JPH11507040A - 分散性微粉を処理する方法およびシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、凝集微粒子単位を含む凝集塊組成物およびその製造法および使用法を提供する。凝集塊組成物単位は平均粒子サイズが１μｍから５μｍの範囲の微粒子を含み、且つ通常は薬剤粉末を含有する。凝集塊単位の平均サイズは２００μｍから５００μｍの範囲であり、脆砕指数は約１０から６０の範囲である。

Description

【発明の詳細な説明】 分散性微粉を処理する方法およびシステム 発明の背景 １．発明の分野 本発明は一般に分配可能な微粉を処理するためのシステムおよび方法に関する 。さらに詳細には、本発明は、取扱を容易にするために、微粉薬剤を塊にする方 法およびシステムに関し、この塊は、肺注送や微粉から利益を受ける他の使用方 法の必要に応じて、容易に微粉に崩壊される。 患者への効果的に送り込むことは、成功する薬物療法の重要な態様である。様 々な注送経路が存在し、各々には独自の長所と短所がある。錠剤、カプセル剤、 エリキシル剤などの経口薬投与は、おそらく最も便利な方法であるが、多くの薬 剤は、吸収される前に消化管で分解される可能性がある。このような分解は、消 化管内のタンパク分解酵素によって速やかに分解される最新のタンパク薬の場合 に特に問題である。皮下注射は、タンパクの注送を含め、多くの場合、全身性薬 物注送に効果的な経路であるが、患者の評判はあまりよくない。インスリンなど 、１日に１回以上という頻繁なスケジュールで薬物を注射する必要性は、患者の 服用遵守不良の一因となる可能性がある。経皮注送、鼻腔内注送、直腸内注送、 膣内注送、肺注送を含め、様々な代替投与経路が開発されてきた。 本発明で特に興味深いものは、分散薬内の有効薬が肺の遠位領域（肺胞）に達 することができるように、患者による薬物分散薬またはエアゾールの吸入に頼る 肺薬物注送手順である。ある薬剤は肺領域を通って直接血液循環内に容易に吸収 されることが確認されている。肺注送は、他の投与経路では注送することが困難 な諸タンパクおよび諸ポリペプチドの注送に特に有望である。このような肺注送 は、肺疾患を治療するための全身注送と局所注送の両者に有効と考えられる。 肺薬剤注送（全身と局所の両者を含む）は、それ自身、液体ネブライザ、定量 吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末分散装置を含め、異なるアプローチによって行 うことができる。乾燥粉末分散装置は、乾燥粉末として容易に調剤し得るタンパ ク薬およびポリペチド薬の注送に特に有望である。そうではない多くの不安定な 諸タンパクおよび諸ポリペプチドは、単独で、または適当な粉末キャリヤと組み 合せて、凍結乾燥粉末またはスプレードライ粉末として安定に保存することが可 能である。 しかし、諸タンパクおよび諸ペプチドを乾燥粉末として注送できることは、あ る点で問題がある。多くのタンパク薬およびポリペプチド薬の投与量は、多くの 場合重要であるため、乾燥粉末注送システムはどれも、所期の薬剤の量を正確か つ精密に（繰り返し）注送できることが必要である。さらに、多くの諸タンパク および諸ポリペプチドは非常に高価であり、一般に１回量当たりで従来の薬剤の 何倍もかかる。それ故、薬剤損失を最小限に抑えて、肺の標的領域に乾燥粉末を 効率よく注送できることが重要である。 乾燥粉末薬を肺に効率よく注送するための例示的な乾燥粉末分散装置は、１９ ９４年９月２１日に提出された同時係属米国特許第出願番号第０８／３０９，６ ９１号に記載されており、その開示内容を、本明細書中で参考として援用する。 このような分散装置は、穴をあけられるふたまたは他の出入面を具有する容器内 に散薬を受けるように組み立てられる。この容器を装置内に入れ、給送管に容器 のふたを貫通させ、これを容器内への散薬の出入口とする。高速気流に、出口端 など、管の一部を通過させ、容器から、管を通って、流れている気流に粉末を引 き込み、患者に吸入されるエアゾールを形成する。 この発明で特に興味深いものは、このような装置によって注送すべき微粉の物 性であり、特に、微粉の流動性である。最も細かい粉末は流動性に乏しく、粉末 を処理しようとするとき、たとえば、粉末を移動させたり計量しながら供給しよ うとするとき、しばしば問題になり得る。たとえば、微粉薬剤の場合、流動性に 乏しいと、その後、粉末吸入器で使用するために粉末薬剤の単位量を容器に満た す時間が増加し、且つ／または確度が低下する。したがって、粉末流れの改善は 充填過程が成功する確率が上昇する。 微粉薬の流動性を改善するために、より容易な取扱特性および流動特性を有す る、粗い（２５μｍより大きい）ラクトース粒子など、より大きいキャリヤ粒子 と散薬を結合させるかまたは配合する配合法の使用を提唱した者もいる。しかし 、 キャリヤを使用すると、所与の用量を投与するために、より多量の分散薬を必要 とする薬剤の希釈や、配合物の含有量の一様性が劣る可能性を含め、様々な問題 が生じる。 流動性を改善するために提唱された別の方法は、微粉を結合させてより大きい サイズの凝集単位にする凝集によって、小さい粒子のサイズを増大する方法であ る。このような凝集単位は、低剪断粒状化、高剪断粒状化、ローラー圧縮または 乾燥粒状化、および押出しを含め、様々な方法で形成することができる。吸入粉 末を凝集単位に調剤することに関する１つの特別な関心事は、結果として得られ る凝集単位の脆砕性、すなわち、凝集単位が微粉に崩壊され得ることである。凝 集単位は十分に脆砕性でなければ、肺注送用に使用したとき、吸入器で十分に崩 壊することができない。吸入粉末を凝集単位に調剤することに関するもう１つの 特別な関心事は、得られる凝集単位のサイズである。凝集単位は、既存の吸入装 置で使用できるように、そのサイズ分布が狭くなくてはならない。たとえば、凝 集単位が大きすぎると、保持容器内に捕らえられて肺に注送されなくなる。 押出法は、低い圧力を使用して、特定のサイズ範囲の凝集単位を迅速に形成で きるため、他の凝集方法よりも有利である。押出方法では、微粉は結合液と呼ば れる液体で湿らせ、スクリーンを通過させて押出物を形成する。押出物を乾燥さ せて篩にかけ、この押出物を凝集単位に粉砕する。一般に、水、エタノール、グ リセリン、イソプロパノール、またはメタノールを結合液として使用する。この ような液体を使用する１つの特別な欠点は、タンパクのかなりの部分が、アルカ ノールに曝されると変性を受けやすいことである。アルカノール類および水は、 炭水化物や緩衝塩類など、粉末中の賦形剤も可溶化し得る。結合液によって可溶 化された賦形剤は、粒子間の強力な結晶性架橋形成を招き、その結果、凝集単位 が強化され、分散することが更に困難になる。 それゆえ、以上の理由および他の理由から、このような問題を克服するか大幅 に減少させる、微粉を凝集単位に凝集させるための改良されたシステムまたは方 法を提供することが望ましい。このシステムおよび方法は、吸入前に凝集単位の 粉砕を必要とする既存の乾燥粉末吸入器でこの凝集単位を使用できるように、凝 集単位は狭いサイズ分布で製造され、且つ高すぎもせず低すぎもしない、適切な 脆砕レベルを有することができなければならない。１つの態様では、粉末の親水 性成分または親油性成分と相互に作用しない結合液を用いて凝集塊粉末を製造す るためのシステムおよび方法を提供することが更に望ましいであろう。 ２．背景技術の説明 薬剤用乾燥粉末分散装置は、米国特許第４，１３７，９１４号、第４，１７４ ，７１２号、第４，５２４，７６９号、第４，６６７，６８８号、英国特許出願 第２，１５６，７３８号、欧州特許出願第８７８５００６０．２号およびＰＣＴ 出願第ＰＣＴ／ＳＥ９３／００３８９号、ＰＣＴ／ＳＥ９３／０１０５３号およ びＰＣＴ／ＤＫ９０／００００５号を含め、様々な特許書類に記載されている。 微粉化された水溶性物質を提供する方法は、欧州特許出願第９２８５００６２ ．８号に記載されている。 哺乳類にリポソームを投与するシステムは、欧州特許出願第８７８５０２７３ １号に記載されている。 米国特許第５，３７６，３５９号には、安定化させたエアゾール製剤を製造す る方法が記載されている。 英国特許第１，１５１，０１７号には、細かく分割された金属粉末を製造する 方法が記載されている。 Ｓ．Ｐ．Ｎｅｗｍａｎら、「Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａ ｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｕｒｂｕｔａｌｉｎｅ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｆ ｒｏｍ Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ，ａ ｎｅｗ ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ ｐｏｗｄｅ ｒ ｉｎｈａｌｅｒ」、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，１９８９，２：２４７−２ ５２；Ｓ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，「Ｈｏｗ ｔｏ ｕｓｅ ａ Ｒｏｔａｈａｌｅ ｒ」、Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌｄ，１９８６，６１：１１−１４を含め、様 々な出版物に様々な粉末吸入器が記載されている。 Ｄｒ．Ｇａｂｒｉｅ Ｍ．Ｈ．Ｍｅｅｓｔｅｒｓによる、「Ｎｏｔ ｓｏ ｄ ｕｓｔｙ」には、凝集により自由に流動する粉末の市場の需要が記載されている 。 ＬＣＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ， Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａの製品パンフレット微細粒 状化技術、およびＢＥＰＥＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉ ｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ^(c)１９９２の凝集：凝集法の評価には、凝集粒子の製 造方法が記載されている。 Ｅ．Ｍ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ」（抄 録）、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１１（１０），Ｓ−１５８，１９９５には、スプ レードライ粉末のエアゾール化について記載されている。 発明の概要 本発明は、微粒子の凝集単位を含む凝集塊組成物と共に、その製造方法および 使用法を提供する。「凝集単位」という用語は、多数の微粒子が合体して１個の 幾何学的形状を形成することを意味する。複数のこのような単位は、凝集単位と 呼ばれる。凝集単位は、互いに独立しており、集団により凝集塊組成物を形成す る。凝集単位の平均サイズは通常、５０μｍから６００μｍの範囲であり、好ま しくは約１５０μｍから５００μｍの間、さらに好ましくは２００μｍから５０ ０μｍの間であり、平均粒子サイズが１μｍから５μｍの範囲の微粒子を含む。 この方法で微粒子を凝集単位に形成すると、微粒子の流動性が改善され、その結 果、粒子の処理および取扱が容易になる。凝集塊組成物は、凝集単位の脆砕指数 （後述する）が約１０から６０の範囲になるような方法で形成される。好ましく は、粉末中の有効薬が肺の遠位領域に達することができるように、この粒子は、 患者が薬剤粉末を吸入する肺薬剤注送手順に有用な薬剤粉末を含む。好ましい薬 剤粉末としては、タンパク類、核酸類、炭水化物類、緩衝塩類、ペプチド類、他 の生体分子類、小分子薬剤などがある。薬剤粉末を凝集塊組成物に形成すること によって、吸入前に、薬剤をより容易に移動させたり計量したりすることができ 、同時に、患者の肺に注送することが必要なときに、容易に微粒子に崩壊するこ とができる。 本発明の１つの態様では、凝集単位になった微粒子を含み、その微粒子の平均 粒子サイズは１μｍから５μｍの範囲である凝集塊組成物が提供される。凝集単 位は、平均サイズが２００μｍから５００μｍ範囲であり、非水性溶剤結合液を 使用して形成される。薬剤粉末の炭水化物およびタンパクは一般に非水性溶剤に あまり溶解しないため、非水性溶剤を使用することが望ましい。粒子間の結晶性 架橋の形成が最小限に抑えられるように、低溶解度が望ましい。結晶性架橋を最 小限に抑えると、凝集単位は、必要に応じて微粉に崩壊することが可能になる。 多くの非水性溶媒は沸点も低く、したがって、蒸気圧が高いため、凝集単位から 容易に除去することができる。さらに、ほとんどの非水性溶剤は表面張力が低く 、したがって、粒子間に弱い結合を形成し、凝集単位は、必要に応じて微粒子に 崩壊することができる。さらに、若干の非水性溶剤は、タンパクを変性しない。 好ましい非水性溶剤としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン、ヘキ サン、オクタン、クロロホルム、塩化メチレン、フルオロカーボン類などがある が、この限りではない。 フルオロカーボン液は親油性化合物および親水性化合物を溶解しないため、凝 集単位の形成にフルオロカーボン液を使用することは特に好ましい。さらに、フ ルオロカーボン液の表面張力は低く、凝集単位の微粒子間に比較的弱い結合を形 成し、それ故、必要に応じて凝集単位は微粒子に容易に崩壊することができる。 さらに、フルオロカーボン液は蒸気圧が高く、それ故、凝集単位の形成中に粒子 から除去することが容易である。フルオロカーボン液は、多くの医薬製剤とも生 体適合性である。好ましいフルオロカーボン液としては、ペルフルオロデカリン およびペルフルオロオクチルブロミドなどがあるが、この限りではない。 本発明の別の態様では、密封内容積および貫通できる壁部分を具有する容器が 提供される。密封された内容積は、前述の凝集塊組成物の量である。凝集塊組成 物の量は、薬剤の単位投与量であることが好ましい。この容器は、凝集塊薬剤で 満たされるとき、患者の肺に注送するために凝集単位を微粒子に崩壊する容器か ら凝集塊組成物を引き出すために気流を使用する吸入装置に有用である。 本発明の１つの方法によれば、微粉が１μｍから５μｍの範囲の平均粒子サイ ズであることを特徴とする微粉凝集塊組成物をこのような容器に提供する。微粉 は、平均サイズが５０μｍから６００μｍの範囲、好ましくは約１５０μｍから ５００μｍの間、最も好ましくは２００μｍから５００μｍの間凝集単位に形成 される。容器の凝集塊組成物は、患者の肺に注送するための気流中に引き抜かれ 、その気流は凝集単位を実質的に完全に、すなわち、少なくとも３０％、好まし くは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７０％、微粒子に崩壊するの に十分な破壊力を有する。１つの特別な態様では、気流を、容器に挿入された管 を通して流すことによって、凝集塊組成物を引き抜く。 １つの態様では、十分な破壊力を提供するために、気流を音速で流す。別の態 様では、通常、最初に容器内に存在する凝集塊組成物の少なくとも５５重量％、 好ましくは少なくとも７０重量％、さらに好ましくは少なくとも９０重量％が、 患者の肺に注送するための気流に引き抜かれる。 本発明は微粒子を凝集させる方法を提供する。この方法によれば、微粒子の粉 末を結合液と結合させて、顆粒やペーストなど、湿潤塊を製造する。その後、湿 潤塊を小体積に分割し、乾燥させて結合液を除去すると、第一サイズ分布を有す る乾燥粉末凝塊集単位が生じる。次に、この乾燥粉末凝集塊単位を、約１０から ６０の範囲の脆砕指数を特徴とする第二サイズ分布を有するように調節する。 微粒子は、１μｍから５μｍの範囲の平均粒子サイズを有することが好ましい 。第二サイズ分布に調節するとき、乾燥粉末凝集塊単位は、５０μｍから６００ μｍの範囲の平均サイズを有することが好ましく、好ましくは約１５０μから５ ００μｍの間、最も好ましくは２００μｍから５００μｍの間の平均サイズを有 する。凝集単位は、実質的に全部、すなわち、約９０％以上が狭い分布範囲内に 分類される、すなわち、約±２５０μｍ以内、さらに好ましくは約±１５０μｍ 以内、最も好ましくは約±１００μｍ以内に分類される。 例示的な態様では、ペーストまたは顆粒を４０μｍから６５０μｍの範囲、さ らに好ましくは１５０μｍから５００μｍの範囲の穴を有するスクリーンを通過 させて押し出すことにより、ペーストまたは顆粒を小体積に分割する。好ましく は、この穴の幾何形状は円形であり、その結果、押出物の細長い円筒形部分が製 造される。押出物は、１５℃から４０℃の範囲の室温で乾燥させることが好まし い。押出物を乾燥する好ましい環境としては、乾燥空気を用いた強制対流を使用 したり、押出物を真空内に入れる方法などがある。凝集塊単位を第二サイズ分布 に調節するために、乾燥粉末凝集塊単位を篩にかけることが好ましい。場合によ っては、しばしば球状化と呼ばれる、球状幾何形を有するように乾燥粉末凝集単 位をさらに調節することができる。１つの態様では、容器内で凝集塊単位を回転 させることによって凝集塊単位を球状化する。 別の例示的態様では、好ましくは結合液は非水性溶剤であり、さらに好ましく はフルオロカーボンであって、微粒子は薬剤粉末を含むことが好ましい。薬剤粉 末に添加する結合液の量は、好ましくは粉末の表面積を基準にする。好ましくは 、フルオロカーボン液はペルフルオロデカリンであり、微粒子の平均粒子サイズ は１μｍから５μｍの範囲である。このような形状の場合、添加するフルオロカ ーボンの量は好ましくは微粒子１ｇ当たり０．５ｇから５ｇの範囲である。 図面の簡単な説明 第１図は、本発明による微粒子を凝集させる例示的な方法を示すフローチャー トである。 具体的な実施形態の詳細な説明 本発明は、凝集微粒子単位を含む凝集塊組成物と共に、その製造法および使用 法を提供する。凝集塊組成物は広く様々な用途で有用であるが、分散薬内の有効 薬が肺胞領域に達することができるように、患者による薬物分散薬の吸入に頼る 肺薬剤注送手順に最大の用途がある。 微粒子の取扱能力および処理能力を改良するために凝集塊組成物を提供する。 微粒子を合体させて凝集単位を形成することにより、粒子の流動性が改善される 。改善された流動性は、粒子の移動および計量を容易にするので望ましい。取扱 中および処理中は、微粒子を一緒に保持できるほど十分に強いが、必要に応じて 凝集単位を微粒子に崩壊することができ、通常は、分散の際に、肺に粒子を注送 するためのエアゾールに崩壊することができるほど弱い結合で微粒子を合体させ ることによって凝集単位を形成する。 本発明で使用される微粒子は、患者が吸入したとき、肺胞領域に効果的に注送 されるほど小さいサイズである。このような粒子は非常に細かく、通常は平均サ イズが１μｍから５μｍの範囲である。このようにサイズが小さいと粒子の取扱 および計量が困難になる。たとえば、ロートを通して粒子の移動がしばしば行わ れる。ロート内を移動するとき、粒子はしばしば凝集し、ロートを詰まらせる。 粒子を凝集塊にすることによって、流動性は改善され、粒子の移動が容易になる 。 本発明の好ましい形態では、粒子は薬剤粉末を含む。例示的薬剤粉末は、タン パク類、核酸類、ペプチド類、緩衝塩類、他の生体分子類等を含み、炭水化物な どのキャリヤ材料を含んでもよい。特に好ましい薬剤粉末は、粉末剤形で注送し たとき有効なことが証明されているインスリンである。 本発明の凝集単位は、好ましくは平均サイズが５０μｍから６００μｍの範囲 であり、さらに好ましくは約１５０μｍから５００μｍの間であり、最も好まし くは２００μｍから５００μｍの間である。このようなサイズであれば、粉末の 改良された取扱特性および流動性が得られる。さらに詳細に後述する通り、この ようなサイズは、吸入装置で使用したとき、凝集単位が有効でありうるほど十分 に小さい。流動性を更に改善するために、任意に、凝集単位は球状であってもよ い。凝集単位を形成するとき、実質的に全部、すなわち約９０％以上が狭いサイ ズ分布、すなわち約±２５０μｍ以内、さらに好ましくは約±１５０μｍ以内、 最も好ましくは約±１００μｍ以内に分類されることが望ましい。このような狭 いサイズ分布であれば、吸入器内で凝集単位を容易に分散させることができる。 微粒子を結合させて凝集単位にするために、結合液が使用される。結合液を粒 子に加えると、液体の表面張力により粒子は結びつく。湿っているとき、顆粒ま たはペーストが形成され、この粒子を所望の形状およびサイズを有する凝集単位 に形成または成形することができる。凝集単位を乾燥させて結合液を除去すると 、所望の形状の凝集単位が残る。 このようにして得られた凝集単位は、通常の取扱手順中および計量手順中、凝 集単位を保持させることができるほど強い一連の結合によってくっついている。 同時に、この結合は、必要に応じて凝集単位が微粒子に崩壊することができるほ ど弱く、すなわち、凝集単位は適当なレベルの脆砕性を有する。肺に注送される とき、微粒子に崩壊される凝集単位を有することが望ましい吸入装置では、脆砕 性が十分であることは特に重要である。本明細書中で使用する凝集単位の脆砕性 は、次の脆砕性試験で測定する。脆砕性試験では、明記された時間、特定の振動 数および振幅を使用して、一重ねの篩で凝集単位を振盪した後、凝集単位の摩砕 を測定する。 篩の積み重ねには、垂直に配置された７個のスクリーンが含まれる。各スクリ ーンは直径３インチで、隣接するスクリーンと１．２５インチ離れている。上か ら下の順序で、スクリーンのサイズは１０００μｍ、５００μｍ、４２５μｍ、 ３５５μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、および１５０μｍである。１５０μｍ未 満のスクリーンは、収集鍋である。脆砕性を試験するために、約０．４ｇから０ ．５ｇの範囲の量の凝集単位を計測して開始重量Ｗ１とする。計測した凝集単位 を１０００μｍのスクリーンに置き、振幅約１ｃｍ、振動数５Ｈｚで積み重ね全 体を２０分間振動させる。２０分後、振動を停止し、微粒子に崩壊されなかった 凝集単位を収集して重量を測定し、重量Ｗ２とする。微粉は鍋に収集されている か、スクリーンを被覆するかのいずれかであるため、凝集単位は、篩の積み重ね から注ぐことによって容易に収集することができる。最終重量Ｗ２を開始重量Ｗ １で割ると、微粒子に崩壊されなかった凝集単位の割合が得られる。パーセンテ ージの個々の数値を脆砕指数と呼ぶ。たとえば、脆砕試験を使用して凝集単位の ５０％が崩壊された場合、このような凝集単位の脆砕指数は５０となる。本明細 書中に記載の肺粉末吸入器に好ましい脆砕指数は約１０から６０の範囲である。 結合液は、凝集塊を固まらせるほか、粉末にしたとき、埃のレベル、言い換え れば生成物の損失を低減させる。この方式で、散薬の浪費が減少する。 例示的結合液としては非水性溶剤などがあり、好ましくは、フルオロカーボン 液であり、さらに好ましくはペルフルオロデカリンまたはペルフルオロオクチル ブロミドであり、最も好ましくはペルフルオロデカリンである。その他の例示的 非水性溶剤としてはトルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン、ヘキサン、オク タン、クロロホルム、および塩化メチレンなどがある。炭水化物およびタンパク は非水性溶剤にあまり溶解せず、その結果粒子間の結晶性架橋の形成が最小限に 抑えられるため、非水性溶剤の使用は好ましい。さらに、ほとんどの非水性溶剤 は表面張力が低く、凝集塊は、必要に応じてより容易に微粒子に崩壊することが できる。さらに、多くの非水性溶剤は沸点が低く、それ故、蒸気圧が高いため、 凝集塊から容易に除去することができる。さらなる形態では、若干の非水性溶剤 はタンパクを変性させない。 フルオロカーボン液は疎水性であり、炭水化物またはタンパクを溶解しないた め、フルオロカーボン液を使用することは特に好ましい。フルオロカーボン液は 疎油性でもあり、タンパクと相互に作用しない。さらに、フルオロカーボン液は 表面張力が低く、したがって粒子間に弱い結合を形成し、所望のレベルの凝集塊 の脆砕性が得られる。フルオロカーボン液は蒸気圧も高く、したがって凝集塊か ら容易に除去される。さらなる長所としては、フルオロカーボン液はフッ素を含 有しないため、オゾン層にやさしい。さらなる形態で、フルオロカーボン液は、 代用血液や撮像助剤など、ほとんどの医薬製剤と生物適合性である。適当なフル オロカーボン液は、ＰＣＲ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ），Ｓｉ ｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ），およ びＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａ ｕｋｅｅ，ＷＩ）を含め、様々な商業的供給者から市販されている。 通常、散薬の肺注送は、気流中で散薬を流動化させる吸入装置を使用し、患者 が吸入して薬剤を患者の肺に注送することによって遂行される。それ故、肺注送 前に、凝集単位を散薬に崩壊しなければならない。所望の脆砕性を凝集単位に与 えることによって、凝集単位を吸入器内で粉末剤形に崩壊することができる。こ の方式では、吸入器による肺注送を必要とするまで、散薬は、測定および取り扱 いに適した凝集塊剤形のままであり得る。 通常、凝集単位は、一般にブリスターパックまたはカートリッジと呼ばれる、 吸入器の単位用量容器に送られる。ブリスターパックの製造は医薬品包装技術で 周知であり、これ以上記述する必要はない。容器から凝集単位を引抜くために、 容器が吸入器内に保持されているとき、容器の壁に穴をあける。１９９４年９月 ２１日に提出された米国特許出願番号第０８／３０９，６９１号には、例示的な 吸入器が記載されており、その開示内容は参考文献として本明細書に既に援用さ れている。開口した容器で、凝集単位は、凝集単位を微粒子に崩壊するのに十分 な破壊力を有する気流に引抜かれる。所望の脆砕性を有するとき、凝集単位を崩 壊するのに必要な十分な剪断力を提供するのに十分な速度で気流を流すと、凝集 単位を微粒子に崩壊することができる。好ましくは、このような気流を音速で流 して十分な破壊力を提供する。任意に、凝集単位がブリスタパックに入っている とき、ブリスターパックに振動エネルギーを当ててもよい。ブリスタパック内に あるときに凝集単位を振動エネルギーに当てると、吸入器に引抜かれる前に、凝 集単位を微粒子に崩壊するのに役立つ。この方式で、より小さい脆砕指数を有し 、尚且つ肺注送手順に有用な凝集単位を製造することができる。 凝集単位は、実質的に完全に崩壊されなければならず、すなわち、患者が吸入 する前に、容器から引抜かれる凝集単位の少なくとも３０％、好ましくは少なく とも５０％、最も好ましくは少なくとも７０％が１μｍから５μｍに崩壊されて いる。凝集単位の脆砕指数が約１０から６０の範囲のとき、このような微粒子へ の分解が実現する。２００μｍから５００μｍの所望の平均サイズ範囲を有する とき、凝集単位は容器内部から実質的に完全に除去される（通常、少なくとも５ ５重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、さらに好ましくは少なくとも９０ 重量％）。より大きい凝集単位は、貫通した容器の壁の後ろに捕らえられる傾向 があるため、平均サイズ範囲が約６００μｍより大きい凝集単位が形成されると 、気流によって容器から除去される粉末の割合が低下する。 第１図を参照しながら、微粒子を凝集させる例示的方法を説明する。この方法 によれば、微粒子の粉末に結合液を加えると湿った粉末塊が生じる。好ましくは 、微粒子は平均粒子サイズが１μｍから５μｍの範囲の薬剤粉末であり、結合液 は非水性溶剤であり、好ましくはフルオロカーボン、さらに好ましくはペルフル オロデカリンである。顆粒またはペーストを混合して、結合液の一様な分布を確 実にする。混合後、顆粒またはペーストを押出して、顆粒またはペーストをより 小さい体積に分割する。顆粒またはペーストは、４０μｍから６５０μｍの範囲 、好ましくは約１５０μｍから５００μｍ、さらに好ましくは約２５０μｍから ４００μｍの穴を有するスクリーンを通して顆粒またはペーストを押すことによ り押出すことが好ましい。５００μｍ未満の穴を有する押出スクリーンは、当該 分野で周知の金属薄シートのメカニカルパンチング、放電、またはレーザードリ ルによって得ることができる。ペーストを押してスクリーンを通過させるとき、 押出物の細長い円柱部分が形成されるように、押出スクリーンの穴は、好ましく は幾何形状は円形である。 押出物を乾燥させて、押出物から結合液を除去する。２５０ｍｍＨｇから６５ ０ｍｍＨｇの範囲の真空を有し、チャンバ内の温度は１５℃から４０℃の範囲で ある真空チャンバに押出物を入れたり、または温度が約１５℃から４０℃の範囲 の乾燥空気を用いた強制対流によるなど、様々な方式で乾燥を遂行することがで きる。乾燥後、押出物を篩にかけ、押出物を凝集粒子単位に粉砕し、凝集粒子単 位をサイズで分類する。好ましくは、篩は、サイズが１５０μｍから１０００μ ｍの範囲の穴を有し、０．５Ｈｚから１０Ｈｚの範囲の周波数、約５ｍｍから５ ０ｍｍの範囲の振幅で振動させるか、あるいは、横方向運動および／またはタイ ル運動あるいは円回転と組み合せたタッピング作用によって振動を実施すること が可能である。 このようにして得られた凝集粒子単位は好ましくは５０μｍから６００μｍの 範囲、さらに好ましくは約１５０μｍから５００μｍの間、最も好ましくは２０ ０μｍから５００μｍの間の平均サイズを有する。必要に応じて、凝集粒子単位 を球状化過程にかけて凝集単位を球状化することができる。球状化によって凝集 粒子単位の流動性を改善することができるため、多くの場合、球状化は望ましい 。球状化は、金属容器またはガラス容器内で、凝集粒子単位を回転させることに よって行われる。 薬剤粉末に加える結合液の量は、以下の実施例に示す通り、一般に微粒子の表 面を基準にする。平均粒子サイズが１μｍから５μｍの範囲の微粒子と共にフル オロカーボン液を結合剤として使用するとき、加えるフルオロカーボンの量は、 好ましくは微粒子ｇ当たり０．５ｇから５ｇの範囲である。 本発明を、以下の非限定的実施例でさらに詳細に説明する。 実施例 重量が約０．５ｇから１０ｇの微粉を非水性溶剤と結合させて湿潤塊を形成し た。この湿潤塊を、スクリーンを通して押出した。このようにして得られた押出 物を室温で少なくとも１時間乾燥させ（強制対流によるか真空内で）、非水性溶 剤を除去した。乾燥した押出物を篩にかけると凝集単位が生じた。凝集単位のサ イズを測定して２００μｍから５００μｍの間に分類される割合を求めた。前述 の脆砕性試験に準拠して、凝集単位の最初の３バッチの脆砕性を測定した。凝集 単位の脆砕指数が１０から６０までの場合、結果を良好とした。残りのバッチの 凝集単位の脆砕性は、参考文献として既に援用されている米国特許出願番号第０ ８／３０９，６９１号に記載の装置でこの凝集単位を使用できれば、結果を良好 とした。異なる６種の微粉組成物の結果を下表１に示す。 前述の発明は、例示および実施例によってかなり詳細に記述してきたが、理解 を明瞭にするために、付属の請求の範囲内で幾らかの変更および修正することが 可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゴードン，マーク・エス アメリカ合衆国・94087・カリフォルニア 州・サニーベイル・サメドラ ストリー ト・1474 (72)発明者 リヨンズ，シャーリー・ダブリュ アメリカ合衆国・94063・カリフォルニア 州・レッドウッドシティ・イースト スト リート・159

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．粒子の平均粒子サイズは１μｍから５μｍの範囲であり、凝集単位の平均サ イズは５０μｍから６００μｍの範囲であり、凝集塊単位の脆砕指数は約１０か ら６０の範囲であることを特徴とする凝集単位を含む凝集塊組成物。 ２．粒子は薬剤粉末を含むことを特徴とする請求項１に記載の凝集塊組成物。 ３．薬剤はタンパク薬、核酸薬、ペプチド薬、緩衝塩薬、および炭水化物薬から 成る群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の凝集塊組成物。 ４．凝集単位は幾何学が球形であることを特徴とする請求項１に記載の凝集塊組 成物。 ５．凝集微粒子単位を含む凝集組成物であって、粒子の平均粒子サイズは１μｍ から５μｍの範囲であり、凝集単位の平均サイズは５０μｍから６００μｍの範 囲であり、凝集単位は非水性溶剤結合液を用いて形成されることを特徴とする凝 集塊組成物。 ６．非水性溶剤結合液はフルオロカーボン結合液を含むことを特徴とする、請求 項５に記載の凝集塊組成物。 ７．粒子は薬剤粉末を含むことを特徴とする請求項６に記載の凝集塊組成物。 ８．薬剤はタンパク薬、核酸薬、ペプチド薬、緩衝塩薬、および炭水化物薬から 成る群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の凝集塊組成物。 ９．フルオロカーボン結合液はペルフルオロデカリンおよびペルフルオロオクチ ルブロミドから成る群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の凝集塊 組成物。 １０．凝集塊は幾何学が球形であることを特徴とする請求項５に記載の凝集塊組 成物。 １１．密封内容積および貫通できる壁部分を具有する容器であって、請求項１ま たは請求項５のいずれかに記載の凝集塊組成物の量を収容できる容器。 １２．凝集塊組成物は薬剤粉末を含み、前記量は単位投与量であることを特徴と する請求項１１に記載の容器。 １３．流れている気流中に微粒子を分散させる方法であって、 平均粒子サイズが１μｍから５μｍの範囲の微粉の、サイズが５０μｍから６ ００μｍの範囲の凝集単位を含む凝集塊組成物が入っている容器を用意し、 凝集塊組成物をその容器から、凝集単位を実質的に完全に微粒子に崩壊するの に十分な破壊力を有する気流に引抜く ことを特徴とする方法。 １４．気流を音速で流して十分な破壊力を提供することを特徴とする請求項１３ に記載の方法。 １５．容器内に最初に存在する凝集塊組成物の量の少なくとも５５％が気流中に 引抜かれることを特徴とする請求項１３に記載の方法。 １６．引抜き工程は、容器に挿入された管を通過する気流を流すことをさらに含 むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。 １７．微粒子を凝集させる方法であって、 微粒子の粉末を結合液と結合させて顆粒またはペーストを製造するステップと 、 顆粒またはペーストを小体積に分割するステップと、 小体積を乾燥させて結合液を除去し、第一サイズ分布を有する乾燥粉末凝集塊 単位を製造するステップと、 約１０から６０の範囲の脆砕指数を特徴とする第二サイズ分布を有するように 乾燥粉末凝集塊単位を調節するステップと を含む方法。 １８．微粒子は１μｍから５μｍの範囲の平均粒子サイズを特徴とする請求項１ ７に記載の方法。 １９．分割工程は顆粒またはペーストを、４０μｍから６５０μｍの範囲の穴を 有するスクリーンを通して押出し、顆粒またはペーストを小体積に分割すること を特徴とする請求項１７に記載の方法。 ２０．穴は幾何形状が円形であり、顆粒またはペーストは細長い円筒形部分に押 出されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。 ２１．顆粒またはペーストは、１５℃から４０度の範囲の温度で乾燥されること を特徴とする請求項１７に記載の方法。 ２２．顆粒またはペーストは真空中で乾燥されることを特徴とする請求項１７に 記載の方法。 ２３．顆粒またはペーストは強制空気対流で乾燥されることを特徴とする請求項 １７に記載の方法。 ２４．調節工程は、乾燥粉末凝集塊単位を篩にかけて、乾燥粉末凝集単位を第二 サイズ分布に調節することを含む請求項１７に記載の方法。 ２５．５０μｍから６００μｍの範囲の平均サイズを特徴とする第二サイズ分布 を有するように乾燥粉末凝集塊単位を調節することを特徴とする請求項２４に記 載の方法。 ２６．第二サイズ分布はさらに乾燥粉末凝集塊単位の少なくとも９０％は互いの 約±２５０μｍ以内のサイズを有するサイズ分布を特徴とする請求項２５に記載 の方法。 ２７．球状幾何学を有するようにサイズ調節凝集単位を処理することをさらに含 む請求項１７に記載の方法。 ２８．処理工程は凝集塊単位を容器内で回転させて凝集塊単位を球状化させるこ とを含むことを特徴とする請求項２７に記載の方法。 ２９．結合液は非水性溶剤であり、微粒子は薬剤粉末であり、結合液の量は微粒 子の表面積に基づいて加えられることを特徴とする請求項１７に記載の方法。 ３０．結合液はフルオロカーボンであり、微粒子の平均粒子直径は１μｍから５ μｍの範囲であり、加えるフルオロカーボンの量は微粒子ｇ当たり０．５ｇから ５ｇの範囲であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。