JPH11504650A

JPH11504650A - アルファ−（置換アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール誘導体、その製造および抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH11504650A
Application number: JP8534075A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ポール・ダブルユー; リン，カー・エイチ; ストラム，ロバート・エム; ウルフ，リチヤード・エイ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1995-05-08
Filing date: 1996-04-16
Publication date: 1999-04-27
Also published as: US20030065186A1; NO975130L; ZA963483B; EP0871614A1; US20020016467A1; AU5486096A; NZ306319A; NO975130D0; MX9708612A; AR002293A1; NO309649B1; HUP9801254A3; TW412527B; US20050239834A1; IL118161A0; HUP9801254A2; KR19990008406A; US20040167169A1; CN1183769A; WO1996035667A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な置換されたピペリジン誘導体に関する。さらに特定すると、本発明は、式(Ｉ) （式中、R₁は-CH₃、-CH₂OH、-COOHまたは-COO-（C_1-6）アルキルであり、そしてＡは水素またはヒドロキシである）の置換されたフェニル４−置換されたピペリジノアルカノール誘導体、その立体異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物またはその医薬上許容しうる塩に関するものであり、これらは抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アルファ−（置換アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール誘導体、その製造および抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤としてのその使用発明の背景本発明は、新規なジフェニルメチルピペリジン誘導体に関する。さらに特定すると、本発明は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤として有用な４−ジフェニルメチルピペリジノブタノール誘導体に関する。発明の概要さらに特定すると、本発明は式(Ｉ) （式中、R₁は-CH₃、-CH₂OH、-COOHまたは-COO-(C_1-6)アルキルであり、Ａは水素またはヒドロキシである）の化合物、立体異性体、鏡像異性体、それらのラセミ混合物またはそれらの医薬上許容しうる塩に関する。さらに、本発明は、アレルギー反応の治療が必要な患者のアレルギー反応の治療方法を提供するもので、これは前記患者に、有効な抗アレルギーまたは抗ヒスタミン量の式(Ｉ)の化合物を投与することからなる。本明細書で使用する場合： (ａ) 「アルキル」の用語は、一価の基（-R）である。これには、表示した数の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素部分が含まれる。例えば、「C_1-6アルキル」の用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子（C_1-4アルキル）を有する、そしてさらに好ましくは１〜３個の炭素原子（C_1-3アルキル）を有する、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。この用語の範囲内に含まれるのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチル−２−ブチル等である。 (ｂ) -C(O)-または-CO-は、式のカルボニル基を表わす。 -COORの用語には、ＲがＨもしくはC_1-6アルキル部分、または好ましくはC_1-3 アルキル部分である、アルコキシカルボニル部分が含まれ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、その他が含まれる。また、ＲがＨ以外のものであるアルコキシカルボニルもまたエステルに相当するものと理解される。 (Ｃ) ピペリジノは、式の化合物を表わす。 (ｄ) 「ハロ」の用語は、ハロゲン、例えばフッ素原子、塩素原子、もしくは臭素原子、またはヨウ素原子を表わす。「医薬上許容しうる塩」の用語には、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、または燐酸、並びに有機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、２−アセチルオキシ安息香酸、もしくは有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸との反応によって誘導された酸付加塩が含まれる。もちろん、医薬の分野でよく知られている他の塩も利用することができる。また、「医薬上許容しうる塩」の用語には、水和物も含まれる。式(Ｉ)の化合物の立体異性体は、空間における原子の向きが異なるだけのこれらの化合物のすべての異性体についての一般的な用語である。これには、幾何（シス／トランス）異性体、互いに鏡像ではない、一つを超えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマーすなわちジアステレオ異性体）が含まれる。「鏡像異性体」の用語は、互いに鏡像であり、かつ同一ではなく、重ね合わせられない二つの立体異性体を意味する。「キラル中心」の用語は、四つの異なる基が結合している炭素原子を示す。R／Sの命名法は、IUPAC-IUB Joint Commissi on on Biochemical Nomenclature，Eur．J．Biochem．138：９〜37（1984）に記載されているようにして使用した。キラル物質には、ＲおよびＳ異性体が等量含まれる（この場合は、「ラセミ混合物」と称する）か、または含まれるＲとＳの異性体の量が等量ではない（この場合は、「光学活性」または「非ラセミ混合物」と称する）かのいずれかである。混合物は、当該技術分野で良く知られている慣用の標準的な方法、例えばキラル固定相上でのクロマトグラフィーによる分離、光学活性エステルの使用、この目的に使用する試薬によって形成された付加塩の分別結晶化(これは“E nantiomers，Racemates and resolutions”、J．Jacques，A．Collet，and S．H ．Wilen，Wiley(1981)に記載されている)、酵素分解等によって、分割または単離することができる。立体異性体の分割は、中間体または式(Ｉ)の最終生成物で実施する。「分割」の用語は、ラセミ混合物をその光学活性成分へ分離することである。さらに、鏡像異性体は、当業者に良く知られている、エナンチオ選択性または不斉合成を利用することによって製造することができる。「エナンチオ選択性」または「不斉」の用語は、光学活性形態の生成物を製造する能力を意味する。式(Ｉ)の化合物は、多様な立体異性体の配置で存在しうる。さらに、本発明の化合物には、個々の異性体または異性体の混合物として、種々の構造および立体異性体の配置にあるそれぞれの式(Ｉ)の化合物が含まれる。本発明の化合物は、種々の方法によって製造され、本発明のある化合物を使用すると、本発明の別の化合物が製造される。式(Ｉ)の化合物は、以下の、1981年３月３日発行の米国特許第4,254,129号、1 981年３月３日発行の米国特許第4,254,130号（これらは参照により本明細書に組み込まれている）に詳細に記載されている方法を使用して合成することができる。工程Ａ：フリーデルクラフツアシル化；工程Ｂ：アルキル化；工程Ｃ：還元スキーム１一般に、R₁が-CH₃、-COOH、-COO-（C_1-6アルキル）である式(Ｉ)の化合物は、以下の一般的スキーム１に従って合成することができる。工程ＡＺが水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである、構造(３) のω−ハロフェニルブタノン誘導体は、Ｚが水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである式(２)の適当なフェニル誘導体を、構造(６)ハロ−(CH₂)₃-C(= O)-B（式中、Ｂはハロまたはヒドロキシであり、ハロはCl、BrまたはＩである）の適切なω−ハロ化合物［これは、当該技術分野で知られているか、またはMeth oden der Organischen Chemie(Houden-Weyl，VII/2a Teil Ｉ，1973)；またはFr iedel-Crafts and related reactions(Interscience，New York，1963〜1964)（これらは参照により本明細書に組み込まれている）に開示されているフリーデルクラフツアシル化の一般的な条件下で、当該技術分野で知られている方法によって製造する］と反応させることによって製造することができる。反応は、溶剤、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ニトロメタン、１−ニトロプロパン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ｎ− ヘキサンもしくは二硫化炭素中で、または適切なルイス酸、塩化第二鉄、ヨウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウムおよび鉄の存在下で溶剤なしで実施するのが最も一般的である。さらに、好ましくは、反応は、溶剤として塩化メチレン、そして触媒として塩化アルミニウムまたは塩化鉄を使用して実施する。反応時間は1/2 時間〜25時間、好ましくは４〜10時間で変化し、そして反応温度は−15℃〜100 ℃、好ましくは−10℃〜20℃で変化する。構造(３)の対応するω−ハロフェニルブタノン誘導体は、水による急冷に続き、当該技術分野で知られている抽出で回収する。構造(３)のω−ハロフェニルブタノン誘導体は、当該技術分野で良く知られている方法、例えば結晶化および／または蒸留によって精製することができる。工程Ｂ式(５)のジフェニルメチルピペリジンオキソブチル誘導体は、米国特許第4,254,130号に記載されているように、式(３)のω−ハロアルキルフェニルブタノン誘導体（式中、ハロはCl、BrまたはＩであり、Ｚは水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである）を用いて、式(４)の４(α,α−ジフェニル) ピペリジンメタノールをアルキル化することによって得られる。アルキル化反応は、適切な溶剤中、適切な非求核性塩基の存在下で、場合により触媒量のヨウ素源、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で実施する。反応時間は４〜120時間で変化し、反応温度は約40℃〜溶剤の還流温度で変化する。アルキル化反応に適切な溶剤には、アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール；ケトン溶剤、例えばシクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン；炭化水素溶剤、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼンまたは塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドが含まれる。さらに好ましくは、水とキシレンのような炭化水素溶剤の混合物を使用する。アルキル化反応に適切な非求核性塩基には、無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンがあるが、また過剰の式(４)の４(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノールを使用することができる。式(Ｉ)の望ましい化合物は、所望の化合物または使用する還元剤に応じて、米国特許第4,285,954号に記載されているようにして製造したケトン(５)の還元による一段階で、またはケトン(５)の還元に続いて塩基性加水分解をする二段階、もしくは塩基性加水分解に続くケトン(５)の還元による二段階で、製造することができる。例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライドのような適切な還元剤を使用する、構造(５)（R₁は-CH₃または-COO-(C_1-6アルキル）の適切なジフェニルメチルピペリジンオキソブチル誘導体の還元は、低級アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、もしくはｎ−ブタノール中、または水性の低級アルコール溶液中で、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で実施し、そして反応時間は、約1/2時間〜８時間で変化する。好ましくは、反応は、還元剤としてホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化カリウムを使用し、メタノールまたはエタノールのようなアルコールの水溶液中で水酸化ナトリウムの存在下で実施する。他の適切な還元剤は、例えばリチウムトリ−ｔ −ブチルアルミニウムハイドライドおよびジイソブチルアルミニウムハイドライドである。これらの還元反応は、適切な溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で実施し、反応時間は約1/2時間〜８時間である。また、接触還元は、低級アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールもしくはｎ−ブタノール、もしくは酢酸またはそれらの混合物中で、適切な触媒、ラネーニッケルパラジウム、白金もしくはロジウム触媒の存在下で水素ガスを使用して、またはイソプロピルアルコール中でアルミニウムイソプロポキシドを使用することによって、構造(５)｛式中、R₁はCH₃または- COO-（C_1-6アルキル）である｝の適当なジフェニルメチルピペリジンオキソブチル誘導体から、構造(Ｉ)｛式中、R₁はCH₃または-COO-（C_1-6アルキル）である｝の適当なジフェニルメチルピペリジン誘導体を製造するのに使用することもできる。構造(Ｉ)｛式中、R₁はCH₃または-COO-（C_1-6アルキル）である｝のジフェニルメチルピペリジン誘導体については、接触還元よりも、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化カリウムを使用する還元が好ましい。さらに、例えば(＋)または(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランを使用して、構造(５)｛式中、R₁はCH₃または-COO-（C_1-6アルキル）である｝の適当なジフェニルメチルピペリジンオキソブチル誘導体をキラル還元すると、構造 (Ｉ)｛式中、R₁はCH₃または-COO-（C_1-6アルキル）である｝の対応する(Ｒ)または(Ｓ)−ジフェニルメチルピペリジン誘導体が得られる。他の適切なキラル還元剤は、(Ｒ)および(Ｓ)−オキサザボロリジン／BH₃、カリウム９−Ｏ−（1,2：5, 6−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコフラノシル）−９−ボラタビシクロ［3.3.1］−ノナン、(Ｒ)および(Ｓ)−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナンNB−Enantride、リチウム(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−2,2 ′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチルアルコキシアルミニウムハイドライド、( Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−2,2′−ジヒドロキシ−6,6′−ジメチルビフェニルボラン−アミン錯体、トリス[[（1S,2S,5R）−２−イソプロピル−５−メチル −シクロヘキサ−１−イル]メチル]アルミニウム、[[(1R,3R)−2,2−ジメチルビシクロ［2.2.1］−ヘプト−３−イル]メチル]ベリリウムクロライド、(Ｒ)−BIN AP−ルテニウム錯体／H₂および6,6′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−3,3′− ジメトキシ2,2′,4,4′−テトラメチル−1,1′−ビフェニルである。 R₁が-COO-(C_1-6アルキル)である化合物は、無機塩基で処理して加水分解して、対応するR₁が-COOHである式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体を得ることができる。例えば、加水分解は適切な非求核性塩基、例えば当該技術分野で知られているメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて実施することができる。当該技術分野で知られている別のエステル分解法には、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、エタノール中のシアン化カリウムおよび水性アルコール中の水酸化ナトリウムが含まれ、水酸化カリウムが好ましい。反応は典型的には、水性低級アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノールもしくはエチレングリコールまたはピリジン中、室温から溶剤の還流温度の範囲の温度で実施され、反応時間は約1/2時間から100時間である。 R₁が-CH₂OHである式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体は、R₁が-COOH または-COO(C_1-6アルキル)である対応する誘導体を還元することによって製造することができる。例えば、リチウムアルミニウムハイドライドまたはジボランのような適切な還元剤を使用する、R₁が-CH₂OHである、構造(５)の適当なジフェニル−メチルピペリジンオキソブチル誘導体の還元は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル溶剤中で、約０℃から溶剤の還流温度の範囲の温度で実施され、反応時間は約1/2時間から８時間である。さらに、式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体の(Ｒ)および(Ｓ)の異性体の各々は、当業者に良く知られ、かつ認められている技術または方法によって製造することができる。例えば、式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体の(Ｒ)および(Ｓ)異性体の混合物を、キラルクロマトグラフィーにかけ、各々の式(Ｉ)の(Ｒ)−ジフェニルメチルピペリジン誘導体および式(Ｉ)の(Ｓ)− ジフェニルメチルピペリジン誘導体を得る。さらに、式(５)のジフェニルメチルピペリジンオキソブチル誘導体および式( Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体の(Ｒ)および(Ｓ)の異性体の各々は、当業者に良く知られており、かつ認められており、“Enantiomers，Racemates， and Resolution”Jacques，Collet and Wilen，Wiley（1981）に記載されている技術および方法によって製造することができる。このような方法の一つには、式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体の( Ｒ)および(Ｓ)異性体混合物を適切なキラル酸と反応させて、対応する幾何異性体の酸付加塩混合物を得る方法が含まれる。構造(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン化合物の(Ｒ)−キラル酸付加塩および構造(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン化合物の(Ｓ)−キラル酸付加塩の各々は、再結晶によって得られ、構造(Ｉ)のキラル(Ｒ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物および構造(Ｉ)のキラル(Ｓ)− ジフェニルメチルピペリジン化合物の各々は、酸付加錯体からピペリジン窒素を除くために、構造(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン化合物の(Ｒ)−キラル酸付加塩および構造(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン化合物の(Ｓ)−キラル酸付加塩の各々を、塩基で処理して得られる。適切なキラル酸の例は、酒石酸(＋)、( −)、0,0′−ジベンゾイル酒石酸(＋)、(−)、0,0′−ジ−ｐ−トルイル酒石酸( ＋)、(−)、２−ニトロ−タルトラニル酸(＋)、(−)、マンデル酸(＋)、(−)、マレイン酸(＋)、(−)、２−フェノキシプロピオン酸(＋)、ヒドラトロープ酸( ＋)、(−)、Ｎ−アセチルロイシン(−)、(＋)、Ｎ−（α−メチル−ベンジル）スクシンイミド(＋)、(−)、Ｎ−（α−メチルベンジル）−フタルアミド酸(＋) 、(−)、カンファ−10−スルホン酸(＋)、３−ブロモ−カンファ−９−スルホン酸(＋)、(−)、カンファ−３−スルホン酸(＋)、キナ酸(＋)、(−)ジ−Ｏ−イソプロピリデン− ２−オキソ−Ｌ−グロン酸、ラサロシド(−)、1,1′−ビナフチル−2,2′−燐酸 (＋)、(−)、クロエステノンスルホン酸である。さらに、式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体の(Ｒ)および(Ｓ)異性体のそれぞれは、式(Ｉ)のジフェニルメチルピペリジン誘導体の(Ｒ)および(Ｓ)異性体の混合物を、適切な有機のキラルな酸と反応させて、対応するジアステレオマー酸エステルの混合物を得ることによって製造することができる。構造(Ｉ)の (Ｒ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物のキラルエステルおよび構造(Ｉ)の( Ｓ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物のキラルエステルのそれぞれは、再結晶またはクロマトグラフィーによって得られ、そして構造(Ｉ)のキラル(Ｒ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物および構造(Ｉ)のキラル(Ｓ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物のそれぞれは、構造(Ｉ)の(Ｒ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物のキラルエステルおよび構造(Ｉ)の(Ｓ)−ジフェニルメチルピペリジン化合物のキラルエステルを加水分解条件に付すことによって得られる。本発明に記載した化合物のそれぞれのヒドロキシル基は、場合により保護されたりまたは保護されていないものである。適切な保護基の使用についての選択は、当業者にはよく知られており、“Protective Groups In Organic Chemistry” ，Theodora W．Greene，Wiley(1981)に記載されて下り、これは参照により本明細書に組み込まれている。例えば、これらのヒドロキシ官能基の適切な保護基には、エーテル、例えばメチルエーテル、シクロヘキシルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、またはメトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、２−フェニルセレニルエチルエーテル、ｏ −ニトロベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、およびエステル、例えば酢酸エステル、レブリン酸エステル(CH₃COCH₂CH₂CO₂-)、ピバル酸エステル((CH₃)₃COO₂-)、安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸( メシトエート)エステル、メチルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、およびＮ−フェニルカルバメート、ホスフィネート、例えばジメチルホスホニルエステル（(CH₃)₂P(O)O-）、スルホネート、例えばメチルスルホネート、またはメシル（-OSO₂CH₃）またはトルエンスルホネートまたはトシル（-OSO₂C₆H₄-p-CH₃）が含まれる。構造(４)の４(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノールは、当業者には容易に入手でき、1981年３月３日の米国特許第4,254,129号、1981年３月３日の米国特許第4,254,130号、1981年４月25日の米国特許第4,285,958号、および1985年10 月29日の米国特許第4,550,116号に記載されている。式(２)の誘導体は、商業的に入手可能であるか、または当業者によって容易に製造される。別法として、当業者は1993年10月28日に発行されたPCT明細書WO 93／21156または1995年１月５日に発行されたPCT明細書WO 95／00480（これらは、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている方法を使用して式(Ｉ)の化合物を合成することができる。以下の実施例は、スキーム１に記載した典型的な合成を示している。これらの実施例は、説明するためだけのものであって、本発明の範囲を決して限定しようとするものではないことを理解すべきである。ここで使用したように、以下の用語は次の意味を有する。「ｇ」はグラムのことであり、「mL」はミリリットルのことであり、「bp」は沸点のことであり、「mp」は融点のことであり、「℃」は摂氏のことであり、「Pa」はパスカルのことであり、「μL」はマイクロリットルのことであり、「μg」はマイクログラムのことであり、そして「μM 」はマイクロモルのことであり、「TLC」は薄層クロマトグラフィーのことであり、「Ｍ」はモルのことであり、「Ｎ」はノルマルのことであり、「[α]_D ²⁰」は、１デシメートルのセル中で得られた20℃でのナトリウムのＤラインの比旋光度のことであり、「GC」はガスクロマトグラフィーのことであり、「R_f」は保持率のことであり、そして「RPM」は回転数／分のことである。実施例１４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１− ヒドロキシブチル−α−メチルフェニルアセテート工程１：エチル２−フェニルプロピオン酸エステル冷却器および上部に硫酸マグネシウムの乾燥管を取り付けた丸底フラスコに、２−フェニルプロピオン酸(1.51モル、226ｇ)、濃硫酸（3.32ｇ、0.033モル）および無水エタノール（１Ｌ）を装填した。得られた溶液を還流下で22.5時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、油状物(277ｇ)を得た。油状物に１リットルの新しいエタノールを加え、得られた溶液を還流下でさらに19.6時間加熱した。周囲温度で反応物にナトリウムエトキシド（エタノール中21重量％、30mL）を添加した。次いで、pHを僅かに酸性にするために氷酢酸を添加した。吸引濾過によってスラリーから固体を除去した。ロータリーエバポレーターで真空下で濾液を濃縮した。残留物にヘプタン(400mL)を加え、痕跡量のエタノールを除去するため真空下でこの溶液を濃縮してエチル２−フェニルプロピオン酸エステルを油状物として得た（276.7ｇ）。工程２：エチル４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α−メチルフェニルアセテート上部に硫酸マグネシウムの乾燥管を有する冷却器を具備した丸底フラスコに、塩化アルミニウム(458ｇ、3.44モル)および塩化メチレン(200mL)を装填した。得られたスラリーを250 RPMで撹拌し、氷／水浴を用いて２℃に冷却した。冷たいスラリーに、４−クロロブチリルクロリド(210mL、1.87モル)、および塩化メチレン（20mL）を、スラリーの温度を15℃未満に保つように40分間にわたって添加した。スラリーを再び２℃に冷却し、エチル２−フェニルプロピオン酸エステル (276.7ｇ、 1.55モル)を、滴加ロートによって、溶液の温度を15℃未満に保つように添加した。塩化メチレン(100mL)を添加してすすいだ。溶液を80分間にわたって周囲温度に上昇させた。溶液を3.3時間にわたって22から42℃に加熱した。氷(1.5kg)を４Ｌビーカー中に置いた。メチレン反応物の約半分(500mL)を撹拌しながらこの氷に注加した。10分間撹拌して、第二の容積の塩化メチレン(100mL )を添加した。粗い焼結ガラスロート上で濾過助剤のパッドを通して吸引して有機および水溶液を濾過した。有機相と水性相を分離し、塩化メチレン(200mL)を用いて水性相を抽出した。有機相に塩化メチレンを加えた。急冷していない塩化メチレン溶液のもう半分を同様に処理した。合した有機層を真空下、90℃までで25mmHg(3.33kPa)で濃縮し、茶色の油状物および固体（465.4ｇ）を得た。混合物にエタノール(300mL)を添加した。得られた溶液を、オーバーヘッド撹拌器、還流冷却器（上部に乾燥管を有する）およびガス噴霧管を具備した丸底フラスコ中に入れた。撹拌した溶液中に無水塩化水素 (22.25ｇ、0.61モル)を噴霧した。溶液を撹拌しながら、3.75時間にわたって、5 6℃に加熱した。56℃で、溶液にナトリウムエトキシド(無水エタノール中21重量％；835ｇ、2.58モルナトリウムエトキシド)を100分間かけて添加した。得られた液体／固体スラリーを52℃で15分間加熱した。溶液を氷／水浴で20℃未満に冷却した。スラリーに氷酢酸(25.5mL、0.445モル)（同容量の水で希釈したアリコートのpHは5.0〜5.2である）を添加した。ヘプタン(250mL)を添加し、スラリーを周囲温度で一夜放置した。粗い焼結ガラスロート上で濾過助剤のパッドを通して吸引して濾過した。濾過ケークをヘプタン／無水エタノール(400mL、2/1(v/v))で洗浄した。合した濾液を濃縮して、ロータリーエバポレーター上で、110 mmHg(14.3kPa)で95℃までの温度で洗浄した。突沸ガードおよびクライゼンヘッドを通して、精留することなく１mmHgの真空で残留物をフラッシュ蒸留した。40 〜175℃のオーバーヘッド温度で蒸留物を集め、淡黄色油状物(346.7ｇ)を得た。蒸留ポットを廃棄した。このようにして製造した油状物を、エチル３−および４ −（シクロプロピルカルボニル）−α−メチルフェニルアセテートとして、直径１インチ、長さ53インチの、316ステンレス鋼High Goodloe 773を充填したカラムを通して、真空下でフラッシュ蒸留して精製した。146〜147℃のオーバーヘッド温度で、所望のパラ誘導体のエチル４−（シクロプロピルカルボニル）−α− メチルフェニルアセテート（95.9ｇ）を集めた。エチル４−（シクロプロピルカルボニル）−α−メチルフェニルアセテート(7 3.89ｇ、0.300モル)、混合キシレン（400mL）および無水エタノール（90mL）を、オーバヘッドパドル撹拌器、末端が熔融されたガス噴霧管および硫酸マグネシウム乾燥管を有する還流冷却器を具備した丸底フラスコ中に入れた。レクチャーボトルからの塩化水素ガス(36.68ｇ、1.061モル、無水99％)を撹拌した溶液中に 15分間にわたって噴霧した。ガス噴霧管をガラス栓に置き換えた。溶液を撹拌しながら加熱して、温度を45分で40〜79℃に上昇させた。温度をさらに15分79℃に維持した。還流冷却器を、冷却器および温度計を有する簡単な蒸留ヘッドと交換した。オーバーヘッド温度(80〜138℃)で蒸留し集めた。黄色の溶液を周囲温度に冷却させ、ロータリーエバポレーターで12mmHg（1.6kPa）で75℃までの温度でキシレン溶剤を除去し、エチル４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α−メチルフェニルアセテート（87.4ｇ）が黄色固体として残った。工程３：エチル４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル−α−メチルフェニルアセテート水冷還流冷却器および出口に硫酸カルシウムを充填した乾燥管を具備した一つ口丸底フラスコ中、キシレン（27mL）中の４(α,α−ジフェニル)−ピペリジンメタノール（15.8ｇ、59.0ミリモル）の溶液に、エチル４−（４−クロロ−１− オキソブチル）−α−メチルフェニルアセテート(7.6ｇ、26.9ミリモル)を添加した。反応物を140℃で5.5時間撹拌し、加熱した。スラリー反応物を周囲温度に冷却し、キシレン（15mL）を加えた。希釈したスラリー反応物を50℃に加熱し、氷酢酸（1.52ｇ、25.3ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度に冷却し、吸引濾過した。濾過ケークをキシレン（25mL）で洗浄し、濾過洗浄液を最初の濾液に加えた。濾液を周囲温度で撹拌し、37％塩酸水溶液（3.02ｇ、30.6ミリモル）を70分間にわたって添加し、粘稠な固体／液体スラリーを得た。スラリーに無水２Ｂエタノール（３mL）を添加し、得られたスラリーを10分撹拌した。吸引濾過により固体を集め、濾過ケークを新しいキシレン（20mL）およびヘプタン（10mL）で洗浄した。真空オーブン中47℃で、濾過ケークを一夜乾燥し、粗エチル４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α−メチルフェニルアセテート11.05ｇを淡褐色固体として得た。このようにして製造した４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α−メチルフェニルアセテートを実施例４、工程３に記載した手法に従って還元し、対応するエチル４−（４−クロロ−１−ヒドロキシブチル）−α−メチルフェニルアセテートを得た。実施例２４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１− ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニル酢酸メタノール（30mL）、50％水酸化ナトリウム水溶液（4.30ｇ、53.8ミリモル）および水(3.5ｇ)の溶液に、エチル４−［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α−メチルフェニルアセテート（6.00ｇ、10.5ミリモル）を添加した。還流下で1.75時間加熱した。形成した固体は、水（６mL）を添加することによって溶解した。反応物を41℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（0.22ｇ、5.82ミリモル）を添加した。反応物を40℃で1. 83時間撹拌した。溶液にアセトン(1.65mL、22.5ミリモル)を添加し、40℃で0.5 時間そして周囲温度で一夜撹拌した。溶液を32℃に加熱し、溶液のpHを2.0に下げるために、37％塩酸水溶液（6.66ｇ、67.6ミリモル）と５％塩酸水溶液（7.10 ｇ、9.7ミリモル）を添加した。水（24ｇ）を添加し、得られた溶液を37℃に加熱した。溶液をゆっくりと−20 ℃に冷却し、吸引濾過により固体を集めた。濾過ケークを冷水（10mL）で洗浄し、これを真空下52℃で70分間乾燥し、４−［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α−メチルフェニル酢酸水和物を白色固体（5.85ｇ）として得た。このようにして得た水和物（5.00ｇ）をアセトン（15mL）および水（0.56ｇ）の溶液に添加した。ほとんどすべての固体が溶解するまで、周囲温度で混合物を撹拌した。濾過助剤をとおして吸引して溶液を濾過し、透明な溶液を得て、アセトン（２mL）ですすいだ。アセトン（13mL ）を用いて、濾液を一つ口丸底フラスコに移した。還流下で撹拌および加熱した。還流している溶液に酢酸エチル（30mL）をゆっくりと加え、酢酸エチル12mLを添加した後に第二の液相が現れた。液体／液体混合物を周囲温度で一夜撹拌した。混合物を還流下で一時間再加熱し、40℃に冷却した。上清の溶剤相をピペットで除去した。新しいアセトン（30mL）を添加し、還流下で溶液を加熱した。還流している溶液に酢酸エチル（30mL）を45分間にわたって添加した。スパーテルで固体を粉砕した。得られたスラリーを還流下でさらに１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。吸引濾過により固体を集めて、濾過ケークを酢酸エチル(10mL) で洗浄した。真空オーブン中55℃で濾過ケークを乾燥し、一夜空気中に解放して乾燥して、無水４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニル酢酸を白色固体として得た（3.09ｇ、63％）。実施例３４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１− ヒドロキシブチル］−２−メチルフェネチルアルコールテトラヒドロフラン（60mL）中のリチウムアルミニウムハイドライド（18ミリモル）の懸濁液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（50mL）中のエチル４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニルアセテート（４ミリモル）の懸濁液を添加した。混合物を撹拌し、還流下で約３時間加熱し、テトラヒドロフラン（30mL）を添加した。還流下で４時間加熱し、一夜放置した（約16時間）。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、水(２mL)、次いで水酸化ナトリウム(10％、２mL)、水（２mL）および硫酸ナトリウム（４ｇ）の水溶液を注意深く添加した。混合物を50〜55℃に昇温させ45分間撹拌し、濾過して固体を得、そしてそれをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶させ、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル） −１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−２−メチルフェネチルアルコールを得た。実施例４、５および６エチル４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ −１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニルアセテート、４−［４−［４− （ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニル酢酸、および４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１− ヒドロキシブチル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアルコールは出発物質として、２−フェニルプロピオン酸の代わりに２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を使用して、上記実施例１、２および３に従って、当業者により製造することができる。ヒドロキシ基は、保護することができ、さらに好ましくはメトキシメチルエーテル基を使用する。２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸アセテートは、Sedgeworth らによってJ．Chem．Soc．Perk T1(12)、2677〜2687(1985)（これは参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている方法に従って当業者により製造することができる。エチル２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酢酸エステルは、さらに脱保護され、“Protective Groups In Organic chemistry”（これは参照により、本明細書に組み込まれている）に開示されている当該技術分野でよく知られている方法に従って加水分解される。実施例７４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１− （４−イソプロピルフェニル）ブタノール工程１：１−クロロ−４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノン窒素バブラーを具備した丸底フラスコ中で、塩化アルミニウム(501.52ｇ、3.7 6モル)および塩化メチレン（1.4L）を撹拌した。得られたスラリーを氷／エタノール浴で−10℃に冷却した。スラリー溶液の温度を−３℃未満に保つようにして、４−クロロブチリルクロリド（546.05ｇ、3.87モル）を45分間にわたって添加した。得られた溶液を−10℃に冷却し、溶液の温度を−10℃付近に維持しながら、80分かけてクメン（477mL、3.43モル）を添加した。氷（１kg）を入れた４Ｌビーカー中に、撹拌しながら、上記メチレン溶液の約半分を注いだ。混合物を約30分撹拌した。有機相および水性相を分離した。有機相を水(500mL)、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液１％溶液(500mL)で洗浄した。急冷していないもう半分の塩化メチレン溶液を同様にして処理した。有機相を合して、真空下で濃縮した。1.3Ｌの塩化メチレン溶液を集めた後、イソプロピルケトンの乾燥を完了するために、残留物にヘプタン(400mL)を添加した。真空下でヘプタンを除去し、黄色の油状物を得た。この油状物にメタノール(700mL)を添加し、溶液を−20℃で16時間貯蔵した。デカンテーションにより、形成した固体を上清から分離した。ヘキサン(100mL)を添加し、ヘキサンスラリー中の固体を粉砕した。吸引濾過によりスラリーを集めて、濾過ケークをヘキサン（300mL ）で洗浄した。濾過ケーク固体を真空下(１mmHg、0.13kPa)、周囲温度で乾燥して、１−クロロ−４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノン（561.43ｇ、73％）を得た、工程２：４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタノン窒素バブラーを具備した丸底フラスコ中で４(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール塩酸塩(131.0ｇ、0.43モル)、炭酸カリウム（71.3ｇ、0.52モル）および水（200.0ｇ）を撹拌した。温キシレン(70mL)中の１−クロロ−４−（４− イソプロピルフェニル）ブタノン(129.3ｇ、0.58モル)の溶液を混合物に添加した。キシレン（70mL）を添加してすすいだ。混合物を、300rpmで80℃に30分間加熱し、次いで１時間300rpmで100℃に、次いで200rpmで18時間加熱した。キシレン(150mL)を添加し、得られた混合物を92℃で２時間撹拌した。混合物を押さえて、底の水性相を除去した。有機相を３回、各140mLの水で洗浄し、毎回、撹拌中に90℃より上に加熱し、押さえ、そしてデカントした。蒸留ポット中に約180mLのキシレンを残して、大気圧で蒸留してキシレン溶剤を一部除去した。溶液を40℃に加熱し、ヘプタン(400mL)を添加した。溶液を−20℃で18時間貯蔵し、液体／固体スラリーを得た。固体を吸引濾過により集めて、ヘプタン(400 mL)で洗浄した。固体を真空下(１mmHg、0.13kPa)、周囲温度で乾燥し、４−［４ −［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタノンを白色粉末として得た（179.16ｇ、0.39 モル、91％）。工程３：４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタノールエタノール／水の溶液（126mL、90／10）に、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタノン(22.78ｇ、50ミリモル)を添加した。還流下で、溶液を撹拌し、加熱した。ホウ水素化ナトリウム(12％、24.4ミリモル)および水酸化ナトリウム（40％）の水溶液を添加した。追加の水(10mL)ですすいだ。添加を完了した後、還流下でさらに25分加熱した。還流している溶液に水（84ｇ）を添加した。混合物をゆっくりと周囲温度に冷却させた。白色の固体を吸引濾過により集めて、濾過ケークを周囲温度で水（60mL）および92℃で水(115mL)を用いて洗浄した。固体を三日間、空気にあてて乾燥させ、21.76ｇ得た。得られた化合物（21.00ｇ）を、エタノール／水(150mL、90／10)溶液と一緒に、エルレンマイヤーフラスコ中に入れた。溶液を加熱して還流させ、次いで溝付きフィルター紙を通してホットポリッシュ濾過した。フィルター紙を熱エタノール水(25mL、90／10)で洗浄した。ろ液を合して、500mL一つ口丸底フラスコに移した。還流下で加熱した。水（36mL ）を添加し、いくらか固体を得た。還流している混合物に無水エタノール（30mL ）を加え、ほとんどすべての固体を溶解した。混合物を周囲温度、次いで氷／水浴の温度に冷却させた。得られた白色固体を吸引濾過により集め、濾過ケークをエタノール／水（20mL 、50／50）で洗浄し、次いで冷エタノール／水（24mL、50／50）で洗浄した。固体を一夜空気にあてて乾燥し、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタノール17.50 ｇ（77％）を得た。実施例８４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −（４−イソプロピル−３−ヒドロキシフェニル）ブタノールは、上記実施例７の方法に従うが、クメンの代わりに出発物質として３−イソプロピルフェノールを使用して、当業者により製造することができる。ヒドロキシ基は保護することができ、さらに好ましくは−ｏ−メトキシメチル基を使用する。３−イソプロピルフェノールは商業的に入手可能である。本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤として有用であり、これは1981年３月３日発行の米国特許第4,254,129号および1981年３月３日発行の同第4,254,130号にさらに詳細に記載されている。化合物は、単独で、または医薬上許容しうる担体もしくは賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は、選択する化合物の溶解性および化学的性質、選択する投与経路、および標準的な製薬上のプラクチスによって決定される。本発明の化合物はそれ自体で有効であるが、安定性、結晶化の都合、溶解性をたかめる等の目的のためには、それらの医薬上許容しうる酸付加塩の形態で処方し、投与することができる。本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、例えば皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹膜内に、鼻腔内点滴注入により、または粘膜、例えば鼻、喉および気管支の粘膜への適用により、例えばスプレー中に本発明の化合物の微粒子を含むエアゾールスプレーまたは乾燥粉末の形態で、投与することができる。処方物を製造する当業者は、選択する化合物の特定の性質、処置する疾患、疾患の段階および他の関連状況に応じて、適当な形態および投与の方法を容易に選ぶことができる。本発明の化合物は、ゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与のためには、化合物を賦形剤を用いて配合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チュウインガム等の形態で使用することができる。これらの製剤には、活性成分である本発明の化合物が少なくとも４％含まれていなければならないが、特定の形態に応じて変えることができ、好都合には単位あたり４重量％から約70重量％の間である。組成物中に存在する化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、経口投与剤形が本発明の化合物を 5.0〜300ミリグラム含むように調製する。また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、１種以上の以下の補助剤：バインダー、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉もしくはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；および甘味剤、例えば蔗糖もしくはサッカリンまたは香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーを含むことができる。投与剤形がカプセル剤の時は、これには上記のタイプの物質に加えて、液体キャリヤ、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油が含まれうる。他の投与剤形では、例えばコーティングのように、投与単位の物理的形態を改質する他の種々の物質が含まれうる。従って、錠剤または丸剤は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コーティング剤でコーティングされうる。シロップ剤には、本発明の化合物に加えて、甘味剤として蔗糖およびある種の保存料、色素および着色剤並びにフレーバーが含まれうる。これらの種々の組成物を調製するのに使用する物質は、医薬上純粋なものであり、使用する量において非毒性でなければならない。局所投与を含む非経口投与の目的では、本発明の化合物は溶液または懸濁液中に配合することができる。これらの製剤には、本発明の化合物が少なくとも0.1 ％含まれるが、それは0.1〜約50重量％の間で変化しうる。このような組成物中に存在する本発明の化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、非経口投与単位に本発明の化合物が5.0〜1 00ミリグラム含まれるように製造する。また、溶液または懸濁液には一種以上の以下の補助剤：滅菌した希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコール、またはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースが含まれうる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックでできた多数回投与用バイアル中に封入することができる。投与される式(Ｉ)の新規な化合物の量は、患者および投与の方法に応じて変化し、任意の有効量であってよい。新規化合物の量は、広い範囲にわたって変化してよく、単位投与量では、１日当たり患者の体重の約0.01から60mg／kgの有効量を与えて所望の効果を達成する。例えば、望ましい抗ヒスタミン、抗アレルギー、および気管支拡張効果は、単位投与形態、例えば一日に１〜４回摂取する本発明の新規化合物１〜200mg含む錠剤を用いることによって得ることができる。エアゾールとして使用するには、溶液または懸濁液中の本発明の化合物を、適切な噴射剤、例えば炭化水素噴射剤、例えばプロパン、ブタン、またはイソブタンと一緒に、必要または所望の通常の補助剤を用いて加圧されたエアゾール容器に充填されうる。ここで使用する患者の用語は、温血動物、鳥、および哺乳類、例えばヒト、猫、犬、馬、羊、ウシ属の雌牛、豚、子羊、ラット、マウスおよびモルモットを意味するものとする。別の実施態様では、本発明は式(Ｉ)の化合物を一種以上の不活性キャリヤと混合してあるいは一緒に含有する組成物を提供する。これらの組成物は、アッセイの標準品として、バルク輸送にも便利で、医薬組成物としても有用である。式( Ｉ)の化合物の検定可能な量は、標準のアッセイ法および技術によって容易に測定可能な量であり、当業者にはよく知られている。式(Ｉ)の化合物の検定可能な量は、一般に組成物の約0.001重量％から約75重量％で変化する。不活性キャリヤは、分解しないかあるいは式(Ｉ)の化合物と共有結合で反応しない、任意の物質であることができる。適切な不活性キャリヤの例は、水；水性緩衝剤、例えば一般に高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）分析に有用であるようなもの；有機溶剤、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等；および医薬上許容しうるキャリヤまたは賦形剤である。さらに特定すると、本発明は、有効量の式(Ｉ)の化合物を一種以上の医薬上許容しうるキャリヤもしくは賦形剤と混合してあるいは一緒に含む医薬組成物を提供する。式(Ｉ)の化合物の有効量とは、患者に一回または複数回投与量を投与して、望ましい抗ヒスタミン、抗アレルギーまたは気管支拡張効果が得られ、このような治療を行わなかった場合よりも有効である量のことである。式(Ｉ)の化合物の有効量、例えば抗アレルギーに有効な量または抗ヒスタミンに有効な量は、当業者として診断専門医によって、知られている技術を使用することによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定することができる。有効量または投与量の決定においては、診断専門医によって多くの因子が考えられ、これには哺乳動物の種、そのサイズ、年齢および全般的な健康状態；個々の患者のレスポンス；投与された特定の化合物；投与の方法；投与される製剤の生物学的利用能の特性；選ばれた投与量；付随する薬物療法の使用；および別の関連事情が含まれるがこれらに限定されない。患者を治療するというのは、患者の疾患または状況を除くまたは緩和することである。ほとんどの種類の化合物が、治療剤として適切であり、または使用されることは事実であるが、ある種の下位分類のものおよびある特定の化合物の方がさらに好ましい。この例として、ＡがＨであるものが好ましく、さらに好ましくはＡがＨであり、R₁が-CH₃または-COOHである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年３月１９日【補正内容】混合物は、当該技術分野で良く知られている慣用の標準的な方法、例えばキラル固定相上でのクロマトグラフィーによる分離、光学活性エステルの使用、この目的に使用する試薬によって形成された付加塩の分別結晶化(これは“Enantiomers ，Racemates and resolutions”、J．Jacques，A．Collet，and S．H．Wilen，W iley(1981)に記載されている)、酵素分解等によって、分割または単離することができる。立体異性体の分割は、中間体または式(Ｉ)の最終生成物で実施する。「分割」の用語は、ラセミ混合物をその光学活性成分へ分離することである。さらに、鏡像異性体は、当業者に良く知られている、エナンチオ選択性または不斉合成を利用することによって製造することができる。「エナンチオ選択性」または「不斉」の用語は、光学活性形態の生成物を製造する能力を意味する。式(Ｉ)の化合物は、多様な立体異性体の配置で存在しうる。さらに、本発明の化合物には、個々の異性体または異性体の混合物として、種々の構造および立体異性体の配置にあるそれぞれの式(Ｉ)の化合物が含まれる。本発明の化合物は、種々の方法によって製造され、本発明のある化合物を使用すると、本発明の別の化合物が製造される。式(Ｉ)の化合物は、以下の、1981年３月３日発行の米国特許第4,254,129号、1 981年３月３日発行の米国特許第4,254,130号（これらは参照により本明細書に組み込まれている）に詳細に記載されている方法を使用して合成することができる。 CarrおよびKinsolvingは、Offenlegungsschrift 2 303 306中で、種々のアルファ−アリール−４−置換されたピペリジノアルカノール誘導体を開示しており、これらは抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤として有用である。R．C．Kraussらは、1995年１月５日に発行された WO 95／00480中で抗ヒスタミン４−ジフェニルメチルジフェニルメトキシピペリジン誘導体を製造するための新規な中間体を開示している。さらに、E．Molinar iは、1992年８月19日に発行された欧州特許明細書0 292 735 B1中でアルファ− （アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールを製造するための方法を開示している。工程Ａ：フリーデルクラフツアシル化；工程Ｂ：アルキル化；工程Ｃ：還元得られた溶液を、オーバーヘッド撹拌器、還流冷却器（上部に乾燥管を有する）およびガス噴霧管を具備した丸底フラスコ中に入れた。撹拌した溶液中に無水塩化水素(22.25ｇ、0.61モル)を噴霧した。溶液を撹拌しながら、3.75時間にわたって、56℃に加熱した。56℃で、溶液にナトリウムエトキシド(無水エタノール中21重量％；835ｇ、2.58モルナトリウムエトキシド)を100分間かけて添加した。得られた液体／固体スラリーを52℃で15分間加熱した。溶液を氷／水浴で20℃ 未満に冷却した。スラリーに氷酢酸(25.5mL、0.445モル)を添加した(同量の水で希釈したアリコートのpHは5.0〜5.2であった)。ヘプタン（250mL）を添加し、スラリーを周囲温度で一夜放置した。粗い焼結ガラスロート上で濾過助剤のパッドを通して吸引して濾過した。濾過ケークをヘプタン／無水エタノール（400mL、2/1（v／v））で洗浄した。合した濾液を濃縮して、ロータリーエバポレーター上で、110mmHg（14.3kPa）で95℃までで洗浄し、褐色の液体および固体の残留物(433ｇ)を得た。突沸ガードおよびクライゼンヘッドを通して、精留することなく１mmHgの真空で残留物をフラッシュ蒸留した。40〜175℃のオーバーヘッド温度で蒸留物を集め、淡黄色油状物(34 6.7ｇ)を得た。蒸留ポットを廃棄した。このようにして製造した油状物を、エチル３−および４−（シクロプロピルカルボニル）−α−メチルフェニルアセテートの混合物として、直径0.0254ｍ(１インチ)、長さ1.346ｍ(53インチ)の、316ステンレス鋼High Goodloe 773を充填されたカラムを通して、真空下でフラッシュ蒸留して精製した。146〜147℃のオーバーヘッド温度で、所望のパラ誘導体のエチル４−（シクロプロピルカルボニル）−α−メチルフェニルアセテート（95.9 ｇ）を集めた。請求の範囲１．式（式中、R₁は-CH₂OH、-COOHまたは-COO-（C_1-6）アルキルであり、そしてＡは水素またはヒドロキシである）の化合物、立体異性体、鏡像異性体、それらのラセミ混合物またはその医薬上許容しうる塩。２．ＡがＨである、請求項１に記載の化合物。３．ＡがOHである、請求項１に記載の化合物。４．R₁が-CH₂OHである、請求項１に記載の化合物。５．R₁が-COOHである、請求項１に記載の化合物。６．R₁が-COO-（C_1-6）アルキルである、請求項１に記載の化合物。７．R₁が-COO-（C_1-3）アルキルである、請求項１に記載の化合物。８．化合物が４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニル酢酸である、請求項１に記載の化合物。９．化合物がエチル−４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニルアセテートである、請求項１に記載の化合物。 10．化合物が４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−２−メチルフェネチルアルコールである、請求項１に記載の化合物。 11．検定可能な量の請求項１の化合物を一種以上の不活性キャリヤと混合して、あるいは一緒に含有する組成物。 12．抗アレルギー有効量の請求項１の化合物を一種以上の医薬上許容しうるキャリヤまたは賦形剤と混合して、あるいは一緒に含有する医薬組成物。 13．抗ヒスタミン有効量の請求項１の化合物を一種以上の医薬上許容しうるキャリヤまたは賦形剤と混合して、または一緒に含有する医薬組成物。 14．アレルギー反応の治療の必要な患者に、抗アレルギー有効量の請求項１の化合物を投与することからなる、前記患者にアレルギー反応の治療をするための方法。 15．アレルギー反応の治療の必要な患者に、抗ヒスタミン有効量の請求項１の化合物を投与することからなる、前記患者にアレルギー反応の治療をするための方法。 16．医薬として使用するための、請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。 17．有効な抗アレルギー化合物として使用するための、請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。 18．有効な抗ヒスタミン化合物として使用するための、請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物。 19．アレルギー反応の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１〜10のいずれか１項に記載の化合物の使用。 20．式の化合物を還元する工程からなる、式（式中、R₁は-CH₂OH、-COOHまたは-COO-（C_1-6）アルキルであり、そしてＡは水素またはヒドロキシである）の化合物、その立体異性体、鏡像異性体、それらのラセミ混合物またはその医薬上許容しうる塩を含めて、製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ストラム，ロバート・エムアメリカ合衆国ミシガン州48640．ミツドランド．ウエストチペワーリバーロード 789 (72)発明者ウルフ，リチヤード・エイアメリカ合衆国ミシガン州48642．ミツドランド．ウインチエスタードライブ1515 (54)【発明の名称】アルファ−（置換アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール誘導体、その製造および抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤としてのその使用

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、R₁は-CH₃、-CH₂OH、-COOHまたは-COO-（C_1-6）アルキルであり、そしてＡは水素またはヒドロキシである）の化合物、その立体異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物またはその医薬上許容しうる塩。２．ＡがＨである、請求項１に記載の化合物。３．ＡがOHである、請求項１に記載の化合物。４．R₁が-CH₃である、請求項１に記載の化合物。５．R₁が-CH₂OHである、請求項１に記載の化合物。６．R₁が-COOHである、請求項１に記載の化合物。７．R₁が-COO-（C_1-6）アルキルである、請求項１に記載の化合物。８．R₁が-COO-（C_1-3）アルキルである、請求項１に記載の化合物。９．化合物が４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニル酢酸である、請求項１に記載の化合物。 10．化合物がエチル−４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α−メチルフェニルアセテートである、請求項１に記載の化合物。 11．化合物が４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−２−メチルフェニルアルコールである、請求項１に記載の化合物。 12．化合物が４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタノールである、請求項１に記載の化合物。 13．検定可能な量の請求項１の化合物を一種以上の不活性キャリヤと混合して、あるいは一緒に含有する組成物。 14．抗アレルギー有効量の請求項１の化合物を一種以上の医薬上許容しうるキャリヤまたは賦形剤と混合して、あるいは一緒に含有する医薬組成物。 15．抗ヒスタミン有効量の請求項１の化合物を一種以上の医薬上許容しうるキャリヤまたは賦形剤と混合して、あるいは一緒に含有する医薬組成物。 16．アレルギー反応の治療の必要な患者に、抗アレルギー有効量の請求項１の化合物を投与することからなる、前記患者にアレルギー反応の治療をするための方法。 17．アレルギー反応の治療の必要な患者に、抗ヒスタミン有効量の請求項１の化合物を投与することからなる、前記患者にアレルギー反応の治療をするための方法。 18．医薬として使用するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。 19．有効な抗アレルギー化合物として使用するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。 20．有効な抗ヒスタミン化合物として使用するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物。 21．アレルギー反応の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化合物の使用。 22．式の化合物を還元する工程からなる、式（式中、R₁は-CH₃、-CH₂OH、-COOHまたは-COO-（C_1-6）アルキルであり、そしてＡは水素またはヒドロキシである）の化合物、その立体異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物またはその医薬上許容しうる塩を含めて、製造する方法。