JPH11263770A

JPH11263770A - 新規なケトン誘導体及びその用途

Info

Publication number: JPH11263770A
Application number: JP10209339A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Saito; 清一斎藤; Masashi Nagai; 昌史永井; Tomio Morino; 富夫森野; Gakudou Satou; 学道佐藤
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 1999-09-28

Abstract

(57)【要約】【課題】神経細胞分化促進作用を有する低毒性の低分子
化合物を提供すること。【解決手段】一般式［１］【化１】［式中、Ａが無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族
炭化水素基等を示し、Ｂが無置換または置換の炭素数１
〜４の脂肪族炭化水素基等を示し、またはＡとＢが共に
結合し炭素数３〜７のシクロアルカン−１−オン環（但
し炭素数５の場合を除く）を形成することを示し、Ｘが
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨを示し、Ｙが置換また
は無置換の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基等を示し、
Ｚがカルボキシ基等を示す。］で表わされるケトン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の技術分野に
属し、特に神経細胞分化促進剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】神経栄養因子は神経の分化誘導、生存維
持に関与する一群の蛋白質性化合物であり、その代表的
な物質として神経成長因子（以下ＮＧＦと略する）が知
られている（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ．、１０巻、４９９〜
５０３項（１９８１））。神経栄養因子は中枢神経、末
梢神経のいずれにおいても神経の分化、生存維持、修復
に深く関与していることが明らかになってきている。

【０００３】加齢、内的要因、外的要因により神経が障
害を受けると病的症状が発現する。たとえば中枢神経で
はアルツハイマー病や脳血管障害による痴呆、脳挫傷等
による意識障害、パーキンソン病による振戦や筋硬直等
が、また末梢神経では筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎
縮症や事故等に伴う神経損傷による運動機能障害、糖尿
病、尿毒症、ビタミンＢ１欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、
慢性肝障害、サルコイドーシス、アミロイドーシス、甲
状腺低下症、癌、血管炎、シェーグレン症候群、感染症
に伴う免疫異常、遺伝性疾患、物理的圧迫、薬剤（制癌
剤、抗結核剤、抗てんかん剤等）、または中毒（ヒ素、
タリウム、二硫化炭素等）等によるニューロパチーがよ
く知られている（臨床検査、４０巻、７６０〜７６６項
（１９９６）））。これらの障害において神経が不可逆
的損傷を受けた場合、再生・修復は困難であると考えら
れてきた。しかし前述の神経栄養因子の神経に対する作
用を応用すれば神経障害の治療が可能ではないかという
仮説から、神経栄養因子の医薬品としての開発が検討さ
れている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６４巻、７７２〜７７４
項（１９９４））。たとえばＮＧＦはアルツハイマー
病、末梢神経障害、または脊髄損傷に対して臨床応用が
試みられている。

【０００４】しかしＮＧＦは分子量約５万の蛋白質であ
り、神経障害の治療には長期間を有することから投与法
や製剤化の開発は容易ではない。またその遺伝子を導入
することによる遺伝子治療も検討されているが、効果は
未知数である。

【０００５】ところで、ラット副腎髄質褐色細胞腫より
クローン化された株細胞であるＰＣ１２細胞はＮＧＦを
添加することにより細胞の増殖を停止し、神経突起を有
する神経様細胞へ分化することが知られている。この方
法により、ＮＧＦ様の神経細胞分化促進作用を有する物
質のスクリーニングが可能になり、例えば、抗生物質ス
タウロスポリンもＰＣ１２細胞の分化促進作用を有する
ことが示されている（神経化学、２６巻、２００〜２２
０項（１９８７））。また最近、微生物ストレプトミセ
スＳＰ．ＮＫ１７５２０３株ＦＥＲＭＢＰ−４３７２に
より生産される生理活性物質ＮＫ１７５２０３（以下シ
スタサイクリンという）に同様の分化促進作用が見いだ
された（ＷＯ９５／３１９９２）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
スタウロスポリンは毒性や体内動態などから医薬品とし
ての応用は難しく、神経細胞分化促進作用を有しかつ低
毒性、また製造容易な合成低分子化合物の提供が強く期
待されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはシスタサイ
クリンの誘導体につき鋭意検討の結果、新たに後述一般
式［１］で表されるシクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩を見い出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記の発明に関するものである。（１）一般式［１］

【０００８】

【化２】

【０００９】［式中、Ａは無置換または置換の炭素数１
〜４の脂肪族炭化水素基、または無置換または置換の芳
香族炭化水素、複素芳香環、または複素飽和環を示し、
Ｂは水素原子、または無置換または置換の炭素数１〜４
の脂肪族炭化水素基を示し、またはＡとＢが共に結合し
無置換または置換の炭素数３〜７のシクロアルカン−１
−オン環（但し炭素数５の場合を除く）を形成すること
を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨを示し、
Ｙは置換または無置換の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
基、または置換または非置換の炭素数３〜６の芳香族炭
化水素基または複素芳香単環を示し、Ｚはカルボキシ基
またはカルボキシ基から誘導される基、無置換または置
換の炭素数１〜４のアルキル基またはアルケニル基、水
酸基または水酸基から誘導される基、アミノ基またはア
ミノ基から誘導される基、スルホン酸又はスルホン酸か
ら誘導される基、リン酸又はリン酸から誘導される基、
複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子を示す。
但し、Ａ、Ｂが共に結合してシクロブタン環を形成する
場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチル基、ｎ−オクチル基、
またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚがメトキシカルボニル
基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル基、Ｚがベンジルオキ
シメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙがｐ−メトキシベンジル
基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、（４）
ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがトリチルオキシメチル基
である場合、またＡが無置換のベンゼン環、Ｂが水素原
子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル基、エチル基、またはイ
ソプロピル基、Ｚがカルボキシ基である場合は除く］で
表わされるケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得
る塩。

【００１０】（２）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭
化水素基を示し、Ｂが水素原子、無置換または置換の炭
素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、ＸがＳ、Ｏまた
はＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基
（カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、
アミノ基またはアミノ基から誘導される基、または水酸
基または水酸基から誘導される基で１個以上の水素原子
が置換されている）を示し、Ｚがカルボキシ基またはカ
ルボキシ基から誘導される基、無置換または置換の炭素
数１〜４のアルキル基またはアルケニル基、水酸基また
は水酸基から誘導される基、アミノ基またはアミノ基か
ら誘導される基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または
水素原子を示す前記（１）記載のケトン誘導体またはそ
の薬理学的に許容し得る塩。

【００１１】（３）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｂ
が水素原子または炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示
し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の
脂肪族炭化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ
１は炭素数１〜４の置換または無置換のアルキル基また
はアルケニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、
Ｒ３は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１
〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ
（式中Ｗは無置換、カルボキシ基またはカルボキシ基か
ら誘導される基、またはアミノ基またはアミノ基から誘
導される基で置換された複素環を示す）、ＮＲ４Ｒ５
（式中Ｒ４、Ｒ５は同一かあるいは各々独立して水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、またはＯＲ６（式中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜
５の無置換または置換のアシル基を示す）で少なくとも
１個以上の水素原子が置換されている］を示し、Ｚがカ
ルボキシ基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９
（式中Ｒ８、Ｒ９は同一かあるいは各々独立して水素原
子、炭素数１〜４の置換または無置換のアルキル基を示
す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、水酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２
Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立
して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシ
ル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素
原子、または水素原子を示す前記（２）記載のケトン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１２】（４）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｂが水素
原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、ＸがＳを
示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛カルボキ
シ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアル
キル基またはアルケニル基を示す）、ＮＨＣＯＲ１４
（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水素原子がフッ素
原子に置換されてもよいアルキル基を示す）、水酸基、
またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜４のアル
キル基を示す）で少なくとも２個以上の水素原子が置換
されている｝を示し、Ｚはカルボキシ基、ＣＯＯＲ７’
（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、ま
たはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’は水素原子、また
は炭素数１〜５のアシル基を示す）を示す前記（３）記
載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１３】（５）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａがメチル基を示し、Ｂが水素原子を示し、Ｘが
Ｓを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２ーカルボキシエ
チル基または２−アセチルアミノ−２ーメトキシカルボ
ニルエチル基を示し、Ｚがカルボキシ基、メトキシカル
ボニル基、アセトキシメチル基、またはヒドロキシメチ
ル基を示す前記（４）記載のケトン誘導体またはその薬
理学的に許容し得る塩。

【００１４】（６）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または置換の芳香族炭化水素、複素芳
香環、または複素飽和環を示し、Ｂが水素原子、無置換
または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、
ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪
族炭化水素基（カルボキシ基またはカルボキシ基から誘
導される基、アミノ基またはアミノ基から誘導される
基、または水酸基または水酸基から誘導される基で１個
以上の水素原子が置換されている）を示し、Ｚがカルボ
キシ基またはカルボキシ基から誘導される基、無置換ま
たは置換の炭素数１〜４のアルキル基またはアルケニル
基、水酸基または水酸基から誘導される基、アミノ基ま
たはアミノ基から誘導される基、複素芳香単環、ハロゲ
ン原子、または水素原子を示す前記（１）記載のケトン
誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１５】（７）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換または炭素数１〜４のアルキル基、ハ
ロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ア
ミノ基、炭素数１〜４のアルキルまたはジアルキルアミ
ノ基、チオール基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、
炭素数１〜５のアシルチオ基、または炭素数１〜５のア
シルアミノ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基
で１〜３個置換されたベンゼン環を示し、Ｂが水素原子
または炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｘが
Ｓ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭
化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素
数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアルケ
ニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同
一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ（式中Ｗ
は無置換、カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導さ
れる基、またはアミノ基またはアミノ基から誘導される
基で置換された複素環を示す）、ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ
４、Ｒ５は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素
数１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、また
はＯＲ６（式中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換
または置換のアシル基を示す）で少なくとも１個以上の
水素原子が置換されている］を示し、Ｚがカルボキシ
基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ
８、Ｒ９は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素
数１〜４の置換または無置換のアルキル基を示す）、シ
アノ基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原子、炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素
数１〜５の無置換または置換のアシル基を示すを示
す）、水酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２
Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立
して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシ
ル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素
原子、または水素原子を示す前記（６）記載のケトン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１６】（８）前記（１）の一般式［１］におい
て、Ａが無置換、またはメチル基、メトキシ基、メトキ
シカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基で１〜３個置換されたベンゼン環
を示し、Ｂが水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を示し、ＸがＳを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化
水素基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭
素数１〜４のアルキル基またはアルケニル基を示す）、
ＮＨＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水
素原子がフッ素原子に置換されてもよいアルキル基を示
す）、水酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素
数１〜４のアルキル基を示す）で少なくとも２個以上の
水素原子が置換されている｝を示し、Ｚはカルボキシ
基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’
は水素原子、または炭素数１〜５のアシル基を示す）を
示す前記（７）記載のケトン誘導体またはその薬理学的
に許容し得る塩。

【００１７】（９）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａが無置換、またはメチル基、またはメトキシ基
で置換されたベンゼン環を示し、Ｂが水素原子を示し、
ＸがＳを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２−カルボキ
シエチル基、２−アセチルアミノ−２ーメトキシカルボ
ニルエチル基、または２−アセチルアミノエチル基を示
し、Ｚがカルボキシ基、メトキシカルボニル基、アセト
キシメチル基、またはヒドロキシメチル基を示す前記
（８）記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容し
得る塩。

【００１８】（１０）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＡとＢが共に結合し無置換または置換の炭素数
３〜７のシクロアルカン−１−オン環（但し炭素数５の
場合を除く）を形成することを示し、ＸがＳ、Ｏまたは
ＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（カ
ルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、アミ
ノ基またはアミノ基から誘導される基、または水酸基ま
たは水酸基から誘導される基で１個以上の水素原子が置
換されている）を示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボ
キシ基から誘導される基、無置換または置換の炭素数１
〜４のアルキル基またはアルケニル基、水酸基または水
酸基から誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘
導される基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素
原子を示す前記（１）記載のケトン誘導体またはその薬
理学的に許容し得る塩。

【００１９】（１１）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＡとＢが共に結合し無置換または置換のシクロ
ブタン−１−オン環またはシクロヘキサン−１−オンを
形成することを示し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙ
が炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基［カルボキシ基、Ｃ
ＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の置換または無置換
のアルキル基またはアルケニル基を示す）、ＣＯＮＲ２
Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同一かあるいは各々独立して水
素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基
を示す）、ＣＯＷ（式中Ｗは無置換、カルボキシ基また
はカルボキシ基から誘導される基、またはアミノ基また
はアミノ基から誘導される基で置換された複素環を示
す）、ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ５は同一かあるいは各
々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換
のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換
のアシル基を示す）、またはＯＲ６（式中Ｒ６は水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）で少なくとも１個以上の水素原子が置換されてい
る］を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７
は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示
す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８、Ｒ９は同一かあるい
は各々独立して水素原子、炭素数１〜４の置換または無
置換のアルキル基を示す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ１０
（式中Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４の無置換または
置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または
置換のアシル基を示すを示す）、水酸基、ＯＣＯＲ１１
（式中Ｒ１１は炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基を示す）、ＮＲ１２Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３
は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４
の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５
の無置換または置換のアシル基を示す）、５−テトラゾ
リル基、塩素原子、フッ素原子、または水素原子を示す
前記（１０）記載のケトン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。

【００２０】（１２）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＡとＢが共に結合しシクロブタン−１−オン環
またはシクロヘキサン−１−オンを形成することを示
し、ＸがＳを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数
１〜４のアルキル基またはアルケニル基を示す）、また
はＮＨＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その
水素原子がフッ素原子に置換されてもよいアルキル基を
示す）、水酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭
素数１〜４のアルキル基を示す）で少なくとも２個以上
の水素原子が置換されている｝を示し、Ｚがカルボキシ
基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’
は水素原子、または炭素数１〜５のアシル基を示す）を
示す前記（１１）記載のケトン誘導体またはその薬理学
的に許容し得る塩。

【００２１】（１３）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、（Ｉ）ＡとＢが共に結合しシクロブタン−１−
オン環を形成し、ＸがＳ、Ｙが２−アセチルアミノ−２
−カルボキシエチル基、Ｚがカルボキシ基、（ＩＩ）Ａ
とＢが共に結合しシクロブタン−１−オン環を形成し、
ＸがＳ、Ｙが２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボ
ニルエチル基、Ｚがメトキシカルボニル基、（ＩＩＩ）
ＡとＢが共に結合しシクロブタン−１−オン環を形成
し、ＸがＳ、Ｙが２、３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル
基、Ｚがアセトキシメチル基、（ＩＶ）ＡとＢが共に結
合し、シクロヘキサン−１−オン環を形成し、ＸがＳ、
Ｙが２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチル基、Ｚ
がカルボキシ基を示す前記（１２）記載のケトン誘導体
またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００２２】（１４）前記（１）〜（１３）のいずれか
に記載のケトン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシ
クロブタン環を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチ
ル基、ｎ−オクチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚ
がメトキシカルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル
基、Ｚがベンジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙが
ｐ−メトキシベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオ
キシメチル基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがト
リチルオキシメチル基である場合、またＡが無置換のベ
ンゼン環、Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル
基、エチル基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ
基である場合を含む。）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする医薬。

【００２３】（１５）前記（１）〜（１３）のいずれか
に記載のケトン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシ
クロブタン環を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチ
ル基、ｎ−オクチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚ
がメトキシカルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル
基、Ｚがベンジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙが
ｐ−メトキシベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオ
キシメチル基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがト
リチルオキシメチル基である場合、またＡが無置換のベ
ンゼン環、Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル
基、エチル基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ
基である場合を含む。）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする中枢神経障害治療薬。

【００２４】（１６）前記（１）〜（１３）のいずれか
に記載のケトン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシ
クロブタン環を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチ
ル基、ｎ−オクチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚ
がメトキシカルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル
基、Ｚがベンジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙが
ｐ−メトキシベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオ
キシメチル基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがト
リチルオキシメチル基である場合、またＡが無置換のベ
ンゼン環、Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル
基、エチル基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ
基である場合を含む。）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする末梢神経障害治療薬。

【００２５】（１７）前記（１）〜（１３）のいずれか
に記載のケトン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシ
クロブタン環を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチ
ル基、ｎ−オクチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚ
がメトキシカルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル
基、Ｚがベンジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙが
ｐ−メトキシベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオ
キシメチル基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがト
リチルオキシメチル基である場合、またＡが無置換のベ
ンゼン環、Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル
基、エチル基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ
基である場合を含む。）またはその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分とする神経細胞分化促進剤。

【００２６】本発明における神経分化促進剤は、中枢神
経障害または末梢神経障害の治療薬として患者に用いる
ことができる。

【００２７】

【発明の実施の形態】

【００２８】本発明において、一般式［１］のＡにおけ
る無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基
とは、置換基があってもよい炭素数１〜４のアルキル基
またはアルケニル基を示す。アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。
アルケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニ
ル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基があげられ
る。好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基であり、さらに好ましくはメチル基であ
る。この炭化水素基は無置換または置換のいずれでもよ
い。置換基を有する場合は例えば１〜６個、好ましくは
１〜３個の置換基を有してよい。置換基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、チオール基、カルボキシ基、
メトキシカルボニル基、アセトキシ基、アセチルチオ
基、シアノ基、またはアセチルアミノ基があげられる。
ハロゲン原子としては臭素原子、塩素原子、またはフッ
素原子があげられる。好ましくは無置換の場合である。

【００２９】一般式［１］のＡにおける無置換または置
換の芳香族炭化水素、複素芳香環、または複素飽和環と
は、ベンゼン環、１−ナフタレン環、２−ナフタレン
環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾー
ル環、オキサゾール環、ピラゾール環、イソキサゾール
環、ピリジン環、ピラジン環、インダン環、キノリン
環、イソキノリン環、キナゾリン環、クマリン環、ピロ
リジン環、ピペリジン環、ピペラジン環等があげられ
る。好ましくはベンゼン環、複素芳香単環であり、さら
に好ましくはベンゼン環である。またこれらの環は無置
換または置換のいずれでもよい。置換基を有する場合
は、例えば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を有
してよい。置換基としては、例えば炭素数１〜４のアル
キル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキ
ルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルま
たはジアルキルアミノ基、チオール基、カルボキシ基、
炭素数１〜４のアルキルオキシカルボニル基、炭素数１
〜５のアシルオキシ基、炭素数１〜５のアシルチオ基、
または炭素数１〜５のアシルアミノ基、シアノ基、また
はトリフルオロメチル基等があげられる。ハロゲン原子
としては、臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子があ
げられる。炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１
〜５のアシル基における炭素数１〜４のアルキル基につ
いては、Ａの場合と同様である。好ましくは無置換、ま
たはメチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基で１〜３個置換される場合であり、さらに好ましくは
無置換、またはメチル基またはメトキシ基で置換される
場合である。

【００３０】一般式［１］のＢにおける無置換または置
換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基はＡと同様であ
る。特に好ましいＢとしては水素原子またはメチル基で
ある。

【００３１】一般式［１］のＡとＢが共に結合し環を形
成することによる無置換または置換の炭素数３〜７のシ
クロアルカン−１−オン環（但し炭素数５の場合を除
く）はシクロプロパノン環、シクロブタノン環、シクロ
ヘキサノン環、またはシクロヘキサノン環を示す。好ま
しくはシクロブタノン環、またはシクロヘキサノン環で
ある。このシクロアルカン−１−オン環は一般式［１］
の置換以外は無置換または置換のいずれでもよい。置換
基を有する場合は例えば１〜４個、好ましくは１〜２個
の置換基を有してよい。置換基としては、例えばハロゲ
ン原子、水酸基、チオール基、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル
基、シアノ基、またはアセチルアミノ基があげられる。
ハロゲン原子についてはＡと同様である。好ましくは無
置換の場合である。

【００３２】一般式［１］におけるＸの中ではＳ、Ｏま
たはＳＯが好ましく、Ｓが最も好ましい。

【００３３】一般式［１］のＹにおける炭素数１〜６の
脂肪族炭化水素基とは、炭素数１〜６のアルキル基また
はアルケニル基を示す。アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等があげられる。またアルケニル基とし
ては、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペ
ニル基、２−ブテニル基があげられる。好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基、さらに好ましくはエチル基であ
る。この炭化水素基は無置換または置換のいずれでもよ
い。置換基を有する場合は例えば１〜６個、好ましくは
１〜４個の置換基を有してよい。置換基の種類として
は、カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される
基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、または
水酸基または水酸基から誘導される基があげられる。炭
素数３〜６の芳香族炭化水素基または複素芳香単環と
は、芳香族炭化水素基としては、たとえばベンゼン環を
示し、複素芳香単環としては、窒素原子、酸素原子また
は硫黄原子を含む５員環または６員環を示す。置換基を
有する場合の置換基については、脂肪族炭化水素基の場
合と同様である。

【００３４】カルボキシ基から誘導される基としては、
例えばカルボキシ基がエステル化またはアミド化された
官能基、シアノ基、またはこれらの官能基が還元された
ヒドロキシルメチル基、アミノメチル基、さらにはこれ
らの還元した官能基にアシル化またはアルキル化等の修
飾を施した官能基があげられる。好ましくはカルボキシ
基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基またはアルケニル基を示す）、ＣＯ
ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立し
て水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基を示す）、ＣＯＷ（Ｗは無置換または置換の複素環
を示す）である。ここでＲ１におけるアルキル基は鎖
状、分鎖状、環状のいずれであってもよい。アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはシクロブ
チル基等があげられる。好ましいアルキル基としてはメ
チル基、エチル基、またはｎ−プロピル基であり、さら
に好ましくはメチル基である。またアルケニル基として
は、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペニ
ル基、２−ブテニル基があげられる。また置換基を有す
る場合は、例えば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換
基を有してよい。置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子、水酸基、チオール基、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、アセチルオキシ基、アセチルチオ基、シ
アノ基、またはアセチルアミノ基があげられる。ハロゲ
ン原子についてはＡと同様である。好ましいＲ１のアル
キル基は無置換である。ここでＲ２、Ｒ３におけるアル
キル基及び置換基を有する場合の置換基については、Ｒ
１と同様である。

【００３５】Ｗにおいては、好ましくは複素飽和環、さ
らに好ましくはアゼチジン環、ピペリジン環、ピロリジ
ン環、ピペラジン環、ピペラジン環、またはモルホリン
環である。またこれらの環はカルボニル基と炭素原子ま
たは窒素原子で結合可能であり、好ましくは窒素原子で
カルボニル基と結合し、アミド結合を形成する場合であ
る。置換基を有する場合は１〜４個好ましくは１〜２個
の置換基を有してもよく、置換基の種類としては、カル
ボキシ基またはカルボキシ基から誘導される基、または
アミノ基またはアミノ基から誘導される基があげられ
る。それぞれについては本願明細書に記載されている通
りである。

【００３６】アミノ基から誘導される基としては、例え
ばアミノ基がアルキル化、アシル化又はスルホニル化さ
れた官能基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、イミノ
基、アミノ基の窒素原子を含んだ複素環があげられる。
好ましくはＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ５は同一かまたは
各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置
換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置
換のアシル基を示す）があげられる。ここでＲ４、Ｒ５
におけるアルキル基、及び置換基を有する場合の置換基
についてはＲ１の場合と同様である。またアシル基は鎖
状、分鎖状、環状、飽和または不飽和のいずれであって
もよい。アシル基としては、例えばアセチル基、プロピ
オニル基、アクロイル基、プロピオロイル基、ｎ−ブチ
リル基、イソブチリル基、クロトノイル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基等があげられる。ま
た置換基を有する場合の置換基についてはＲ１の場合と
同様である。好ましくはＮＨＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は
炭素数１〜４の、その水素原子がフッ素原子に置換され
てもよいアルキル基を示し、アルキル基についてはＲ１
の場合と同様である）である。置換されてもよいフッ素
原子の数は１〜９個であり、好ましくは１〜７個であ
る。最も好ましいＲ１４はメチル基である。

【００３７】水酸基から誘導される基としては、例えば
水酸基がアルキル化またはアシル化された官能基、ケト
基、ハロゲン原子があげられる。好ましくはＯＣＯＲ１
５（式中Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ア
ルキル基についてはＲ１の場合と同様である）である。

【００３８】またこの誘導体におけるＺは、カルボキシ
基またはそれから誘導される基、炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基またはアルケニル基、水酸基ま
たはそれから誘導される基、アミノ基またはそれから誘
導される基、スルホン酸又はスルホン酸から誘導される
基、リン酸又はリン酸から誘導される基、複素芳香単
環、ハロゲン原子、または水素原子を示す。カルボキシ
基、アミノ基、水酸基から誘導される基としては、前記
と同様である。又、アミノ基から誘導される基として
は、例えばＮＨＳＯ２Ｐｈ、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯ
Ｃ２Ｆ５、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｆ５等も
あげられる。またアルキル基、アルケニル基及びそれら
が置換基を有する場合の置換基については、Ａの場合と
同様である。スルホン酸から誘導される基としては、ス
ルホン酸アミド誘導体、例えばＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ
ＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ
３等があげられる。リン酸から誘導される基としては、
例えばＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ
２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ（ＯＣＨ３）２等があげら
れる。好ましいＺとしては、カルボキシ基、ＣＯＯＲ７
（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８、Ｒ９は同一
かまたは各々独立して水素原子あるいは各々独立して炭
素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、
シアノ基、水酸基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素
原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、
または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜４の無置
換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２Ｒ１３
（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かまたは独立して水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、、フッ素原子、
または水素原子があげられる。ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のアルキル基、
及び置換基を有する場合の置換基についてはＲ１の場合
と同様である。さらにＲ１０、Ｒ１２及びＲ１３におけ
るアシル基、またそれらが置換基を有する場合の置換基
についてはＲ４の場合と同様である。Ｒ１２、Ｒ１３に
おいて好ましい組み合わせは、Ｒ１２が水素原子、Ｒ１
３がアセチル基の場合である。ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげら
れ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。さらに好
ましいＺとしては、カルボキシ基、ＣＯＯＲ７’（式中
Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、またはＣ
Ｈ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’は水素原子または炭素数
１〜５のアシル基を示す）があげられる。ここで、Ｒ
７’のアルキル基についてはＲ１の場合と同様である。
さらにＲ１０’におけるアシル基についてはＲ４の場合
と同様である。特に好ましくはカルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、ヒドロキシメチル基、またはアセチルオ
キシメチル基等があげられる。

【００３９】本発明の具体的なケトン誘導体としては、（１）３−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カル
ボキシエチルチオ｝メチル−４−オキソ−１−ｎ−ペン
タン酸（２）３−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−メト
キシカルボニルエチルチオ｝メチル−４−オキソ−１−
ｎ−ペンタン酸（３）トランス−２−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ
−２−メトキシカルボニルエチルチオ｝メチル−３−エ
トキシカルボニル−１−シクロブタノン（４）トランス−２−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ
−２−カルボキシエチルチオ｝メチル−３−オキソ−１
−シクロブタンカルボン酸（５）２−（２、３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）チ
オメチル−３−アセトキシメチル−１−シクロブタノン（６）２−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カル
ボキシエチルチオ｝メチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キサンカルボン酸（７）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−フェ
ニル酪酸（８）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メ
トキシカルボニル）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−
４−フェニル酪酸（９）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メ
トキシカルボニル）エチルチオ〕メチル−４−（４−メ
トキシフェニル）−４−オキソ酪酸（１０）３−｛２−（アセチルアミノ）エチルチオ｝メ
チル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸（１１）３−｛２−（アセチルアミノ）エチルチオ｝メ
チル−４−オキソ−４−フェニル酪酸（１２）３−｛２−（アセチルアミノ）エチルチオ｝メ
チル−４−（４−メチルフェニル）−３−オキソ酪酸（１３）３−｛（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
メトキシカルボニル）エチルチオ｝メチル−４−（４−
メチルフェニル）−３−オキソ酪酸（１４）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）酪酸（１５）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（２−トリフルオロメチルフェニル）酪酸（１６）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）酪酸（１７）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（３−ピリジル）酪酸（１８）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（２−ピリジル）酪酸（１９）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（４−ピリジル）酪酸（２０）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−（１−ナフチ
ル）−４−オキソ酪酸（２１）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−（２−ナフチ
ル）−４−オキソ酪酸（２２）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（１−ピペリジル）酪酸（２３）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ酪酸（２４）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（４−フェニル−１−ピペラジニル）酪酸（２５）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−（２−フリル）
−４−オキソ酪酸（２６）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−（３−フリル）
−４−オキソ酪酸（２７）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（２−チエニル）酪酸（２８）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（３−チエニル）酪酸（２９）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（２−ピロリル）酪酸（３０）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−
（３−ピロリル）酪酸（３１）３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ〕メチル−４−（２−イミダゾ
リル）−４−オキソ酪酸（３２）３−（（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
メトキシカルボニル）エチルチオ）メチル−４−オキソ
−４−（３−ピリジル）酪酸（３３）４−〔（２Ｒ）−｛（２−アセチルアミノ−２
−カルボキシ）エチルチオ｝〕メチル−５−オキソ−５
−フェニルペンタン酸（３４）３−（（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
メトキシカルボニル）エチルチオ）メチル−４−オキソ
−４−（４−ブロモフェニル）酪酸等があげられる。

【００４０】尚、本発明で用いられるケトン誘導体には
立体異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体すべ
てを包含する。例えば、幾何異性体及びその混合物、ジ
アステレオマー異性体及びその混合物、光学活性体及び
ラセミ体はすべて本発明に含まれる。

【００４１】本発明における薬理学的に許容し得る塩と
して、酸との塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、アルミニウム塩等のＩＩＩＡ族塩等の無機塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機塩があげられる。塩基と
の塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン、エチレンジアミン等の有機塩等があげられる。これ
らは常法により作成される。

【００４２】本発明のケトン誘導体の代表的な製造方法
を以下に示す。なお、本発明のケトン誘導体の合成法は
以下の方法に限定されるものではない。また、ここで示
される本発明化合物及びその中間体は、抽出、再結晶、
あるいはクロマトグラフィー等の通常の単離方法によっ
て単離される。本発明の一般式［１］において、Ｘが
Ｓ、ＯまたはＮＨを示す化合物は、一般式［２］

【００４３】

【化３】

【００４４】（式中Ｕは脱離基を示し、Ａ’、Ｂ’及び
Ｚ’はＡ、Ｂ及びＺと同じ意味を示すが、官能基がある
場合にはその官能基は必要に応じて保護されていてもよ
い）で示されるケトン誘導体（１位のカルボニル基は必
要に応じて保護されていてもよい）（以下単に反応性誘
導体という）に、下記一般式［３］

【化４】ＨＸ２−Ｙ’ ［３］（式中Ｘ２はＳ、ＯまたはＮＨを示し、Ｙ’はＹと同じ
意味を示すが、官能基のある場合はその官能基は必要に
応じて保護されてもよい）で表わされる化合物を反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去することにより得ること
ができる。前記の反応性誘導体の好ましいものとしては
例えば下記一般式［４］、［５］、［６］［７］、
［８］の化合物があげられる。

【００４５】

【化５】

【００４６】（式中、Ｒ１６は炭素数１〜１０の炭化水
素基を示し、例えばアルキル基、アルケニル基、アリ−
ル基などを示し、これらの基は置換または非置換いずれ
でもよい。置換基が官能基である場合には必要に応じて
保護基で保護されていてもよい。またＲ１７、Ｒ１８は
同一かまたは各々独立して炭素数１〜４のアルキル基、
またはＲ１７とＲ１８が共に結合し、ピペラジン環また
はピロリジン環を形成することを示す。またＡ’、Ｂ’
及びＺ’は、前記と同じ意味を示す。さらに、Ｒ１６と
Ｚ’が共に結合しγ−ブチロラクトン環を形成してもよ
い。）

【００４７】一般式［４］、［５］、［６］、［７］お
よび［８］で表される化合物としては、例えば、以下の
ような化合物があげられる。（ａ）４−アセチル−γ−ブチロラクトン（ｂ）３−メチリデン−４−オキソ−１−ｎ−ペンタン
酸（ｃ）トランス−２、３−ビス（アセトキシメチル）−
１−シクロブタノン（ｄ）３−アセトキシメチル−２−メチリデン−１−シ
クロブタノン（ｅ）３−エトキシカルボニル−２−メタンスルホキシ
メチル−１−シクロブタノン（ｆ）３−エトキシカルボニル−２−メチリデン−１−
シクロブタノン（ｇ）２−〔（２、３−Ｏ−イソプロピロピリデン）プ
ロピルスルホニル〕メチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キサンカルボン酸（ｈ）２−メチリデン−３−オキソ−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸（ｉ）４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリジ
ル）メチル酪酸（ｊ）４−オキソ−４−（３−ピリジル）−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸（ｋ）４−（１−ピペリジル）メチル−５−オキソ−５
−フェニルペンタン酸（ｌ）３−（１−ピペリジル）メチル−４−オキソ−４
−（４−ブロモフェニル酪酸

【００４８】一般式［３］において、ＸがＳである場
合、一般式［３］で表される化合物としては、例えば以
下のような化合物があげられる。（ｍ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カルボキシ
エタンチオール（ｎ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−メトキシカ
ルボニルエタンチオール（ｏ）２、３ージヒドロキシプロパン−１−チオール
（アルファーチオグリセリン）

【００４９】この反応は一般式［２］の化合物と一般式
［３］の化合物とを縮合させることが出来ればいかなる
方法も使用できる。通常は有機溶媒中、水中またはその
混合溶媒中で行う。有機溶媒としては、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン系炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等の極性非プロトン性溶媒類等が使用されるが、好
ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系
炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の
極性非プロトン性溶媒類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒が
用いられる。反応は一般に、酸、塩基の存在下、または
無触媒で進行するが、好ましくは塩基条件下で行う。ま
た無触媒の場合は、加熱により反応が進行する場合があ
る。反応剤としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、１、８−
ジアザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エン等
の有機塩基があげられる。これらの反応剤は０．１〜２
０倍モル程度使用し、好ましくは０．５〜５倍モル程度
を使用する。反応剤を用いる場合には反応温度は特に限
定せず、冷却、常温、加熱下のいずれでもよいが、好ま
しくは−２０℃〜１３０℃がよい。また無触媒で加熱に
より縮合反応を行う場合は、３０℃〜２００℃が好まし
い。一般式［２］の化合物と一般式［３］の化合物は等
量反応させればよいが、実際の反応においては、一般式
［３］の化合物を過剰に（例えば１〜２倍モル）使用し
てもよい。反応は０．１〜２００時間で行われ、好まし
くは０．１〜７２時間である。

【００５０】一般式［１］において、ＸがＳＯ２を示す
化合物は、一般式［１］においてＸがＳを示す化合物を
酸化することにより製造することができる。酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、過マンガン
酸塩、クロム酸、四酸化ルテニウム等の無機系酸化剤、
過酸化水素、有機過酸化物等が用いられる。好ましくは
ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸である。

【００５１】また一般式［１］において、ＸがＳＯを示
す化合物は、一般式［１］においてＸがＳを示す化合物
を酸化することにより製造することができる。酸化剤と
しては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、二酸化マ
ンガン、クロム酸、四酸化ルテニウム等の無機系酸化
剤、過酸化水素、有機過酸化物、過ヨウ素酸等のハロゲ
ン系酸化剤等が用いられる。

【００５２】たとえば、前記の化合物（ａ）、（ｂ）は
以下のようにして得ることができる。

【００５３】

【化６】

【００５４】化合物（ａ）は公知化合物であり、例えば
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、３２巻、１２
８２項（１９５９）に記載の方法により製造できる。化
合物（ｂ）は公知化合物であり、例えば日本国特許出願
広告昭３７−５９１１に記載の方法で製造できる。ま
た、化合物（ａ）を酸性または塩基性条件に供すること
により、化合物（ｂ）を得ることができる。反応剤とし
ては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム水素化ナトリウム等の無機塩基、ト
リエチルアミン、１、８−ジアザビシクロ［５、４、
０］−ウンデカ−７−エン等の有機塩基、塩酸、硫酸等
の無機酸、またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が
あげられる。好ましくは１、８−ジアザビシクロ［５、
４、０］−ウンデカ−７−エン等の有機塩基、または硫
酸等の無機酸を用いることができる。

【００５５】化合物（ｃ）、（ｄ）は以下のようにして
得ることができる。

【００５６】

【化７】

【００５７】化合物（ｃ）類縁体は例えばＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎｌｅｔｔ．、６４５３項（１９８９）に記
載されている公知化合物であり、化合物（ｃ）も文献記
載の方法に従って容易に製造できる。化合物（c）を塩
基性条件に供することにより、化合物（ｄ）を製造する
ことができる。反応剤としては、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム水素化ナ
トリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、１、８−ジ
アザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エン等の
有機塩基があげられる。好ましくはトリエチルアミン、
１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７
−エン等の有機塩基を用いればよい。

【００５８】化合物（ｅ）、（ｆ）は以下のようにして
製造できる。

【００５９】

【化８】

【００６０】化合物（ｅ−１）は公知化合物であり、例
えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５３巻、３８４１項（１
９８８）に記載の方法により製造できる。化合物（ｅ−
１）から（ｅ）及び（ｆ）への変換は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．、５３巻、６１１項（１９８８）に記載の方法
に準じて容易に行うことができる。すなわち、化合物
（ｅ−１）を塩基処理することによりアニオンを発生さ
せ、それをホルムアルデヒドで処理することにより化合
物（ｅ−２）を得ることができる。塩基としては、ＬＤ
Ａ、ｎ−ブチルリチウム、ＫＨＭＤＳ、水素化ナトリウ
ム等が用いられるが、好ましい塩基としてはＬＤＡであ
る。ホルムアルデヒドは、重合体をクラッキングにより
単体として作用させることが好ましい。化合物（ｅ−
２）を常法によりメシル化することにより、化合物
（ｅ）が得られる。また、例えば反応剤としてメシルク
ロリドを、塩基としてトリエチルアミンを用い、塩化メ
チレン中氷冷化反応させた場合、化合物（ｅ）を経由し
て化合物（ｆ）を一挙に得ることができる。化合物
（ｇ）、（ｈ）は以下のようにして製造できる。

【００６１】

【化９】

【００６２】文献公知であり購入可能な化合物である化
合物（ｇ−１）と化合物（ｇ−２）を常法通りディール
スアルダー反応に供することにより、化合物（ｇ−３）
を得ることができる。化合物（ｇ−３）は水素化リチウ
ムアルミニウムによる還元及びシリル保護基の脱保護に
より化合物（ｇ−４）に変換し、二酸化マンガンでアリ
ルアルコールを常法通り酸化して化合物（ｇ−５）とし
た後、無水酢酸−ピリジンを反応剤とした水酸基のアセ
チル化、パラジウム−炭素による環内二重結合の還元に
より、化合物（ｇ−６）を容易に製造することができ
る。化合物（ｇ−６）から化合物（ｇ−７）の反応は、
前記一般式［２］の化合物と一般式［３］の化合物との
縮合反応と同様の条件を用いることができ、一般式
［３］の化合物としてアルファーチオグリセリンを用い
ればよい。次に化合物（ｇ−７）の１、２−ジオールを
保護するが、保護基としてはアセタール、ケタールまた
はオルソエステルを用いることができ、好ましくは酸触
媒とアセトンまたはその活性体を用いることによるイソ
プロピリデン化により化合物（ｇ−８）を得ることがで
きる。続いて、常法通りアルカリ加水分解することによ
りアセチル基を除去して化合物（ｇ−９）を得る。次に
化合物（ｇ−９）のスルフィドをスルホンに酸化するこ
とにより化合物（ｇー１０）を得る。この反応は、水酸
基が酸化されない条件において前記酸化反応と同様の条
件を用いることができるが、水酸基もカルボン酸まで酸
化された場合は化合物（ｇ）が一挙に得られる。次いで
水酸基を酸化することにより化合物（ｇ）を製造でき
る。酸化剤としては過マンガン酸塩、クロム酸等の無機
酸化剤が使用できるが、好ましくはクロム酸である。化
合物（ｈ）は、化合物（ｇ）を塩基条件下に、前記一般
式［２］の化合物と一般式［３］の化合物との縮合反応
と同様の条件を用いればよい。但し、一般式［３］の化
合物を加える必要はない。反応剤としては、例えば水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、１、
８−ジアザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エ
ン等の有機塩基があげられる。好ましい塩基としては、
トリエチルアミン等の有機塩基があげられる。

【００６３】化合物（ｉ）は公知化合物であり、例えば
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、２３０８項、（１９６
７）に記載の方法により製造できる。また、化合物
（ｊ）は、該当するＡのアルデヒド体にシアン化ナトリ
ウムまたは３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾリウムクロリド等を触媒として
アクリル酸誘導体を反応させ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１
０９巻、２８９頁、５４１項（１９７６））、次にマン
ニッヒ反応に供することにより得ることができる。マン
ニッヒ反応についてはすでに種々の総説にのべられてい
る（例えはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４６巻、１７９１
項（１９９０）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７３、７０
３項）。この反応において、２級アミンとしてはピペリ
ジンを用いる。化合物（ｋ）は、公知化合物である５−
オキソ−５−フェニルペンタン酸をマンニッヒ反応に供
することにより得ることができる。化合物（ｌ）は、文
献公知（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３６巻、
２０５０項（１９８８）の化合物である４−オキソ−４
−（４−ブロモフェニル）酪酸を、前述のマンニッヒ反
応に供することにより容易に製造できる。

【００６４】化合物（ｍ）は市販品（例えば東京化成
（株））として入手容易であり、化合物（ｎ）は、化合
物（ｏ）をメタノール中酸触媒存在下加熱することによ
り容易に製造できる。酸触媒としては塩酸、硫酸等の無
機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、またはフッ
化ホウ素エーテラート等のルイス酸等が用いられるが、
好ましくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。

【００６５】本発明のケトン誘導体またはその製薬上許
容し得る塩が神経分化促進剤として用いられる場合は、
単独または担体、賦形剤、稀釈剤、溶解補助剤等の製薬
上許容し得る添加剤と混合して注射剤、点滴剤、顆粒
剤、錠剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、吸入剤、坐剤、
点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプレー剤等の製剤形態で用
いることができ、投与経路としては経口投与、または非
経口的投与（全身投与、局所投与等）が選択できる。

【００６６】製剤中のケトン誘導体またはその製薬上許
容し得る塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常
０．１〜１００重量％であることが好ましい。投与量は
患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定
されるが、投与量は一般に０．００１〜５０００ｍｇ／
ｋｇ／日程度である。

【００６７】

【実施例】次に、本発明のケトン誘導体またはその製薬
上許容し得る塩の神経分化促進作用及び製造法について
具体的に説明する。

【００６８】試験例化合物のＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長作用グリーンらの方法（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．、３巻、３５３項（１９８０））に準じて行い、細
胞の形態変化の有無及び程度により効果を判定した。す
なわち、１０％牛胎児血清と１０％馬血清を添加したダ
ルベッコ変法イーグル培地にＰＣ１２細胞を約１０万個
／ｍｌになるように加え、コラーゲンコート９６穴マル
チプレートで３７度、５％ＣＯ２下に一晩培養した。こ
の状態において試験物質を添加し、１日後の形態変化を
顕微鏡で観察した。その結果、各試験物質のＰＣ１２細
胞に対する神経様突起伸長作用を引き起こす最小有効濃
度（ＭＥＤ、μｇ／ｍｌ）は以下の表１に示す通りであ
る。

【００６９】

【表１】表１．ＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長を引き起こす最小有効濃度化合物番号ＭＥＤ（μｇ／ｍｌ）１２５２１３３０．８４１３５５０６５０７１３８６．３９５０１０１００１１１３１２１３１３１３３２３．１３３６．３３４３．１

【００７０】実施例１３−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カルボキシ
エチルチオ｝メチル−４−オキソ−１−ｎ−ペンタン酸
［化合物（１）］の製造化合物（ａ）（２５６．３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１、８−ジア
ザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エン（６０
９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応を
行う。アンバーリスト−１５（３ｇ）を加え５分間攪拌
した後樹脂をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｍｌ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：２〜１：１）に供し、化合物
（ｂ）を含むフラクションを分取する。このフラクショ
ンを減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）に溶解し、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１０
７．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（２６５．１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加える。室温
で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｍｌ、塩化メチ
レン：メタノール＝１０：１〜２：１）に供した後、目
的のフラクションを減圧濃縮し、テトラヒドロフラン
（３ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解する。アン
バーリスト−１５（２ｇ）を加え３分間攪拌した後樹脂
をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（４０ｍｌ、塩化メチレン：メタ
ノール＝１０：１）に供し、化合物（１）（４０．９ｍ
ｇ、収率７％）を得る。

【００７１】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：１．８６（３Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、
ｓ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、２．７〜３．０
（４Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、４．３８（１
Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１、５．１Ｈｚ）、８．
２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋

【００７２】上記と同様の方法により、３−｛（２Ｒ）
−２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル
チオ｝メチル−４−オキソ−１−ｎ−ペンタン酸［化合
物（２）］も製造できる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．８６（３Ｈ、ｓ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．４
〜２．７（２Ｈ、ｍ）、２．７〜３．０（４Ｈ、ｍ）、
３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、４．４
６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１、５．７Ｈ
ｚ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋

【００７３】実施例２トランス−２−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−
メトキシカルボニルエチルチオ｝メチル−３−エトキシ
カルボニル−１−シクロブタノン［化合物（３）］の製
造その１トランス−２−ヒドロキシメチル−３−エトキシカルボ
ニル−１−シクロブタノン［化合物（ｅ−２）］の製造ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ／ヘキサン溶液、２．
７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に
氷冷下ジイソプロピルアミン（０．２９６ｇ、２．９２
ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌する。−７８℃に冷却
後、３−エトキシカルボニル−１−シクロブタノン［化
合物（ｅ−１）］（３５５．４ｍｇ、２．５０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下し、そ
のまま１５分間攪拌する。一度０℃に昇温して１５分間
攪拌後再び−７８℃に冷却する。ヘキサメチルホスホラ
ミド（５３５．８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え５分
間攪拌した後、１６０℃でクラッキングしたホルムアル
デヒドを−７８℃のジエチルエーテルで捕捉した溶液
を、針を通じて流し込む。塩酸で反応を停止した後、不
溶物をろ別する。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５０ｍｌ、ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝１：１〜１：２）に供し、化合物（ｅ−
２）（５０．７ｍｇ、収率１２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０
（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ、ｂｒ）、
３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．６〜４．０（４Ｈ、ｍ）、
４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）

【００７４】その２２−メチリデン−３−エトキシカルボニル−１−シクロ
ブタノン［化合物（ｆ）］の製造化合物（ｅ−２）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、
氷冷下トリエチルアミン（６０．１ｍｇ、０．５９ｍｍ
ｏｌ）及びメシルクロリド（３６．７ｍｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌する。水とジエ
チルエーテルを加えた後分液し、有機層を得る。水及び
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮することにより化合物（ｆ）（４０．３ｍｇ、収
率９６％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３
（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ、８Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
５、６Ｈｚ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、４．４０（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｍ）、６．０
３（１Ｈ、ｍ）

【００７５】その３トランス−２−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−
メトキシカルボニルエチルチオ｝メチル−３−エトキシ
カルボニル−１−シクロブタノン［化合物（３）］の製
造化合物（ｆ）（４０．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ−アセチル−
Ｌ−システイン（４６．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（１０．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を加え、そのまま１時間攪拌する。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
ｍｌ、塩化メチレン：メタノール＝４０：１）及びＳｅ
ｐｈａｄｅｘＬＨ−２０（１０ｍｌ、メタノール溶出）
で精製し、化合物（３）（２７．４ｍｇ、收率３６．４
％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０７（３Ｈ、
ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、３．０〜３．５（５Ｈ、
ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、
４．２４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ）、
４．８３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ）、
６．４６（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋

【００７６】実施例３トランス−２−｛（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−
カルボキシエチルチオ｝メチル−３−オキソ−１−シク
ロブタンカルボン酸［化合物（４）］の製造化合物（３）（１７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に３
規定塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣をＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ
−２０（１００ｍｌ及び２００ｍｌ、メタノール溶出）
で２回、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｍ
ｌ、塩化メチレン：メタノール＝２０：１〜２：１）で
２回精製し、化合物（４）（６．０ｍｇ、収率４０％）
を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０
１（３Ｈ、ｓ）、２．８０〜４．０（８Ｈ、ｍ）、４．
６０（１Ｈ、ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋

【００７７】実施例４トランス−３−アセトキシメチル−２〔（２ＲＳ）−
２、３−ジヒドロキシプロピルチオ）メチル〕−１−シ
クロブタノン［化合物（５）］の製造法その１３−アセトキシメチル−２−メチリデン−１−シクロブ
タノン［化合物（ｄ）］の製造化合物（ｃ）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にテトラ
ヒドロフラン（１ｍｌ）、１、５−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５．５ｍｇ、
０．１６８ｍｍｏｌ）を加え室温下、１時間攪拌する。
反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し
化合物（ｄ）（２３ｍｇ、收率９５．５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．００
（３Ｈ、ｓ）、２．６５〜３．３０（３Ｈ、ｍ）、４．
３３（２Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈ
ｚ）、５．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）

【００７８】その２トランス−３−アセトキシメチル−２〔（２ＲＳ）−
２、３−ジヒドロキシプロピルチオ）メチル〕−１−シ
クロブタノン［化合物（５）］の製造法化合物（ｄ）（２３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をアセ
トン（１ｍｌ）に溶かし、これにアルファーチオグリセ
リン（１１ｕｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）のメタノール
（１ｍｌ）溶液を加え、室温下１時間攪拌する。反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（２０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）
で精製し、化合物（５）［１９ｍｇ、收率５１．３％］
を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：２．０７、２．１０（３Ｈ、ｓｘ２）、２．４５〜
３．４５（８Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．９０（３Ｈ、
ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｍ）

【００７９】実施例５２−［（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カルボキシ
エチルチオ］メチル−３−オキソ−１−シクロヘキサン
カルボン酸［化合物（６）］の製造その１４、５−ジメトキシカルボニル−３−トリメチルシロキ
シ−１−シクロヘキセン〔化合物（ｇ−３）〕の製造法化合物（ｇ−１）（５８９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及
び化合物（ｇ−２）（５８８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）
をベンゼンに溶解し、１５０℃で５時間反応を行う。反
応液を濃縮後、シリカゲルカラルムクロマトグラフィー
（８０ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）
に供し、化合物（ｇ−３）（８７５ｍｇ、７４．６％）
を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．０
５〜０．１２（９Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．２０（１
Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．９５
〜３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｍ）、３．
７０（３Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、５．５０〜
５．９０（２Ｈ、ｍ）

【００８０】その２４、５−ビス（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ−
１−シクロヘキセン〔化合物（ｇ−４）〕の製造法水素化リチウムヒドリドを無水テトラヒドロフラン（２
５ｍｌ）に懸濁し、氷冷化化合物（ｇ−３）（８７５ｍ
ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４
ｍｌ）溶液を滴下する。２時間反応後水（０．１９６ｍ
ｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１９６ｍ
ｌ）、さらに水（０．５９ｍｌ）を加え攪拌する。懸濁
液を濾別後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２０ｍｌ、塩化メチレン：メタノール
＝２０：１）に供し、化合物（ｇ−４）（３４０ｍｇ、
７０．５％）を得る。

【００８１】その３５、６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン〔化合物（ｇ−５）〕の製造法化合物（ｇ−４）（３２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を
アセトン（２０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１４
００ｍｇ）を徐々に加える。反応後沈澱を濾別し、濾液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４０ｍｌ、塩化メチレン：メタノール＝１０：１）に
供し、化合物（ｇ−５）（２０５ｍｇ、６１．１％）を
得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３
０〜２．６０（４Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、
３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６７Ｈｚ、１１．０８
Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６７Ｈｚ、１
１．０８Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．１２
Ｈｚ、１２．１３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｍ）

【００８２】その４２、３−ビス（アセトキンメチル）−１−シクロヘキサ
ノン〔化合物（ｇ−６）〕の製造法化合物（ｇ−５）（２０５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に
ピリジン（１０ｍｌ）及び無水酢酸（３ｍｌ）を加え、
室温で２時間反応を行う、反応液を濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｍｌ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）に供する。フラクションを濃
縮後、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−
炭素（５０％含水）（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下
で室温で終夜反応を行う。触媒を濾別後濾液を濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
ｍｌ、塩化メチレン：メタノール＝２０：１）に供し、
化合物（ｇ−６）（１７５ｍｇ、７３．０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７
０（２Ｈ、ｍ）、１．８９〜２．２０（３Ｈ、ｍ）、
２．０２（３Ｈ、ｓ）２．０８（３Ｈ、ｓ）４．１３
（２Ｈ、ｍ）４．３８（２Ｈ、ｍ）

【００８３】その５３−アセトキシメチル−２−［２、３−（ジヒドロキ
シ）プロピルチオ］メチル−１−シクロヘキサノン［化
合物（ｇ−７）］の製造法２、３−ビス（アセトキシメチル）−１−シクロヘキサ
ノン［化合物（ｇ−６）］（２００ｍｇ、０．８２６ｍ
ｍｏｌ）をアセトン（３ｍｌ）に溶かし、これにアルフ
ァーチオグリセリン（８９．２ｍｇ、０．８２６ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液と１規定水酸化ナトリ
ウム（０．８２６ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌す
る。反応液にシリカゲル（１ｇ）を加えて濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ、
ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、化
合物（ｇ−７）（１７５ｍｇ、收率７３．０％）を得
る。ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８４】その６３−アセトキシメチル−２−〔（２、３−Ｏ−イソプロ
ピリデン）プロピルチオ〕メチル−１−シクロヘキサノ
ン［化合物（ｇ−８）］の製造法化合物（ｇ−７）（１７０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）
を無水アセトン（１．５ｍｌ）に溶かし、これにｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）、ジメトキシプロパン（０．３４ｍｌ、１．７６
ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌する。反応液に水
（２ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを
７．０に調整した後、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出
する。有機層を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、次いで濃縮し、化合物（ｇ−８）
（１９１ｍｇ、收率９８．７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
０（３Ｈ、ｓ）、１．３９（３Ｈ、ｓ）、１．５２〜
２．１５（５Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．２
０〜３．０５（７Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、
３．８２〜４．２９（４Ｈ、ｍ）

【００８５】その７３−ヒドロキシメチル−２−［（２、３−Ｏ−イソプロ
ピリデン）プロピルチオ〕メチル−１−シクロヘキサノ
ン［化合物（ｇ−９）］の製造法化合物（ｇ−８）（１９１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）
をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、氷冷下水（０．２ｍ
ｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（０．５７ｍｌ）を加
え、そのまま１５分間攪拌する。反応液に１規定塩酸を
加えｐＨを６．８に調整後、シリカゲル（５００ｍｇ）
を加え濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝３
０：１）で精製し、化合物（ｇ−９）（１５５ｍｇ、收
率９３．１％）を得る。ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８６】その８３−ヒドロキシメチル−２−［（２ＲＳ）−（２、３−
Ｏ−イソプロピリデン）プロピルスルホニル］メチル−
１−シクロヘキサノン［化合物（ｇ−１０）］の製造法化合物（ｇ−９）（１５５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、氷冷下ｍ−クロ
ロ過安息香酸（２３２ｍｇ、８０％純度、１．０７ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を加え、そのま
ま１時間攪拌する。反応液を濾別後、濾液に水（４ｍ
ｌ）及び２０％亜硫酸水素ナトリウム（０．１７ｍｌ）
を加え、水層がｐＨ７．０になるよう飽和炭酸水素ナト
リウムで調整する。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）
で２回抽出後、ジクロロメタン層を飽和食塩水（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１８ｍ
ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、化合物
（ｇ−１０）（１５１ｍｇ、收率８７．７％）を得る。
ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８７】その９２−［（２、３−Ｏ−イソプロピロピリデン）プロピル
スルホニル］メチル−３−オキソ−１−シクロヘキサン
カルボン酸［化合物（ｇ）］の製造法化合物（ｇ−１０）（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）
をアセトン（９ｍｌ）に溶かし、Ｊｏｎｅｓ試薬を反応
液がオレンジ色になるまで加え、室温下１０分攪拌す
る。２−プロパノールを反応液が緑色になるまで加えた
後、濃縮する。濃縮液に水（５ｍｌ）を加え溶解し、ジ
クロロメタン（５ｍｌ）で３回抽出する。ジクロロメタ
ン層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮し、化合物（ｇ）（８８．６ｍｇ、
收率５６．４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ−Ｈ）−

【００８８】その１０２−［（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カルボキシ
エチルチオ］メチル−３−オキソ−１−シクロヘキサン
カルボン酸［化合物（６）］の製造法化合物（ｇ）（８８．６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を
アセトン（３ｍｌ）に溶かし、この溶液にＮ−アセチル
−Ｌ−システイン（４３．２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏ
ｌ）、１規定水酸化ナトリウム（０．７８ｍｌ、０．７
９５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を加え、室温
下２時間攪拌する。反応液に１規定塩酸を加えｐＨ６．
８に調整後濃縮し、残渣をＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０
（２００ｍｌ、８０％含水メタノール）で精製すること
により、化合物（６）のナトリウム塩（５７．７ｍｇ、
收率６０．３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．５２〜
２．１８（４Ｈ、ｍ）２．００（３Ｈ、ｓ）、２．２７
〜３．２２（８Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
４．０３Ｈｚ、８．３４Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ−Ｎａ）−

【００８９】実施例６３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カルボキ
シ）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−フェニル酪
酸〔化合物（７）〕の製造４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−４−フェ
ニル酪酸（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）にＮ−アセチ
ル−Ｌ−システイン（３９ｍｇ、０、２４ｍｍｏｌ）お
よびエタノル（４ｍｌ）を順次加え、２時間加熱還流
する。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水（５ｍｌ）、
酢酸エチル（８ｍｌ）を加え、１規定塩酸で水層をｐＨ
２．０に調整し分液する。水層をさらに酢酸エチル（８
ｍｌ）で２回抽出し、集めた酢酸エチル層を飽和食塩水
（５ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で
精製し、化合物（７）（４５ｍｇ、収率５３．１％）を
得る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１９
（１．５Ｈ、ｓ）、２．２０（１．５Ｈ、ｓ）、２．５
０−３．３０（６Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、
４．５８（１Ｈ、ｍ）、７．５５（３Ｈ、ｍ）、８．０
０（２Ｈ、ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９０】実施例７３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）エチルチオ〕メチル−４−オキソ−４−フ
ェニル酪酸〔化合物（８）〕の製造４−オキソ−３−（１−ピペリジル）メチル−４−フェ
ニル酪酸（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にＮ−アセ
チル−Ｌ−システインメチルエステル（６６．３ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を順
次加え、１時間加熱還流する。実施例６と同様に精製
し、化合物（８）（１１６ｍｇ、収率８４．５％）を得
る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ：２．０１
（１．５Ｈ、ｓ）、２．０３（１．５Ｈ、ｓ）、２．４
８−３．１６（６Ｈ、ｍ）、３．７０（１．５Ｈ、
ｓ）、３．７３（１Ｈ、ｓ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、
４．８５（１Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｍ）、７．５
２（３Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９１】実施例８３−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）エチルチオ〕メチル−４−（４−メトキシ
フェニル）−４−オキソ酪酸〔化合物（９）〕の製造４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−（１
−ピペリジル）メチル酪酸（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）にＮ−アセチル−Ｌ−システインメチルエステ
ル（６６．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びエタノール
（３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流する。実施例６と同
様に精製し、化合物（９）（１１０ｍｇ、収率７３．４
％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９
８（１．５Ｈ、ｓ）、２．０５（１．５Ｈ、ｓ）、２．
６８（２Ｈ、ｍ）、２．９０（４Ｈ、ｍ）、３．６９
（１．５Ｈ、ｓ）、３．７２（１．５Ｈ、ｓ）、３．８
９（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｍ）、４．８０（１
Ｈ、ｍ）、６．４８−６．７２（１Ｈ、ｍ）、６．９８
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂ
ｒｓ）、７．９８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、８．
９２Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９２】実施例９３−｛２−（アセチルアミノ）エチルチオ｝メチル−４
−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸〔化合物
（１０）〕の製造４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−（１
−ピペリジル）メチル酪酸（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）にＮ−アセチルシステアミン（４５ｍｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍｌ）を加え、２時間
加熱還流する。実施例６と同様に精製し、化合物（１
０）（９３ｍｇ、収率７２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９
８（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．７６（４Ｈ、ｍ）、
２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．８
９（３Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、６．１２（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９３】実施例１０３−｛２−（アセチルアミノ）エチルチオ｝メチル−４
−オキソ−４−フェニル酪酸〔化合物（１１）〕の製造４−オキソ−４−フェニル−３−（１−ピペリジル）メ
チル酪酸（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にＮ−アセ
チルシステアミン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び
エタノール（３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流する。実
施例６と同様に精製し、化合物（１１）（８３ｍｇ、収
率７１．７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９
７（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．７８（４Ｈ、ｍ）、
２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、４．１
１（１Ｈ、ｍ）、６．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２１Ｈ
ｚ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．９８（２Ｈ、ｍ）、
８．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９４】実施例１１３−｛２−（アセチルアミノ）エチルチオ｝メチル−４
−（４−メチルフェニル）−４−オキソ酪酸〔化合物
（１２）〕の製造４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏ
ｌ）にＮ−アセチルシステアミン（５７ｍｇ、０．４７
ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍｌ）を加え、加熱還流
する。実施例６と同様に精製し、化合物（１２）（１１
４ｍｇ、収率７３．６％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３０
（３Ｈ、ｓ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．７６−３．
３０（４Ｈ、ｍ）、３．３０−４．１５（４Ｈ、ｍ）、
４．３３（１Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．
０ＨＺ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、
７．８０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９５】実施例１２３−｛（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）エチルチオ｝メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキソ酪酸〔化合物（１３）〕の製造４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸（１４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）にＮ−アセチル−Ｌ−システインメチルエステル
（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍ
ｌ）を加え、２時間加熱攪拌する。実施例６と同様に精
製し、化合物（１３）（１２６ｍｇ、収率６３．５％）
を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３０
（１．５Ｈ、ｓ）、２．３８（１．５Ｈ、ｓ）、２．８
０（３Ｈ、ｓ）、２．９８−３．６０（６Ｈ、ｍ）、
４．０１（１．５Ｈ、ｓ）、４．１０（１．５Ｈ、
ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、
７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）、
７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１７（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９６】実施例１３３−（（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）エチルチオ）メチル−４−オキソ−４−
（３−ピリジル）酪酸（化合物（３２）〕の製造その１４−オキソ−４−（３−ピリジル）酪酸メチルエステ
ル〔（化合物３２−Ａ）〕の製造窒素雰囲気下、シアン化ナトリウム（２．４４ｇ、５０
ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルムアミド（８０ｍｌ）
溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０．７
ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルムアミド
（２０ｍｌ）の溶液を３０度にて３０分間かけて滴下す
る。３０分間攪拌後、反応液にアクリル酸メチル（８．
６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルムアミド
（８０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、３０度で３時
間攪拌する。反応液に酢酸（０．６６ｍｌ）および水
（３０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌を行った後、減圧濃
縮する。残渣に水（３６０ｍｌ）とクロロホルム（３０
０ｍｌｘ３）を加え、分液を行って有機層を得る。有機
層を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（６５０ｍｌ、ヘキサン；酢酸エチ
ル＝１：１−１：２）で精製し、化合物（３２−Ａ）
（７．８７ｇ、収率４０．７％）を得る。その２４−オキソ−４−（３−ピリジン）酪酸〔化合物（３２
−Ｂ）の製造化合物（３２−Ａ）（５．０４ｇ、２６．１１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を加え、室温下で３時間
攪拌を行う。２規定塩酸（１６ｍｌ）を加え減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
０ｍｌ、クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：１：
０．５）で精製し、化合物（３２−Ｂ）（３．１３ｇ、
収率６６．９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７
２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．４
２（１Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｍ）、９．１４（１
Ｈ、ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋その３４−オキソ−４−（３−ピリジル）−３−（１−ピペリ
ジル）メチル酪酸（化合物３２−Ｃ）〕の製造化合物（３２−Ｂ）（２４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）
にピペリジン（１４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び３
７％ホルマリン（０．１３３ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）
を加え、１００℃で２時間攪拌する。反応液にシリカゲ
ル（１．８ｇ）を加え濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（３０ｍｌ、クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝１０：１：０．５〜１０：５：３）で精製
し、化合物（３２−Ｃ）（３００ｍｇ、収率７９％）を
得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４
５〜１．８０（６Ｈ、ｍ）、２．３０〜３．１５（８
Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、
ｂｒｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、
８．０Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．
６Ｈｚ）その４３−（（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）エチルチオ）メチル−４−オキソ−４−
（３−ピリジル）酪酸〔化合物（３２）〕の製造化合物（３２−Ｃ）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
のエタノール（３ｍｌ）溶液にＮ−アセチル−Ｌ−シス
テインメチルエステル（９６．２ｍｇ、０．５４ｍｍ
ｏｌ）を加え、２時間加熱還流する。反応液を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍ
ｌ、クロロフォルム：メタノール：酢酸＝２０：１：
０．５）で精製し、化合物３２（８９ｍｇ、収率４４．
７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９
８（１．５Ｈ、ｓ）、２．０１（１．５Ｈ、ｓ）、２．
７０（２Ｈ、ｍ）、２．９３（４Ｈ、ｍ）、３．６８
（１．５Ｈ、ｓ）、３．７１（１．５Ｈ、ｓ）、４．０
６（１Ｈ、ｍ）、４．７９（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１
Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、７．４９（１
Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．７５（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、９．２４（１Ｈ、ｓ）、１０４
８（１Ｈ、ｂｒｓ）ＭＳ（ＦＡＢ、ｐｏｓ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９７】実施例１４４−〔（２Ｒ）−｛（２−アセチルアミノ−２−カルボ
キシ）エチルチオ｝〕メチル−５−オキソ−５−フェニ
ルペンタン酸〔化合物（３３）〕製造その１４−（１−ピペラジニル）メチル−５−オキソ−５−フ
ェニルペンタン酸〔化合物（３３−Ａ）〕の製造４−ベンゾイル酪酸（１０００．９ｍｇ、５．２１ｍｍ
ｏｌ）をホルマリン水溶液（５０７ｍｇ、６．２５ｍｍ
ｏｌ）とピペリジン（５３２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）
に懸濁し、１００度で３時間３０分反応を行う。ピペリ
ジン（５１７ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに
３時間１００度に加熱する。室温まで空冷後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜
５：１）で精製し、化合物（３３−Ａ）（１５００．８
ｍｇ、収率９９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２
〜１．８（８Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．４
２（１Ｈ、ｍ）、２．５〜３．０（４Ｈ、ｍ）、３．１
６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１２．７Ｈｚ）、
２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．５〜３．０（４Ｈ、ｍ）、
３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１２．７Ｈ
ｚ）、３．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１２．
５Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２〜７．４（２
Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
８．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．３０（１
Ｈ、ｂｒ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋その２４−〔（２Ｒ）−｛（２−アセチルアミノ−２−カルボ
キシ）エチルチオ｝〕メチル−５−オキソ−５−フェニ
ルペンタン酸〔化合物（３３）〕の製造化合物（３３−Ａ）（５７６．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏ
ｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−アセチルシステイン（３２４．７
ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶
解し、４時間加熱還流を行う。空冷後減圧収縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｍｌ、
クロロホルム：メターノル＝１０：１〜３：１）で精製
し、化合物（３３）（４１７．４ｍｇ、収率５７％）を
得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．７〜２．０（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
２．６〜３．０（４Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｍ）、
４．３３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、７．４Ｈ
ｚ）、７．５〜７．７（３Ｈ、ｍ）、８．００（２Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．０９（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ−Ｈ）＋

【００９８】実施例１５３−（（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）エチルチオ）メチル−４−オキソ−４−
（４−ブロモフェニル）酪酸〔化合物（３４）〕の製造その１４−オキソ−４−（４−ブロモフェニル）−３−（１−
ピペリジル）メチル酪酸〔（化合物３４−Ａ）〕の製造４−オキソ−４−（４−ブロモフェニル〕酪酸（１３６
０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）にピペリジン（４５０ｍ
ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及び３７％ホルマリン（１０．
４３ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで加
熱した後、室温にて６０時間攪拌する。反応液にシリカ
ゲル（７ｇ）を加え濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２２０ｍｌ、クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１〜２：１）で精製し、化合物（３４−
Ａ）（６４２ｍｇ、収率３４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５
５〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．９８（４
Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、
ｍ）、２．８９（４Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝５．８Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、７．６８（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄｒｓ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ−Ｈ）− その２３−（（２Ｒ−（２−アセチルアミノ−２−メトキシカ
ルボニル）エチルチオ）メチル−４−オキソ−４−（４
−ブロモフェニル）酪酸〔化合物（３４）〕の製造化合物（３４−Ａ）（１２６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にＮ−アセチル−Ｌ−
システインメチルエステル（６３ｍｇ、０．３５５ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流する。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝１０：１〜３：１）
で精製し、化合物（３４）（１２９ｍｇ、収率８１．１
％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９
８（１．５Ｈ、ｓ）、２．０５（１．５Ｈ、ｓ）、２．
６８（２Ｈ、ｍ）、２．９０（４Ｈ、ｍ）、３．６９
（１．５Ｈ、ｓ）、３．７２（１．５Ｈ、ｓ）、４．０
０（１Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｍ）、６．４８（１
Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ、ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：４４５、４４７（Ｍ−
・）

【００９９】

【発明の効果】本発明により、ケトン誘導体またはその
製薬上許容し得る塩が、強力な神経分化促進作用を有す
ることが見いだされた。よって、本発明記載のケトン誘
導体またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含
有する薬剤組成物は神経細胞分化促進剤として有用であ
り、医薬、例えば中枢神経障害治療剤または末梢神経障
害治療剤への用途が示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/415 31/415 31/44 31/44 31/445 31/445 31/495 31/495 Ｃ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｃ 323/41 323/59 323/59 Ｃ０７Ｄ 213/50 Ｃ０７Ｄ 213/50 233/64 １０６ 233/64 １０６ 295/10 295/10 ＺＡ 307/54 307/54 333/22 333/22 521/00 521/00 // Ｃ０７Ｃ 49/175 Ｃ０７Ｃ 49/175 49/255 49/255 Ａ 225/02 225/02 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［１］【化１】［式中、Ａは無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族
炭化水素基、または無置換または置換の芳香族炭化水
素、複素芳香環、または複素飽和環を示し、Ｂは水素原
子、または無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭
化水素基を示し、またはＡとＢが共に結合し無置換また
は置換の炭素数３〜７のシクロアルカン−１−オン環
（但し炭素数５の場合を除く）を形成することを示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨを示し、Ｙは置換
または無置換の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、また
は置換または非置換の炭素数３〜６の芳香族炭化水素基
または複素芳香単環を示し、Ｚはカルボキシ基またはカ
ルボキシ基から誘導される基、無置換または置換の炭素
数１〜４のアルキル基またはアルケニル基、水酸基また
は水酸基から誘導される基、アミノ基またはアミノ基か
ら誘導される基、スルホン酸又はスルホン酸から誘導さ
れる基、リン酸又はリン酸から誘導される基、複素芳香
単環、ハロゲン原子、または水素原子を示す。但し、
Ａ、Ｂが共に結合してシクロブタン環を形成する場合、
（１）ＸがＯ、Ｙがメチル基、ｎ−オクチル基、または
ｎ−ヘキサデシル基、Ｚがメトキシカルボニル基、
（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル基、Ｚがベンジルオキシメ
チル基、（３）ＸがＯ、Ｙがｐ−メトキシベンジル基、
Ｚがｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、（４）Ｘが
Ｏ、Ｙがトリチル基、Ｚがトリチルオキシメチル基であ
る場合、またＡが無置換のベンゼン環、Ｂが水素原子の
場合、ＸがＳ、Ｙがメチル基、エチル基、またはイソプ
ロピル基、Ｚがカルボキシ基である場合は除く］で表わ
されるケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
塩。
【請求項２】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が無置換または置換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基
を示し、Ｂが水素原子、無置換または置換の炭素数１〜
４の脂肪族炭化水素基を示し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを
示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（カルボキ
シ基またはカルボキシ基から誘導される基、アミノ基ま
たはアミノ基から誘導される基、または水酸基または水
酸基から誘導される基で１個以上の水素原子が置換され
ている）を示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボキシ基
から誘導される基、無置換または置換の炭素数１〜４の
アルキル基またはアルケニル基、水酸基または水酸基か
ら誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘導され
る基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子を
示す請求項１記載のケトン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。
【請求項３】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｂが水素原
子または炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｘが
Ｓ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭
化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素
数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアルケ
ニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同
一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ（式中Ｗ
は無置換、カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導さ
れる基、またはアミノ基またはアミノ基から誘導される
基で置換された複素環を示す）、ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ
４、Ｒ５は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素
数１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、また
はＯＲ６（式中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換
または置換のアシル基を示す）で少なくとも１個以上の
水素原子が置換されている］を示し、Ｚがカルボキシ
基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ
８、Ｒ９は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素
数１〜４の置換または無置換のアルキル基を示す）、シ
アノ基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原子、炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素
数１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、水酸
基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２Ｒ１３（式
中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立して水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素原子、ま
たは水素原子を示す請求項２記載のケトン誘導体または
その薬理学的に許容し得る塩。
【請求項４】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｂが水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ＸがＳを示し、Ｙ
が炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛カルボキシ基、Ｃ
ＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のアルキル基ま
たはアルケニル基を示す）、ＮＨＣＯＲ１４（式中Ｒ１
４は炭素数１〜４の、その水素原子がフッ素原子に置換
されてもよいアルキル基を示す）、水酸基、またはＯＣ
ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキル基を示
す）で少なくとも２個以上の水素原子が置換されてい
る｝を示し、Ｚはカルボキシ基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ
７’は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、またはＣＨ
２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’は水素原子、または炭素数
１〜５のアシル基を示す）を示す請求項３記載のケトン
誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。
【請求項５】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
がメチル基を示し、Ｂが水素原子を示し、ＸがＳを示
し、Ｙが２−アセチルアミノ−２ーカルボキシエチル基
または２−アセチルアミノ−２ーメトキシカルボニルエ
チル基を示し、Ｚがカルボキシ基、メトキシカルボニル
基、アセトキシメチル基、またはヒドロキシメチル基を
示す請求項４記載のケトン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。
【請求項６】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が無置換または置換の芳香族炭化水素、複素芳香環、ま
たは複素飽和環を示し、Ｂが水素原子、無置換または置
換の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、ＸがＳ、
ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水
素基（カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される
基、アミノ基またはアミノ基から誘導される基、または
水酸基または水酸基から誘導される基で１個以上の水素
原子が置換されている）を示し、Ｚがカルボキシ基また
はカルボキシ基から誘導される基、無置換または置換の
炭素数１〜４のアルキル基またはアルケニル基、水酸基
または水酸基から誘導される基、アミノ基またはアミノ
基から誘導される基、複素芳香単環、ハロゲン原子、ま
たは水素原子を示す請求項１記載のケトン誘導体または
その薬理学的に許容し得る塩。
【請求項７】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が無置換または炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、
炭素数１〜４のアルキルまたはジアルキルアミノ基、チ
オール基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニル基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、炭素数１
〜５のアシルチオ基、または炭素数１〜５のアシルアミ
ノ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基で１〜３
個置換されたベンゼン環を示し、Ｂが水素原子または炭
素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、ＸがＳ、Ｏまた
はＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基
［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４
の置換または無置換のアルキル基またはアルケニル基を
示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同一かある
いは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ（式中Ｗは無置
換、カルボキシ基またはカルボキシ基から誘導される
基、またはアミノ基またはアミノ基から誘導される基で
置換された複素環を示す）、ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ
５は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜
５の無置換または置換のアシル基を示す）、またはＯＲ
６（式中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換または
置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または
置換のアシル基を示す）で少なくとも１個以上の水素原
子が置換されている］を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯ
ＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換または置換の
アルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８、Ｒ９
は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４
の置換または無置換のアルキル基を示す）、シアノ基、
ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４
の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５
の無置換または置換のアシル基を示すを示す）、水酸
基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２Ｒ１３（式
中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立して水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素原子、ま
たは水素原子を示す請求項６記載のケトン誘導体または
その薬理学的に許容し得る塩。
【請求項８】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が無置換、またはメチル基、メトキシ基、メトキシカル
ボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基で１〜３個置換されたベンゼン環を示
し、Ｂが水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示
し、ＸがＳを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数
１〜４のアルキル基またはアルケニル基を示す）、ＮＨ
ＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水素原
子がフッ素原子に置換されてもよいアルキル基を示
す）、水酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素
数１〜４のアルキル基を示す）で少なくとも２個以上の
水素原子が置換されている｝を示し、Ｚはカルボキシ
基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’
は水素原子、または炭素数１〜５のアシル基を示す）を
示す請求項７記載のケトン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。
【請求項９】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
が無置換、またはメチル基、またはメトキシ基で置換さ
れたベンゼン環を示し、Ｂが水素原子を示し、ＸがＳを
示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチル
基、２−アセチルアミノ−２ーメトキシカルボニルエチ
ル基、または２−アセチルアミノエチル基を示し、Ｚが
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、アセトキシメチ
ル基、またはヒドロキシメチル基を示す請求項８記載の
ケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】請求項１記載の一般式［１］において、
ＡとＢが共に結合し無置換または置換の炭素数３〜７の
シクロアルカン−１−オン環（但し炭素数５の場合を除
く）を形成することを示し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示
し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（カルボキシ
基またはカルボキシ基から誘導される基、アミノ基また
はアミノ基から誘導される基、または水酸基または水酸
基から誘導される基で１個以上の水素原子が置換されて
いる）を示し、Ｚがカルボキシ基またはカルボキシ基か
ら誘導される基、無置換または置換の炭素数１〜４のア
ルキル基またはアルケニル基、水酸基または水酸基から
誘導される基、アミノ基またはアミノ基から誘導される
基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子を示
す請求項１記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許
容し得る塩。
【請求項１１】請求項１記載の一般式［１］において、
ＡとＢが共に結合し無置換または置換のシクロブタン−
１−オン環またはシクロヘキサン−１−オンを形成する
ことを示し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数
１〜６の脂肪族炭化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１
（式中Ｒ１は炭素数１〜４の置換または無置換のアルキ
ル基またはアルケニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式
中Ｒ２、Ｒ３は同一かあるいは各々独立して水素原子、
炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示
す）、ＣＯＷ（式中Ｗは無置換、カルボキシ基またはカ
ルボキシ基から誘導される基、またはアミノ基またはア
ミノ基から誘導される基で置換された複素環を示す）、
ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ５は同一かあるいは各々独立
して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシ
ル基を示す）、またはＯＲ６（式中Ｒ６は水素原子、炭
素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭
素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示す）で少
なくとも１個以上の水素原子が置換されている］を示
し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数
１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯ
ＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８、Ｒ９は同一かあるいは各々独立
して水素原子、炭素数１〜４の置換または無置換のアル
キル基を示す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１
０は水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシ
ル基を示すを示す）、水酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１
１は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示
す）、ＮＲ１２Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあ
るいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換ま
たは置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換ま
たは置換のアシル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩
素原子、フッ素原子、または水素原子を示す請求項１０
記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
塩。
【請求項１２】請求項１記載の一般式［１］において、
ＡとＢが共に結合しシクロブタン−１−オン環またはシ
クロヘキサン−１−オンを形成することを示し、ＸがＳ
を示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛カルボ
キシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４のア
ルキル基またはアルケニル基を示す）、またはＮＨＣＯ
Ｒ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水素原子が
フッ素原子に置換されてもよいアルキル基を示す）、水
酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜４
のアルキル基を示す）で少なくとも２個以上の水素原子
が置換されている｝を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯ
Ｒ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキル基を示
す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’は水素原
子、または炭素数１〜５のアシル基を示す）を示す請求
項１１記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容し
得る塩。
【請求項１３】請求項１記載の一般式［１］において、
（Ｉ）ＡとＢが共に結合しシクロブタン−１−オン環を
形成し、ＸがＳ、Ｙが２−アセチルアミノ−２−カルボ
キシエチル基、Ｚがカルボキシ基、（ＩＩ）ＡとＢが共
に結合しシクロブタン−１−オン環を形成し、ＸがＳ、
Ｙが２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニルエチ
ル基、Ｚがメトキシカルボニル基、（ＩＩＩ）ＡとＢが
共に結合しシクロブタン−１−オン環を形成し、Ｘが
Ｓ、Ｙが２、３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、Ｚが
アセトキシメチル基、（ＩＶ）ＡとＢが共に結合し、シ
クロヘキサン−１−オン環を形成し、ＸがＳ、Ｙが２−
アセチルアミノ−２−カルボキシエチル基、Ｚがカルボ
キシ基を示す請求項１２記載のケトン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩。
【請求項１４】請求項１〜１３のいずれかに記載のケト
ン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシクロブタン環
を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチル基、ｎ−オ
クチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚがメトキシカ
ルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル基、Ｚがベン
ジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙがｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオキシメチル
基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがトリチルオキ
シメチル基である場合、またＡが無置換のベンゼン環、
Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル基、エチル
基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ基である場
合を含む。）またはその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とする医薬。
【請求項１５】請求項１〜１３のいずれかに記載のケト
ン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシクロブタン環
を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチル基、ｎ−オ
クチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚがメトキシカ
ルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル基、Ｚがベン
ジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙがｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオキシメチル
基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがトリチルオキ
シメチル基である場合、またＡが無置換のベンゼン環、
Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル基、エチル
基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ基である場
合を含む。）またはその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とする中枢神経障害治療薬。
【請求項１６】請求項１〜１３のいずれかに記載のケト
ン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシクロブタン環
を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチル基、ｎ−オ
クチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚがメトキシカ
ルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル基、Ｚがベン
ジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙがｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオキシメチル
基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがトリチルオキ
シメチル基である場合、またＡが無置換のベンゼン環、
Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル基、エチル
基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ基である場
合を含む。）またはその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とする末梢神経障害治療薬。
【請求項１７】請求項１〜１３のいずれかに記載のケト
ン誘導体（但し、Ａ、Ｂが共に結合してシクロブタン環
を形成する場合、（１）ＸがＯ、Ｙがメチル基、ｎ−オ
クチル基、またはｎ−ヘキサデシル基、Ｚがメトキシカ
ルボニル基、（２）ＸがＯ、Ｙがベンジル基、Ｚがベン
ジルオキシメチル基、（３）ＸがＯ、Ｙがｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｚがｐ−メトキシベンジルオキシメチル
基、（４）ＸがＯ、Ｙがトリチル基、Ｚがトリチルオキ
シメチル基である場合、またＡが無置換のベンゼン環、
Ｂが水素原子の場合、ＸがＳ、Ｙがメチル基、エチル
基、またはイソプロピル基、Ｚがカルボキシ基である場
合を含む。）またはその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とする神経細胞分化促進剤。