m)，2.32(2H，q，J=7.8Hz)， 6.38-8.03(24H，m) C₃₆H₂₉BrN₂・1/2H₂Oの分析計算値： C 74.74，H 5.26，N 4.84 実測値：C 74.91，H 5.16，N 4.78製造例４０４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：223-230℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1645，1610，1570，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.63，3.79(3H，s)，6.37-7.86(24H，m) C₃₅H₂₇BrN₂O・0.6H₂Oの分析計算値： C 72.19，H 4.88，N 4.81 実測値：C 71.71，H 4.56，N 5.02 (+)-APCI/MS：571(M + H)⁺ 製造例４１４−ブロモ−５−（３−エトキシフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−３−（３−エトキシフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：108-110℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.13-1.22(3H，m)，3.66-4.08(2H，m)， 6.07-7.88(24H，m) C₃₆H₂₉BrN₂O・1/2H₂O の分析計算値： C 72.73，H 5.09，N 4.71 実測値：C 72.57，H 5.31，N 4.55 (+)-FAB/MS：585(M + H)⁺ 製造例４２４−ブロモ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−５−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールおよび４−ブロモ−５−（３−イソプロポキシフェニル）−３−フェニル−１−トリフェニルメチルピラゾールの混合物を製造例９と同様にして得た。融点：125-127℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.09，1.27(each 6H，d，d，J=5.9Hz，J=5.9Hz)， 4.15，4.59(each 1H，sep，sep，J=5.9Hz，J=5.9Hz)， 6.04-7.87(24H，m) C₃₇H₃₁BrN₂O・1/2H₂O の分析計算値： C 73.02，H 5.30，N 4.60 実測値：C 73.23，H 5.10，N 4.65 (+)-FAB/MS：599(M + H)⁺ 製造例４３３，５−ビス（３−クロロフェニル）−４−ブロモ−１−トリフェニルメチルピラゾールを製造例９と同様にして得た。融点：179-180℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1595，1560 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.30-6.35(1H，m)，6.66(1H，d，J=7.7Hz)， 6.97-7.29(17H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.81-7.86(2H，m) C₃₄H₂₃BrCl₂N₂の分析計算値： C 66.90，H 3.80，N 4.59 実測値：C 67.20，H 3.64，N 4.57 (+)-APCI/MS：609(M + H)⁺ 製造例４４３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ブロモ−１−トリフェニルメチルピラゾールを製造例９と同様にして得た。融点：192-195℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1600，1570，1515 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.63(3H，s)，3.76(3H，s)，6.35-6.50(4H，m)， 7.00-7.10(8H，m)，7.20-7.30(9H，m)，7.74-7.79(2H，m) C₃₆H₂₉BrN₂O₂・1/2H₂Oの分析計算値： C 70.82，H 4.95，N 4.59 実測値：C 70.86，H 4.66，N 4.60 FAB/MS：603(M + H)⁺ 製造例４５４−アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：153-154℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，3090，1630，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.08(3H，s)，7.24-7.32(1H，m)， 7.41-7.60(8H，m)，13.70(1H，s) C₁₇H₁₃FN₂Oの分析計算値： C 72.85，H 4.67，N 9.99 実測値：C 72.79，H 4.63，N 9.89 (+)-APCI/MS：281(M + H)⁺ 製造例４６４−アセチル−３−（２−クロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1650，1560 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.03(3H，s)，7.26-7.56(9H，m) (+)-APCI/MS：297(M + H)⁺ 製造例４７４−アセチル−３，５−ビス（３−クロロフェニル）ピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：123-124℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3175，3080，1630，1600，1570 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.08(3H，s)，7.42-7.59(6H，m)， 7.67(2H，s)，13.82(1H，s) C₁₇H₁₂Cl₂N₂Oの分析計算値： C 61.65，H 3.65，N 8.45 実測値：C 61.19，H 3.29，N 8.43 (+)-APCI/MS：331(M + H)⁺ 製造例４８４−アセチル−３−（４−クロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：155-158℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，1640，1545 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.09(3H，s)，7.32-7.50(9H，m) C₁₇H₁₃ClN₂O の分析計算値： C 68.81，H 4.42，N 9.44 実測値：C 68.94，H 4.45，N 9.36 (+)-APCI/MS：297(M + H)⁺ 製造例４９４−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：172-173℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3150，3080，1630，1560 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.05(3H，s)，7.49-7.61(6H，m)， 7.72(1H，d，J=8.4Hz)，7.89(1H，d，J=1.9Hz)，13.77(1H，s) C₁₇H₁₂Cl₂N₂O・1/4H₂Oの分析計算値： C 60.82，H 3.75，N 8.34 実測値：C 60.88，H 3.44，N 8.33 (+)-APCI/MS：331(M + H)⁺ 製造例５０４−アセチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：171-173℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1700，1630，1585，1550 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.06(3H，s)，7.40-7.90(8H，m)，13.81(1H，s) C₁₇H₁₂Cl₂N₂Oの分析計算値： C 61.65，H 3.65，N 8.46 実測値：C 61.22，H 3.45，N 8.30 (+)-APCI/MS：331(M + H)⁺ 製造例５１４−アセチル−３−（２−メチルフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：137-139℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，3090，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.88(3H，s)，2.18(3H，s)，7.27-7.64(9H，m)， 13.47，13.62(total 1H，each s) C₁₈H₁₆N₂O・1/5H₂O の分析計算値： C 77.23，H 5.76，N 10.01 実測値：C 77.40，H 5.67，N 9.99 (+)-APCI/MS：277(M + H)⁺ 製造例５２４−アセチル−３−（４−メチルフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：152-153℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3200，1640，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.05(3H，s)，2.36，2.38(total 3H，each s)， 7.22-7.55(9H，m)，13.53(1H，s) C₁₈H₁₆N₂O・0.1H₂O の分析計算値： C 77.73，H 5.87，N 10.07 実測値：C 77.71，H 5.73，N 9.66 (+)-APCI/MS：277(M + H)⁺ 製造例５３４−アセチル−３−（３−エチルフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1660，1605，1585，1550 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.24(3H，t，J=7.6Hz)，2.03(3H，s)， 2.62(2H，q，J=7.6Hz)，7.23-7.44(7H，m)，7.48-7.55(2H，m) (+)-APCI/MS：291(M + H)⁺ 製造例５４４−アセチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：147-149℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，1640，1610，1585，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.04(3H，s)，3.81(3H，s)， 7.04(2H，d，J=8.4Hz)，7.40-7.60(7H，m)，13.51(1H，s) C₁₈H₁₆N₂O₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 72.83，H 5.60，N 9.44 実測値：C 72.78，H 5.29，N 9.40 (+)-APCI/MS：293(M + H)⁺ 製造例５５４−アセチル−３−（３−エトキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1660，1600，1575 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.35(3H，t，J=7.0Hz)，2.06(3H，s)， 4.07(2H，q，J=7.0Hz)，6.99-7.13(3H，m)，7.33-7.59(6H，m) (+)-APCI/MS：307(M + H)⁺ 製造例５６４−アセチル−３−（３−イソプロポキシフェニル）−５−フェニルピラゾールを製造例１２と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1660，1595，1575 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.30(6H，d，J=6.0Hz)，2.07(3H，s)， 4.66(1H，sep，J=6.0Hz)，6.98-7.11(3H，m)，7.32-7.60(6H，m) (+)-APCI/MS：321(M + H)⁺ 製造例５７４−アセチル−３，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾールを製造例１２と同様にして得た。融点：182-184℃（AcOEt） IR（Nujol）：3200，1640，1610，1575，1500 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.03(3H，s)，3.81(6H，s)， 7.03(4H，d，J=8.6Hz)，7.51(4H，d，J=8.6Hz)，13.39(1H，s) C₁₉H₁₈N₂O₃の分析計算値： C 70.79，H 5.63，N 8.69 実測値：C 71.05，H 5.48，N 8.68 (+)-APCI/MS：323(M + H)⁺ 製造例５８４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−エチルピラゾールを製造例１と同様にして得た。融点：134-135℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1665 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.37(3H，t，J=7.3Hz)，1.94(3H，s)， 4.00(2H，q，J=7.3Hz)，7.25-7.55(8H，m)，7.61-7.66(2H，m) C₁₉H₁₈N₂O の分析計算値： C 78.59，H 6.25，N 9.65 実測値：C 78.21，H 6.28，N 9.60 (+)-APCI/MS：291(M + H)⁺ 製造例５９４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−イソブチルピラゾールを製造例１と同様にして得た。融点：64-65℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1650 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.80(6H，d，J=6.7Hz)，1.93(3H，s)， 2.15-2.40(1H，m)，3.76(2H，d，J=7.5Hz)，7.39-7.53(8H，m)， 7.61-7.66(2H，m) C₂₁H₂₂N₂O の分析計算値： C 79.21，H 6.96，N 8.80 実測値：C 79.41，H 7.12，N 8.82 (+)-APCI/MS：319(M + H)⁺ 製造例６０４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−ｎ−ペンチルピラゾールを製造例１と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1665，1605，1575，1525 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.82(3H，t，J=6.5Hz)，1.16-1.29(4H，m)， 1.71-1.86(2H，m)，1.94(3H，s)，3.93(2H，t，J=7.4Hz)， 7.37-7.54(8H，m)，7.61-7.66(2H，m) (+)-APCI/MS：333(M + H)⁺ 製造例６１４−ブロモ−３，５−ジフェニルピラゾール(28.49 g)および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(380 ml)の混合物に、６０％水素化ナトリウム(4.38 g)を攪拌しながら１０℃以下で窒素雰囲気下に加えた。０．５時間同じ条件下で攪拌後、塩化トリフェニルメチル(29.2 g)を混合物に加え、５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、生じた固体を濾取し、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−ブロモ−３，５−ジフェニル−１−トリフェニルメチルピラゾール(41.95 g)を得た。融点：186-187℃ NMR（CDCl₃，δ）：6.54-6.59(2H，m)，6.84-6.91(2H，m)， 6.97-7.39(19H，m)，7.99-8.03(2H，m) C₃₄H₂₅BrN₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 74.80，H 4.71，N 5.13 実測値：C 74.78，H 4.66，N 5.10 (+)-FAB/MS：541(M + H)⁺ 製造例６２１．７Ｍブチルリチウムのｎ−ヘキサン(54 ml)溶液を、４−ブロモ−３，５ −ジフェニル−１−トリフェニルメチルピラゾール(41.9 g)の無水テトラヒドロフラン(300 ml)溶液に、−６０℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。０．２５時間同じ条件下で攪拌後、混合物を無水酢酸(73 ml)の無水テトラヒドロフラン(140 ml)溶液に−６０℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。３時間同じ条件下で、次いで室温で１６時間攪拌後、１２Ｎ塩酸(20 ml)を混合物に加え、２時間還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。分離した有機層を水および２８％水酸化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−アセチル−３，５−ジフェニルピラゾール(17.8 g)を得た。融点：143-145℃ IR（Nujol）：3200，1635，1550 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.07(3H，s)，7.25-7.48(10H，m) (+)-APCI/MS：263(M + H)⁺ 製造例６３６０％水素化ナトリウム(80 mg)を、４−アセチル−３，５−ジフェニルピラゾール(0.50 g)の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に、攪拌しながら氷冷下に加えた。塩化４−メトキシベンジル(0.26 ml)を混合物に同じ条件下で加え、室温で６２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。分離した有機層を真空濃縮することにより、４−アセチル−３，５−ジフェニル− １−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(0.74 g)を油状物として得た。 IR（Nujol）：1660，1605，1580，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.94(3H，s)，3.77(3H，s)，5.10(2H，s)， 6.75-6.80(2H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.25-7.67(10H，m) (+)-APCI/MS：383(M + H)⁺ 製造例６４３−フェニル−４−ピラゾールカルバルデヒド(5.0 g)、粉末炭酸カリウム(4. 2 g)および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 ml)の混合物に、塩化４−メトキシベンジル(4.14 ml)を、攪拌しながら室温で滴下した。１６時間攪拌後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮することにより、１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−４−ピラゾールカルバルデヒドおよび１−（４ −メトキシベンジル）−５−フェニル−４−ピラゾールカルバルデヒド（9.14 g ）の混合物を油状物として得た。 IR（フィルム）：1670，1605，1580，1510 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.77，3.81(total 3H，each s)， 5.18，5.29(total 2H，each s)，6.78-6.97(2H，m)， 7.25-7.74(7H，m)，7.88，8.10(total 1H，each s)， 9.59，9.91(total 1H，each s) (+)-APCI/MS：293(M + H)⁺ 製造例６５４−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルピラゾール（１）および４−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルピラゾール（２）を製造例７５と同様にして得た。 (1)融点：97-98℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3340，1605，1580，1540，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.47(3H，d，J=6.5Hz)，1.74(1H，broad s)， 3.80(3H，s)，5.03(1H，q，J=6.5Hz)，5.24(2H，s)， 6.85-6.92(2H，m)，7.23-7.46(6H，m)，7.68-7.75(2H，m) C₁₉H₂₀N₂O₂の分析計算値： C 74.00，H 6.54，N 9.08 実測値：C 74.10，H 6.53，N 8.95 (+)-APCI/MS：309(M + H)⁺ (2)油状物 IR（フィルム）：3320，1610，1580，1550，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.45(3H，d，J=6.5Hz)，1.71(1H，s)， 3.75(3H，s)，4.69(1H，q，J=6.5Hz)，5.11(2H，s)， 6.74-6.79(2H，m)，6.94(2H，d，J=8.6Hz)，7.23-7.28(2H，m)， 7.40-7.44(3H，m)，7.70(1H，s) (+)-APCI/MS：309(M + H)⁺ 製造例６６４−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルピラゾール、二酸化マンガン(5.56 g)および酢酸エチルの混合物を６時間室温で攪拌した。二酸化マンガンを濾別し、濾液を真空濃縮することにより、４−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルピラゾール(1.04 g)を油状物として得た。 IR（フィルム）：1680，1610，1580，1535，1510 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.13(3H，s)，3.77(3H，s)，5.05(2H，s)， 6.75-6.80(2H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.23-7.28(2H，m)， 7.41-7.49(3H，m)，8.04(1H，s) (+)-APCI/MS：307(M + H)⁺ 製造例６７４−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルピラゾールを製造例６６と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1660，1605，1580，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.25(3H，s)，3.81(3H，s)，5.26(2H，s)， 6.88-6.95(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.37-7.47(3H，m)， 7.62-7.80(2H，m)，7.86(1H，s) (+)-APCI/MS：307(M + H)⁺ 製造例６８３，４−ジフェニル−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾールを製造例９と同様にして得た。油状物 IR（Nujol）：1600，1580，1540，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.80(3H，s)，5.30(2H，s)， 6.90(2H，d，J=8.5Hz)，7.16-7.37(10H，m)， 7.49-7.53(2H，m) (+)-APCI/MS：341(M + H)⁺ 製造例６９３，４−ジフェニル−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(1.0 g)、テトラヒドロフラン(15 ml)およびジエチルエーテル(10 ml)の混合物に、１．６４Ｍｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン(2.2 ml)溶液を、攪拌しながら−６８℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。１．５時間同じ条件下で攪拌後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.25 ml)を混合物に加え、４．５時間−７０℃以下で攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、室温まで戻した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、分離した有機層を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン(8:1)の混合物を用いてシリカゲル(40 ml)クロマトグラフィーに付すことにより粗生成物(0.41 g)を固体として得、これを酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、３，４−ジフェニル−５ −ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(0.29 g)を得た。融点：135-136℃ IR（Nujol）：1675，1615，1510 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.77(3H，s)，5.75(2H，s)， 6.82-6.89(12H，m)，9.59(1H，s) C₂₄H₂₀N₂O₂の分析計算値： C 78.24，H 5.47，N 7.60 実測値：C 78.35，H 5.58，N 7.68 (+)-APCI/MS：369(M + H)⁺ 製造例７０３，４−ジフェニル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾールを製造例７５と同様にして得た。 IR（Nujol）：3250，1600，1575，1510，1500 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.35(3H，d，J=6.8Hz)，3.77(3H，s)， 4.97(1H，q，J=6.8Hz)，5.50(1H，d，J=15.5Hz)， 5.60(1H，d，J=15.5Hz)，6.83-6.89(2H，m)，7.17-7.42(12H，m) (+)-APCI/MS：385(M + H)⁺ 製造例７１３，４−ジフェニル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(2.27 g)およびトリエチルアミン(1.6 ml)のジメチルスルホキシド(23 ml)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(0.94 g)を攪拌しながら室温で加えた。５日間攪拌後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン(6:1)の混合物を用いてシリカゲル(100 ml)クロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを集め、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、５−アセチル−３，４ −ジフェニル−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(1.11 g)を得た。融点：110-111℃ IR（Nujol）：1660，1605，1585，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.88(3H，s)，3.77(3H，s)，5.70(2H，s)， 6.82-6.88(2H，m)，7.19-7.41(12H，m) C₂₅H₂₂N₂O₂の分析計算値： C 78.51，H 5.80，N 7.32 実測値：C 78.09，H 5.83，N 7.32 (+)-APCI/MS：383(M + H)⁺ 製造例７２３−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸メチル(7.94 g)、カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド(4.41 g)、１８−クラウン−６(1.04 g)および無水テトラヒドロフラン(80 ml)の混合物に、塩化４−メトキンベンジル(5.33 ml)を、室温で加えた。混合物を室温で８日間攪拌した後、希塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル(6:1)の混合物を用いてSiO₂シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸メチル(8.2 5 g)を結晶として得た。融点：71-72℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1720，1605，1580，1500 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.76(3H，s)，3.86(3H，s)，5.73(2H，s)， 6.78-6.86(2H，m)，7.25(1H，s)，7.27-7.45(5H，m)， 7.80-7.85(2H，m) C₁₉H₁₈N₂O₃の分析計算値： C 70.79，H 5.63，N 8.67 実測値：C 70.80，H 5.63，N 8.63製造例７３１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸メチル(8.44 g)およびメタノール(90 ml)の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(34 ml)を攪拌しながら室温で加えた。混合物を０．２５時間還流し、真空濃縮した。残渣を水に溶解し、この混合物を塩酸水溶液で酸性にした。生じた固体を濾取することにより、１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸(7.20 g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.71(3H，s)，5.70(2H，s)， 6.88(2H，d，J=8.4Hz)，7.19(2H，d，J=8.4Hz)， 7.34-7.45(4H，m)，7.86(2H，d，J=7.0Hz) (+)-APCI/MS：309(M + H)⁺ 製造例７４１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニル−５−ピラゾールカルボン酸( 0.48 g)、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15 g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.23 g)および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.33 g)の無水ジメチルホルミアミド(5 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.48 ml)を室温で加えた。１時間攪拌後、混合物を水および酢酸エチルに分配した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮することにより、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）−１− （４−メトキシベンジル）−３−フェニルピラゾール(0.48 g)を油状物として得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.28(3H，s)，3.43(3H，s)，3.75(3H，s)， 5.66(2H，s)，6.78-6.84(2H，m)，7.01(1H，s)， 7.26-7.45(5H，m)，7.81-7.85(2H，m) (+)-APCI/MS：352(M + H)⁺ 製造例７５３Ｍ臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(23.7 ml)溶液を、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル）−１−（４−メトキシベンジル）−３ −フェニルピラゾール(8.3 g)の無水テトラヒドロフラン(125 ml)溶液に、攪拌しながら５℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を０．５時間同じ条件下で攪拌し、飽和ロッシェル塩水溶液で処理した。析出物を濾別し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いてシリカゲル（ 160 ml)クロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを集め、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、５−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルピラゾール(4.88 g)を得た。融点：79-80℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1670，1600，1580，1500 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.51(3H，s)，3.75(3H，s)，5.71(2H，s)， 6.77-6.84(2H，m)，7.10(1H，s)，7.24-7.46(5H，m)， 7.80-7.85(2H，m) C₁₉H₁₈N₂O₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 73.41，H 6.00，N 9.01 実測値：C 73.82，H 5.89，N 9.02 (+)-APCI/MS：307(M + H)⁺ 製造例７６４−アセチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(0.1 g)および４８％臭化水素水溶液(1 ml)の混合物を、攪拌しながら３時間還流した。反応混合物に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４− アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(50 mg) を得た。融点：179-180℃ IR（Nujol）：3350，3150，1650，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.08(3H，s)，6.70-7.00(3H，m)， 7.10-7.55(6H，m)，9.55，9.74(total 1H，each s)，13.53(1H，s) C₁₇H₁₄N₂O₂・H₂Oの分析計算値： C 68.91，H 5.44，N 9.45 実測値：C 68.65，H 5.27，N 9.32 (+)-APCI/MS：279(M + H)⁺ 製造例７７４−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(0 .28 g)、イミダゾール(0.23 g)および無水テトラヒドロフラン(6 ml)の混合物に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(0.24 g)を室温で滴下した。４．５時間攪拌後、水を反応混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン(1:4)の混合物を用いてシリカゲル(30 ml)クロマトグラフィーに付すことにより、４− アセチル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−フェニルピラゾール(0.31 g)を油状物として得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：0.22(6H，s)，0.98(9H，s)，2.06(3H，s)， 6.90-7.00(1H，m)，7.05(1H，t，J=1.7Hz)， 7.16(1H，d，J=7.77Hz)，7.30-7.57(6H，m)，13.59(1H，s) (+)-APCI/MS：393(M + H)⁺ 製造例７８４−アセチル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５− フェニルピラゾール(0.22 g)、４−メトキンベンジルアルコール(0.105 ml)、トリフェニルホスフィン(0.22 g)および無水テトラヒドロフラン(3.3 ml)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.13 ml)を氷冷下で滴下した。１時間攪拌後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムおよびｎ−ヘキサン(3:1)の混合物を用いてシリカゲル(20 ml)クロマトグラフィーに付すことにより、４−アセチル−３−（３−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５ −フェニルピラゾールおよび４−アセチル−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルピラゾール (0.19 g)の混合物を油状物として得た。 IR（フィルム）：1670，1605，1580，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：0.18，0.24(total 6H，each s)， 0.96，0.99(total 9H，each s)，1.90，1.93(total 3H，each s)， 3.73(3H，s)，5.12，5.14(total 2H，each s)，6.59-7.37(13H，m) (+)-APCI/MS：513(M + H)⁺ 製造例７９１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液(9.85 ml)を、４−アセチル−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１− （４−メトキシベンジル）−５−フェニルピラゾールおよび４−アセチル−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルピラゾール(3.88 g)の無水テトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、攪拌しながら氷冷下で滴下した。０．５時間攪拌後、溶液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いてシリカゲル(80 ml)クロマトグラフィーに付すことにより粗生成物(2.86 g)を油状物として得、これをエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶することにより、４−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルピラゾール(1.28 g)を結晶として得た。融点：127-128℃ IR（Nujol）：1660，1600，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.91(3H，s)，3.70(3H，s)，5.09(2H，s)， 6.77-7.00(7H，m)，7.30-7.57(6H，m)，9.79(1H，broad s) C₂₅H₂₂N₂O₃・1/4H₂O の分析計算値： C 74.52，H 5.63，N 6.95 実測値：C 74.67，H 5.49，N 6.90 (+)-APCI/MS：399(M + H)⁺ 製造例８０４−アセチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルピラゾール(0.50 g)、２−フェニルエチルアルコール(0.24 ml)、トリフェニルホスフィン(0.53 g)およびテトラヒドロフラン(5 ml)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.32 ml)を氷冷下で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を溶出液としてｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、４−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３−〔３−（２−フェニルエトキシ）フェニル〕ピラゾールを油状物(0 .63 g)として得た。 IR（フィルム）：1710，1670，1610，1585，1515 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.89(3H，s)，3.02(2H，t，J=6.3Hz)， 3.68(3H，s)，4.18(2H，t，J=6.3Hz)，5.09(2H，s)， 6.79-7.59(18H，m) (+)-APCI/MS：503(M + H)⁺ 製造例８１無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.27 ml)を、４−アセチル−３−（３− ヒドロキシフェニル）−５−フェニルピラゾール、トリエチルアミン(0.50 ml) および無水１，２−ジクロロエタン(4 ml)の混合物に、１０℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。混合物を室温まで戻し、１８時間攪拌した。混合物を水およびクロロホルムに分配し、分離した有機層を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン(1:3)の混合物を用いてシリカゲル(40 ml)クロマトグラフィーに付すことにより油状物(0.21 g)を得、これを酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−アセチル−５−フェニル−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピラゾール(0.17 g)を得た。融点：135-136℃ IR（Nujol）：3160，3080，1630，1570 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.05(3H，s)，7.50-7.77(9H，m)，13.79(1H，s) C₁₈H₁₃Ｆ₃Ｎ₂O₄S・1/10 n-ヘキサンの分析計算値： C 53.32，H 3.46，N 6.69 実測値：C 53.22，H 3.13，N 6.84 (+)-APCI/MS：411(M + H)⁺ 製造例８２４−アセチル−５−フェニル−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピラゾール(0.58 g)、３−トリフルオロメチルフェニルホウ酸(0.5 1 g)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（49 mg）、トリエチルアミン(0.76 ml)および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6.1 ml)の混合物を、撹拌しながら１００℃で８時間窒素雰囲気下で加熱した。混合物を水および酢酸エチルに分配した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、真空濃縮した。残渣をトルエンおよびアセトン(20:1)の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより、４−アセチル−５−フェニル−３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニル〕ピラゾール(0.40 g)を油状物として得た。 IR（フィルム）：1660，1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.08(3H，s)，7.03-7.25(2H，m)， 7.40-7.90(9H，m)，7.95-8.15(2H，m)，13.69(1H，s) (+)-APCI/MS：407(M + H)⁺ 実施例１４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−メチルピラゾール(1.0 g)、グリオキシル酸一水和物(0.67 g)および１，２−ジメトキシエタン(3 ml)の混合物を２６時間還流した。溶媒を真空留去し、残渣に８０％ヒドラジン一水和物(2.2 ml) を加え、混合物を攪拌しながら１２５℃で２時間加熱した。エタノールを加え、生じた固体を濾取することにより、３，５−ジフェニル−１−メチル−４−（３ −オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(0.62 g)を得た。この固体(0.25 g)をエタノールから再結晶することにより、目的化合物(0.208 g)を白色結晶として得た。融点：270℃以上 IR（Nujol）：1670，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.82(3H，s)，6.73(1H，d，J=9.7Hz)， 7.00(1H，d，J=9.7Hz)，7.31-7.50(10H，m) C₂₀H₁₆N₄O・1/2H₂Oの分析計算値： C 71.20，H 5.08，N 16.61 実測値：C 70.98，H 5.09，N 16.53 (+)-APCI/MS：329(M⁺ + 1) 次の化合物（実施例２〜４）を実施例１と同様にして得た。実施例２５−（フラン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン −６−イル）−３−フェニルピラゾール融点：>270℃（DMF：H₂O） IR（Nujol）：1645，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.95-7.10(3H，m)，7.18(1H，d，J=3.6Hz)， 7.36-7.47(3H，m)，7.83-7.99(3H，m)，13.16(1H，m)， 13.55(1H，s) C₁₇H₁₂N₄O₂・1/2H₂O・1/10DMF の分析計算値： C 64.80，H 4.30，N 17.91 実測値：C 64.48，H 4.01，N 18.18 (+)-APCI/MS：305(M⁺ + 1)実施例３１−ベンジル−３，５−ジフェニル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール融点：229-231℃（AcOEt） IR（Nujol）：1670，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：5.33(2H，s)，6.72(1H，d，J=9.7Hz)， 7.01-7.51(16H，m)，12.99(1H，s)， C₂₆H₂₀N₄O・1/4H₂Oの分析計算値： C 76.36，H 5.05，N 13.70 実測値：C 76.48，H 5.01，N 13.97 (+)-APCI/MS：405(M⁺ + 1)実施例４３，５−ジフェニル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６− イル）−１−（フェネチル）ピラゾール融点：203-204℃（ACOEt） IR（Nujol）：1645，1585 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.10(2H，t，J=7.0Hz)， 4.24(2H，t，J=7.0Hz)，6.70(1H，d，J=9.7Hz)， 6.94(1H，d，J=9.7Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.07-7.12(2H，m)， 7.20-7.24(3H，m)，7.33-7.52(8H，m)，12.94(1H，s) C₂₇H₂₂N₄O・0.3-AcOEt・0.3-H₂Oの分析計算値： C 75.21，H 5.60，N 12.44 実測値：C 75.23，H 5.53，N 12.33 (+)-APCI/MS：419(M⁺ + 1)実施例５１−ベンジル−３，５−ジフェニル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(1.52 g)の無水テトラヒドロフラン(80 ml)溶液を、ナトリウム(0.9 5g)のアンモニア水（約100 ml)溶液に、１０分間かけて −７０℃以下で窒素雰囲気下に滴下した。１時間同じ条件下で攪拌後、反応混合物を室温まで戻した。混合物をエタノール(5 ml)で処理し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をエタノールから再結晶することにより、３，５ −ジフェニル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(0.61 g)を得た。融点：>260℃ IR（Nujol）：3150，1670，1590，1530 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.82(1H，d，J=9.7Hz)， 7.14(1H，d，J:9.7Hz)，7.32-7.62(11H，m)，13.09(1H，s) C₁₉H₁₄N₄O・EtOHの分析計算値： C 69.98，H 5.59，N 15.54 実測値：C 69.71，H 5.33，N 15.95 (+)-APCI/MS：315(M⁺ + 1) 次の化合物（実施例６〜８）を実施例１と同様にして得た。実施例６３−（３−メトキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾール融点：207-208℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1670，1585 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.74(3H，s)，6.84(1H，d，J=9.8Hz)， 6.90-7.10(3H，m)，7.15(1H，d，J=9.8Hz)， 7.20-7.50(6H，m)，13.13(1H，s)，13.60(1H，s) C₂₀H₁₆N₄O₂・1.1H₂O の分析計算値： C 68.99，H 5.26，N 60.09 実測値：C 68.67，H 4.73，N 60.07 (+)-APCI/MS：345(M + H)⁺ 実施例７３−（３−メチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾール融点：249-252℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1670，1590，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.31(3H，s)，6.82(1H，d，J=9.7Hz)， 7.12(1H，d，J=9.7Hz)，7.19-7.50(9H，m)，13.09(1H，s)， 13.56(1H，s) C₂₀H₁₆N₄O・1/2H₂Oの分析計算値： C 71.20，H 5.08，N 16.61 実測値：C 71.41，H 5.00，N 16.75 (+)-APCI/MS：328(M + H)⁺ 実施例８３−（３−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾール融点：211-213℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1680，1595，1545 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.85（1H，d，J=9.7Hz)， 7.16(1H，d，J=9.7Hz)，7.13-7.54(9H，m)，13.14(1H，s)， 13.72(1H，s) C₁₉H₁₃ClN₄O の分析計算値： C 65.43，H 3.76，N 16.06 実測値：C 65.09，H 3.67，N 16.12 (+)-APCI/MS：349(M + H)⁺，351(M + H)⁺ 実施例９３−（３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：259-262℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：3150，1670，1590，1530 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.83(1H，d，J=9.7Hz)，7.14(1H，d，J=9.7Hz)， 7.24-7.44(9H，m)，13.12(1H，s)，13.67(1H，s) C₁₉H₁₃FN₄O・1.6H₂Oの分析計算値： C 63.19，H 4.52，N 15.51 実測値：C 63.02，H 4.49，N 15.38 (+)-APCI/MS：333(M + H)⁺ 実施例１０３−（２−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：242-244℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：3200，1650，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.74(1H，d，J=9.8Hz)，6.93(1H，d，J=9.8Hz)， 7.30-7.70(9H，m)，12.88(1H，s)， 13.55，13.66(total 1H，each s) C₁₉H₁₃ClN₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 64.60，H 3.85，N 15.86 実測値：C 64.63，H 3.86，N 15.98 (+)-APCI/MS：349(M + H)⁺ 実施例１１３−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：>260℃（CHCl₃：AcOEt） IR（Nujol）：1670，1595，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.83(1H，d，J=9.7Hz)，7.12(1H，d，J=9.7Hz)， 7.43-7.48(9H，m) C₁₉H₁₃ClN₄O の分析計算値： C 65.43，H 3.76，N 16.06 実測値：C 65.55，H 3.79，N 15.83 (+)-APCI/MS：349(M + H)⁺ 実施例１２３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：231-233℃ IR（Nujol）：1680，1650，1590，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.84(1H，d，J=9.7Hz)，7.14(1H，d，J=9.7Hz)， 7.30-7.73(8H，m)，13.13(1H，s)，13.75(1H，s) C₁₉H₁₂Cl₂N₄O・1/2H₂Oの分析計算値： C 58.20，H 3.34，N 14.28 実測値：C 58.40，H 3.07，N 14.45 (+)-APCI/MS：383(M + H)⁺ 実施例１３３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：163-164℃（EtOH） IR（Nujol）：3150，3100，1675，1595，1560 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.86(1H，d，J=9.7Hz)，7.17(1H，d，J・9.7Hz)， 7.43-7.68(8H，m) C₁₉H₁₂Cl₂N₄O・1/2EtOH の分析計算値： C 56.62，H 4.04，N 13.20 実測値：C 57.03，H 4.03，N 12.98 (+)-APCI/MS：383(M + H)⁺ 実施例１４３−（２−メチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：>250℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：3200，1650，1590，1550 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.13(3H，s)，6.72(1H，d，J=9.7Hz)， 6.96(1H，d，J=9.7Hz)，6.93-7.52(9H，m)，12.94(9H，s)， 13.55，13.56(total 1H，each s) C₂₀H₁₆N₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 72.16，H 4.99，N 16.83 実測値：C 72.15，H 4.97，N 16.95 (+)-APCI/MS：329(M + H)⁺ 実施例１５３−（４−メチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：259-261℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1675，1590，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.32(3H，s)，6.82(1H，d，J=9.7Hz)， 7.11(1H，d，J=9.7Hz)，7.14-7.44(9H，m)，13.09(1H，s)， 13.57(1H，s) C₂₀H₁₆N₄O・1/3EtOHの分析計算値： C 71.98，H 5.27，N 16.30 実測値：C 72.24，H 4.97，N 16.11 (+)-APCI/MS：329(M + H)⁺ 実施例１６３−（３−エチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：211-213℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1680，1595，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.15(3H，t，J=7.5Hz)，2.59(2H，q，J=7.5Hz)， 6.81(1H，d，J=9.7Hz)，7.13(1H，d，J=9.7Hz)， 7.15-7.45(9H，m)，13.08(1H，s)，13.54(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O・1/3EtOHの分析計算値： C 72.74，H 5.6:3，N 15.66 実測値：C 73.12，H 5.47，N 15.30 (+)-APCI/MS：342(M + H)⁺ 実施例１７３−（４−メトキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：215-218℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1680，1600，1540，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.77(3H，s)，6.82(1H，d，J=9.7Hz)， 6.85-7.09(2H，m)，7.06(1H，d，J=9.7Hz)，7.35-7.44(7H，m)， 13.08(1H，s)，13.46(1H，s) C₂₀H₁₆N₄O₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 68.86，H 4.77，N 16.06 実測値：C 68.61，H 4.69，N 15.97 (+)-APCI/MS：345(M + H)⁺ 実施例１８３−（３−エトキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：214-215℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1680，1590，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.31(3H，t，J=6.9Hz)，3.90-4.10(2H，m)， 6.83(1H，d，J=9.8Hz)，6.86-7.02(3H，m)， 7.14(1H，d，J=9.8Hz)，7.17-7.44(6H，m)，13.11(1H，s)， 13.57(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O₂・0.18M-CHCl₃の分析計算値： C 66.97，H 4.82，N 14.75 実測値：C 67.16，H 4.79，N 14.25 (+)-APCI/MS：359(M + H)⁺ 実施例１９３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：183-185℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1680，1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.24(6H，d，J=6.0Hz)，4.54(1H，broad s)， 6.84(1H，d，J=9.7Hz)，6.86-7.14(3H，m)， 7.16(1H，d，J=9.7Hz)，7.19-7.44(6H，m)，13.12(1H，s)， 13.56(1H，s) C₂₂H₂₀N₄O₂の分析計算値： C 70.95，H 5.41，N 15.04 実測値：C 71.14，H 5.32，N 15.04 (+)-APCI/MS：373(M + H)⁺ 実施例２０３，５−ビス（３−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：240-242℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1690，1595 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.87(1H，d，J=9.7Hz)，7.18(1H，d，J=9.7Hz)， 7.33-7.54(8H，m)，13.19(1H，s)，13.83(1H，s) C₁₉H₁₂Cl₂N₄O・1/3EtOH の分析計算値： C 59.26，H 3.54，N 14.06 実測値：C 59.64，H 3.51，N 13.75 (+)-APCI/MS：383(M + H)⁺ 実施例２１３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：>250℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1680，1600，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.76(6H，s)，6.81(1H，d，J=9.8Hz)， 6.84-7.09(4H，m)，7.10(1H，d，J=9.8Hz)， 7.37(4H，d，J=8.7Hz)，13.08(1H，s)，13.35(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O₃・1/4H₂Oの分析計算値： C 66.57，H 4.92，N 14.79 実測値：C 66.21，H 4.85，N 14.82 (+)-APCI/MS：375(M + H)⁺ 実施例２２４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニル −３−〔３−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニル〕ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：115-116℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1680，1590，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.86(1H，d，J=9.8Hz)， 7.20(1H，d，J=9.8Hz)，7.30-8.10(13H，m)，13.12(1H，s)， 13.65，13.70(total 1H，each s) (+)-APCI/MS：459(M + H)⁺ 実施例２３３，５−ジフェニル−１−エチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：214-216℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1645，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.34(3H，t，J=7.2Hz)， 4.08(2H，q，J=7.2Hz)，6.71(1H，d，J=9.7Hz)， 7.00(1H，d，J=9.7Hz)，7.29-7.50(10H，m)，12.96(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 72.71，H 5.38，N 16.15 実測値：C 73.09，H 5.33，N 16.27 (+)-APCI/MS：343(M + H)⁺ 実施例２４１−イソブチル−３，５−ジフェニル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：186-187℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1670，1590 cm^ー1 NMR（CDCl₃，δ）：0.81(6H，d，J=6.7Hz)，2.17-2.40(1H，m)， 3.90(2H，d，J=7.4Hz)，6.68(1H，d，J=9.7Hz)， 7.86(1H，d，J=9.7Hz)，7.31-7.55(10H，m)，10.94(1H，s) C₂₃H₂₂N₄O・1/6AcOEt・1/5n-ヘキサンの分析計算値： C 74.23，H 6.61，N 13.93 実測値：C 74.60，H 6.71，N 14.03 (+)-APCI/MS：371(M + H)⁺ 実施例２５３，５−ジフェニル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６− イル）−１−ｎ−ペンチルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：160-161℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1645，1585 cm^-1 NMR（DMSO-d6，δ）：0.78(3H，t，J=6.5Hz)，1.12-1.19(4H，m)， 1.60-1.85(2H，m)，4.05(2H，t，J=7.3Hz)， 6.70(1H，d，J=9.8Hz)，7.00(1H，d，J=9.8Hz)， 7.29-7.49(10H，m)，12.96(1H，s) C₂₄H₂₄N₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 74.11，H 6.35，N 14.40 実測値：C 74.12，H 6.26，N 14.48 (+)-APCI/MS：385(M + H)⁺ 実施例２６１−ベンジル−５−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン −６−イル）−３−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：>250℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：1670，1590 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.32(3H，s)，5.39(2H，s)， 6.78(1H，d，J=9.8Hz)，6.96(1H，d，J=9.8Hz)， 7.19-7.51(10H，m)，11.84(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 72.71，H 5.38，N 16.15 実測値：C 72.98，H 5.40，N 16.43 (+)-APCI/MS：343(M + H)⁺ 実施例２７１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−３−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：153-155℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1660，1590，1550，1505 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.73(3H，s)，5.31(2H，s)， 6.82(1H，d，J=9.8Hz)，6.93(2H，d，J=8.6Hz)， 7.24(1H，d，J=9.8Hz)，7.26-7.44(7H，m)，8.21(1H，s)， 13.00(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O₂の分析計算値： C 70.38，H 5.06，N 15.63 実測値：C 70.37，H 5.07，N 15.49 (+)-APCI/MS：359(M + H)⁺ 実施例２８１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：203-204℃（ACOEt） IR（Nujol）：1650，1600，1590，1505 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.76(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66-6.86(4H，m)， 6.93-6.97(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.37-7.51(3H，m)， 7.96(1H，s)，11.35(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O₂・1/4H₂Oの分析計算値： C 69.50，H 5.14，N 15.44 実測値：C 69.44，H 5.21，N 15.05 (+)-APCI/MS：359(M + H)⁺ 実施例２９１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニル−３−〔３−（２−フェニルエトキシ）フェニル〕ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：249-253℃（AcOEt：EtOH） IR（Nujol）：1660，1650，1590，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.95-3.10(2H，m)，3.70(3H，s)， 4.10-4.21(2H，m)，5.24(2H，s)，6.68-7.06(9H，m)， 7.20-7.46(11H，m)，12.98(1H，s) C₃₅H₃₀N₄O₃・1/2H₂Oの分析計算値： C 74.58，H 5.54，N 9.94 実測値：C 74.75，H 5.53，N 9.95 (+)-APCI/MS：555(M + H)⁺ 実施例３０４−アセチル−３，５−ジフェニル−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(0.73 g)、グリオキシル酸一水和物(0.73 g)および無水１，２−ジメトキシエタン(7.3 ml)の混合物を３日間還流した。溶媒を真空留去し、残渣に８０％ヒドラジン一水和物(1.2 ml)を加え、混合物を攪拌しながら０．８時間還流した。水を反応混合物に加え、生じた固体を濾取した。固体をクロロホルムおよびメタノール(40:1)の混合物を用いてシリカゲル(20 ml)クロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを集め、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、３，５−ジフェニル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(0.15 g)を得た。融点：200-203℃ IR（Nujol）：1645，1580，1505 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.70(3H，s)，5.24(2H，s)， 6.71(1H，d，J=9.8Hz)，6.82-6.87(2H，m），6.98-7.04(3H，m)， 7.30-7.50(10H，m)，12.98(1H，s) C₂₇H₂₂N₄O₂・1.1-AcOEt の分析計算値： C 70.97，H 5.84，N 10.54 実測値：C 70.72，H 5.72，N 10.63 (+)-APCI/MS：435(M + H)⁺ 実施例３１１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニル−３−〔３−（２−フェニルエトキシ）フェニル〕ピラゾール(0.34 g)、アニソール(0.5 ml)およびトリフルオロ酢酸(1.1 ml) の１，２−ジクロロエタン(2.2 ml)溶液を攪拌しながら１０時間還流した。混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムおよび酢酸エチル(3:1)の混合物を用いてシリカゲル(20 ml)クロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを集め、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物から再結晶することにより、４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５− フェニル−３−〔３−（２−フェニルエトキシ）フェニル〕ピラゾール(0.12 g) を無色結晶として得た。融点：190-194℃ IR（Nujol）：1680，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.95-3.10(2H，m)，4.17(2H，d，J=6.9Hz)， 6.79-7.44(16H，m)，13.11(1H，s)，13.56(1H，s) C₂₇H₂₂N₄O₂の分析計算値： C 74.64，H 5.10，N 12.89 実測値：C 74.88，H 5.01，N 12.93 (+)-APCI/MS：435(M + H)⁺ 実施例３２４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−３−フェニルピラゾールを実施例３１と同様にして得た。融点：249-250℃（DMF：H₂O） IR（Nujol）：3180，1650，1585 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.84(1H，d，J=9.8Hz)，7.29-7.48(6H，m)， 7.85，8.16(total 1H，each s)，12.94(1H，s)， 13.26，13.38(total 1H，each s) C₁₃H₁₀N₄O の分析計算値： C 65.54，H 4.23，N 23.52 実測値：C 65.40，H 4.19，N 23.63 (+)-APCI/MS：239(M + H)⁺ 実施例３３３，５−ジフェニル−１−エチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(0.40 g)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（144 mg）、１８−クラウン−６（31 mg）および無水テトラヒドロフラン(10 ml)の混合物に、ヨードメタン(0.073 ml)を室温で加えた。室温で４時間攪拌した後、水を混合物に加えた。生じた固体を集め、エタノールおよび水(1:2)の混合液から再結晶することにより、３，５−ジフェニル−１−エチル−４−（２−メチル− ３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールの結晶(0.31 g)を得た。融点：129-130℃ IR（Nujol）：1645，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33(3H，t，J=7.2Hz)，3.49(3H，s)， 4.08(2H，q，J=7.2Hz)，6.76(1H，d，J=9.5Hz)， 6.99(1H，d，J=9.5Hz)，7.33-7.53(10H，m) C₂₂H₂₀N₄O の分析計算値： C 74.14，H 5.66，N 15.72 実測値：C 73.76，H 5.60，N 15.73 (+)-APCI/MS：357(M + H)⁺ 実施例３４３，５−ジフェニル−１−イソブチル−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールを実施例３３と同様にして得た。融点：126-128℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1655，1585 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.84(6H，d，J=6.7Hz)，2.15-2.38(1H，m)， 3.60(3H，s)，3.90(2H，d，J=7.4Hz)，6.65(1H，d，J=9.5Hz)， 6.80(1H，d，J=9.5Hz)，7.32-7.57(10H，m) C₂₄H₂₄N₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 74.11，H 6.35，N 14.40 実測値：C 74.28，H 6.34，N 14.32 (+)-APCI/MS：385(M + H)⁺ 実施例３５３，５−ジフェニル−４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−１−ｎ−ペンチルピラゾールを実施例３３と同様にして得た。油状物 IR（フィルム）：1645，1580 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.83(3H，t，J=6.5Hz)，1.18-1.29(4H，m)， 1.79-1.87(2H，m)，3.60(2H，s)，4.10(2H，t，J=7.5Hz)， 6.66(1H，d，J=9.5Hz)，6.81(1H，d，J=9.5Hz)， 7.34-7.57(10H，m) (+)-APCI/MS:399(M + H)⁺ 実施例３６３，５−ジフェニル−１−（４−メトキンベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(0.50 g)、カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド(140 mg)、１８−クラウン−６(30 mg)および無水テトラヒドロフラン(10 ml)の混合物に、ヨードメタン(0.12 ml)を室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルおよび水に分配した。分離した酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空留去することにより、３，５−ジフェニル−４−（２−イソプロピル−３−オキソ− ２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(0.47 g)を油状物として得た。 IR（フィルム）：1660，1600，1590 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.99(6H，d，J=6.6Hz)，3.77(3H，s)， 5.13(1H，sep，J=6.6Hz)，5.21(2H，s)，6.63(1H，d，J=9.5Hz)， 6.76-6.82(3H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.20-7.55(10H，m) (+)-APCI/MS：477(M + H)⁺ 実施例３７３，５−ジフェニル−４−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピラゾール(0.44 g) 、アニソール(0.9 ml)、トリフルオロ酢酸(2.2 ml)および１，２−ジクロロエタンの混合物を２時間還流した。溶媒を真空留去した後、溶出液としてｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル(25:1)の混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、３，５−ジフェニル−４−（２−イソプロピルー３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾール(0.19 g)を結晶として得た。融点：220-222℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3150，1640，1575，1560 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.08(6H，d，J=6.6Hz)， 5.11(1H，seq，J=6.6Hz)，6.81(1H，d，J=9.5Hz)， 7.04(1H，d，J=9.5Hz)，7.31-7.44(10H，m)，13．60(1H，s) C₂₂H₂₀N₄O・1/2H₂O の分析計算値： C 72.31，H 5.79，N 15.33 実測値：C 72.33，H 5.67，N 15.15 (+)-APCI/MS：357(M + H)⁺ 実施例３８３−（３−メトキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾール(0.22 g)、３０％臭化水素の酢酸(2 ml)溶液および４．８％臭化水素の水(2 ml)溶液の混合物を、攪拌しながら１６時間還流した。反応混合物を水で希釈し、２８％アンモニア水で塩基性にした。生じた固体を濾取し、これをエタノールおよび水の混合液から再結晶することにより、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾール(0.14 g)を得た。融点：>250℃（EtOH：H₂O） IR（Nujol）：3275，1650，1580，1550，1525 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.65-6.90(4H，m)，7.11-7.43(7H，m)， 9.44，9.64(total 1H，each s)，13.06(1H，s)，13.50(1H，s) C₁₉H₁₄N₄O₂・1/2H₂Oの分析計算値： C 67.25，H 4.46，N 16.51 実測値：C 67.53，H 4.11，N 16.59 (+)-APCI/MS：331(M + H)⁺ 実施例３９３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−５−フェニルピラゾールを製造例７７と同様にして得た。融点：167-172℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：3170，1680，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：0.16(6H，s)，0.95(9H，s)，6.84-6.89(3H，m)， 7.16-7.23(2H，m)，7.22-7.40(6H，m)，13.13(1H，s)， 13.71(1H，s) (+)-APCI/MS：445(M + H)⁺ 実施例４０１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−３−フェニルピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：161-163℃（CHCl₃：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1650，1595，1520，1505 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.69(3H，s)，5.65(2H，s)，6.85(2H，m)， 6.95-7.19(3H，m)，7.32-7.48(5H，m)，7.82-7.98(2H，m)， 13.30(1H，s) C₂₁H₁₈N₄O₂・0.6CHCl₃の分析計算値： C 60.33，H 4.36，N 13.03 実測値：C 60.04，H 4.31，N 12.91 (+)-APCI/MS：359(M + H)⁺ 実施例４１３，４−ジフェニル−１−（４−メトキシベンジル）−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ピラゾールを実施例１と同様にして得た。融点：221-223℃（AcOEt：ｎ−ヘキサン） IR（Nujol）：1650，1590，1505 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.71(3H，s)，5.40(2H，s)， 6.74(1H，d，J=9.8Hz)，6.85-6.92(3H，m)，7.10-7.39(12H，m)， 13.39(1H，s) C₂₇H₂₂N₄O₂の分析計算値： C 74.64，H 5.10，N 12.89 実測値：C 74.36，H 5.28，N 12.85 (+)-APCI/MS：435(M + H)⁺ 実施例４２５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−３−フェニルピラゾールを実施例３１と同様にして得た。融点：206-208℃（DMF：H₂O） NMR（DMSO-d₆，δ）：7.00(1H，d，J=9.8Hz)，7.12(1H，s)， 7.33-7.51(3H，m)，7.84(2H，d，J=7.0Hz)， 8.00(1H，d，J=9.8Hz)，13.48(1H，s)，13.58(1H，s) C₁₃H₁₀N₄O・H₂O の分析計算値： C 60.93，H 4.72，N 21.86 実測値：C 60.79，H 4.70，N 21.85 (+)-APCI/MS：239(M + H)⁺ 実施例４３３，４−ジフェニル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６− イル）ピラゾールを実施例３１と同様にして得た。融点：>250℃（CHCl₃：MeOH） IR（Nujol）：3240，1670，1650，1590，1550，1500 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.87(1H，d，J=9.9Hz)，7.16-7.30(11H，m)， 13.00(1H，broad s)，13.59(1H，broad s) C₁₉H₁₄N₄O・1/4H₂O の分析計算値： C 71.57，H 4.58，N 17.57 実測値：C 71.28，H 4.39，N 17.59実施例４４５−メチル−４−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン− ６−イル）−３−フェニルピラゾールを実施例５と同様にして得た。融点：223-225℃（AcOEt） IR（Nujol）：3170，1660，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.29(3H，s)，2.33-2.45(4H，m)， 7.39-7.52(5H，m)，10.75(1H，s)，12.91(1H，s) C₁₄H₁₄N₄O・1/10AcOEtの分析計算値： C 65.74，H 5.67，N 21.36 実測値：C 65.78，H 5.71，N 21.06 (+)-APCI/MS：255(M + H)⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/50 ＡＤＰＡ６１Ｋ 31/50 ＡＤＰＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 405/14 ２３１Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって、それぞれ独立して水素、低級アルキル、アル（低級）アルキル、複素環基、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール、Ｒ²は水素、低級アルキル、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、およびＲ⁴ は水素または低級アルキルを意味する）で表されるピラゾール化合物またはその塩。２．Ｒ¹およびＲ³が同一または異なって、それぞれ独立して水素；低級アルキル；フェニル（低級）アルキル；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、低級アルキルーシリルオキシ、フェニル（低級）アルコキシ、およびハロ（低級）アルキルを有していてもよいフェニルからなる群より選ばれる、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニルであり、Ｒ²が水素、低級アルキル、または低級アルコキシを有していてもよいフェニル（低級）アルキルであり、およびＲ⁴が水素または低級アルキルである請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。３．一般式（Ｉ’）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求の範囲第２項と同義である）で表される請求の範囲第２項記載の化合物またはその塩。４．Ｒ¹およびＲ³が同一または異なって、それぞれ独立してハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれる、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニルであり、およびＲ²およびＲ⁴が同一または異なって、それぞれ独立して水素または低級アルキルである請求の範囲第３項記載の化合物またはその塩。５．Ｒ¹およびＲ³がそれぞれ請求の範囲第４項と同義であり、およびＲ²およびＲ⁴がそれぞれ水素である請求の範囲第４項記載の化合物またはその塩。６．(1)一般式（ＩＩ）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はぞれぞれ請求の範囲第１項と同義である）で表される化合物またはその塩をピリダジノン環の形成反応に付すことにより、一般式（Ｉａ）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ請求の範囲第１項と同義である）で表される化合物またはその塩を得るか、 (2)一般式（Ｉｂ）：（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求の範囲第１項と同義であり、およびＲ^2aはアル（低級）アルキルを意味する）で表される化合物またはその塩をアル（低級）アルキル基の脱離反応に付すことにより、一般式（Ｉｃ）：（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求の範囲第１項と同義である）で表される化合物またはその塩を得るか、または (3)一般式（Ｉａ）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ請求の範囲第１項と同義である）で表される化合物またはその塩を、一般式： R^4a - X （式中、Ｒ^4aは低級アルキルを、およびＸは離脱基を意味する）で表される化合物と反応させることにより、一般式（Ｉｄ）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ請求の範囲第１項と同義であり、およびＲ^4aは前記と同義である）で表される化合物を得ることからなる請求の範囲第１項記載のピラゾール化合物またはその塩の製造方法。７．請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩を、医薬上許容しうる担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。８．人間または動物に請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩を投与することからなる虚血性心疾患、末梢血管疾患、脳虚血、片頭痛、糖尿病、うつ病およびパーキンソン病からなる群より選ばれる疾患の予防または治療方法。９．請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩の医薬としての使用。１０．請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩のアデノシンアンタゴニストとしての使用。１１．請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩を、医薬上許容しうる担体または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法。