JPH10273464A

JPH10273464A - 置換カテコール誘導体

Info

Publication number: JPH10273464A
Application number: JP9077071A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Hasegawa; 賀洋長谷川; Shoichiro Shindo; 省一郎進藤; Tomohisa Hattori; 智久服部; Tatsuhiro Obata; 竜弘小幡; I Ka; 偉何; Horin Hen; 宝林辺; Ka Yo; 華楊
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1997-03-28
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 1998-10-13

Abstract

(57)【要約】【構成】次式（１）【化１】（式中、Ｒ₁は、水素原子または−ＣＯＲ₉を表し、Ｒ₂
およびＲ₃は、同一または異なって水素原子、低級アル
キル基または置換されていても良いアリールアルキル基
を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ₄〜Ｒ₈
は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、アリールアル
コキシ基、置換されていても良い低級アルコキシ基また
は−ＯＣＯＲ₉を表し、Ｒ₉は置換されていても良い低級
アルキル基またはアリール基を表す。また、ｍは０〜
２、ｎは０〜３を表す。）で示される置換カテコール誘
導体又はその薬理学的に許容される塩、および式（１）
で表される置換カテコール誘導体又はその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有する腎炎治療剤。【効果】本発明化合物（１）は、新規な化合物であり、
しかも尿蛋白抑制作用、血清検査値（コレステロール）
を改善する作用を有するものである。従って、本発明化
合物（１）は、例えば腎障害等の治療薬として利用する
ことが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腎炎治療薬として有用
な置換カテコール誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩、並びにそれを含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】生薬中には古くから臨床において用いら
れているものが多いが、いずれも天然からの抽出物であ
るため、その製造工程が煩雑で収率が悪く、更に、原料
となる生薬の生産量も限られているので、医薬品として
開発するうえで経済性の面で問題があった。

【０００３】近年、機器分析や化合物分離手段の発達に
より、生薬中の有効成分の分離、同定がなされており、
この結果に基づいて生薬の有効成分の化学合成が試みら
れている。また、上記知見をもとに、生薬の有効成分と
同一の骨格を有する新しい化合物開発もなされつつあ
る。本発明者らは、腎炎治療薬として探索された地黄成
分であるアクテオサイドの作用機序の解明過程から研究
を重ねた結果、次の式（１）で表される誘導体が、より
優れた薬理作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００４】すなわち、本発明は次の式（１）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ₁は、水素原子または−ＣＯＲ₉
を表し、Ｒ₂およびＲ₃は、同一または異なって水素原
子、低級アルキル基または置換されていても良いアリー
ルアルキル基を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
し、Ｒ₄〜Ｒ₈は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、
アリールアルコキシ基、置換されていても良い低級アル
コキシ基または−ＯＣＯＲ₉を表し、Ｒ₉は置換されてい
ても良い低級アルキル基またはアリール基を表す。ま
た、ｍは０〜２、ｎは０〜３を表す。）で示される置換
カテコール誘導体又はその薬理学的に許容される塩（以
下、上記で示す置換カテコール誘導体又はその薬理学的
に許容される塩をまとめて、「本発明化合物（１）」と
いう。）、および本発明化合物（１）を有効成分として
含有する腎炎治療剤を提供するものである。

【０００７】本発明化合物（１）においてＲ₂〜Ｒ₉で表
される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖も
しくは分岐状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、１−メチルプロピル基、tert-ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、１−エチルプロピ
ル基、ｎ−ヘキシル基等を意味する。

【０００８】Ｒ₂、Ｒ₃で表されるアリールアルキル基
は、ベンジル基、フェネチル基が挙げられ、これらは、
例えば、水酸基等で置換されていてもよい。

【０００９】Ｒ₄〜Ｒ₈で表される低級アルコキシ基は、
上記の低級アルキル基から誘導されるすべての低級アル
コキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポ
キシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。また、これら
のアルコキシ基は、他のアルコキシ基等で置換されてい
てもよい。Ｒ₄〜Ｒ₈で表されるアリールアルコキシ基と
しては、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基
が挙げられる。

【００１０】Ｒ₉で表されるアリール基は、例えばフェ
ニル基等が挙げられ、適当な置換基、例えばアシルオキ
シ基等で置換されていてもよい。Ｒ₉で表される低級ア
ルキル基の置換基としては、例えば、アミノ基、カルボ
キシル基等が挙げられる。尚、アミノ基は、低級アルコ
キシ−カルボニル基で置換されていてもよい。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明化合物（１）の製造方法に
つき詳述すれば、本発明化合物（１）は種々の方法によ
り製造することができる。その代表的方法としては、下
記反応式（１）〜（３）に示す方法を例示できる。

【００１２】（１）式（１）においてＸが酸素原子（式
中、Ｒ₁〜Ｒ₈、ｍおよびｎは前記の意味を有する）であ
る場合、下記一般式（２）

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｒ₁₀は容易に除去できる水酸基の
保護基を意味する。Ｒ₂、Ｒ₃およびｍは前記の意味を有
する）で表されるアルコール体を、下記一般式（３）

【００１５】

【化４】

【００１６】（式中、Ｔｓはp−トルエンスルホニル基
を意味し、ｎおよびＲ₄〜Ｒ₈は前記の意味を有する）で
表されるスルホン酸エステルと塩基存在下に反応させて
対応するエーテル体（４）

【００１７】

【化５】

【００１８】（式中、Ｒ₂〜Ｒ₈、ｍ、ｎおよびＲ₁₀は前
記の意味を有する）を得、次いで水酸基の保護基である
Ｒ₁₀を除去し、目的物質の一つである下記式（５）

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、Ｒ₂〜Ｒ₈、ｍおよびｎは前記の意
味を有する）の化合物を得ることができる。

【００２１】反応の際、溶媒としては、無溶媒若しくは
ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどから適宜
選択した反応に関与しない溶媒を使用できる。触媒とし
てはテトラブチルアンモニウム塩などが使用できる。

【００２２】なお、塩基類としては、例えば水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機
塩基類、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジンなどの第三級ア
ミン類が使用される。また、反応温度は、特に限定され
ないが、室温から約150℃が好ましく、反応終了後は常
法によりエーテル体（４）を単離する。

【００２３】水酸基の保護基としては、ベンジル基、メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基などが用い
られる。これらの保護基の除去は、保護基の種類によっ
て異なるが、好ましくは、パラジウム−炭素を触媒とす
る接触還元または酸加水分解が採用される。

【００２４】以上、化合物（５）を製造する代表的な方
法を説明したが、これの水酸基をさらにアシル化などに
より変換することで他の目的物質である下記式（６）

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中、Ｒ₂〜Ｒ₉、ｍおよびｎは前記の意
味を有する）の化合物へ導くことができる。

【００２７】（２）式（１）において、Ｘが硫黄原子、
Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₈＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｒ₇＝ＯＲ₁で、か
つｎ＝１〜３（式中、Ｒ₁およびｍは前記の意味を有す
る）である場合、次の方法によっても製造することがで
きる。

【００２８】

【化８】

【００２９】即ち、本反応は、一般式（７）（式中、Ｙ
はハロゲン原子を意味し、Ｒ₁およびｍは前記の意味を
有する）で表されるハロゲン体を常法により硫化ナトリ
ウムと反応させ、目的物質の一つであるチオエーテル体
（８）（式中、Ｒ₁およびｍは前記の意味を有する）を
容易に得ることができる。

【００３０】本反応は、溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒
と水の混合物が挙げられる。反応温度は、特に限定され
ないが、好ましくは、室温から60℃であり、また反応終
了後は、常法により目的物質を単離する。

【００３１】（３）式（１）において、n＝０（式中、
Ｒ₁〜Ｒ₈、Ｘおよびｍは前記の意味を有する）である場
合、下記一般式（９）

【００３２】

【化９】

【００３３】（式中、Ｘ、Ｒ₄〜Ｒ₈は前記の意味を有す
る）で表されるフェノールまたはチオフェノール体を、
下記一般式（１０）

【００３４】

【化１０】

【００３５】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃、ｍおよびＴｓは前記の
意味を有する）の化合物で表されるスルホン酸エステル
と塩基存在下に反応させて、目的物質の一つである下記
式（１１）

【００３６】

【化１１】

【００３７】（式中、Ｒ₁〜Ｒ₈、ｍおよびＸは前記の意
味を有する）を得ることができる。

【００３８】本反応は、溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、アセトン、テトラヒドロフランなどが使用で
き、塩基としては、例えば水酸化カリウム、炭酸カリウ
ムなどの無機塩基類、ピリジン、ジイソプロピルエチル
アミンなどの第三級アミン類が使用できる。反応温度
は、特に限定されないが、好ましくは、室温から50〜60
℃で十分であり、反応終了後は、常法により目的物質を
単離する。

【００３９】本発明化合物（１）は、尿蛋白抑制、血清
検査値（コレステロール等）の改善の効果を有し、腎炎
治療薬として有用なものである。また、本発明化合物の
代表的な化合物である実施例１６の化合物について、マ
ウス(BALB/C♂)を用いて経口投与による急性毒性試験を
行ったところ、976mg/kg投与しても死亡例は観察され
ず、ＬＤ₅₀は976mg/kg以上であると推定され、低毒性で
あることが判明した。

【００４０】本発明化合物（１）を製剤とするには、こ
れを公知の医薬用担体と組み合わせ、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤や、注射
剤、点滴剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

【００４１】医薬用担体は、投与形態及び剤型に応じて
選択することができるが、経口剤の場合は、例えばデン
プン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセル
ロース、コーンスターチ、無機塩等が利用される。ま
た、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、
香料等を配合することができる。これらの具体的例とし
ては、以下に示すものが挙げられる。

【００４２】（結合剤）デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００４３】（崩壊剤）デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４４】（界面活性剤）ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４５】（滑沢剤）タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００４６】（流動性促進剤）軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４７】また、経口用の液剤として、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を配合しても良い。

【００４８】更に、非経口剤は、常法に従い本発明の有
効成分を希釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤
等を加えることにより調製される。

【００４９】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００５０】本発明化合物（１）を腎炎治療薬として使
用する場合、その投与量は、投与経路、疾患の程度、被
投与者の年齢等によって異なるが、一般には大人一日当
たり本発明化合物として１０〜３００mg程度となる量を
１〜３回に分けて投与すれば良い。

【００５１】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるもの
ではない。

【００５２】（実施例１）＜4,4´-（オキシジエチレン）ビス（1,2-ベンゼンジオ
ール）の合成＞

【化１２】

【００５３】3,4-ビス（ベンジルオキシ）フェネチルア
ルコール(2.59g,7.75mmol)、3,4-ビス（ベンジルオキ
シ）フェネチル=ｐ-トルエンスルホネート(3.78g,7.75m
mol)および2,4,6-コリジン(2.05ml,15.5mmol)を110℃に
て3日間攪拌した。放冷後、2N塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて分離精製することによ
り目的とする3,3´,4,4´-テトラキス（ベンジルオキ
シ）-1,1´-（オキシジエチレン）ジベンゼンを淡黄色
結晶として1.81g(36%)得た。

【００５４】次いでこのものを(1.80g,2.77mmol)を酢酸
エチルに溶かし、10%パラジウム/炭素(50%wet,0.18g)/
エタノール懸濁液に加えた。系内を水素ガスで置換し、
一晩攪拌した。パラジウム/炭素を濾別し、2N塩酸を1滴
加え、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて分離精製
することにより、次の物性を有する標題化合物755mg(94
%)を得た。＊性状:融点92〜99℃ ＊MS (m/e): 290 (M⁺), 137 (bp) ＊¹H-NMR (CD₃OD, TMS)δ: 2.68 (4H, t, J=7.1Hz), 3.
57 (4H, t, J=7.1Hz),6.48-6.68 (6H, m)

【００５５】実施例１と同様の方法により下記に示す各
化合物を得た。

【００５６】（実施例２）

【化１３】

【００５７】＊性状:油状＊MS (m/e): 274 (M⁺), 121 (bp) ＊¹H-NMR (CD₃OD, TMS)δ: 2.67 (2H, t, J=7.1Hz), 2.
71 (2H, t, J=7.1Hz),3.557 (2H, t, J=7.1Hz), 3.561
(2H, t, J=7.1Hz), 6.48-6.53 (1H, m),6.67-6.73 (5H,
m), 6.95-7.02 (2H, m)

【００５８】（実施例３）

【化１４】

【００５９】＊性状:油状＊MS (m/e): 470 (M⁺), 91 (bp) ＊¹H-NMR (CD₃OD, TMS)δ: 2.65 (2H, t, J=7.1Hz), 2.
72 (2H, t, J=7.1Hz),3.54 (2H, t, J=7.1Hz), 3.56 (2
H, t, J=7.1Hz), 5.056 (2H, s), 5.063 (2H,s), 6.46-
6.91 (6H, m), 7.23-7.44 (10H, m)

【００６０】（実施例４）

【化１５】

【００６１】＊性状:油状＊¹H-NMR (CD₃OD)δ: 2.68 (2H, t, J=7.1Hz), 2.74 (2
H, t, J=7.1Hz), 3.59(4H, t, J=7.1Hz), 3.79 (3H,
s), 6.48-6.78 (6H, m)

【００６２】（実施例５）

【化１６】

【００６３】＊性状:油状＊MS (m/e): 318 (M⁺), 151 (bp) ＊¹H-NMR (CDCl₃,TMS)δ:2.73 (2H, t, J=7.1Hz), 2.81
(2H, t, J=7.1Hz),3.62 (2H, t, J=7.1Hz), 3.65 (2H,
t, J=7.1Hz), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H,s), 6.59-6.79
(8H, m)

【００６４】（実施例６）

【化１７】

【００６５】＊性状:油状＊MS (m/e): 318 (M⁺), 43 (bp) ＊¹H-NMR (CD₃OD, TMS)δ: 1.22 (6H, s), 2.64 (2H,
t, J=7.1Hz), 3.37 (2H,s), 3.49 (2H, t, J=7.1Hz),
6.46-6.83 (6H, m)

【００６６】（実施例７）

【化１８】

【００６７】＊性状:固体＊MS (m/e): 412 (M⁺), 137 (bp) ＊¹H-NMR (CD₃OD, TMS)δ: 2.63-2.70 (5H,m), 3.49-3.
56 (4H,m), 6.28-6.68(9H,m)

【００６８】（実施例８）

【化１９】

【００６９】＊性状:油状＊MS (m/e): 380 (M⁺), 137 (bp) ＊¹H-NMR (CD₃OD, TMS)δ: 2.63-2.75 (3H, m), 2.90-
3.05 (2H, m), 3.47-3.55(4H, m), 6.42-6.71 (6H, m),
6.91-7.16 (5H, m)

【００７０】（実施例９）＜3-［3-［（3,4-ジヒドロキシフェネチル）オキシ］プ
ロピル］-1,2-ベンゼンジオールの合成＞

【化２０】

【００７１】60%水素化ナトリウム(270mg,6.75mmol)
に、3,4-ビス（ベンジルオキシ）フェネチルアルコール
(1.34g,4.01mmol)、ジメチルホルムアミド(2ml)を加
え、室温で20分間攪拌した後、3-［2,3-ビス［（2-メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］プロピル=ｐ-トル
エンスルホネート(2.00g,4.01mmol)のジメチルホルムア
ミド溶液(8ml)を加え、室温で23時間攪拌した。反応溶
液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘ
キサン＝1：2)で精製し、1-［3-［［3,4-ビス（ベンジ
ルオキシ）フェネチル］オキシ］プロピル］-2,3-ビス
［（2-メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゼンを油状物
として2.19g(82%)得た。

【００７２】5%パラジウム炭素(200mg)触媒にメタノー
ル(1ml)を、続いて1-［3-［［3,4-ビス（ベンジルオキ
シ）フェネチル］オキシ］プロピル］-2,3-ビス［（2-
メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゼン(2.17g,3.29mmo
l)の酢酸エチル-メタノール混合溶液(4ml)を加え、水素
雰囲気下、室温で62時間攪拌した。反応混合物をセライ
ト濾過し、減圧下に溶媒留去した。

【００７３】残留物にメタノール、濃塩酸を加え、60℃
で1時間さらに室温で30分間攪拌した。反応混合物の溶
媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：3)で精製
し、次の物性を有する標題化合物824mg(82%)を得た。＊性状:油状＊MS (m/e)： 304 (M⁺) ＊¹H-NMR (acetone-d₆)δ：1.77-1.91 (2H, m), 2.62-
2.75 (4H, m), 3.43 (2H,t, J=6.5Hz), 3.55 (2H, t, J
=7.1Hz), 6.56-6.76 (6H, m), 7.60 (4H, br).

【００７４】実施例９と同様の方法により下記に示す化
合物を合成した。

【００７５】（実施例１０）

【化２１】

【００７６】＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.64-1.84 (2H, m), 2.40-2.50
(2H, m), 2.72-2.82 (2H,m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.50
-3.60 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.13 (2H, s),6.42-6.5
5 (2H, m), 6.70-6.79 (2H, m), 6.86-6.91 (2H, m),
7.30-7.45 (10H,m).

【００７７】（実施例１１）

【化２２】

【００７８】＊性状:油状＊MS (m/e)： 304 (M⁺). ＊¹H-NMR(acetone-d₆)δ：1.85-1.70 (2H, m), 2.56 (2
H, t, J=7.6Hz), 2.71(2H, t, J=7.1Hz), 3.41 (2H, t,
J=6.4Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1Hz), 6.26(1H, dd, J=
8.1Hz, 2.4Hz), 6.37 (1H, d, J=2.4Hz), 6.57 (1H, d
d, J=8.1Hz,2.2Hz), 6.72 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1
H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d,J=8.1Hz), 7.70 (4H, b
r).

【００７９】（実施例１２）

【化２３】

【００８０】＊性状:油状＊MS (m/e)： 378 (M⁺). ＊¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.77-1.85 (2H, m), 2.52 (2H,
t, J=7.6Hz), 2.83 (2H,t, J=7.1Hz), 3.41 (2H, t, J=
6.3Hz), 3.60 (2H, t, J=7.1Hz), 5.04 (2H, s),5.36
(1H, brs), 5.54 (1H, brs), 6.52-6.56 (2H, m), 6.73
(1H, d, J=8.5Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2
H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.41 (5H, m).

【００８１】（実施例１３）

【化２４】

【００８２】＊性状:油状＊MS (m/e)： 288 (M⁺). ＊¹H-NMR (DMSO-d₆)δ：1.60-1.75 (2H, m), 2.35-2.44
(2H, m), 2.68 (2H, t,J=7.1Hz), 3.29-3.36 (2H, m),
3.47 (2H, t, J=7.1Hz), 6.37 (1H, dd, J=8.0Hz, 2.0
Hz), 6.54 (1H, d, J=2.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz),
6.66 (2H, d,J=8.5Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5Hz).

【００８３】（実施例１４）

【化２５】

【００８４】＊性状:融点118〜119℃ (CHCl₃). ＊MS (m/e): 302 (M⁺). ＊¹H-NMR (CD₃OD)δ：1.90-2.04 (2H, m), 2.12 (3H,
s), 2.14 (3H, s), 2.16(3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.5H
z), 3.82 (2H, t, J=6.2Hz), 6.46 (1H, s),6.51 (1H,
dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 6.64 (1H, d, J=2.1Hz), 6.66
(1H, d,J=8.1Hz).

【００８５】（実施例１５）

【化２６】

【００８６】＊性状：油状＊MS (m/e)： 304 (M⁺). ＊¹H-NMR (acetone-d₆)δ：1.76-1.90 (2H, m), 2.60
(2H, t, J=7.3Hz), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.43 (2H,
t, J=7.3Hz), 3.55 (2H, t, J=7.3Hz),6.47-6.76 (6H,
m)

【００８７】（実施例１６）

【化２７】

【００８８】＊性状:油状＊¹H-NMR (CD₃OD)δ: 1.77 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=
7.7Hz), 2.70 (2H, t,J=7.0Hz), 3.40 (2H, t, J=6.4H
z), 3.55 (2H, t, J=7.0Hz), 6.40-6.70 (6H,m)

【００８９】（実施例１７）

【化２８】

【００９０】＊性状:油状＊¹H-NMR (CD₃OD)δ: 1.80 (4H, m), 2.53 (4H, m), 3.
39 (4H, t, J=6.4Hz),6.45-6.70 (6H, m)

【００９１】（実施例１８）

【化２９】

【００９２】＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.42 (18H, s), 1.80-1.95 (2H,
m), 2.58 (2H, m), 2.78(2H, t, J=7.1Hz), 3.51 (2H,
t, J=6.5Hz), 3.63 (2H, t, J=7.1Hz), 5.04(1H, s),
5.75 (1H, br), 5.90 (1H, br), 6.60-6.75 (3H, m),
6.96 (2H, s)

【００９３】（実施例１９）＜4,4´-（チオジエチレン）ビス（1,2-ベンゼンジオー
ル）の合成＞

【化３０】

【００９４】硫化ナトリウム９水和物(41.63g,166.5mmo
l)のメタノール500ml,水60mlの混合溶液に氷冷攪拌下2-
クロロ-3´,4´-ジヒドロキシアセトフェノン(62.10g,3
33mmol)を加え、室温で４日間攪拌した。析出結晶をろ
取後メタノールおよび水で洗い、灰白色結晶の1,1´-ビ
ス（3,4-ジヒドロキシフェニル）-2,2´-チオジエタノ
ン40.60g(73%)を得た。＊MS (m/e): 334 (M⁺). ＊¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.95 (4H, s), 6.81 (2H, br
d, J=8.5Hz), 7.35-7.39(4H, m).

【００９５】1,1´-ビス（3,4-ジヒドロキシフェニル）
-2,2´-チオジエタノン(469mg,1.40mmol)のトリフルオ
ロ酢酸(10ml,130mmol)懸濁液に室温攪拌下トリエチルシ
ラン(2.8ml,17.6mmol)のジクロロメタン(24ml)溶液を加
え、90時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え水洗
し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製後、酢酸エチル-ヘキ
サンより再結晶し、次の物性を有する標題化合物172mg
(40%)を得た。＊性状:融点105〜108℃ ＊MS (m/e): 306 (M⁺) ＊¹H-NMR (Acetone-d₆)δ: 2.7-3.1 (8H, m), 6.5-6.8
(6H, m), 7.7 (4H, br).

【００９６】実施例１９と同様な方法により下記に示す
化合物を合成した。

【００９７】（実施例２０）

【化３１】

【００９８】＊性状:融点135〜141℃ ＊MS (m/e): 278 (M⁺) ＊¹H-NMR (Acetone-d₆)δ: 3.52 (4H, s), 6.6-6.9 (6
H, m), 7.8 (4H, br).

【００９９】（実施例２１）＜4-［3-［（4-ヒドロキシフェニル）チオ］プロピル］
-1,2-ベンゼンジオールの合成＞

【化３２】

【０１００】3-［3,4-ビス［（2-メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］プロピル=ｐ-トルエンスルホネート
および4-ヒドロキシチオフェノールをジメチルホルムア
ミド(4ml)に溶かし、炭酸カリウム(0.27g,1.98mmol)を
加え、室温で21時間反応させた。反応液に酢酸エチルを
加え水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し4-［［3-
［3,4-ビス［（2-メトキシエトキシ）メトキシ］フェニ
ル］プロピル］チオ］フェノール(0.89g,100%)を得た。

【０１０１】このチオエーテル体(0.86g,1.90mmol)のメ
タノール(6ml)溶液に室温攪拌下、濃塩酸１滴を加え、
４日間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え水洗し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、次の
物性を有する標題化合物(355mg,68%)を得た。＊性状:融点136〜138℃ ＊MS (m/e): 276 (M⁺) ＊¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.60-1.75 (2H, m), 2.43-2.51
(2H, m), 2.74 (2H, t,J=7.1Hz), 6.38 (1H, dd, J=7.
9Hz, 2.0Hz), 6.53 (1H, d, J=2.0Hz), 6.60(1H, d, J=
7.9Hz), 6.72 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (2H,d, J=8.6H
z), 8.69 (2H,br), 9.50 (1H, br).

【０１０２】（実施例２２）＜オキシビス（エチレン-1,3,4-ベンゼントリイル）=テ
トラアセテートの合成＞

【化３３】

【０１０３】4,4´-（オキシジエチレン）ビス（1,2-ベ
ンゼンジオール）をピリジン(5ml)に溶かし、氷冷下に
て無水酢酸(1.02g,4.5eq.)を加えた。室温で15時間攪拌
した後、氷冷した2N塩酸に注ぎ込んだ。その水溶液を酢
酸エチルで抽出し、有機層を集めて2N塩酸で1回、飽和
食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて分離精製す
ることにより、次の物性を有する標題化合物454mg(45%)
を得た。＊性状:油状＊MS (m/e): 458 (M⁺), 137 (bp) ＊¹H-NMR (CDCl₃, TMS)δ: 2.28 (12H, s), 2.85 (4H,
t, J=6.8Hz), 3.63 (4H,t, J=6.8Hz), 7.03-7.26 (6H,
m)

【０１０４】実施例２２と同様な方法により、下記に示
す化合物を合成した。

【０１０５】（実施例２３）

【化３４】

【０１０６】＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ： 1.85-2.00 (2H, m), 2.27 (3H,
s), 2.28 (3H, s), 2.29(3H, s), 2.68-2.77 (2H, m),
2.92 (2H, t, J=7.0Hz), 3.48(2H, t, J=6.2Hz),3.65
(2H, t, J=7.0Hz), 6.97-7.43 (13H, m), 7.50-7.68 (3
H, m), 8.03-8.10(2H, m), 8.19-8.25 (1H, m).

【０１０７】（実施例２４）＜4-［3-［［4-［（2-メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェネチル］オキシ］プロピル］-1,2-ベンゼンジオール
の合成＞

【化３５】

【０１０８】10%パラジウム炭素(1.83g)触媒に酢酸エチ
ル(20ml)、続いて実施例９と同様の方法により得た1,2-
ビス（ベンジルオキシ）-4-［3-［［4-［（2-メトキシ
エトキシ）メトキシ］フェネチル］オキシ］プロピル］
ベンゼン(18.3g,32.9mmol)の酢酸エチル溶液(80ml)を加
え、水素雰囲気下、室温で60時間攪拌した。反応混合物
をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキ
サン＝1：2)で精製し、次の物性を有する標題化合物11.
4g(91%)を得た。＊性状:油状＊MS (m/e)： 376 (M⁺). ＊¹H-NMR (CDCl₃)δ： 1.72-1.92 (2H, m), 2.50 (2H,
t, J=7.4Hz), 2.82 (2H,t, J=6.9Hz), 3.37 (3H, s),3.
40 (2H, t, J=6.4Hz), 3.54-3.60 (2H, m),3.60 (2H,
t, J=6.9Hz), 3.80-3.86 (2H, m), 5.23 (2H, s), 6.00
(1H, brs),6.14 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J=7.8Hz,
2.0Hz), 6.53 (1H, d, J=2.0Hz),6.72 (1H, d, J=7.8H
z), 6.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz).

【０１０９】（実施例２５）＜4-［3-［［4-［（2-メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェネチル］オキシ］プロピル］-ｏ-フェニレン=ビス［2
-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート］
の合成＞

【化３６】

【０１１０】Boc-グリシン(12.6g,72.0mmol)にジクロロ
メタン(15ml)を加え、これに氷冷下でN,N´-ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(14.8g,71.8mmol)のジクロロメタ
ン溶液(30ml)を加え、0℃で30分間攪拌した。次に、4-
［3-［［4-［（2-メトキシエトキシ）メトキシ］フェネ
チル］オキシ］プロピル］-1,2-ベンゼンジオール(11.4
g,30.3mmol)のジクロロメタン溶液(45ml)を0℃で滴下
し、室温で18時間攪拌した。この反応混合物に、酢酸エ
チルを加え、不溶物を濾過し、濾液を食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物に酢酸エチルを加え、室温で2日間放置し
た。不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン
＝1：2)で精製し、次の物性を有する標題化合物15.4g(7
3%)を得た。＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.46 (18H, s), 1.70-2.00 (2H,
m), 2.60-2.70 (2H, m),2.78-2.86 (2H, m), 3.37 (3H,
s), 3.36-3.44 (2H, m), 3.52-3.62 (4H, m),3.79-3.8
4 (2H, m), 4.10-4.14 (4H, m), 5.24 (2H, s), 5.40-
5.60 (2H, br),6.90-7.20 (7H, m).

【０１１１】（実施例２６）＜4-［3-［（4-ヒドロキシフェネチル）オキシ］プロピ
ル］-ｏ-フェニレン=ビス（2-アミノアセテート）・二塩
酸塩の合成＞

【化３７】

【０１１２】4-［3-［［4-［（2-メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェネチル］オキシ］プロピル］-ｏ-フェニレ
ン=ビス［2-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］ア
セテート］(6.03g,9.13mmol)をエーテル(50mml)に溶解
し、この溶液に氷冷下で塩化水素ガスを吹き込んだ後、
室温で3時間攪拌した。析出結晶を濾過後、乾燥し、次
の物性を有する標題化合物4.21g(97%)を得た。＊性状:融点160〜166℃ ＊¹H-NMR (CD₃OD)δ： 1.72-1.92 (2H, m), 2.63-2.79
(4H, m), 3.42 (2H, t,J=6.0Hz), 3.57 (2H, t, J=6.8H
z), 4.26 (2H, s),4.27 (2H, s), 6.71 (2H, d,J=8.6H
z), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.23
(1H, d, J=7.8Hz)

【０１１３】実施例２４、２５、２６と同様の方法によ
り下記に示す化合物を合成した。

【０１１４】（実施例２７）

【化３８】

【０１１５】＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.46 (18H, s), 1.72-1.96 (2H,
m), 2.56-2.72 (2H, m),2.72-2.88 (2H, m), 3.32-3.48
(2H, m), 3.58 (2H, t, J=7.1), 4.08-4.17(4H, m),
5.04 (2H, s), 5.32-5.52 (2H, br), 6.91 (2H, d, J=
8.8Hz),6.92-7.12 (3H, m), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz),
7.28-7.48 (5H, m).

【０１１６】（実施例２８）

【化３９】

【０１１７】＊性状:アモルファス＊¹H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.60-1.80 (2H, m), 2.35-2.4
4 (2H, m), 2.76-2.88(2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.
53-3.61 (2H, m), 4.07 (2H, brs), 6.34-6.39(1H, m),
6.54-6.69 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2
H, d, J=8.5Hz),8.48-8.64 (2H, br).

【０１１８】(実施例２９)

【化４０】

【０１１９】＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.46 (36H, s), 1.70-2.00 (2H,
m), 2.60-2.70 (2H, m),2.80-2.90 (2H, m), 3.36-3.43
(2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 4.10-4.14 (8H,m), 5.4
4-5.64 (4H, br), 6.93-7.11 (6H, m).

【０１２０】(実施例３０)

【化４１】

【０１２１】＊性状:アモルファス＊¹H-NMR(DMSO-d₆)δ： 1.70-1.90 (2H, m), 2.56-2.72
(2H, m), 2.80-2.96(2H, m), 3.28-3.70 (4H, m), 4.2
3 (8H, brs), 7.14-7.29 (6H, m).

【０１２２】(実施例３１)

【化４２】

【０１２３】＊性状:油状＊¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.46 (27H, s), 1.77-1.92 (2H,
m), 2.59-2.67 (2H, m),2.83-2.91 (2H, m), 3.37-3.44
(2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.10-4.18 (6H,m), 5.0
0-5.60 (3H, br), 6.80-7.25 (7H, m).

【０１２４】(実施例３２)

【化４３】

【０１２５】＊性状:アモルファス＊¹H-NMR (CDCl₃)δ： 1.79-1.93 (2H, m), 2.64-2.73
(2H, m), 2.89 (2H, t,J=6.7Hz), 3.45 (2H, t, J=6.1H
z), 3.60-3.70 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.26(2H, s),
4.27 (2H, s), 7.00-7.35 (7H, m).

【０１２６】

【実験例】BALB/c マウス（５週齢、日本チャールスリ
バー社から購入）を約１週間検疫順化させ、実験に供し
た。実験には平均体重と標準偏差がほぼ同じになるよう
に数群に群分けした。マウス抗ＧＢＭ腎炎は、ウサギγ
グロブリンの1mgで免疫後、５日目に抗マウスＧＢＭウ
サギ血清を静脈注射することにより惹起した。各薬物は
抗ＧＢＭ血清静注とほぼ同時に経口ゾンデにて強制経口
投与した。静注後５日目と１０日目にプラスチック採尿
ケージで採尿し、尿蛋白を測定した（大塚トネインTP
2）。１１日目に頸動脈切断により採血し、東芝TBA-380
自動分析装置にて血清コレステロール、血清クレアチニ
ン、ＢＵＮを測定した。

【０１２７】以下の表に示すような結果となった。

【０１２８】

【表１】

【０１２９】＋は抑制傾向（１点）、＋＋は危険率0.05
以下で有意に改善（２点）、＋＋＋は危険率0.01以下で
有意に改善（３点）を示す。有効スコアーは５日目と１
０日目の点数に３点を乗じ（尿蛋白が最も重要な指
標）、総コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニンに対す
る点数を加えたものである。

【０１３０】

【発明の効果】本発明化合物（１）は、新規な化合物で
あり、しかも上記試験例にも示すように、尿蛋白抑制作
用、血清検査値（コレステロール）を改善する作用を有
するものである。従って、本発明化合物（１）は、例え
ば腎障害等の治療薬として利用することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/235 Ａ６１Ｋ 31/235 31/27 31/27 35/78 35/78 ＣＣ０７Ｃ 43/23 Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｄ 69/035 69/035 69/773 69/773 69/86 69/86 271/22 271/22 323/16 323/16 323/20 323/20 (72)発明者小幡竜弘茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内 (72)発明者何偉中華人民共和国北京市東直門北新倉18号中国中医研究院中葯研究所内 (72)発明者辺宝林中華人民共和国北京市東直門北新倉18号中国中医研究院中葯研究所内 (72)発明者楊華中華人民共和国北京市東直門北新倉18号中国中医研究院中葯研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（１）：【化１】（式中、Ｒ₁は、水素原子または−ＣＯＲ₉を表し、Ｒ₂
およびＲ₃は、同一または異なって水素原子、低級アル
キル基または置換されていても良いアリールアルキル基
を表し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ₄〜Ｒ₈
は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、アリールアル
コキシ基、置換されていても良い低級アルコキシ基また
は−ＯＣＯＲ₉を表し、Ｒ₉は置換されていても良い低級
アルキル基またはアリール基を表す。また、ｍは０〜
２、ｎは０〜３を表す。）で示される置換カテコール誘
導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１記載の式（１）で表される置換カ
テコール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する腎炎治療剤。