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JPH11343285A - イソオキサゾ―ル―4―カルボキサミド類 - Google Patents

イソオキサゾ―ル―4―カルボキサミド類

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Publication number
JPH11343285A
JPH11343285A JP11052107A JP5210799A JPH11343285A JP H11343285 A JPH11343285 A JP H11343285A JP 11052107 A JP11052107 A JP 11052107A JP 5210799 A JP5210799 A JP 5210799A JP H11343285 A JPH11343285 A JP H11343285A
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JP
Japan
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halogen
alkyl
formula
carboxamide
mono
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Application number
JP11052107A
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English (en)
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Robert R Bartlett
バートレツト,ロバート・アール
Friedrich-Johannes Kaemmerer
ケメラー,フリードリヒ−ヨハネス
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 癌腫症治療用医薬として有用な新規イソオキ
サゾール−4−カルボキサミド類の提供。 【解決手段】 式I 【化1】 で表される化合物、その立体異性体および/またはその
生理学的に許容しうる塩〔ここでR1は水素、(C2
6)−アルキル、ハロゲン置換(C1〜C4)−アルキル
またはフェニルであり、R2は水素、(C2〜C3)−アル
ケニルまたはベンジルであり、R3は場合によりハロゲ
ン、ニトロ、(C1〜C3)−アルキルまたは(C1〜C3)
−アルコキシにより置換されたピリジル基、式II 【化2】 の基、(C1〜C3)−アルキル置換ピリミジニル基、イン
ドリル基またはインダゾリニル基である〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】イソオキサゾール−4−カルボキサミド類
を製造するための多数の方法が今までに文献中に記載さ
れている(DE 2,524,959;DE 2,655,009;DE 3,405,72
7)。ヨーロッパ特許明細書13,376号からは5−メ
チルイソオキサゾール−4−カルボン酸−(4−トリフ
ルオロメチル)アニリドがその薬理学的性質のために抗
リウマチ剤、抗炎症剤、解熱剤および鎮痛剤として用い
られかつ多発性硬化症の治療用に使用されることが知ら
れている。そこにはまた該化合物の製造方法も記載され
ている。
【0002】今や本発明によれば、式Iのイソオキサゾ
ール−4−カルボキサミド類および式Iaのヒドロキシ
アルキリデンシアノアセトアミド類およびそれらの互変
異性形態Ibが抗腫瘍活性を有することが見出された。
多くの知られている抗腫瘍剤は治療中の有害な作用とし
て悪心、嘔吐または下痢を起こし、これらもまた病院で
の治療を必要とする。さらに、これらの製剤はまた、そ
の他の体細胞の成長速度を変化させ、その後に例えば毛
髪の損失または貧血症のような症状をもたらす。式Iの
化合物によるヒトおよび動物の治療では、これらの症状
を観察することはできなかった。今日知られている細胞
毒性抗癌剤と対比して、これらの活性化合物は免疫系を
損傷する性質を有していない(Bartlett, Int. J. Immu
nophar-mac., 1986, 8:199-204)。従って、身体の防
御系は損なわれないが、腫瘍細胞の増殖は防止されるよ
うな腫瘍治療の新経路が開発される。意外なことに、多
数の腫瘍細胞はこれらの活性化合物によって阻止される
が、例えばTリンパ球のような免疫系細胞は50倍までも
の高濃度で阻止されるだけである。
【0003】従って、本発明は癌腫症治療用製剤の製造
における下記式I、IaおよびIb
【化4】 の少なくとも1種の化合物、その可能な立体異性体およ
び/または適切な場合には少なくとも1種の、その生理
学的に許容しうる塩の使用に関する。
【0004】上記式中、R1は a) 水素、 b) (C1〜C6)−アルキル、 c) (C1〜C4)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)、 d) フェニル であり、R2は a) 水素、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) フェニル−(C1〜C2)−アルキル、特にベンジル、 d) (C2〜C3)−アルケニル であり、
【0005】R3は a) 炭素原子3〜13個並びに酸素、硫黄および窒素か
らなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個(そのう
ちの最高1個は窒素とは異なる)を有する単核、二核ま
たは三核の不飽和複素環式基{該環系は置換されていな
いかまたは下記の基: 1) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 2) (C1〜C3)−アルキル、 3) (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)、 4) (C1〜C3)−アルコキシ、 5) (C1〜C3)−アルコキシ(これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている)、 6) ニトロ、 7) ヒドロキシル、 8) カルボキシル、 9) カルバモイル、 10) オキソ基 によりモノ−またはポリ置換されている}、
【0006】b) 式IIの基
【化5】 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることが
できて、それぞれ 1) 水素、 2) (C1〜C3)−アルキル、 3) (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)、 4) R4が水素でありそしてR5およびR6が式IIのフェ
ニル環と一緒になってナフタレン環を形成し、 5) R4が水素でありそしてR5およびR6がメチレンジオ
キシ基を形成し、 6) (C1〜C3)−アルコキシ、 7) (C1〜C3)−アルコキシ(これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている)、 8) (C1〜C3)−アルキルメルカプト、 9) (C1〜C3)−アルキルメルカプト(これはハロゲン
例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−ま
たはポリ置換されている)、 10) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 11) ニトロ、 12) シアノ、 13) ヒドロキシル、 14) カルボキシル、 15) (C1〜C3)−アルキルスルホニル、 16) カルバルコキシ(アルキル鎖に1〜3個の炭素原子
を有する)、 17) ベンゾイル、 18) ベンゾイル(これは下記の基: 18.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 18.2 (C1〜C3)−アルキル、 18.3 (C1〜C3)−アルコキシ によりモノ−またはポリ置換されている)、 19) フェニル、 20) フェニル(これは下記の基: 20.1 (C1〜C3)−アルコキシ、 20.2 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 20.3 (C1〜C3)−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている)、 21) フェノキシ、 22) フェノキシ{これは下記の基: 22.1 (C1〜C3)−アルコキシ〔これはハロゲン例えば
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポ
リ置換されている〕、 22.2 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 22.3 (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている) によりモノ−またはポリ置換されている}である〕、
【0007】c) 式IIIの基 −(CH2)n−COOR10 (III) 〔式中R10は 1) 水素、 2) (C1〜C4)−アルキル であり、nは1〜12の整数である〕 d) R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒
になって、窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニル
により置換されている4−〜9−員環を形成し、 e) R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒
になって式IV
【化6】 (式中Wは 1) −CH2−、 2) −CH2−CH2−、 3) −CH2−C(CH3)H−、 4) −CH2−C(C25)H−、 5) −CH2−C(OH)H−、 6) −CH2−O−または 7) −CH2−S− である)で表される5−〜6−員環を形成するであり、
【0008】R7は a) 水素、 b) (C1〜C17)−アルキル、 c) (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)、 d) フェニル−(C1〜C2)−アルキル、特にベンジル であり、R8は a) 水素、 b) メチル、 c) (C2〜C3)−アルケニル である。
【0009】これらの製剤において、化合物の5−メチ
ルイソオキサゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオ
ロメチル)アニリド(化合物1)およびN−(4−トリ
フルオロメチル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロト
ンアミド(化合物2)が好ましい。式Iの化合物の適当
な生理学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩および、有機アンモニウム塩基の塩を
包含するアンモニウム塩である。
【0010】炭素原子3〜13個を有する単核、二核ま
たは三核の不飽和複素環式基の例はチエニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリル、ピラゾリル、アクリジニル、インドリニ
ル、テトラゾリルまたはインダゾリルである。
【0011】式Iの化合物およびその生理学的に許容し
うる塩は多くの癌腫症の治療に特に適している。該化合
物によって特に阻止される癌のタイプは例えば、白血病
特にTおよびB細胞型の慢性白血病、リンパ節癌例えば
ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、癌腫、肉腫または
皮膚癌である。該活性化合物は例えばマイクロカプセル
の形態において単独で、お互いの混合物で、または適当
な補助剤および/または賦形剤との組合せでのいずれか
で使用されうる。式I、IaまたはIbの各化合物は知
られた方法で製造される(DE 2,524,959;DE 2,655,00
9;DE 3,405,727;DE 2,524,929;DE 2,555,789;DE 2,5
57,003)。
【0012】式I、IaまたはIbの各化合物は以下の
方法によって製造することができる。すなわち、 a) 式V
【化7】 (式中Xはハロゲン原子好ましくは塩素または臭素であ
り、R1は式Iで示した意味を有する)の化合物を式VI
【化8】 (式中R2およびR3は式Iで示した意味を有する)のア
ミンと反応させるか、または b) 式VI
【化9】 (式中R1は(C1〜C4)−アルキルでありそしてR4、R
5およびR6は式Iで示した意味を有する)の化合物を有
機溶媒中において好都合には少なくとも等モル量のヒド
ロキシルアミンで処理するか、または c) 式V(式中XおよびR1は前述の意味を有する)の
化合物を式VII H2N−(CH2)n−COOR10 (VII) (式中nおよびR10は式Iに示した意味を有する)の第
1脂肪族アミンと反応させるか、または
【0013】d) 式V(式中XおよびR1は前述の意味
を有する)の化合物を式VIII
【化10】 (式中mは1〜6の整数である)のラクタムと反応させ
るか、または e) 式V(式中XおよびR1は前述の意味を有する)の
化合物を式IX
【化11】 (式中Wは式Iに示した意味を有する)のアミンと反応
させるか、または f) 塩基性剤の存在下で式Iの化合物を反応させて対応
する式IaまたはIbの化合物を得る 上記各方法によって製造することができる。
【0014】本発明はさらに式I
【化12】 の新規化合物、それらの可能な立体異性体および/また
は、適切な場合にはそれらの生理学的に許容しうる塩に
関する。
【0015】上記式中、R1は a) 水素、 b) (C2〜C6)−アルキル、 c) (C1〜C4)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)、 d) フェニル であり、R2は a) 水素、 b) (C2〜C3)−アルケニル、 c) ベンジル であり、
【0016】R3は a) ピリジル(これは下記の基: 1) 水素、 2) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 3) ニトロ、 4) (C1〜C3)−アルキル、 5) (C1〜C3)−アルコキシ によりモノ−またはポリ置換されている)、 b) 式IIの基
【化13】 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることが
できて、それぞれ 1) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 2) ニトロ、 3) 水素、 4) ベンゾイル(これは下記の基: 4.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 4.2 メチル、 4.3 メトキシ によりモノ−またはポリ置換されている)、 5) (C1〜C3)−アルコキシ(これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている)、 6) (C1〜C4)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)、 7) ヒドロキシル、 8) アルキルスルホニル(アルキル鎖に1〜3個の炭素
原子を有する)、 9) R4が水素でありそしてR5およびR6が一緒になっ
てメチレンジオキシ基を形成し、 10) シアノ、 11) (C1〜C3)−アルキルメルカプト、 12) ベンゾイル、 13) (C1〜C3)−アルキル である〕 c) ピリミジニル(これは(C1〜C3)−アルキルにより
モノ−またはポリ置換されている)、 d) インドリル、 e) インダゾリニル である。
【0017】本発明はさらに式Iaまたは式Ib
【化14】 で表される新規化合物、それらの可能な立体異性体およ
び/または、適切な場合にはそれらの生理学的に許容し
うる塩に関する。ここで基R3、R7およびR8は下記の
a)〜d)のとおりである。
【0018】a) R7が 1) 水素、 2) (C2〜C4)−アルキル であり、R8が 1) 水素、 2) メチル であり、R3が 1) フェニル、 2) フェニル{これは下記の基: 2.1 ハロゲン、 2.2 (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている)によりモノ−またはポリ置換されてい
る}である場合、
【0019】b) R7が 1) (C1〜C4)−アルキル、 2) 水素、 3) CF3 であり、R8が 1) 水素、 2) メチル、 3) (C2〜C3)−アルケニル であり、R3が 1) ピリジル、 2) ピリジル(これは下記の基: 2.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 2.2 (C1〜C3)−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている)、 3) ピリミジニル(これは2)の場合のように置換されて
いる)、 4) チアゾリル{これは2)の場合のようにそしてアルコ
キシカルボニル(アルキル鎖に1〜3個の炭素原子を有
する)により置換されている}、 5) ベンゾチアゾリル(これは2)の場合のように置換さ
れている)、 6) ベンズイミダゾリル(これは2)の場合のように置換
されている)、 7) インダゾリル(これは2)の場合のように置換されて
いる)、 8) フェニル〔これは下記の基: 8.1 ベンゾイル、 8.2 ベンゾイル{これは下記の基: 8.2.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 8.2.2 (C1〜C3)−アルキル、 8.2.3 (C1〜C3)−アルコキシ、 8.2.4 (C1〜C3)−アルコキシ(これはハロゲン例えば
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポ
リ置換されている) によりモノ−またはポリ置換されている}、 8.3 カルボキシル、 8.4 ヒドロキシル によりモノ−またはポリ置換されている〕である場合、
【0020】c) R7が 1) 水素、 2) (C1〜C4)−アルキル であり、R8が 1) 水素、 2) メチル であり、R3が 1) 式IIIの基 −(CH2)n−COOR10 (式中R10は 1.1 水素、 1.2 (C1〜C4)−アルキル であり、nは1〜8の整数である)である場合、
【0021】d) R7が 1) 水素、 2) (C1〜C4)−アルキル であり、R8およびR3が、それらが結合している窒素原
子と一緒になって4−〜9−員環を形成しており、かつ
下記の基: 2.1 窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニル により置換されているか、またはR8およびR3が、それ
らが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環
を形成しており、かつ場合により(C1〜C3)−アルキル
により置換されている場合である。
【0022】その上、本発明はリウマチ疾患の予防及び
/又は治療のための医薬の製造のための式I、Ia又は
Ibの新規化合物及び/又は少なくとも1種のそれらの
生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。本発明は、
又少なくとも1種の式Iの化合物及び/又は少なくとも
1種のその生理学的に許容し得る塩からなるか、又は医
薬に適しており、そして生理学的に許容し得る賦形剤、
希釈剤及び/又は補助剤の外に少なくとも1種の活性化
合物を含む医薬にも関する。本発明の医薬は経口、局
所、直腸内に投与すること、所望により非経口的に投与
することもでき、そして経口投与が好ましい。
【0023】適当な固体又は液体医薬製剤形態は、例え
ば顆粒剤、散剤、コーチング錠、錠剤、(マイクロ)カ
プセル、坐剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、エマル
ジョン、滴剤又は注射用溶液及び活性化合物の徐放性を
持たせた製剤であり、この製造には通常の補助剤、例え
ば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑
剤又は滑沢剤、着香料、甘味剤又は可溶化剤を使用す
る。頻用される補助剤として挙げられるのは、例えば炭
酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及
び他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、殿粉、セ
ルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレ
ングリコール及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価
アルコール、例えばグリセリンである。
【0024】医薬製剤は好ましくは投薬単位で製造しそ
して投与され、各単位は活性成分としてある用量の少な
くとも1種の式Iの化合物及び/又は少なくとも1種の
生理学的に許容し得るそれらの塩を含む。固体投薬単位
例えば錠剤、カプセル、コーチング錠又は坐剤の場合、
この用量は約300mgまで、しかしながら好ましくは約
10〜50mgとすることができる。
【0025】白血病に罹患した成人患者(70kg)の治
療のためには、ヒトにおける式Iの化合物及び/又はそ
れらの生理学的に許容し得る塩の活性の如何により、経
口投与の場合活性化合物の約5〜300mg、好ましくは
約25〜100mgの1日当たり用量が示されている。し
かしながらある情況のもとでは、より高いか又はより低
い1日当たり用量が適当である場合もある。この1日当
たりの用量は個々の投薬単位の形態かさもなければ数個
のより小さい投薬単位の一回投与、及び再分した用量の
所定間隔をおいた多数回投与の二つにより投与すること
ができる。
【0026】最後に、式Iの化合物及び/又は少なくと
も1種の生理学的に許容し得るそれらの塩は上述の医薬
製剤形態の製造のため、他の適当な活性化合物、例えば
他の抗腫瘍剤、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、
免疫刺激剤又は抗生物質と一緒に配合することもでき
る。これらの化合物は放射線治療と組み合わせて投与す
ることもできる。
【0027】薬理試験及び結果 細胞培養インビトロ増殖試験を化学療法剤の活性試験と
して使用した。
【0028】
【実施例】実施例1:増殖試験 10リッター分の粉末形態のL−グルタミンを含みNaHC
O3を含まないClicks/RPMI 1640培地(50:50)(Se
romed, Biochrom, Berlin, FRG)を9リッターの2回蒸
留した蒸留水に溶解し、そして900mlの容器に滅菌濾
過する。 洗浄培地 900mlの基礎培地を、9.5mlの7.5%濃度の炭酸水
素ナトリウム溶液と5mlのHEPES(N−2−ヒドロキシ
エチル−ピペラジン−N−2・エタンスルホン酸(Gibc
o, Eggenstein, FRG)を使用して緩衝化する。
【0029】実施培地 900mlの基礎培地と19mlのNaHCO3溶液(7.5%;
10mlのHEPES溶液及び10mlのL−グルタミン溶液(2
00mM))。 マイトジェン誘導白血球増殖用培地 1%の熱不活化(30分、56℃)ウシ胎児血清(FC
S)を含む実施培地を調製する。 腫瘍細胞培地 腫瘍細胞及びハイブリドーマ細胞維持用として5%FC
S含有実施培地を調製する。 細胞系用培養培地 細胞系維持用として、900mlの実施培地を10%FC
S、10mlのNEA(非必須アミノ酸)溶液(Gibco)、
10mlのピルビン酸ナトリウム溶液(100mM、Gibc
o)及び5mlの10-2Mメルカプトエタノールと混合す
る。
【0030】マイトジェン誘導白血球増殖用脾臓細胞の
調製と精製 マウスを頸部脱臼により殺し、脾臓を滅菌条件下で除去
する。脾臓を80メッシュの網目巾を持つ滅菌篩で寸断
し、プラスチック注射器(10ml)の注射筒を使用し
て、実施培地を含むペトリ皿に注意深く移す。脾臓細胞
懸濁液から赤血球を除くため、混合物を低張性の0.1
7M塩化アンモニウム溶液中で室温で約1分間時々振盪
しながらインキュベートする。赤血球はこの過程で溶血
し、一方白血球の生存率と反応性は影響されない。遠心
分離後(7分/340g)、溶血液を捨て、そして細胞
を2回洗浄し、次いでそれぞれの試験培地に取り上げ
る。
【0031】マイトジェン誘導白血球増殖 1ウエル当たり200μlの試験培地中に5×105の雌
NMRIマウスの精製脾臓細胞を平底微量検定板に種々
のマイトジェン及び標品と共にピペットで注入した。次
のマイトジェン及び標品濃度を使用した。 コンカナバリンA〔Serva〕:0.5−0.25−0.12
μg/ml リポ多糖〔Calbiochem〕:1.0−0.5−0.1μg/ml フィトヘマグルチニン〔Gibco〕:0.5−0.25−0.
12%原液 ポークウィードマイトジエン〔Gibco〕化合物1又は
2:50、25、10、7.5、5、2.5、1、0.
5、0.1μmol マイトジェン添加及び調製物無添加の群を正対照とし
た。負対照はマイトジェン無添加で標品を含む培養培地
中の細胞であった。各マイトジェン濃度をすべての標品
濃度と組み合わせて4回試験した。37℃/5%CO2
で48時間インキュベート後、0.25μCi/ウェル
(9.25×103Bq)の活性を有するトリチウム・チミ
ジン(Amersham)の25μl/ウェルを細胞に添加す
る。さらに引き続いて同じ条件下で16時間インキュベ
ートする。試験バッチを評価するため、細胞回収装置
(Flow Laboratories)を使用して細胞を濾紙上に回収
し、未結合チミジンを別の廃液瓶に集める。濾紙を乾燥
し、打ち抜き、そして2mlのシンチレーター(Rotiszin
t 22, Roth)と一緒にバイアル瓶に添加し、これを4℃
でさらに2時間冷却する。これらの細胞に結合した放射
能の量をベータ計数装置(Packard, Tricarb 460c)で
測定する。
【0032】増殖試験用腫瘍細胞及び細胞系の調製 試験に使用する腫瘍細胞又は細胞系を対数増殖期にある
主保存培養から採取し、洗浄培地で2回洗浄し、そして
適当な培地に懸濁する。 増殖試験の実施及び評価 増殖試験を丸底微量検定板で実施した。化合物1とイン
ターロイキンを各々、50μl/ウェルの適当な培地に
溶解し、そして細胞数(5×105)を100μl/ウェ
ルを使用して合わせ、その結果200μl/ウェルの最
終液量とした。すべての試験において、4回の測定を行
った。標品と生長因子を共に無添加の細胞を負対照と
し、そして標品無添加で生長因子を添加した細胞に正対
照の値を与えた。負対照の値をすべての測定値から差し
引き、そして正対照から負対照を引いた差を100%に
合わせた。検定板を37℃/5%CO2に72時間イン
キュベートし、そしてマイトジェン誘導白血球増殖に対
応させて増殖速度を求めた。細胞系はAmerican Type Cu
lture Collection(ATCC)の株コレクションから取り寄
せた。表1に50%阻害を生じた濃度を示す。
【0033】
【表1】
【0034】実施例2:経口投与による急性毒性 急性毒性を測定するため化合物1をマウス又はラットに
経口投与した。LD50値をLitchfield及びWilcoxon法に
より測定した。NMRIマウス(NMRI:Naval Medical
Research Institute)の重量は20〜25gであり、S
Dラット(SD:Sprague-Dewley)のそれは120〜16
5gである。マウスは試験前約18時間絶食させた。そ
れらに試験物質投与後5時間に再び正常に給餌した。3
週間後動物をクロロホルムで殺し、解剖した。用量当た
り6匹の動物を使用した。その結果を表2に要約して示
す。
【0035】
【表2】
【0036】実施例3 腹腔内投与後急性毒性 試験物質の腹腔内投与後急性毒性をNMRIマウス(20〜
25g)及びSDラット(120〜195g)を使用し
て実行した。試験物質を1%濃度のナトリウム・カルボ
キシメチルセルロース溶液に懸濁した。異なる用量の試
験物質をマウスに10ml/kg・体重の容量、及びラット
に5ml/kg・体重の容量で投与した。用量当たり10匹
の動物を使用した。3週間後、急性毒性をLitchfield及
びWilcoxon法により測定した。その結果を表3に要約し
て示す。
【0037】
【表3】
【0038】実施例4 A.5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸(4−
トリフルオロメチル)アニリドの製造 20mlのアセトニトリル中0.05モルの5−メチルイ
ソキサゾール−4−カルボニルクロリド(7.3g)の
溶液を、150mlのアセトニトリル中0.1モルの4−
トリフルオロメチルアニリン(16.1g)の溶液に室
温で滴下する。20分間撹拌後、沈殿した4−トリフル
オロメチルアニリン塩酸を吸引しながら濾別し、それぞ
れ20mlのアセトニトリルで2回洗浄し、そして合併し
た濾液を減圧下で濃縮する。このようにして12.8g
の白色結晶5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸
(4−トリフルオロメチル)アニリド(化合物1)が得
られる。
【0039】B.N−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミドの製
造 0.1モルの5−メチルイソキサゾール−4−カルボン
酸(4−トリフルオロメチル)アニリドを100mlのメ
タノールに溶解し、そして100mlの水中0.11モル
(4.4g)の水酸化ナトリウムの溶液を+10℃で添
加する。混合物を30分間撹拌し、水で希釈した後濃塩
酸で酸性にする。沈殿した結晶のおりを吸引濾別し、水
で洗浄し、そして空気中で乾燥する。24.4gのN−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシクロトンアミド(化合物2)が得られる。 メタノールからの融点:205〜206℃
【0040】製造例 下記のすべての化合物の構造は元素分析及びIR及び1
H−NMRスペクトルにより確認した。 5. N−(4−クロロジフルオロメトキシ)フェニル−
5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサミド 30mlのアセトニトリル中0.05モル(7.3g)の5
−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロリドの溶
液を、180mlのアセトニトリルに溶解した0.1モル
(19.4g)の4−クロロジフルオロメトキシアニリ
ンに室温で撹拌しながら滴下する。混合物をさらに20
分間撹拌し、そして液体を沈殿した塩と濾別する。濾液
を減圧下で乾燥する。このようにして28.5g(理論
量の94.2%)の結晶生成物が得られる。融点〔シク
ロヘキサン/アセトン 20:1(v/v)から〕:112
°〜113℃ 次の式Iの化合物は上述の実施例と同様に製造される。
【0041】6. N−(4−フルオロフェニル)イソキサ
ゾール−4−カルボキサミド(融点162°〜164
℃):イソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び4
−フルオロアニリンから製造 7. N−(4−クロロフェニル)イソキサゾール−4−カ
ルボキサミド〔融点175°〜177℃(分解)〕:イ
ソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び4−クロロ
アニリンから製造 8. N−(4−ブロモフェニル)イソキサゾール−4−カ
ルボキサミド〔融点184°〜186℃(分解)〕:イ
ソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び4−ブロモ
アニリンから製造 9. N−(4−ヨードフェニル)イソキサゾール−4−カ
ルボキサミド〔融点207°〜208℃(分解)〕:イ
ソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び4−ヨード
アニリンから製造 10. N−(4−ニトロフェニル)イソキサゾール−4−カ
ルボキサミド〔融点208°〜210℃(分解)〕:イ
ソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び4−ニトロ
アニリンから製造
【0042】11. N−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)イソキサゾール−4−カルボキサミド(融点168
°〜169℃):イソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び3,4−メチレンジオキシアニリンから製造 12. N−(4−ベンゾイルフェニル)イソキサゾール−
4−カルボキサミド〔融点197°〜199℃(分
解)〕:イソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び
4−アミノベンゾフェノンから製造 13. N−(4−フルオロフェニル)−5−エチルイソキ
サゾール−4−カルボキサミド(融点75°〜77
℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び4−フルオロアニリンから製造 14. N−(4−クロロフェニル)−5−エチルイソキサ
ゾール−4−カルボキサミド(融点103°〜105
℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び4−クロロアニリンから製造 15. N−(4−ブロモフェニル)−5−エチルイソキサ
ゾール−4−カルボキサミド(融点117°〜118
℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び4−ブロモアニリンから製造
【0043】16. N−(4−ニトロフェニル)−5−エ
チルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点139
°〜141℃):5−エチルイソキサゾール−4−カル
ボニルクロリド及び4−ニトロアニリンから製造 17. N−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−エ
チルイソキサゾールカルボキサミド(融点105
°〜106℃):5−エチルイソキサゾール−4−カル
ボニルクロリド及び3,4−メチレンジオキシアニリン
から製造 18. N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−
エチルイソキサゾール4−カルボキサミド(融点52
°〜54℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボ
キサミド及び4−トリフルオロメトキシアニリンから製
造 19. N−(4−ベンゾイルフェニル)−5−エチルイソ
キサゾール−4−カルボキサミド(融点168°〜17
0℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボニルク
ロリド及び4−アミノベンゾフェノンから製造 20. N−〔4−(4−フルオロベンゾイル)フェニル〕
−5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融
点153°〜155℃):5−エチルイソキサゾール−
4−カルボニルクロリド及び4−(4−フルオロベンゾ
イル)アニリンから製造
【0044】21. N−〔4−(4−クロロベンゾイル)
フェニル〕−5−エチルイソキサゾール−4−カルボキ
サミド(融点159°〜161℃):5−エチルイソキ
サゾール−4−カルボニルクロリド及び4−(4−クロ
ロベンゾイル)アニリンから製造 22. N−〔4−(4−ブロモベンゾイル)フェニル〕−
5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点
178°〜181℃):5−エチルイソキサゾール−4
−カルボニルクロリド及び4−(4−ブロモベンゾイ
ル)アニリンから製造 23. N−(4−ベンゾイルフェニル)−5−プロピルイソ
キサゾール−4−カルボキサミド(融点134°〜13
5℃):5−プロピルイソキサゾール−4−カルボニル
クロリド及び4−アミノベンゾフェノンから製造 24. N−(4−クロロフェニル)−5−ブチルイソキサ
ゾール−4−カルボキサミド(融点91°〜92℃):
5−ブチルイソキサゾール−4−カルボニルクロリド及
び4−クロロアニリンから製造 25. N−(4−ベンゾイルフェニル)−5−ブチルイソ
キサゾール−4−カルボキサミド(融点108°〜11
0℃):5−ブチルイソキサゾール−4−カルボニルク
ロリド及び4−アミノベンゾフェノンから製造
【0045】26. N−(4−フルオロフェニル)−5−
トリフルオロメチルイソキサゾール−4−カルボキサミ
(融点97℃):5−トリフルオロメチルイソキサゾ
ール−4−カルボニルクロリド及び4−フルオロアニリ
ンから製造 27. N−(4−クロロフェニル)−5−トリフルオロメ
チルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点90°
〜92℃):5−トリフルオロメチルイソキサゾール−
4−カルボニルクロリド及び4−クロロアニリンから製
造 28. N−(4−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメ
チルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点136
°〜138℃):5−トリフルオロメチルイソキサゾー
ル−4−カルボニルクロリド及び4−ニトロアニリンか
ら製造 29. N−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ト
リフルオロメチルイソキサゾール−4−カルボキサミド
(融点114°〜116℃):5−トリフルオロメチル
イソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び3,4−
メチレンジオキシアニリンから製造 30. N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−ク
ロロメチルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点
136°〜137℃):5−クロロメチルイソキサゾー
ル−4−カルボニルクロリド及び4−トリフルオロメチ
ルアニリンから製造
【0046】31. N−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−5−フェニルイソキサゾール−4−カルボキサミ
(融点159°〜160℃):5−フェニルイソキサ
ゾール−4−カルボニルクロリド及び4−トリフルオロ
メチルアニリンから製造 32. N−(4−フルオロフェニル)−5−フェニルイソ
キサゾール−4−カルボキサミド(融点151°〜15
3℃):5−フェニルイソキサゾール−4−カルボニル
クロリド及び4−フルオロアニリンから製造 33. N−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−メチ
ルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点170°
〜172℃):5−メチルイソキサゾール−4−カルボ
ニルクロリド及び4−メチルスルホニルアニリンから製
造 34. N−ベンジル−N−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミ
(融点87°〜89℃):5−メチルイソキサゾール
−4−カルボニルクロリド及びN−ベンジル−4−トリ
フルオロメチルアニリンから製造 36. N−(5−クロロ−2−ピリジル)イソキサゾール
−4−カルボキサミド(融点254°〜255℃):イ
ソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び2−アミノ
−5−クロロピリジンから製造
【0047】37. N−(5−クロロ−2−ピリジル)−
5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点
133°〜136℃):5−エチルイソキサゾール−4
−カルボニルクロリド及び2−アミノ−5−クロロピリ
ジンから製造 38. N−(5−ブロモ−2−ピリジル)−5−エチルイ
ソキサゾール−4−カルボキサミド(融点144°〜1
45℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボニル
クロリド及び2−アミノ−5−ブロモピリジンから製造 39. N−(5−ニトロ−2−ピリジル)−5−エチルイ
ソキサゾール−4−カルボキサミド(融点236°〜2
37℃):5−エチルイソキサゾール−4−カルボニル
クロリド及び2−アミノ−5−ニトロピリジンから製造 40. N−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−フェニル
イソキサゾール−4−カルボキサミド(融点160°〜
161℃):5−フェニルイソキサゾール−4−カルボ
ニルクロリド及び2−アミノ−5−クロロピリジンから
製造 41. N−(5−インドリル)−5−メチルイソキサゾー
ル−4−カルボキサミド(融点155°〜157℃):
5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロリド及
び5−アミノインドールから製造
【0048】42. N−(6−インダゾリル)−5−メチ
ルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点198℃
〜202℃):5−メチルイソキサゾール−4−カルボ
ニルクロリド及び6−アミノインダゾールから製造 43. N−(5−インダゾリル)−5−メチルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミド(融点218°〜220
℃):5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び5−アミノインダゾールから製造 44. N−アリル−N−フェニル−5−メチルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミド(融点79°〜85℃):5
−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロリド及び
N−アリルアニリンから製造 45. N−〔3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキ
シ)フェニル〕−5−メチルイソキサゾール−4−カル
ボキサミド(融点97℃):5−メチルイソキサゾール−
4−カルボニルクロリド及び3−(1,1,2,2−テトラ
フルオロエトキシ)アニリンから製造 46. N−(4−シアノフェニル)−5−メチルイソキサ
ゾール−4−カルボキサミド(融点197°〜200
℃):5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び4−シアノアニリンから製造
【0049】47. N−(4−メチルメルカプトフェニ
ル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド
(融点134°〜136℃):5−メチルイソキサゾー
ル−4−カルボニルクロリド及び4−メチルメルカプト
アニリンから製造 48. N−(4,6−ジメチル−2−ピリジル)−5−メチ
ルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点210
℃):5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロ
リド及び2−アミノ−4,6−ジメチルピリジンから製
造 49. N−(4,6−ジメチル−2−ピラジニル)−5−メ
チルイソキサゾール−4−カルボキサミド(融点222
°〜226℃):5−メチルイソキサゾール−4−カル
ボニルクロリド及び2−アミノ−4,6−ジメチルピラ
ジンから製造
【0050】50. N−(4−トリフルオロメトキシフェ
ニル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド 0.1モル(28.6g)のN−(4−トリフルオロメト
キシフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カル
ボキサミドを100mlのエタノールに溶解し、そして1
00mlの水中0.11モル(4.4g)の水酸化ナトリウ
ムの溶液を20℃で添加する。混合物を30分間撹拌
し、そして水で希釈後、濃塩酸で酸性にする。沈殿した
結晶のおりを吸引しながら濾別し、水で洗浄し、そして
空気中で乾燥する。融点171°〜176℃(エタノー
ルから)を有する27.7g(理論量の9.1%)のN−
(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−シアノ−
3−ヒドロキシクロトンアミドがかくして得られる。
【0051】次の式Ia又はIbの化合物は上述の実施
例と同様に製造される。 51. 2−シアノ−3−ヒドロキシ−N−〔4−(1,1,
2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル〕クロトン
アミド(融点166°〜164℃):N−〔4−(1,
1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル〕−5−
メチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 52. N−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−シアノ−
3−ヒドロキシクロトンアミド〔融点213°〜215
℃(分解)〕:N−(5−クロロ−2−ピリジル)−5−
メチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 53. N−(2−クロロ−3−ピリジル)−2−シアノ−
3−ヒドロキシクロトンアミド(融点128°〜131
℃):N−(2−クロロ−3−ピリジル)−5−メチル
イソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 54. N−(4−ベンゾイルフェニル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシクロトンアミド(融点186°〜188
℃):N−(4−ベンゾイルフェニル)−5−メチルイ
ソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 55. N−〔4−(4−クロロベンゾイル)フェニル〕−
2−シアノ−3−ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミ
(融点157°〜159℃):N−〔4−(4−クロ
ロベンゾイル)フェニル〕−5−エチルイソキサゾール
−4−カルボキサミドから製造
【0052】56. N−〔4−(4−ブロモベンゾイル)
フェニル〕−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミ
(融点221°〜223℃):N−〔4−(4−ブロ
モベンゾイル)フェニル〕−5−メチルイソキサゾール
−4−カルボキサミドから製造 57. N−〔4−(4−メトキシベンゾイル)フェニル〕
−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融点7
4°〜75℃):N−〔4−(4−メトキシベンゾイ
ル)フェニル〕−5−メチルイソキサゾール−4−カル
ボキサミドから製造 58. N−〔4−(4−メチルベンゾイル)フェニル〕−
2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融点17
7°〜179℃):N−〔4−(4−メチルベンゾイ
ル)フェニル〕−5−メチルイソキサゾール−4−カル
ボキサミドから製造 59. N−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−シアノ−
3−ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミド(融点20
6°〜208℃):N−(5−クロロ−2−ピリジル)
−5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから
製造 60. N−(5−ブロモ−2−ピリジル)−2−シアノ−
3−ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミド〔融点20
0°〜202℃(分解)〕:N−(5−ブロモ−2−ピリ
ジル)−5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサミ
ドから製造
【0053】61. 2−シアノ−3−ヒドロキシ−4−メ
チル−N−(4−ニトロフェニル)クロトンアミド〔融
点202°〜203℃(分解)〕:N−(4−ニトロフ
ェニル)−5−エチルイソキサゾール−4−カルボキサ
ミドから製造 62. N−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−シ
アノ−3−ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミド(融
点99°〜100℃):N−(3,4−メチレンジオキシ
フェニル)−5−エチルイソキサゾール−4−カルボキ
サミドから製造 63. N−(4−ベンゾイルフェニル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシ−4−プロピルクロトンアミド:N−(4
−ベンゾイルフェニル)−5−ブチルイソキサゾール−
4−カルボキサミドから製造 64. N−(5−ブロモ−2−ピリジル)−2−シアノ−
3−ヒドロキシクロトンアミド(融点220°〜223
℃):N−(5−ブロモ−2−ピリジル)−5−メチル
イソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 65. N−〔4−(4−クロロベンゾイル)フェニル〕−2
−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド〔融点219
°〜223℃(分解)〕:N−〔4−(4−クロロベン
ゾイル)フェニル〕−5−メチルイソキサゾール−4−
カルボキサミドから製造
【0054】66. N−〔4−(4−フルオロベンゾイ
ル)フェニル〕−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトン
アミド〔融点229°〜231℃(分解)〕:N−〔4
−(4−フルオロベンゾイル)フェニル〕−5−メチル
イソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 67. N−〔4−(4−フルオロベンゾイル)フェニル〕
−2−シアノ−4−メチル−3−ヒドロキシクロトンア
ミド(融点147°〜148℃):N−〔4−(4−フ
ルオロベンゾイル)フェニル〕−5−エチルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミドから製造 68. N−〔4−(4−ブロモベンゾイル)フェニル〕−
2−シアノ−3−ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミ
(融点153°〜155℃):N−〔4−(4−ブロ
モベンゾイル)フェニル〕−5−エチルイソキサゾール
−4−カルボキサミドから製造 69. N−(4−トリフルオロメトキシ)フェニル−2−
シアノ−3−ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミド
(融点166°〜167℃):N−(4−トリフルオロ
メトキシ)フェニル−5−エチルイソキサゾール−4−
カルボキサミドから製造 70. N−(4−フルオロフェニル)−2−シアノ−3−
ヒドロキシ−4−メチルクロトンアミド(融点145
℃):N−(4−フルオロフェニル)−5−エチルイソ
キサゾール−4−カルボキサミドから製造
【0055】72. N−(4−メチルスルフォニル)フェ
ニル−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融
点196°〜198℃):N−(4−メチルスルフォニ
ル)フェニル−5−メチルイソキサゾール−4−カルボ
キサミドから製造 73. N−アリル−N−フェニル−2−シアノ−3−ヒド
ロキシクロトンアミド(融点57°〜50℃):N−ア
リル−N−フェニル−5−メチルイソキサゾール−4−
カルボキサミドから製造 74. N−(4−エトキシカルボニルメチル−2−チアゾ
リル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド
(融点147℃):N−(4−エトキシカルボニルメチ
ル−2−チアゾリル)−5−メチルイソキサゾール−4
−カルボキサミドから製造 75. N−(2−ベンズイミダゾリル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシクロトンアミド(分解点>300℃):N
−(2−ベンズイミダゾリル)−5−メチルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミドから製造 76. N−(4−メチル−2−チアゾリル)−2−シアノ
−3−ヒドロキシクロトンアミド〔融点210°〜21
2℃(分解)〕:N−(4−メチル−2−チアゾリル)
−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから
製造
【0056】77. N−(4−クロロ−2−ベンゾチアゾ
リル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド
〔融点211°〜213℃(分解)〕:N−(4−クロ
ロ−2−ベンゾチアゾリル)−5−メチルイソキサゾー
ル−4−カルボキサミドから製造 78. N−(3−ピリジル)−2−シアノ−3−ヒドロキ
シクロトンアミド〔融点240°〜250℃(分
解)〕:N−(3−ピリジル)−5−メチルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミドから製造 79. N−(4,6−ジチメル−2−ピリジル)−2−シア
ノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融点184°〜1
86℃):N−(4,6−ジチメル−2−ピリジル)−5−
メチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 80. N−(4,6−ジチメル−2−ピリミジル)−2−シ
アノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融点221
℃):N−(4,6−ジチメル−2−ピリミジル)−5−
メチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 81. N−(6−インダゾリル)−2−シアノ−3−ヒド
ロキシクロトンアミド(融点>300℃):N−(6−
インダゾリル)−5−メチルイソキサゾール−4−カル
ボキサミドから製造
【0057】82. N−(5−インダゾリル)−2−シア
ノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融点220°〜2
23℃):N−(5−インダゾリル)−5−メチルイソ
キサゾール−4−カルボキサミドから製造 83. N−(4−カルボキシ−3−ヒドロキシフェニル)
−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド〔融点2
42°〜246℃(分解)〕:N−(4−カルボキシ−
3−ヒドロキシフェニル)−5−メチルイソキサゾール
−4−カルボキサミドから製造 84. N−(3−カルボキシ−4−ヒドロキシフェニル)
−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド〔融点2
48°〜252℃(分解)〕:N−(3−カルボキシ−
4−ヒドロキシフェニル)−5−メチルイソキサゾール
−4−カルボキサミドから製造 85. N−(4−カルボキシ−3−クロロフェニル)−2
−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド〔融点218
°〜224℃(分解)〕:N−(4−カルボキシ−3−
クロロフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カ
ルボキサミドから製造 86. N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシクロトンアミド〔分解点184°〜186
℃(分解)〕:N−(4−ヒドロキシフェニル)−5−
メチルイソキサゾール−4−カルボキサミドから製造
【0058】87. N−〔4−(4−トリフルオロメチル
フェノキシ)フェニル〕−2−シアノ−3−ヒドロキシ
−4−メチルクロトンアミド(融点147°〜149
℃):N−〔4−(4−トリフルオロメチルフェノキ
シ)フェニル〕−5−エチルイソキサゾール−4−カル
ボキサミドから製造 88. N−〔4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)
フェニル〕−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミ
(融点171°〜173℃):N−〔4−(4−トリ
フルオロメチルフェノキシ)フェニル〕−5−メチルイ
ソキサゾール−4−カルボキサミドから製造 89. N−メチル−N−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−2−シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融
点69°〜70℃):N−メチル−N−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4
−カルボキサミドから製造 90. 2−ヒドロキシエチリデンシアノアセトピペリジ
:N−(5−メチル−4−イソキサゾリルカルボニ
ル)ピペリジンから製造 91. 2−ヒドロキシエチリデンシアノアセト−4−メチ
ルピペリジド:N−(5−メチル−4−イソキサゾリル
カルボニル)−4−ヒドロキシピペリジンから製造
【0059】92. N−(4−カルボキシブチル)−2−
シアノ−3−ヒドロキシクロトンアミド(融点92
℃):N−(5−メチル−4−イソキサゾリルカルボニ
ル)−5−アミノ吉草酸から製造 93. N−(4−エトキシカルボニルブチル)−2−シア
ノ−3−ヒドロキシクロトンアミド:N−(4−エトキ
シカルボニルブチル)−5−メチルイソキサゾール−4
−カルボキサミドから製造 94. N−(6−カルボキシヘキシル)−2−シアノ−3
−ヒドロキシクロトンアミド(融点93°〜94℃):
N−(5−メチル−4−イソキサゾリルカルボニル)−
7−アミノヘプタン酸から製造
【0060】
【表4】
【0061】
【表5】
【0062】
【表6】
【0063】
【表7】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 413/12 239 C07D 413/12 239 261 261 // A61K 31/42 A61K 31/42 31/44 613 31/44 613

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I 【化1】 で表される化合物、その可能な立体異性体および/また
    は適切な場合にはその生理学的に許容しうる塩。上記式
    中、 R1は a) 水素、 b) (C2〜C6)−アルキル、 c) (C1〜C4)−アルキル(これはハロゲンによりモノ
    −またはポリ置換されている)、 d) フェニル であり、 R2は a) 水素、 b) (C2〜C3)−アルケニル、 c) ベンジル であり、 R3は a) ピリジル(これは下記の基: 1) 水素、 2) ハロゲン、 3) ニトロ、 4) (C1〜C3)−アルキル、 5) (C1〜C3)−アルコキシ によりモノ−またはポリ置換されている)、 b) 式IIの基 【化2】 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることが
    できて、それぞれ 1) ハロゲン、 2) ニトロ、 3) 水素、 4) ベンゾイル(これは下記の基: 4.1 ハロゲン、 4.2 メチル、 4.3 メトキシ、 4.4 ベンゾイル によりモノ−またはポリ置換されている)、 5) (C1〜C3)−アルコキシ(これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている)、 6) (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲンによりモノ
    −またはポリ置換されている)、 7) ヒドロキシル、 8) アルキルスルホニル(アルキル鎖に1〜3個の炭素
    原子を有する)、 9) R4が水素でありそしてR5およびR6が一緒になっ
    てメチレンジオキシ基を形成し、 10) シアノ、 11) (C1〜C3)−アルキルメルカプト、 12) ベンゾイル、 13) (C1〜C3)−アルキル である〕、 c) ピリミジニル(これは(C1〜C3)−アルキルにより
    モノ−またはポリ置換されている)、 d) インドリル、 e) インダゾリニル である。
  2. 【請求項2】 R1が(C2〜C6)−アルキルであり、 R2が水素であり、 R3が a) ピリジル(これは下記の基: 1) 水素、 2) ハロゲン によりモノ−またはポリ置換されている)、 b) 式IIの基 【化3】 〔式中R4、R5およびR6は同一または相異なることが
    できて、それぞれ 1) ハロゲン、 2) ニトロ、 3) ベンゾイル、 4) ベンゾイル(これは下記の基: 4.1 ハロゲン、 4.2 メチル によりモノ−またはポリ置換されている)、 5) (C1〜C3)−アルコキシ(これはハロゲンによりモ
    ノ−またはポリ置換されている)、 6) (C1〜C3)−アルキル、 7) (C1〜C3)−アルキル(これはハロゲンによりモノ
    −またはポリ置換されている)、 8) 水素、 9) R4が水素でありそしてR5およびR6が一緒になっ
    てメチレンジオキシ基を形成する である〕である、請求項1記載の化合物。
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