JPH11269184A - ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 式（Ｉ）で示される化合物の製造におい
て、従来法である三塩化リンを使用する方法では、収率
は工業的に満足のいくものではなかった。 【解決手段】 式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導
体を、亜リン酸及びオキシ塩化リンと反応させた後、加
水分解することを特徴とする式（Ｉ）で示される１−ヒ
ドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォン酸）の新
規製造法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は骨吸収抑制剤として
有用な１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフ
ォン酸）（以下、化合物（Ｉ）と略記する）の新規製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１−ヒドロキシ−２−（ヘテロアリー
ル）エタン−１，１−ビス（フォスフォン酸）類及びそ
の塩は骨吸収抑制作用を有し、又、骨吸収に起因する高
カルシウム血症を抑制する効果を有していること、及
び、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有していること
が知られている（特公平６−９９４５７号公報）。中で
も化合物（Ｉ）は良好な骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆
症、高カルシウム血症、癌の骨転移等の予防・治療薬と
して有用な薬剤となりうるものとして期待されている。

【０００３】一般に、カルボン酸からのビスフォスフォ
ン酸の合成は、亜リン酸又はそのアルキルエステル及び
三塩化リンを反応させた後、加水分解反応に付すことに
より行われてきたが、多くの場合、収率は４５〜５５％
程度と工業的には満足のいくものではない（特開昭６１
−１０９７９４号公報）。そのため、改良製造法につい
て種々の検討が行われてきた。例えば、三塩化リンの代
わりにオキシ塩化リンあるいは五塩化リンを用いる方法
（特開昭５７−３１６９１号公報）や三塩化リンの系に
塩素ガスを導入する方法（特開昭５６−７３０９１号公
報）などがある。しかしながら、これらの方法は、収率
等の点から三塩化リンによる方法を凌駕するものではな
かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】化合物（Ｉ）の製造
も、特公平６−９９４５７号公報に記載されているよう
に、従来、上記三塩化リンを使用する方法により行われ
てきたが、収率は工業的に満足のいくものではなかっ
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、化合物
（Ｉ）の製造法について鋭意研究を進めた結果、意外な
ことに、化合物（Ｉ）の製造においては、三塩化リンに
代えてオキシ塩化リンを用いることにより高収率で製造
されることを見出した。同時に、本発明により製造され
る化合物（Ｉ）は高純度であり、本発明の製造法は工業
的に十分満足できるものであることを知見し、本発明を
完成した。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明の製造法について詳
述する。本発明は、式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘
導体を、亜リン酸及びオキシ塩化リンと反応させた後、
加水分解反応することを特徴とする式（Ｉ）で示される
１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォン
酸）〔化合物（Ｉ）〕又はその塩の新規製造法に関す
る。

【０００７】

【化２】

【０００８】本製法は、まず、カルボン酸誘導体（Ｉ
Ｉ）及び亜リン酸０．５〜２０倍モル、好ましくは２．
５〜５倍モルを、適当な溶媒中混和し、６０〜１２０
℃、好ましくは８０〜１００℃で５〜３０分間攪拌す
る。次いでオキシ塩化リン０．５〜２０倍モル、好まし
くは２〜５倍モルをこの混合液に加え、７０〜１１０
℃、好ましくは８０〜１００℃で数分〜数時間、好まし
くは１〜４時間反応させた後、溶媒を除去し、加水分解
反応、好ましくは６Ｎ塩酸などの酸性水溶液中での加熱
還流処理により行われる。

【０００９】オキシ塩化リンとの反応は７０℃より低い
温度下では、長い反応時間を要すため、工業的製法とし
ては好ましくない。また、１１０℃より高い温度下で
は、副反応が促進され収率並びに純度は低下する。反応
溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族化合物類、ジ
クロロエタン等のハロゲン系溶媒等、反応に不活性な有
機溶媒が使用される。好ましくはトルエン、キシレン、
クロロベンゼンである。溶媒の量はカルボン酸誘導体
（ＩＩ）に対し０〜２００倍量、好ましくは１〜２０倍
量を用いる。反応は場合によっては加圧下に行っても良
い。又、試薬を加える順序は、カルボン酸誘導体である
化合物（ＩＩ）と亜リン酸の混合物にオキシ塩化リンを
加える方法、及び、化合物（ＩＩ）とオキシ塩化リンの
混合物に亜リン酸を加える方法のいずれによっても、化
合物（Ｉ）は製造される。しかしながら、後者の方法で
は生成物の着色を伴うことがあるため、前者の化合物
（ＩＩ）と亜リン酸の混合物にオキシ塩化リンを加える
方法が好ましい。

【００１０】このようにして得られた化合物（Ｉ）の単
離、精製は、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を施すことにより行われる。化合物
（Ｉ）は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモ
ニアや有機アミン等の塩基を用いて常法により塩に導く
ことができるが、遊離のフォスフォン酸として単離、精
製するのが好ましい。又、化合物（Ｉ）は多くの場合一
水和物として得られるが、精製、乾燥の条件等によって
は結晶水を持たないもの、あるいは１／２水和物等、異
なる組成のものが得られることがある。これらは、ＰＣ
Ｔ国際公開ＷＯ９４００４６２号公報に記載の方法に付
すことよって、化合物（Ｉ）の一水和物として精製され
る。

【００１１】

【発明の効果】本発明の製造法は、医薬品として有用性
の高い１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフ
ォン酸）を高収率で製造し得る工業的製造法として有用
である。

【００１２】

【実施例】以下に、実施例として、本発明による１−ヒ
ドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォン酸）〔化
合物（Ｉ）〕の製造例を挙げ、具体的に説明する。 実施例１ ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢
酸 一塩酸塩〔化合物（ＩＩ）の一塩酸塩〕２．０ｇ、
亜リン酸３．９ｇ（５倍モル）、トルエン１０ｍｌ（５
倍量）混合物を８０℃で３０分攪拌した後、オキシ塩化
リン５．６ｇ（３．９倍モル）を徐々に滴下した。更
に、８０℃で４時間攪拌した後、トルエン層を除去し、
残さに６Ｎ塩酸水３２ｍｌを加え、２時間加熱還流し
た。冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得
られた白色固体を水から再結晶して、目的の化合物
（Ｉ）の一水和物２．６ｇを得た。得られた化合物
（Ｉ）の純度は高速液体クロマトグラフィーにより測定
され、９９．７％であった。

【００１３】実施例２ オキシ塩化リンとの反応を９０℃で行った以外は実施例
１と同様の操作で行った。このようにして製造した化合
物（Ｉ） 一水和物の純度及び収率、並びにＰＣＴ国際
公開ＷＯ９４００４６２号公報 実施例１及び特公平６
−９９４５７号公報 実施例１に記載された収率をそれ
ぞれ比較例１及び比較例２として表１に示す。

【００１４】

【表１】

【００１５】以上の結果から明らかなように、本発明の
製造法は、従来公知の製造法に比べ、純度の高い化合物
（Ｉ）を、高収率で得ることができ、工業的に有利な製
造法である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体
   を、亜リン酸及びオキシ塩化リンと反応させた後、加水
   分解反応することを特徴とする式（Ｉ）で示される１−
   ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
   ３−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォン酸）又
   はその塩の新規製造法。 【化１】