[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JPH11180960A - 新規な５員環の複素環式化合物、その製法およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

新規な５員環の複素環式化合物、その製法およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤

Info

Publication number
JPH11180960A
JPH11180960A JP10268352A JP26835298A JPH11180960A JP H11180960 A JPH11180960 A JP H11180960A JP 10268352 A JP10268352 A JP 10268352A JP 26835298 A JP26835298 A JP 26835298A JP H11180960 A JPH11180960 A JP H11180960A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
optionally substituted
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP10268352A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4603104B2 (ja
Inventor
Volkmar Dr Wehner
フオルクマル・ヴエーナー
Hans Ulrich Dr Stilz
ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ
Wolfgang Dr Schmidt
ヴオルフガング・シユミツト
Dirk Dr Seiffge
デイルク・ザイフゲ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH, Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Publication of JPH11180960A publication Critical patent/JPH11180960A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4603104B2 publication Critical patent/JP4603104B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 次の、式Ｉ 【化１】 （式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、
Ｒ3、ｇおよびｈは特許請求の範囲に示された定義を有
する）、の化合物と医薬としてのその用途の提供。 【解決手段】 式Iの化合物は、価値のある、医薬的に
活性な化合物であり、例えば、慢性関節リューマチまた
はアレルギー疾患の炎症性疾患の治療および予防に適し
ている。式Iの化合物は、白血球の接着および遊走の阻
害剤であり、および／またはインテグリングループに属
する接着レセプターＶＬＡ−４の拮抗剤である。これら
は、一般に望まない範囲の白血球接着および／または白
血球遊走により引起こされる疾患、またはそれらに関連
している疾患、またはＶＬＡ−４レセプターのそれらの
リガンドとの相互作用に基づいた細胞−細胞または細胞
−マトリックス相互作用が役割を果たす疾患の治療また
は予防に対して適している。本発明は、更に式Iの化合
物の製造方法、言及された疾患状態の治療および予防で
の使用、および式Iの化合物を含む医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化４】 （式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、
Ｒ3、ｇおよびｈは下記に示す定義を有する）の化合物
に関する。式Ｉの化合物は、価値のある、医薬的に活性
な化合物であり、例えば、慢性関節リューマチまたはア
レルギー疾患の炎症性疾患の治療および予防に適してい
る。式Iの化合物は、白血球の接着および遊走の阻害剤
であり、および／またはインテグリングループに属する
接着レセプターＶＬＡ−４の拮抗剤である。これらは、
一般に好ましくない範囲の白血球接着および／または白
血球遊走により引起こされる疾患、またはそれらに関連
している疾患、またはＶＬＡ−４レセプターのそれらの
リガンドとの相互作用に基づいた細胞−細胞または細胞
−マトリックス相互作用による疾患の治療または予防に
対して適している。本発明は、更に式Iの化合物の製造
方法、前記疾患状態の治療および予防での使用、および
式Iの化合物を含む医薬製剤に関する。
【０００２】インテグリンは、細胞−細胞結合および細
胞−細胞外マトリックス結合プロセスに重要な役割を果
たす一群の接着レセプターである。これらはαβ−ヘテ
ロダイマー構造を有し、広い細胞分布と広範な発展的な
保存を示す。インテグリンは、例えばフィブリノーゲン
のＲＧＤ配列と特別に相互作用する血小板上のフィブリ
ノーゲンレセプター、またはビトロネクチン若しくはオ
ステオポンチンのＲＧＤ配列に特別に相互作用する破骨
細胞上のビトロネクチンレセプターを包含する。インテ
グリンは、３つの主要なグループ、すなわちβ２サブフ
ァミリー、これは特に免疫系の細胞−細胞相互作用の原
因であるＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５
を代表例として持ち、およびサブファミリーβ１とβ
３、これらの代表的なものは細胞外マトリックスの成分
への細胞接着を主として仲介する（Ruoslahti, Annu. R
ev. Biochem. 1988, 57, 375）。β１サブファミリーの
インテグリンは、ＶＬＡ蛋白（後期（活性化）抗原）と
も呼ばれ、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲ
ンおよび／またはラミニンと特に相互作用する、少なく
とも６つのレセプターを包含する。ＶＬＡファミリー内
では、インテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は、それが
主としてリンパ様細胞と骨髄細胞に限定され、そしてそ
れらの細胞内で多くの他の細胞との細胞−細胞相互作用
の原因である限り、非定形である。例えば、ＶＬＡ−４
は、ヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）のヘパリンII−
結合断片とＴおよびＢリンパ球の相互作用を仲介する。
血漿フィブロネクチンのヘパリンII−結合断片とＶＬＡ
−４の結合は、特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づい
ている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチンレセプ
ターとは対照的に、ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ−結合
インテグリンではない（Kilger and Holzmann，J．Mo
l．Meth．1995, 73, 347）。
【０００３】血中を循環する白血球は、血管に沿って並
ぶ血管内皮細胞に対して低い親和力しか示さない。炎症
を起こした組織から放出されるサイトカインは、内皮細
胞を活性化させ、多くの細胞表面抗原を発現させる。こ
れらは、例えば接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分
子−１；Ｅ−セレクチンとも呼ばれる）、（これは特に
好中球を結合する）、ＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−
１）、（これは白血球上のＬＦＡ−１（白血球機能−関
連抗原１）と相互作用する）およびＶＣＡＭ−１（血管
細胞接着分子−１）、（これは様々な白血球、特にリン
パ球を結合する（Osborn et al., Cell 1989, 59, 120
3））を包含する。ＩＣＡＭ−１のようにＶＣＡＭ−１
は免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一つであ
る。ＶＣＡＭ−１（はじめ、ＩＮＣＡＭ−１１０として
知られる）は、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびリポ多糖（ＬＰ
Ｓ）のような炎症性サイトカインにより内皮細胞上に誘
発される接着分子として同定された。エリセス（Elice
s）らは、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１がリンパ球の活性
化された内皮への接着を仲介するレセプター−リガンド
対を形成することを示した（Cell 1990, 60, 577）。Ｖ
ＣＡＭ−１のＶＬＡ−４への結合は、ＶＬＡ−４のＲＧ
Ｄ配列との相互作用により（このような配列はＶＣＡＭ
−１には含まれない）、ここでは起こらない（Bergelso
n et al., Current Biology 1995, 5, 615）。しかしな
がら、ＶＬＡ−４はまた他の白血球上で生じ、そしてリ
ンパ球より白血球の接着がＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接
着機構を経て仲介される。このようにＶＬＡ−４は、リ
ガンドＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンを経て、細胞−
細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用
の両方で重要な役割をするβ１インテグリンレセプター
の個々の例を現わす。
【０００４】サイトカイン誘導接着分子は、血管外の組
織域中への白血球の漸増に重要な役割を果たす。白血球
は、内皮細胞の表面に発現され、そして白血球細胞表面
蛋白または蛋白複合体（レセプター）に対するリガンド
として役に立つ（用語リガンドとレセプターは逆に使用
されてもよい）細胞接着分子により炎症組織領域に補充
される。血液からの白血球はそれが、滑膜に移動する前
に、はじめ内皮細胞に接着しなければならない。ＶＣＡ
Ｍ−１がインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）、例えば
好酸球、ＴおよびＢリンパ球、単球または他に好中球を
持つ細胞に結合するので、それとＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ
−４機構は、感染および炎症病巣の領域への血流からの
このタイプの細胞を補充する機能を有する（Elices et
al., Cell 1990, 60, 577；Osborn, Cell 1990, 62,
3；Issekutz et al., Ｊ. Exp. Med. 1996, 183, 217
5）。
【０００５】ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は、幾
つかの生理学的および病理学的プロセスと関係づけられ
ている。サイトカイン誘導された内皮は別として、ＶＣ
ＡＭ−１は、次の細胞、筋原細胞、リンパ球樹状細胞と
組織マクロファージ、リューマチ性滑膜、サイトカイン
刺激神経細胞、ボーマン嚢の体腔上皮細胞、腎小管上
皮、心臓と腎臓移植組織拒絶時の炎症組織から、および
組織移植片対宿主疾患における腸管組織により特に発現
される。ＶＣＡＭ−１は、うさぎモデル系の早期動脈硬
化症の斑点に一致する動脈内皮の組織域上に発現される
ことが見出される。更に、ＶＣＡＭ−１は、ヒトリンパ
腺の濾胞樹状細胞上に発現され、例えばマウスでの骨髄
の間質細胞上で見出される。後者の研究結果は、Ｂ−細
胞成長内のＶＣＡＭ−１の機能を示す。造血起源の細胞
は別として、ＶＬＡ−４は、例えばメラノーマ細胞線上
でも見出され、そしてＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機
構はこのような腫瘍の転移に関係している（Rice et a
l., Science 1989, 246, 1303）。
【０００６】ＶＣＡＭ−１がin vivoで内皮細胞上に生
じ、そしてin vivoで支配的な形である主な形態は、Ｖ
ＣＡＭ−７Ｄとして示され、７つの免疫グロブリンドメ
インを持つ。ドメイン４、５と６はドメイン１、２およ
び３に対するアミノ酸配列と類似している。第４番目の
ドメインは、代わりのスプライシングによりＶＣＡＭ−
６Ｄとして示される６つのドメインからなる、さらなる
形に移される。ＶＣＡＭ−６ＤはまたＶＬＡ−４発現細
胞を結合することができる。
【０００７】更にＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグ
リンおよび接着蛋白に関する詳細は、例えばKilger and
Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347；Elices, Ce
ll Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 19
95, p.79；Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol.
1995, 16, 379. による論文中に述べられている。
【０００８】例えば、感染、炎症またはアテローム性動
脈硬化症に重要である細胞接着プロセスにおけるＶＣＡ
Ｍ−１／ＶＬＡ−４機構の役割によって、これらの接着
プロセスを干渉することにより、疾患、特に例えば炎症
を制御することが試みられている（Osborn et al., Cel
l 1989, 59, 1203）。これを行なう方法は、ＶＬＡ−４
に対するモノクローナル抗体を使用することである。Ｖ
ＬＡ−４拮抗薬として、ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４の間
の相互作用をブロックするこのタイプのモノクローナル
抗体（ｍＡＢ）が知られている。従って、例えば抗ＶＬ
Ａ−４ ｍＡＢＨＰ２／１とＨＰ１／３は、ヒト臍帯内
皮細胞およびＶＣＡＭ−１トランスフェクトされたＣＯ
Ｓ細胞への、ＶＬＡ−４発現ラモス（Ramos）細胞（Ｂ
細胞様細胞）の接着を阻害する。抗ＶＣＡＭ−１ ｍＡ
Ｂ ４Ｂ９は、同様に、ＶＣＡＭ−６ＤとＶＣＡＭ−７
Ｄを発現させる遺伝子構築体とトランスフェクトされた
ＣＯＳ細胞へのラモス細胞、ジャーカット（Jurkat）細
胞（Ｔ細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細
胞）の接着を阻害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニット
に対する抗体とのin vitroでのデータは、滑液の内皮細
胞へのリンパ球の接着、すなわち慢性関節リューマチで
役割を果たす接着がブロックされることを示す（Dinthe
r−Janssen et al., Ｊ. Immunol. 1991, 147, 420
7）。
【０００９】in vivoの実験により、実験に基づく自己
免疫脳脊髄炎が抗α４ｍＡＢにより阻害され得ることが
示された。炎症病巣への白血球遊走は、同様に、ＶＬＡ
−４のα４鎖に対するモノクローナル抗体によりブロッ
クされる。抗体によるＶＬＡ−４依存接着機構の影響
は、炎症を起こした肺組織への白血球の漸増においてＶ
ＬＡ−４の役割を調べるために、気管支喘息モデルでも
研究された（USSN 07／821, 768；EP−Ａ−626 861）。
抗ＶＬＡ−４抗体の投与はアレルギー羊の後期段階の反
応と気道過剰反応を阻害した。
【００１０】ＶＬＡ−４依存細胞接着機構は、炎症性腸
疾患（ＩＢＤ）の霊長類モデルにおいても研究された。
人間の潰瘍性大腸炎に対応するこのモデルでは、抗ＶＬ
Ａ−４抗体の投与は急性炎症においてかなり軽減され
た。
【００１１】更に、ＶＬＡ−４依存細胞接着が次の慢性
炎症プロセス、慢性関節リューマチ（Cronstein and We
ismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147；Elices et
al.,J. Clin. Invest. 1994, 93, 405）、糖尿病（Yang
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 1049
4）、全身紅斑性狼瘡（Takeuchi et al., J. Clin.Inve
st. 1993, 92, 3008）、遅延型アレルギー（IV型アレル
ギー）（Elices etal., Clin. Exp. Rheumatol. 1993,
11, S77）、多発性硬化症（Yednock et al., Nature 19
92, 356, 63）、マラリア（Ockenhouse et al., J. Ex
p. Med. 1992, 176, 1183）、アテローム性動脈硬化症
（O'Brien et al., J. Clin. Invest.1993, 92, 94
5）、移植（Isobe et al., Transplantation Proceedin
gs 1994, 26, 867−868）、様々な悪性腫瘍、例えばメ
ラノーマ（Renkonen et al., Ａｍ.J. Pathol. 1992, 1
40, 763）、リンパ腫（Freedman et al., Blood 1992,
79,206）およびその他（Albelda et al., J. Cell Bio
l. 1991, 114, 1059）を包含する次の臨床状態において
役割を果たすことを示すことができた。
【００１２】従って、適切な拮抗薬によりブロックして
いるＶＬＡ−４は、特に例えば、気管支喘息およびＩＢ
Ｄを含む種々の炎症状態を治療する有効な治療の可能性
を提供する。既に述べられているように、この場合に慢
性関節リューマチの治療に対するＶＬＡ−４拮抗薬の特
別な適性は、白血球が滑膜へ移動しうる前に、血液から
の白血球がはじめに内皮細胞に接着しなければならない
という事実、およびＶＬＡ−４レセプターがこの接着に
役割を果たすという事実から生じる。ＶＣＡＭ−１が内
皮細胞上で炎症剤から誘導されるという事実（Osborn,
Cell 1990, 62,3；Stoolman, Cell 1989, 56, 907）、
並びに感染および炎症病巣域への種々の白血球の漸増が
既に上記で論じられてきた。この点で、Ｔ細胞はＬＦＡ
−１／ＩＣＡＭ−１とＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機
構を経て、主として活性化された内皮に接着する（Spri
nger, Cell 1994, 76, 301）。多くの滑液のＴ細胞上
で、ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合能力は慢性
関節リューマチで増加される（Postigo et al., J. Cli
n. Invest. 1992, 89, 1445）。更に、フィブリネクチ
ンへの滑液のＴ細胞の接着の増加が観察されている（La
ffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546；Moral
es−Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149,1424）。
ＶＬＡ−４は、その発現の間およびリューマチの滑液膜
のＴリンパ球上の機能に関して、ともに制御される。生
理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへ
のＶＬＡ−４の結合をブロックすることは、関節炎症プ
ロセスの有効的な予防または緩和を可能にする。これ
は、また疾病の効果的な予防が観察される、アジュバン
ト関節炎をもつルイス ラットへの抗体ＨＰ２／１での
実験により確認される（Barbadillo et al., Springer
Semin. Immunopathol. 1995,16, 427）。従って、ＶＬ
Ａ−４は重要な治療目的分子である。
【００１３】上記のＶＬＡ−４抗体とＶＬＡ−４拮抗薬
としての抗体の使用は、特許出願WO-A-93／13798、WO-A
-93／15764、WO-A-94／16094、WO-A-94／17828およびWO
-A-95／19790に記載されている。特許出願WO-A-94／159
58、WO-A-95／15973、WO-A-96／00581、 WO-A-96／061
08およびWO-A-96／20216には、ペプチド化合物がＶＬＡ
−４拮抗薬として記載されている。しかしながら、医薬
としての抗体およびペプチド化合物の使用は、例えば経
口アヴェイラビリティーの欠如、分解容易性または長期
使用上の免疫遺伝的作用などの欠点を有する。従って、
治療および予防で使用するために、性質の有利なプロフ
ァイルをもったＶＬＡ−４拮抗薬への要望がある。
【００１４】WO-A-94／21607およびWO-A-95／14008に
は、置換された５−員環の複素環式化合物が記載され、
EP-A-449 079、EP-A-530 505（US-A-5 389 614）、WO-A
-93／18057、EP-A-566 919（US-A-5 397 796）、EP-A-5
80 008（US-A-5 424 293）およびEP-A-584694（US-A-5
554 594）には、血小板凝集阻害作用を有するヒダント
イン誘導体が記載されている。EP-A-842 943（ドイツ特
許出願19647380.2）には、このタイプの化合物が驚くべ
きことに白血球接着を阻害し、そしてＶＬＡ−４拮抗薬
であることが記載されている。本発明の化合物が、また
強力な白血球接着の阻害剤およびＶＬＡ−４拮抗薬であ
ることが更なる研究により示された。
【００１５】本発明は、式Ｉ
【化５】 （式中、Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13）またはＲ1−Ａ−Ｃ
Ｈ＝Ｃであり、Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基
またはメチレン基であり、Ｚは、Ｎ(Ｒ0）、酸素、硫黄
またはメチレン基であり、Ａは、(Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
レン、(Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキレン、フェニレン、
フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキレン−フェニル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6）−アル
ケニルからなるｈ群からの２価の基、または一つ以上の
窒素原子を含んでいてもよく、そして(Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキルまたは２重結合の酸素若しくは硫黄によりモノ置
換若しくはジ置換されていてもよい５−員若しくは６−
員の飽和若しくは不飽和複素環の２価の基であり、
【００１６】Ｂは、未置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
ル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニ
ル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換さ
れている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基内で場合
により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル、場合により置換されているヘテロアリ
ール、またはヘテロアリール基内で場合により置換され
ているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルにより置
換されていてもよい２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基で
あり、ＥおよびＥaは、互いに独立してテトラゾリル、
(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または
Ｒ10ＣＯであり、
【００１７】Ｒ0は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ
3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアル
キル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロ
アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、
(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリー
ル、アリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置
換されているヘテロアリール、ヘテロアリール基内で場
合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、Ｈ−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、
(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シ
クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ
12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ 12)−ビシクロ
アルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)
−トリシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により
置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＣＯ、アリー
ル基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリ
ール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換さ
れているヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基内で
場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)
−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、
(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)
−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、
(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−
Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ
(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、
(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)
−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基内で場合により置換
されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されているヘテロアリ
ール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基内で場合により
置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル
−Ｓ(Ｏ)nであり、ｎは１または２であり、
【００１８】Ｒ、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、互いに独
立して水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シク
ロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)
−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−
アリールまたはアリール基内で場合により置換されてい
る(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであ
り、Ｒ1は、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1
−ＮＨ−(ＣＨ2)pであり、ｐは０、１、２または３であ
り、
【００１９】Ｘは、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1
−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ
カルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ
−(Ｃ 1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、場合により置換
されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、場合に
より置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシカル
ボニル、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6
−Ｃ14)−アリール−(Ｃ 1−Ｃ6)−アルコキシカルボニ
ル、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ 1−Ｃ
6)−アルコキシ、アリール基内でまた置換されていても
よい(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ
またはアミノであり、Ｘ1は、Ｘの定義の一つを持つ
か、またはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、Ｒ′お
よびＲ″は互いに独立してＸの定義を持ち、
【００２０】Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bは互いに独立して水
素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されている
(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基内で場合により置
換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)
−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、Ｒ3
は、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ9−
Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6
−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロア
ルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシ
クロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ
1−Ｃ8)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−ＥaまたはＣ
Ｏ−Ｒ5−Ｒ6−Ｒ7であり、
【００２１】しかしながら、同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ
13)で、Ｒ1−Ａが４−アミジノフェニルで、Ｒ13がメチ
ルで、ＺがＮＨで、Ｙがカルボニル基で、ＢがＣＨ
2で、ＲおよびＲ2が水素で、Ｅがヒドロキシカルボニル
で、ｇが０で、およびｈが１である場合には、Ｒ3は１
−アダマンチルではなく、そしてジオキソ−イミダゾリ
ジン環内の不斉炭素原子に関して、および基Ｒ2とＲ3を
持つ炭素原子に関しては共に、Ｒ体とＳ体はモル比１：
１で存在し、
【００２２】Ｒ4は、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ
12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6
−Ｃ12)−トリシクロアルキルおよび(Ｃ6−Ｃ12)−トリ
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルからなる群から
選ばれる基により置換されており、そして一つ二つの同
一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基によりさらに置
換されていてもよい２価の(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン基で
あり、
【００２３】Ｒ5は、天然若しくは非天然のアミノ酸、
イミノ酸またはアザアミノ酸の２価基であり、そして遊
離の官能基がペプチド化学で慣用の保護基により保護さ
れていてもよく、またはエステル若しくはアミドとして
存在していてもよく、そしてアミノ酸若しくはアザアミ
ノ酸の場合にはＮ−末端アミノ基の窒素原子が基Ｒbを
持っており、Ｒ6は、Ｒ5とは独立して、Ｒ5の定義の一
つを持つか、または直接結合であり、Ｒ7は、Ｒ8−ＮＨ
またはＨｅｔであり、Ｒ8は、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアル
キル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)
−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ
12)−トリシクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ12)−トリシク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、
【００２４】Ｒ9は、水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−
Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シク
ロアルキルアミノカルボニル、場合により置換されてい
る(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ
18)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)
−アリール、アリール基内で場合により置換されている
(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3
−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキ
ル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロア
ルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)
−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキルまたは
(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ 8)−アル
キルであり、
【００２５】Ｒ10は、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アル
コキシ、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6
−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合に
より置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ
1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニルオキシ−
(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−
((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−アミノ、Ｒ8−ＮＨまたはＨ
ｅｔであり、Ｒ11は、Ｒ12ＮＨ−ＣＯ、Ｒ12−ＮＨ−Ｃ
Ｓ、Ｒ14aＯ−ＣＯ、Ｒ14bＣＯ、Ｒ 14cＳ(Ｏ)、Ｒ14dＳ
(Ｏ)2、Ｒ14eＮＨ−Ｓ(Ｏ)またはＲ14fＮＨ−Ｓ(Ｏ)2で
あり、
【００２６】Ｒ12は、場合により置換されている(Ｃ6−
Ｃ14)−アリール、アリール基内でまた置換されていて
もよい(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
ル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロ
アリール基内で場合により置換されているヘテロアリー
ル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、
(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルまたは基Ｒ15であり、Ｒ13は、
水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されてい
る(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基内で場合により
置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ
8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、
【００２７】Ｒ14aは、場合により置換されているヘテ
ロアリール、ヘテロアリール基内で場合により置換され
ているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ
15であり、Ｒ14bおよびＲ14dは、互いに独立してアリー
ル基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリ
ール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されてい
るヘテロアリール、ヘテロアリール基内で場合により置
換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルま
たはＲ15であり、Ｒ14cおよびＲ14eは、互いに独立して
(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ
6−Ｃ14)−アリール、アリール基内でまた置換されてい
てもよい(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
ル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロ
アリール基内で場合により置換されているヘテロアリー
ル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15であり、
【００２８】Ｒ14fは、アリール基内で場合により置換
されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテ
ロアリール基内で場合により置換されているヘテロアリ
ール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロア
ルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシク
ロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ1 2)−トリシクロアルキルま
たは(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキルであり、Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
またはＲ16であり、Ｒ16は、３−員〜１２−員の単環式
環の基または６−員〜２４−員の二環式若しくは三環式
環の基であり、そしてこれらの環は飽和または部分的に
不飽和であり、また窒素、酸素および硫黄からなる群か
らの１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる環ヘ
テロ原子を含んでいてもよく、そして(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル若しくはオキソからなる群からの一つ以上の同一も
しくは異なる置換基によりまた置換されていてもよく、
【００２９】Ｈｅｔは、５−員〜１０−員の単環式また
は環窒素原子を介して結合される多環式複素環であり、
そして芳香族または部分的に不飽和若しくは飽和であっ
てもよく、酸素、窒素および硫黄からなる群からの１、
２、３若しくは４個の同一若しくは異なるさらに別の環
ヘテロ原子を含んでいてもよく、そして炭素原子上およ
び付加された環窒素原子上で場合により置換されていて
もよく、付加された環窒素原子上の置換基は、同一若し
くは異なった基Ｒc、ＲcＣＯまたはＲcＯ−ＣＯであっ
てもよく、ｇおよびｈは、互いに独立して０または１で
ある、)を有するの化合物(全てのそれらの立体異性体お
よび全ての比率でのそれらの混合物)、およびそれらの
生理学的に許容される塩に関する。
【００３０】アルキル基は直鎖または分岐鎖であっても
よい。このことは、またアルキル基が置換基を持ってい
る場合、またはその他の基、例えばアルコキシ基、アル
コキシカルボニル基またはアリールアルキル基の置換基
として存在する場合にも、当てはまる。同じ事が２価の
アルキレン基にも当てはまる。適切な(Ｃ1−Ｃ18)−ア
ルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ
ル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘ
キシル、３−メチルペンチル、２，３，５−トリメチル
ヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル、ネオペンチルである。好ましいアルキル基は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルであ
る。アルキレン基の二つの遊離結合は同じ炭素原子から
または異なる炭素原子から出発してもよい。アルキレン
基の例は、メチレン、エチレン(＝１,２−エチレン)、
トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレン、１
−メチルエチレンと２−メチルエチレン(＝１,２−プロ
ピレン)、１,１−ジメチルエチレン、２,２−ジメチル
−１,３−プロピレン、アルキル基により置換されたメ
チレン、例えばメチル基により置換されているメチレン
(＝メチルメチレン若しくは１,１−エチレン若しくはエ
チリデン)、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基
またはtert−ブチル基により置換されているメチレン、
または二つのアルキル基により置換されているメチレ
ン、例えばジメチルメチレン(＝２,２−プロピレン若し
くは２−プロピリデン)である。
【００３１】アルキニル基と同様にアルケニル基および
アルケニレン基もまた直鎖または分岐鎖であってもよ
い。アルケニル基の例は、ビニル、１−プロペニル、２
−プロペニル(＝アリル)、ブテニル、３−メチル−２−
ブテニルであり、アルケニレン基の例は、ビニレンまた
はプロペニレンである。アルキニル基の例は、エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル(＝プロパルギル)
または６−ヘキシニルである。
【００３２】シクロアルキル基の例は、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシル
であり、そしてこれは例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによ
り置換されていてもよい。挙げることのでる、置換シク
ロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルと２，
３−ジメチルシクロペンチルである。同じ事がシクロア
ルキレン基にも当てはまる。
【００３３】Ｒ16が環のヘテロ原子を含まない飽和単環
式環の基である場合、それはシクロアルキル基であり、
基Ｒ16が環に一つ以上のヘテロ原子を含む場合、それは
複素環基である。３−員〜１２−員環は３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１または１２環数を含んでい
てもよい。Ｒ16を表わしているビシクロアルキル基、ト
リシクロアルキル基および６−員〜２４−員の二環式と
三環式環は、二環または三環から水素原子の除去により
形式的に得られる。環数について、基本的な二環および
三環は炭素原子だけを含んでいてもよく、すなわちビシ
クロアルカン若しくはトリシクロアルカンであってもよ
く、またはＲ16を表わす基の場合、窒素、酸素および硫
黄からなる群からの１〜４個の同一または異なるヘテロ
原子をも含んでいてもよく、すなわちアザ−、オキサ−
とチアビシクロ−および−トリシクロアルカンであって
もよい。ヘテロ原子が含まれる場合、好ましくは一つま
たは二つのヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子が
含まれる。このことは、また３−員〜１２−員の単環式
環にも適用される。ヘテロ原子は二環または三環構造の
いかなる所望の位置を占めてもよい。すなわち、ヘテロ
原子は架橋内に位置していてもよく、または窒素原子の
場合には橋頭上に位置していてもよい。ビシクロアルカ
ンとトリシクロアルカンおよびこれらのヘテロアナログ
は完全に飽和されていてもよく、または一つ以上の二重
結合を含んでいてもよく、好ましくは一つ若しくは二つ
の二重結合を含んでいるか、または特に完全に飽和され
ていてもよい。ヘテロアナログと同様にビシクロアルカ
ンとトリシクロアルカンの両方、および飽和および不飽
和の典型例の両方とも未置換であってもよく、または所
望の適切な位置で一つ以上の同一若しくは異なる置換
基、例えば一つ若しくは二つのオキソ基および／または
特に、一つ以上の、例えば一、二、三若しくは四個の同
一若しくは異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基、例えばメチ
ル基若しくはイソプロピル基、好ましくはメチル基によ
り置換されていてもよい。二環または三環基のフリーな
結合は分子のいかなる所望の位置に位置してもよく、す
なわち基は橋頭の原子若しくは架橋内の原子を介して結
合されてもよい。フリーな結合は所望の立体化学的な位
置、例えばエキソ位またはエンド位に位置していてもよ
い。同じ事が順次単環式環に当てはまる。
【００３４】Ｒ16を表わすビシクロアルキル基または二
環基が誘導されてもよい二環式環系のもとの基体の構造
の例は、ノルボルナン(＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ
ン)、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ
〔３.２.１〕オクタンであり、不飽和または置換された
環系のヘテロ原子を含んでいる例は、７−アザビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン、ビシクロ〔２.２.２〕オクタ−
５−エンおよびカンファー(＝１,７,７−トリメチル−
２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン)である。
【００３５】Ｒ16を表わすトリシクロアルキル基または
三環基が誘導されてもよい系の例は、ツイスタン(＝ト
リシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン)、アダマンタン(＝
トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン)、ノルアダマン
タン(＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン)、トリシ
クロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.
２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０.2.9〕
ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕 好ましい、Ｒ16を表わすビシクロアルキル基、トリシク
ロアルキル基および二環若しくは三環基は、架橋された
二環若しくは三環から、すなわち共通に２原子若しくは
それ以上の原子を有する環系から誘導される。Ｒ16を表
わす基において更に好ましいのは、６〜１８環数を有す
る、特に好ましくは７〜１２環数を有する二環基若しく
は三環基である。特に、更に好ましい基は、エキソ位、
エンド位ともにフリーな結合を有している２−ノルボル
ニル基、２−ビシクロ〔３.２.１〕オクチル基、１−ア
ダマンチル基、２−アダマンチル基、ノルアダマンチル
基、例えば３−ノルアダマンチル基およびホモアダマン
チル基である。１−および２−アダマンチル基が特に好
ましい。
【００３６】(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基は、例えばフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アン
トリルまたはフルオレニルであり、(Ｃ6−Ｃ12)−アリ
ール基は、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニル
であり、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール基は、例えばフェニル
またはナフチルである。好ましいアリール基は、特に２
−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルである。ア
リール基、特にフェニル基は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特
に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に
(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボ
ニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキ
シ、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、テトラゾ
リルからなる群からの同一または異なる基により、モノ
−置換若しくは多置換され、好ましくはモノ−置換、ジ
−置換若しくはトリ−置換されていてもよい。同じ事が
例えばアリールアルキルまたはアリールカルボニルなど
の基に適用される。アリールアルキル基は、特にベンジ
ルと同様に、１−および２−ナフチルメチル、２−、３
−および４−ビフェニルメチル、９−フルオレニルメチ
ル、およびまた１−フェニルエチルと２−フェニルエチ
ルであり、そしてこれらの全てがまた置換されていても
よい。
【００３７】置換されたアリールアルキル基は、例えば
アリール部分で一つ以上の(Ｃ1−Ｃ 8)−アルキル基、特
に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基、例えば２−、３−および４
−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５
−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナ
フチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−お
よび８−メチル−２−ナフチルメチルにより置換された
ベンジルおよびナフチルメチル、アリール部分で一つ以
上の(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ基、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アル
コキシ基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペン
チルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,
４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキ
シベンジル、２−、３−および４−ニトロベンジル、ハ
ロベンジル、例えば２−、３−および４−クロロベンジ
ルと２−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−
ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフル
オロメチルベンジル 例えば３−および４−トリフルオ
ロベンジルまたは３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンジルにより置換されたベンジルおよびナフチルメチル
である。しかしながら、置換されたアリールアルキル基
は、また異なる置換基を持っていてもよい。例によって
言及された、置換されたアリールアルキル基に含まれる
置換されたアリール基は、同時に置換されたアリール基
の例でもある。
【００３８】モノ置換されたフェニル基において、置換
基は２−位、３−位または４−位に位置してもよいが、
３−位と４−位が好ましい。フェニルがジ置換される場
合、置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６
−位、３,４−位または３,５−位に位置してもよい。好
ましくは、置換されたフェニル基において、二つの置換
基は３,４−位に配列する。フェニルがトリ置換される
場合、置換基は例えば２,３,４−位、３,４,５−位、
２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,
４,５−位に位置してもよい。
【００３９】同じ事が置換されたフェニレン基にも当て
はまる。フェニレン基は、例えば１,４−フェニレンま
たは１,３−フェニレンとして存在してもよい。フェニ
レン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルは、特にフェニレンメチル
およびフェニレンエチルである。フェニレン−(Ｃ2−Ｃ
6)−アルケニルは、特にフェニレンエテニルおよびフェ
ニレンプロペニルである。
【００４０】ヘテロアリール基、５−員若しくは６−員
の複素環、単環若しくは二環の５−員〜１２−員の複素
環、一つ以上の環ヘテロ原子を含む３−員〜１２−員の
単環と６−員〜２４−員の二環と三環、および５−員〜
１０−員の単環若しくは多環の複素環が誘導される複素
環のもとの基体の構造の例は、ピロール、フラン、チオ
フェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラ
ゾール、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラジン、ピ
リミジン、インドール、イソインドール、インダゾー
ル、クロマン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、
キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、アゼピンまた
はこれらの複素環のベンゾ−縮合された、シクロペンタ
−、シクロヘキサ−若しくはシクロヘプタ−縮合された
誘導体である。基はいかなる所望の位置において結合さ
れてもよい。複素環は、それぞれの場合に、最大限に不
飽和された形または部分的に飽和された形(＝部分的に
不飽和された形)で、例えばジヒドロ体若しくはテトラ
ヒドロ体または完全に飽和された形(ペルヒドロ体)で存
在してもよい。特に断りがない場合には、複素環は、例
えば一つ以上の窒素原子上で、(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル例
えばメチル若しくはエチル、フェニル若しくはフェニル
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル例えばベンジル、および／また
は一つ以上の炭素原子上で、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ例えば
メトキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ例えばベ
ンジルオキシまたはオキソにより置換されていてもよ
い。窒素複素環はＮ−オキシドとしても存在してもよ
い。
【００４１】特に、ヘテロアリール基は一つ以上の芳香
族環を含む５−員から１２−員の複素環から誘導され、
そして窒素、酸素および硫黄からなる群からの１、２、
３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含んでい
てもよい。好ましくは５−員から１０−員の複素環、す
なわち５−、６−、７−、８−、９−または１０−員の
複素環、特に好ましくは５−員〜６−員の複素環から誘
導される。好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を
含み、特に好ましくは１または２個である。ヘテロアリ
ール基の例は、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソイン
ドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、またはこれらの基のベンゾ−縮合された、シクロペ
ンタ−、シクロヘキサ−若しくはシクロヘプタ−縮合さ
れた誘導体である。ヘテロアリール基は、(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アル
コキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシ
カルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキ
シカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベン
ジルオキシ、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、
テトラゾリルからなる基からの同一または異なる基によ
り、モノ−置換または多置換され、好ましくはモノ−置
換、ジ−置換またはトリ−置換されていてもよい。
【００４２】このタイプのヘテロアリール基は、例えば
１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フェニル
ピロリル例えば４−または５−フェニル−２−ピロリ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミ
ダゾリル、５−イミダゾリル、メチルイミダゾリル例え
ば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリ
ル、１,３−チアゾール−２−イル、１−テトラゾリ
ル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピ
リジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、２−インドリル、３−イ
ンドリル、５−インドリル、置換された２−インドリル
例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、
５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４，５−ジ
メチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−
３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−イ
ンドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−キ
ノリル、３−キノリルまたは４−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−イソキノリルまたは４−イソキノリル、１
−ヒドロキシ−３−イソキノリル(＝１−オキソ−１,２
−ジヒドロ−３−イソキノリル)、２−キノキサリニ
ル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベ
ンゾオキサゾリルまたは２−ベンゾチアゾリルである。
【００４３】部分的に水素添加され、または完全に水素
添加された複素環基は、例えばジヒドロピリジニル、テ
トラヒドロピリジニル、ピロリジニル例えば２−、３−
または４−(Ｎ−メチルピロリジニル)、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テト
ラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラン−２−イルであ
る。
【００４４】基Ｈｅｔを表わす複素環基は、炭素原子お
よび／または環窒素原子上で置換されていなくてもよ
く、または同一若しくは異なる置換基により、モノ置換
若しくは多置換、例えばジ置換、トリ置換、テトラ置換
若しくはペンタ置換されていてもよい。炭素原子は、例
えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシル、オキソ、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロ
キシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アル
コキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、
ベンジルオキシ、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)、(ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ
−、テトラゾリルにより置換されていてもよい。硫黄原
子は、スルホキシドまたはスルホンに酸化されていても
よい。基Ｈｅｔの例は、１−ピロリル、１−イミダゾリ
ル、１−ピラゾリル、１−テトラゾリル、ジヒドロピリ
ジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、１
−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニ
ル、４−置換された１−ピペラジニル、４−モルホリニ
ル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモル
ホリニル、１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル、
ペルヒドロアゼピン−１−イル、２,５−ジメチル−１
−ピロリル、２,６−ジメチル−１−ピペリジニル、３,
３−ジメチル−４−モルホリニル、４−イソプロピル−
２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペラジニルであ
る。
【００４５】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であり、特にフッ素または塩素である。Ｒ11ＮＨ、
(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロア
ルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシク
ロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキルお
よび(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキルからなる基からの基により置換されている、Ｒ
4を表わす２価のアルキレン基は、例えば基−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ(ＮＨＲ11)−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ(ＮＨＲ11)
−であってもよく、そのＣＨ(ＮＨＲ11)基は、基ＣＯ−
Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−Ｅa内の基Ｅaに、または基−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ(ＮＨＲ11)−ＣＨ2−に結合されている。更に、Ｒ4を
表わす２価のアルキレン基は、例えば基−ＣＨ(Ｃｙ)−
または基−ＣＨ(Ｃｙ)−ＣＨ2−であってもよく、その
ＣＨ2基は基Ｅaに結合されており、ここでＣｙは(Ｃ9−
Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル
−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアル
キル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキルまたは(Ｃ
6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル
である。しかしながら、例によって言及された全てのこ
れらの基において、アルキル基、例えばメチル基を示さ
れた一つまたは二つの水素の代わりに含んでいてもよ
い。
【００４６】Ｒ5またはＲ6で表わされるアミノ酸、イミ
ノ酸またはアザアミノ酸の２価の基は、対応するアミノ
酸、イミノ酸またはアザアミノ酸から、ペプチド化学で
通例の方法に従い、形式的にＮ−末端アミノ基またはイ
ミノ基から水素原子を除くことにより、およびＣ−末端
カルボン酸基からヒドロキシル基を除くことにより得ら
れる。このようにアミノ基またはイミノ基上で形成され
るフリーな結合によって、この基はアミド結合を通して
隣りの基のカルボニル基にペプチド型で結合され、従っ
て、Ｒ5に含まれるＮ−末端アミノ基またはイミノ基は
基ＣＯ−Ｒ5−Ｒ 6−Ｒ7内のＣＯ基に結合される。同様
に、カルボン酸基からヒドロキシル基の除去により形式
的に形成されるカルボニル基は、そのフリーな結合によ
りアミド結合を通して隣りの基Ｒ6またはＲ7の窒素原子
にペプチド型で結合される。上記したように、アミド結
合、すなわち基ＣＯ−Ｎ(Ｒb)(それを通して、基ＣＯ−
Ｒ5−Ｒ6−Ｒ7内のＣＯ基が基Ｒ5に、そして基Ｒ5およ
びＲ6が互いに結合され、)の窒素原子は、置換基Ｒb(例
えば水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル例えばメチルであ
ってもよく)を持つ。
【００４７】天然および非天然のアミノ酸は、全ての立
体化学の型、例えばＤ体、Ｌ体または立体異性体の混合
物の形、例えばラセミ体の形であってもよい。好ましい
アミノ酸はα−アミノ酸とβ−アミノ酸であり、α−ア
ミノ酸が特に好ましい。Ｒ5とＲ6が誘導される、適切な
アミノ酸は、言及されたように、例えばＡａｄ，Ａｂ
ｕ，ｙＡｂｕ，ＡＢｚ，２ＡＢｚ，εＡｃａ，Ａｃｈ，
Ａｃｐ，Ａｄｐｄ，Ａｈｂ，Ａｉｂ，βＡｉｂ，Ａｌ
ａ，βＡｌａ，△Ａｌａ，Ａｌｇ，Ａｌｌ，Ａｍａ，Ａ
ｍｔ，Ａｐｅ，Ａｐｍ，Ａｐｒ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ａｓ
ｐ，Ａｓｕ，Ａｚｅ，Ａｚｉ，Ｂａｉ，Ｂｐｈ，Ｃａ
ｎ，Ｃｉｔ，Ｃｙｓ，(Ｃｙｓ)2，Ｃｙｔａ，Ｄａａ
ｄ，Ｄａｂ，Ｄａｄｄ，Ｄａｐ，Ｄａｐｍ，Ｄａｓｕ，
Ｄｊｅｎ，Ｄｐａ，Ｄｔｃ，Ｆｅｌ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，
Ｇｌｙ，Ｇｕｖ，ｈＡｌａ，ｈＡｒｇ，ｈＣｙｓ，ｈＧ
ｌｎ，ｈＧｌｕ，Ｈｉｓ，ｈｌｌｅ，ｈＬｅｕ，ｈＬｙ
ｓ，ｈＭｅｔ，ｈＰｈｅ，ｈＰｒｏ，ｈＳｅｒ，ｈＴｈ
ｒ，ｈＴｒｐ，ｈＴｙｒ，Ｈｙｌ，Ｈｙｐ，３Ｈｙｐ，
Ｉｌｅ，Ｉｓｅ，Ｉｖａ，Ｋｙｎ，Ｌａｎｔ，Ｌｃｎ，
Ｌｅｕ，Ｌｓｇ，Ｌｙｓ，βＬｙｓ，△Ｌｙｓ，Ｍｅ
ｔ，Ｍｉｍ，Ｍｉｎ，ｎＡｒｇ，Ｎｌｅ，Ｎｖａ，Ｏｌ
ｙ，Ｏｒｎ，Ｐａｎ，Ｐｅｃ，Ｐｅｎ，Ｐｈｅ，Ｐｈ
ｇ，Ｐｉｃ，Ｐｒｏ，△Ｐｒｏ，Ｐｓｅ，Ｐｙａ，Ｐｙ
ｒ，Ｐｚａ，Ｑｉｎ，Ｒｏｓ，Ｓａｒ，Ｓｅｃ，Ｓｅ
ｍ，Ｓｅｒ，Ｔｈｉ，βＴｈｉ，Ｔｈｒ，Ｔｈｙ，Ｔｈ
ｘ，Ｔｉａ，Ｔｌｅ，Ｔｌｙ，Ｔｒｐ，Ｔｒｔａ，Ｔｙ
ｒ，Ｖａｌ，ｔｅｒｔ−ブチルグリシン(Ｔｂｇ)、ネオ
ペンチルグリシン(Ｎｐｇ)、シクロヘキシルグリシン
(Ｃｈｇ)、シクロヘキシルアラニン(Ｃｈａ)、２−チエ
ニルアラニン(Ｔｈｉａ)、２，２−ジフェニルアミノ酢
酸、２−(ｐ−トリル)−２−フェニルアミノ酢酸、２−
(ｐ−クロロフェニル)−アミノ酢酸である(参照、Hoube
n−Weyl, Methoden der organischen Chemie 〔Methods
of Organic Chemistry〕, Volume １５／１ and １５
／２, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974)。
【００４８】Ｒ5および／またはＲ6がα−炭素原子上で
水素原子をもつ天然または非天然のα−アミノ酸である
場合、２価の基 −Ｎ(Ｒb)−ＣＨ(ＳＣ)−ＣＯ−が存
在し、そのなかでＳＣはα−アミノ酸の側鎖、すなわ
ち、例えばα−位で分岐していない上記のα−アミノ酸
のα位に含まれる置換基の一つである。側鎖の例は、ア
ルキル基、例えばアラニンのメチル基若しくはバリンの
イソプロピル基、フェニルアラニンのベンジル基、フェ
ニルグリシンのフェニル基、リジンの４−アミノブチル
基またはアスパラギン酸のヒドロキシカルボニルメチル
基である。化学構造によることとは別に、このような側
鎖とアミノ酸は、物理化学的性質を基準にして本発明の
意味内の基に分類することができ、例えば親油性の側鎖
が極性基を含む親水性の側鎖と区別されてもよい。Ｒ5
および／またはＲ6を表わすアミノ酸に含まれる親水性
の側鎖の例は、アルキル基、アリールアルキル基または
アリール基、例えば(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基、アリール
基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリー
ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基および場合により置換され
た(Ｃ6−Ｃ12)−アリール基であり、そして上記の説明
はこれらの基にも適用される。
【００４９】アザアミノ酸は、ＣＨ構成単位が窒素原子
により置換されている天然または非天然のアミノ酸であ
り、例えばα−アミノ酸において、中心の構造単位
【化６】 が、
【化７】 により置換されている。
【００５０】イミノ酸の適切な基は、特に次の基、ピロ
リジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン
酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒドロ
キノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−アザビシクロ
〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシ
クロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザ
ビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２−
アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸、２−ア
ザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸、スピロ(ビ
シクロ〔２.２.１〕ヘプタン)−２,３−ピロリジン−５
−カルボン酸、スピロ(ビシクロ〔２.２.２〕オクタン)
−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸、２−アザトリ
シクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボン酸、デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸、デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カル
ボン酸、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２
−カルボン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カル
ボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペン
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２,３,３ａ,４,
５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、
テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソオキサ
ゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボ
ン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸からの複
素環基であり、これらの全てが場合により置換されてい
てもよい(次の式を参照)。
【００５１】
【化８】
【化９】
【００５２】言及された基が基づいている複素環は、例
えばUS-A-4,344,949；US-A4,374,847；US-A 4,350,70
4；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,
605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A5
2,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A
90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；
EP-A 111,873；EP-A 271,865；および EP-A 344,682。
に開示されている。
【００５３】天然または非天然のアミノ酸、イミノ酸お
よびアザアミノ酸の酸基は、エステルまたはアミド、例
えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステル、例えばメチルエス
テル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブ
チルエステル若しくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベン
ジルエステル、未置換のアミド、メチルアミド、エチル
アミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)
−アルキルアミドとして存在していてもよい。アミノ
酸、イミノ酸およびアザアミノ酸の官能基は保護された
形であってもよい。適切な保護基、例えばウレタン保護
基、カルボキシル保護基および側鎖保護基は、Hubbuch,
Kontakte (Merck) 1979, No. ３, pages １４ to ２３
およびBllesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.１， pa
ges ２３ to ３５に記載されている。次のもの、Ａｌｏ
ｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄ
ｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ(ＮＯ)
２、Ｚ(Haln)、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂ
ｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚ
ｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔが特
に記載されている。
【００５４】式Iの化合物は立体異性体の形で存在して
いてもよい。式Iの化合物が一つ以上の不斉中心を含ん
でいる場合、これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配
置を持っていてもよい。本発明は全ての可能な立体異性
体、例えばエナンチオマーとジアステレオマーおよび二
つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えば全ての
比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマ
ーの混合物を包含する。すなわち、本発明は、エナンチ
オマーとして純粋な形で、すなわち左旋性および右旋性
の両方の対掌体として、ラセミ体の形でおよび全ての比
率での二つのエナンチオマーの混合物の形でのエナンチ
オマーに関する。シス／トランス異性が存在する場合、
本発明はシス体とトランス体の両方およびこれらの混合
物に関する。個々の立体異性体は、所望ならば、通常の
方法に従い混合物を分離することにより、例えばクロマ
トグラフィー若しくは結晶化により、合成で立体化学的
に均一な出発物質を使用することにより、または立体選
択的合成により製造される。適当である場合には、キラ
ル試薬を用いる誘導が立体異性体の分離の前に行われて
もよく、次いで得られたジアステレオマー化合物が通常
の方法により、例えば結晶化またはクロマトグラフィー
により分離されてもよい。立体異性体の混合物は、式I
の化合物の段階でまたは合成経路での中間体の段階で分
離されてもよい。
【００５５】動きやすい水素原子が存在する場合、本発
明はまた式Iの化合物の全ての互変異性体、例えばラク
タム／ラクチム互変異性体を包含する。式Iの化合物が
一つ以上の酸性または塩基性基を含む場合、また本発明
は対応する生理学的にまたは毒物学的に許容される塩、
特に医薬的に利用できる塩にも関する。すなわち、一つ
以上の酸性基、例えばカルボン酸基またはスルホン酸基
を含む式Iの化合物は、これらの基で存在してもよく、
およびアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアン
モニウム塩として本発明により使用される。このような
塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩またはアンモニア若しくは有機アミン例
えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノール
アミン若しくはアミノ酸との塩である。
【００５６】一つまたはそれ以上の塩基性基、すなわち
プロトン化できる基、例えばアミノ基、アミジノ基また
はグアニジノ基を含む式Iの化合物は、無機または有機
酸、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンジスルホン酸、しゅう酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリ
チル酸、安息香酸、ぎ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、こはく酸、ピメリン酸、フマル
酸、マレイン酸、りんご酸、スルファミン酸、フェニル
プロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコ
チン酸、クエン酸、アジピン酸等との酸付加塩の形で存
在してもよく、および本発明により使用されてもよい。
式Iの化合物が分子内に同時に酸性基と塩基性基を含ん
でいる場合、本発明はまた、記載される塩形態に加えて
内部塩またはベタインを包含する。
【００５７】塩は、式Ｉの化合物から当業者に知られた
通例の方法により、例えば溶媒中若しくは分散剤中で有
機若しくは無機の酸若しくは塩基とを組合せてまたは陰
イオン交換若しくは陽イオン交換により他の塩から選択
的に得られる。また本発明は、低い生理学的許容性のた
めに薬剤の使用に対して直接的には適さないが、例えば
化学反応に対しまたは生理学的に許容される塩の製造に
対する中間体として適している式Iの化合物の全ての塩
を包含する。
【００５８】更に、本発明は式Ｉの化合物の誘導体、例
えばエステル、プロドラッグおよび活性代謝物と同様に
式Iの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物若しくは
アルコールとの付加物を包含する。式Ｉの個々の構造要
素は好ましくは以下の意味を持つ。Ｗは、好ましくはＲ
1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)である。Ａは、好ましくはメチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチ
ルまたはフェニレンエチルである。
【００５９】Ｙは、好ましくはカルボニル基である。Ｚ
は、好ましくはＮ(Ｒ0)である。Ｂは、好ましくは２価
のメチレン基またはエチレン基(＝１,２−エチレン)で
あり、特にメチレン基であり、それらの基のそれぞれが
未置換または置換されていてもよい。特に好ましくは、
両方の基とも置換されている。Ｂを表わす２価のメチレ
ン基またはエチレン基(＝１,２−エチレン)が置換され
ている場合、好ましくは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2
−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−
Ｃ8)−シクロアルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3−Ｃ 8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリー
ル、アリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ
10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置
換されているヘテロアリールおよびヘテロアリール基内
で場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ
4)−アルキルからなる基からの基により置換されてい
る。特に好ましくは、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−
Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニ
ル、ベンジルおよびフェニルエチルからなる群からの基
により置換されている。さらに特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ
8)−アルキル基、すなわち１、２、３、４、５、６、７
または８個の炭素原子を持つ直鎖または分岐のアルキル
基により、特に(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基により置換され
ている。
【００６０】ＥおよびＥaは、好ましくは互いに独立し
てＲ10ＣＯである。Ｒ、ＲaおよびＲbは、好ましくは互
いに独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジ
ルであり、特に水素、メチルまたはエチルである。Ｒc
は、好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ
6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、場合により置換されているフェ
ニルまたはフェニル基内で場合により置換されているフ
ェニル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルである。
【００６１】Ｒ0は、好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)
−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロア
ルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−
Ｃ12)−アリール、アリール基内で場合により置換され
ている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロ
アリール基内で場合により置換されているヘテロアリー
ル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｃ
Ｏ、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ10)
−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6
−Ｃ12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ 12)−ビシ
クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ
12)−トリシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシ
クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、場合によ
り置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−ＣＯ、アリ
ール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−ア
リール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、場合により置換
されているヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基内
で場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ
6)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ
(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n 、(Ｃ
3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｓ
(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ
6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−
Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ
(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル−Ｓ(Ｏ)n 、場合により置換されている(Ｃ
6−Ｃ12)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基内で場合に
より置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されている
ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基内で
場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ｎは１または２である。
【００６２】Ｒ0は、特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シ
クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−
ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアル
キル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−
アリール、アリール基内で場合により置換されている
(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合
により置換されているヘテロアリールまたはヘテロアリ
ール基内で場合により置換されているヘテロアリール−
(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、更に特に好ましくはアリ
ール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−ア
リール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはヘテロアリール基
内で場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキルであり、更に好ましくはアリール基内で
場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ
1−Ｃ4)−アルキル、特に未置換またはアリール基内で
モノ置換若しくはポリ置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−ア
リール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルである。
【００６３】Ｒ1は、好ましくはＸ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ
Ｈ)、Ｘ−ＮＨ−(Ｃ＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ2である。ＸおよびＸ1は、好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ
6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカル
ボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ
1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリ
ール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたはヒドロ
キシルであり、さらにＸ1は、Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−
Ｒ″)(式中、Ｒ′およびＲ″は互いに独立してＸの好ま
しい意味を持つ)である。
【００６４】Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bは好ましくは互いに
独立して水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、特に
好ましくは水素である。Ｒ3は、好ましくはＲ11ＮＨ、
(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロ
アルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシ
クロアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1
−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキ
ル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−ＥaまたはＣＯ−Ｒ5−
Ｒ6−Ｈｅｔであり、特に好ましくはＲ11ＮＨ、 (Ｃ7
−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロア
ルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシ
クロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−Ｅaまた
はＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであり、更に特に好ましくは
Ｒ11ＮＨまたはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔである。
【００６５】Ｒ4は、好ましくは２価の(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキレン基であり、特に好ましくはＲ11ＮＨ、(Ｃ10−
Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキ
ル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロア
ルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキルおよび
(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アル
キルからなる群からの基により置換されており、および
一つまたは二つの同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ル基によりさらに置換されていてもよい２価の(Ｃ1−Ｃ
2)−アルキレン基である。
【００６６】Ｒ5は、好ましくは天然または非天然のア
ミノ酸の２価基であり、そして遊離の官能基がペプチド
化学で通例の保護基により保護されていてもよく、また
はエステルまたはアミドとして存在していてもよく、そ
してＮ−末端アミノ基の窒素原子が基Ｒbを持ってい
る。特に好ましくはＲ5を表わすアミノ酸はα−アミノ
酸である。Ｒ6は、好ましくは直接結合である。Ｒ
10は、好ましくはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
シ、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ
10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により
置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシまたは(Ｃ
1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルコキシである。
【００６７】Ｒ11は、好ましくはＲ12ＮＨ−ＣＯ、Ｒ
14aＯ−ＣＯ、Ｒ14bＣＯ、Ｒ14cＳ(Ｏ)またはＲ14dＳ
(Ｏ)2である。Ｒ12は、好ましくは場合により置換され
ている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基内でまた置
換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル、場合により置換されているヘテロアリ
ール、ヘテロアリール基内で場合により置換されている
ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15で
ある。
【００６８】Ｒ13は、好ましくは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたはベンジルで
あり、特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ
8)−シクロアルキルまたはベンジルであり、更に特に好
ましくはＲ13が表わすアルキル基はメチル基である。Ｒ
14aは、好ましくはヘテロアリール基内で場合により置
換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルま
たは基Ｒ15であり、特に好ましくは基Ｒ15である。
【００６９】Ｒ14bおよびＲ14dは、好ましくは互いに独
立してアリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−
Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリ
ール基内で場合により置換されているヘテロアリール−
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは基Ｒ15である。Ｒ14cは、
好ましくは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、アリール基内でま
た置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、ヘテロアリール基内で場合により置
換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルま
たは基Ｒ15である。
【００７０】Ｒ14eは、好ましくは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキ
ル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリー
ル、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは基Ｒ15で
ある。Ｒ14fは、好ましくはアリール基内で場合により
置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキル、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)
−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−
Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ
6−Ｃ12)−トリシクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ12)−ト
リシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである。
【００７１】Ｒ15は、好ましくはＲ16−(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルキルまたはＲ16であり、特に好ましくはＲ16−(Ｃ1)
−アルキルまたはＲ16である。Ｒ16は、好ましくは５−
員〜１０−員の単環式環の基または６−員〜１４−員の
二環式若しくは三環式環の基であり、そしてこれらの環
は飽和若しくは部分的に不飽和であり、また窒素、酸素
および硫黄からなる群からの１、２、３若しくは４個の同
一若しくは異なる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、ま
た一つもしくはそれ以上の同一若しくは異なる(Ｃ1−Ｃ
4)−アルキル基により置換されていてもよい。
【００７２】Ｈｅｔは、好ましくは５−員〜１０−員の
単環式若しくは環窒素原子を経て結合される多環式複素
環基であり、そして芳香族または部分的に不飽和若しく
は飽和であってもよく、酸素、窒素および硫黄からなる
群からの１若しくは２個の同一若しくは異なる付加され
た環ヘテロ原子を含んでいてもよく、炭素原子および環
窒素原子上で場合により置換されていてもよく、そして
同一若しくは異なった基Ｒc、ＲcＣＯまたはＲcＯ−Ｃ
Ｏが付加された環窒素原子上で置換基であってもよい。
特に好ましくは、Ｈｅｔは、飽和であり、そして付加さ
れた環ヘテロ原子を含まないか、または窒素、酸素およ
び硫黄からなる群からの１個の付加された環ヘテロ原子
を含んでいる複素環である。基Ｈｅｔの環窒素原子が基
ＲcＯ−ＣＯを持つ場合、この基のＲｃは水素以外の意
味を持つ。
【００７３】Ｒ3がＲ11ＮＨである場合、好ましいｇは
１で、ｈは０である。Ｒ3がシクロアルキル基、ビシク
ロアルキル基またはトリシクロアルキル基である場合、
好ましいｇは０または１で、ｈは１であり、特に好まし
いｇは０で、ｈは１である。Ｒ 3がＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4
−ＥaまたはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｒ7である場合、好ましい
ｇは０で、ｈは１である。
【００７４】式Ｉの化合物のなかで、一つ以上の基が好
ましい意味を有するこれらの化合物は好ましく、本発明
は好ましい置換基の意味の全ての組合せに関する。式Ｉ
の特に好ましい化合物は、同時にＷが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ
13)であり、そこでＡはシクロヘキシレン、フェニレ
ン、フェニレンメチルからなる群からの２価基であり、
Ｙが、カルボニル基であり、Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、Ｂ
が、２価のメチレン基またはエチレン基(＝１,２−エチ
レン)であり、両方の基が未置換または(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シ
クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換
されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、アリール基内で場
合により置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されているヘテロア
リールおよびヘテロアリール基内で場合により置換され
ているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる
群からの基により置換されており、ＥおよびＥaが、互い
に独立してＲ10ＣＯであり、Ｒ、ＲaおよびＲbが、互い
に独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジル
であり、Ｒcが、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−
Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、場合により置換されているフェ
ニルまたはフェニル基内で場合により置換されているフ
ェニル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、
【００７５】Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ
10)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキ
ル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ10−
Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール、ア
リール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−
アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換され
ているヘテロアリール、ヘテロアリール基内で場合によ
り置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ5−Ｃ 10)−シク
ロアルキル−ＣＯ、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ
1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアル
キル−ＣＯ、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアル
キル−ＣＯ、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されている
(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−ＣＯ、アリール基内で場合に
より置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されているヘテ
ロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基内で場合により置
換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−
ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ10)−
シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキ
ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ7−Ｃ12)−ビ
シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアル
キル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ10−Ｃ12)
−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ10−Ｃ12)−トリ
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n 、
場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−Ｓ
(Ｏ)n、アリール基内で場合により置換されている(Ｃ6
−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、
場合により置換されているヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nま
たはヘテロアリール基内で場合により置換されているヘ
テロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであ
り、ｎは１または２であり、
【００７６】Ｒ1が、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−ＮＨ
−(Ｃ＝ＮＸ)−ＮＨまたはＸ−ＮＨ−ＣＨ2であり、Ｘ
が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ
6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカル
ボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカル
ボニルまたはヒドロキシルであり、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ
2bが、互いに独立して水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル
であり、Ｒ3が、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアル
キル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)
−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ10−
Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−
Ｒ4−ＥaまたはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであり、Ｒ
10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アリー
ル基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ10)−アリ
ール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により置換されて
いる(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシまたは(Ｃ1−Ｃ8)−
アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシで
あり、Ｒ11が、Ｒ12ＮＨ−ＣＯ、Ｒ14aＯ−ＣＯ、Ｒ14b
ＣＯ、Ｒ14cＳ(Ｏ)またはＲ1 4dＳ(Ｏ)2であり、
【００７７】Ｒ14aが、ヘテロアリール基内で場合によ
り置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキ
ルまたは基Ｒ15であり、Ｒ14bおよびＲ14dが、互いに独
立してアリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−
Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、ヘテロアリ
ール基内で場合により置換されているヘテロアリール−
(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルまたは基Ｒ15であり、Ｒ14cが、
(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基内でまた置換されて
いてもよい(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アル
キルまたは基Ｒ15であり、Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ4)−
アルキルまたはＲ16であり、Ｒ16が、５−員〜１０−員
の単環式環の基または６−員〜１４−員の二環式若しく
は三環式環の基であり、そしてこれらの環は飽和であ
り、また窒素、酸素および硫黄からなる群からの１また
は２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含んでいても
よく、また１、２、３または４個の同一若しくは異なる
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されていてもよく、
Ｈｅｔが、環窒素原子を経て結合される５−員〜１０−
員の単環式複素環の基であり、そして芳香族または部分
的に不飽和若しくは飽和であってもよく、酸素、窒素お
よび硫黄からなる群からの１若しくは２個の同一若しく
は異なる付加された環ヘテロ原子を含んでいてもよく、
そして場合により置換されていてもよく、環窒素原子上
での置換基は同一若しくは異なった基Ｒc、ＲcＣＯまた
はＲcＯ−ＣＯであってもよく、そして炭素原子上で(Ｃ
1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、フェニルおよびベンジルからなる基から
の一つ以上の同一又は異なる置換基であってもよい、化
合物(全てのそれらの立体異性体および全ての比率での
それらの混合物)、およびそれらの生理学的に許容され
る塩である。
【００７８】さらに特に好ましい式Iの化合物は、Ｗ
が、Ｒ1-Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そしてＲ13が、(Ｃ1−Ｃ
6)−アルキル基、アリール基内で場合により置換されて
いる(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基
または(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルである化合物(全て
のそれらの立体異性体および全ての比率でのそれらの混
合物)、およびそれらの生理学的に許容される塩であ
る。
【００７９】さらに好ましい式Iの化合物は、同時にＲ3
が、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10
−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ
7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロ
アルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリ
シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−Ｅaまた
はＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであり、Ｒ11が、 Ｒ15Ｏ−
ＣＯまたはＲ15S(Ｏ)2であり、Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ
3)−アルキルまたはＲ16であり、Ｒ16が、５−員〜６−
員の単環式環の基または６−員〜１２−員の二環式若し
くは三環式環の基であり、そしてこれらの環は飽和であ
り、また窒素および酸素からなる群からの１または２個
の同一または異なる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、
また１、２または３個の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−
アルキル基により置換されていてもよい、化合物(全て
のそれらの立体異性体および全ての比率でのそれらの混
合物)、およびそれらの生理学的に許容される塩であ
る。
【００８０】特別に好ましい式Iの化合物は、同時にＷ
が、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、Ｙが、カルボニル基で
あり、Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、Ａが、シクロヘキシレ
ン、フェニレンおよびフェニレンメチルからなる基から
の２価基であり、Ｂが、未置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換さ
れているフェニル、フェニル基内で置換されているフェ
ニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されてい
る５−員または６−員のヘテロアリールおよびヘテロア
リール基内で場合により置換されているヘテロアリール
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群からの基により置換
されている２価のメチレン基であり、ＥおよびＥaが、
互いに独立してＲ10ＣＯであり、Ｒ、ＲaおよびＲbが、
互いに独立して水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであ
り、
【００８１】Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−
Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6
−Ｃ12)−アリール、アリール基内で場合により置換さ
れている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキ
ル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロ
アリール基内で場合により置換されているヘテロアリー
ル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ
Ｏ、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ5−Ｃ 6)−
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−ＣＯ、場合に
より置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−ＣＯ、ア
リール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−
アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−
アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−Ｓ
(Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−ア
ルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ
12)−アリール−Ｓ(Ｏ)nまたはアリール基内で場合によ
り置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)
−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ｎが１または２であり、
Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)、
ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)
−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ
2bが、水素であり、
【００８２】Ｒ3が、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロ
アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)
−アルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−
Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ
10−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリ
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ＣＯ−Ｎ
(Ｒa)−Ｒ4−ＥaまたはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであ
り、Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、
Ｒ11が、Ｒ15Ｏ−ＣＯまたはＲ15Ｓ(Ｏ)2であり、Ｒ13
が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキ
ルまたはベンジルであり、Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ3)−
アルキルまたはＲ16であり、Ｒ16が、５−員〜６−員の
単環式環の基または６−員〜１２−員の二環式または三
環式環の基であり、そしてこれらの環は飽和であり、ま
た窒素および酸素からなる群からの１または２個の同一
または異なる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、また
１、２または３個の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル基により置換されていてもよく、Ｈｅｔが、環窒素
原子を経て結合される５−員〜６−員の単環式複素環の
基であり、そして飽和されていて、酸素および硫黄から
なる群からの１個の付加された環ヘテロ原子を場合によ
り含んでいてもよく、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ
4)−アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニルおよび
ベンジルからなる基からの同一又は異なる置換基により
モノ−置換またはジ−置換されていてもよい、化合物
(全てのそれらの立体異性体および全ての比率でのそれ
らの混合物)、およびそれらの生理学的に許容される塩
である。
【００８３】特に特別に好ましい式Iの化合物は、同時
にＷが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そしてＡが、２価
のフェニレン基であり、Ｙが、カルボニル基であり、Ｚ
が、Ｎ(Ｒ0)であり、Ｂが、未置換または(Ｃ1−Ｃ6)−
アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、ベ
ンジルおよびフェニルエチルからなる基からの基により
置換されている２価のメチレン基であり、Ｅが、Ｒ10Ｃ
Ｏであり、Ｒ、ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素ま
たは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル、アリール基内で場合により置換されている
(Ｃ 6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、(Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2またはアリール基内で場合
により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−Ｓ(Ｏ)2
であり、Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ−
ＯＨ)、ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ
(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり、Ｒ2、Ｒ2a
およびＲ2bが、水素であり、Ｒ3が、Ｒ11ＮＨまたはＣ
Ｏ−Ｒ5−Ｈｅｔであり、Ｒ5が、親油性の側鎖を有す
る、天然または非天然のα−アミノ酸の２価基であり、
そして遊離の官能基がペプチド化学で通例の保護基によ
り保護されていてもよく、またはエステルまたはアミド
として存在していてもよく、そしてＮ−末端アミノ基の
窒素原子が基Ｒｂを持っており、
【００８４】Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アル
コキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ
であり、Ｒ11が、Ｒ15Ｏ−ＣＯまたはＲ15Ｓ(Ｏ)2であ
り、Ｒ13が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ15が、Ｒ
16−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたはＲ16であり、Ｒ16が、
５−員〜６−員の単環式環の基または７−員〜１２−員
の二環式または三環式環の基であり、そしてこれらの環
は飽和であり、また酸素および窒素からなる群からの１
または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含んでい
てもよく、そしてまた１または２個の同一または異なる
(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されていてもよく、
Ｈｅｔが、環窒素原子を経て結合される５−員〜６−員
の単環式複素環の基であり、そして飽和されていて、酸
素および硫黄からなる群からの１個の付加された環ヘテ
ロ原子を場合により含んでいてもよく、そして１または
２個の同一又は異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置
換されていてもよい、化合物(全てのそれらの立体異性
体および全ての比率でのそれらの混合物)、およびそれ
らの生理学的に許容される塩である。
【００８５】さらに、特に特別に好ましい式Iの化合物
は、同時にＷが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そしてＡ
が、２価のフェニレン基であり、Ｙが、カルボニル基で
あり、Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、Ｂが、未置換または(Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニル
エチルからなる基からの基により置換されている２価の
メチレン基であり、Ｅが、Ｒ10ＣＯであり、Ｒ、Ｒaお
よびＲbが、互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはアリール基内で場
合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
−Ｃ2)−アルキルであり、Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、
Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)、ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝
ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2で
あり、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bが、水素であり、Ｒ3が、Ｒ
11ＮＨまたはＣＯ−Ｒ5−Ｈｅｔであり、
【００８６】Ｒ5が、親油性の側鎖を有する、天然また
は非天然のα−アミノ酸の２価基であり、そして遊離の
官能基がペプチド化学で通例の保護基により保護されて
いてもよく、またはエステルまたはアミドとして存在し
ていてもよく、そしてＮ−末端アミノ基の窒素原子が基
Ｒbを持っており、Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)
−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
コキシであり、Ｒ11が、Ｒ15Ｏ−ＣＯであり、Ｒ13が、
(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ15が、Ｒ16またはＲ16
−ＣＨ2であり、Ｒ16が、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、１−アダマンチル、２−アダマンチルまたはノル
アダマンチルであり、Ｈｅｔが、環窒素原子を経て結合
される５−員または６−員の単環式複素環の基であり、
そして飽和されていて、付加された環ヘテロ原子として
酸素原子を場合により含んでいてもよく、そして１また
は２個の同一又は異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置
換されていてもよい、化合物(全てのそれらの立体異性
体および全ての比率でのそれらの混合物)、およびそれ
らの生理学的に許容される塩である。
【００８７】一般に、キラル中心に、例えば基Ｒ2およ
びＲ3をもつキラル炭素原子上に、および／または式Iの
５−員環複素環内の中心Ｗ上に唯一の配置を有する式Ｉ
の化合物が好ましい。式Ｉの化合物は、例えば式II
【化１０】 の化合物の、式III
【化１１】 (式中、式IIおよびIIIにおいて、基Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、
Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ3ならびにｇおよびｈ
は上記したように定義され、あるいはまた官能基が保護
された形でまたは前駆体の形で包含されていてもよく、
Ｇがヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカ
ルボニルまたは活性化されたカルボン酸誘導体、例えば
酸クロライドまたは活性なエステルである)の化合物と
の部分縮合により製造することができる。式IのＲ3がＣ
Ｏ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−ＥaまたはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｒ7であ
る式Iの化合物が製造される場合には、例えば式IIIの化
合物で基Ｒ3がはじめ保護された形であるヒドロキシカ
ルボニル基であり、そしてその後、所望の基Ｒ3が式II
およびIIIの化合物の縮合後に、１つ以上の更なる縮合
段階で製造することは可能である。
【００８８】式IIの化合物と式IIIの化合物との縮合に
対しては、当業者自身に知られたペプチド化学でよく知
られたカップリング方法が有利に用いられる（参照、例
えばHouben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie
［Methods of Organic Chemistry］, Volume １５／１
and １５／２, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 197
4）。使用できる縮合剤は、例えばカルボニルジイミダ
ゾール、カルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド若しくはジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−
（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テト
ラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）または無水プロピルリ
ン酸（ＰＰＡ）である。一般に、縮合時に可逆的保護基
により存在する非反応のアミノ基を保護することは必要
である。同じ事が反応に関係しないカルボキシ基にも当
てはまり、そして縮合している間、好ましくは（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキルエステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルとして、またはベンジルエステルとして存在す
る。アミノ基が前駆体の形で、例えばニトロ基またはシ
アノ基としてまだ存在している場合、およびカップリン
グ後に、例えば水素添加によりのみ形成される場合に
は、アミノ基保護は必要ない。カップリング後に、存在
する保護された基は適当な方法で除去される。例えば、
ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニ
ル基およびベンジルエステルは水素添加により除去でき
る。ｔｅｒｔ−ブチルタイプの保護基は、酸性条件下に
除去され、一方９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル基は第二アミンにより除去される。
【００８９】ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）、Ｙがカルボニ
ル基およびＺがＮＲ0である式IIの化合物は、例えば、
ブッヘラー反応で、式IV
【化１２】 の化合物をはじめ反応させる、式Ｖ
【化１３】 （式中、式IVと同様に、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記した
ように定義される）の化合物を得ることにより製造され
てもよい（H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J.Prakt. Che
m. 141（1934）, 5）。
【００９０】式VI
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは上記したように
定義される)、の化合物は、式Vの化合物を、例えば基−
Ｂ−Ｇを分子内に導入するアルキル化剤とはじめ反応す
ることにより得ることができる。式VIの化合物の、式Ｒ
0−ＬＧ（式中Ｒ0は上記した定義を有し、ＬＧは求核的
に置換できる脱離基、例えばハロゲン、特に塩素若しく
は臭素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換さ
れているフェノキシまたは複素環式脱離基、例えばイミ
ダゾリルであり、）の第二試薬との反応により、式IIの
対応する化合物を得る。これらの反応は、当業者によく
知られた方法と同様にして行われてもよい。個々の場合
に応じて、当業者に知られているように、式Iの化合物
の合成での全ての段階で合成課題に適合した保護基計画
により、第二の反応または望ましくない反応を生じる官
能基を一時的にブロックすることは適切である。ラセミ
体でおよび純粋なエナンチオマーでの式V及びVIの化合
物の製造に関して、特に、本発明の開示の一部であるＷ
Ｏ−Ａ−９６／３３９７６の対応する実施態様に言及さ
れている。
【００９１】ＷがＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃである場合、この
構造の要素は、例えば知られた方法と同様にして、アル
デヒドを、基Ｗに対応する位置にメチレン基を含む５−
員環の複素環と縮合することにより導入することができ
る。式IIIのアミノ化合物は、一般的な方法でまたは同
様にして、市販されているまたは文献の方法で若しくは
同様にして得られる出発物質から合成することができ
る。５−員環の複素環が、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）で
あるジオキソ−またはチオオキソ−オキソ−置換された
イミダゾリジン環である式Iの化合物は、次のようにし
て得ることもできる。
【００９２】一般的な方法により得られるα−アミノ酸
若しくはＮ−置換されたα−アミノ酸、または好ましく
はそれらのエステル、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、tert−ブチルエステル若しくはベンジルエステ
ル、例えば式VII
【化１５】 （式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記にしたように定
義される）の化合物を、例えば式VIII
【化１６】 （式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、ｇおよび
ｈは上記にしたように定義され、そしてＵはイソシアナ
ト若しくはイソチオシアナトである）のイソシアナート
またはイソチオシアナートとの反応により、例えば式IX
【化１７】 （式中、上記した定義が適用され、そしてＶは酸素また
は窒素である）のウレア誘導体またはチオウレア誘導体
が得られ、そして酸との加熱によりエステル基の加水分
解とともに環化され、式Ｉａ
【化１８】 （式中、Ｖは酸素または窒素であり、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ
（Ｒ13）であり、そして他は上記した意味が適用され
る）の化合物が得られる。式Iａの化合物への式IXの化
合物の環化は、また不活性溶媒中、塩基と処理すること
により、例えばジメチルホルムアミドのような非プロト
ン性溶媒中、水素化ナトリウムと処理することにより行
うことができる。
【００９３】環化する間、グアニジノ基を、保護基、例
えばＮＯ2によりブロックすることができる。アミノ基
は、保護された形でまたは例えばＮＯ2基またはシアノ
基として存在していてもよく、その後アミノ基に還元さ
れてもよく、またはシアノ基の場合には、ホルムアミジ
ノ基にまた変換されていてもよい。
【００９４】５−員環の複素環が、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ
（Ｒ13）であるジオキソ−またはチオオキソ−オキソ−
置換されているイミダゾリジン環である式Iの化合物
は、式VIIの化合物を式Ｘ
【化１９】 （式中、ＢおよびＵは式VIIIに対して上記したように定
義され、そしてＱはアルコキシ基、例えばメトキシ、エ
トキシ若しくはtert−ブトキシのような（Ｃ1−Ｃ4）−
アルコキシ基、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシ基、例
えばフェノキシ、または（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基、例えばベンジルオキシで
ある)のイソシアナートまたはイソチオシアナートと反
応させることにより得ることもできる。この場合、式XI
【化２０】 （式中、Ｖ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ0、Ｒ1およびＲ13は、式IX
および式Xに対して上記したように定義される）の化合
物が得られ、その後式IXの化合物の環化に対して上記し
たような酸または塩基の環境下に環化され、式XII
【化２１】 （式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、Ｖ、Ｂ、Ｑ
およびＲ０は式IａおよびＸに対して上記したように定
義される）の化合物を得る。式XIIの化合物から、式Iａ
の化合物は、カルボン酸ＣＯＯＨへの基ＣＯ−Ｑの加水
分解、続いて、式IIとIIIの化合物のカップリングに対
して上記したように、式IIIの化合物とのカップリング
することにより得られる。ここでも、環化する間、官能
基は保護された形であってもよく、または前駆体の形で
あってもよい。
【００９５】式Ｉａの化合物の更なる製造方法は、例え
ば式XIII
【化２２】 （式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、他は上記し
た定義が適用される）の化合物と、ホスゲン、チオホス
ゲンまたは対応する等価のものとの反応である（S. Gol
dschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575（195
2）, 217−231および C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928),
1431−1439と同様にして）。
【００９６】アミノ基のグアニジノ基への変換は次の試
薬を用いて行うことができる。 １．Ｏ−メチルイソ尿素（S. Weiss and H. Krommer, C
hemiker Zeitung 98 (1974), 617−618) ２．Ｓ−メチルイソチオ尿素（R. F. Borne, M. L. For
rester および I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 （197
7）, 771−776 ３．ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L. S. Hafner
および R. E. Evans, J.Org. Chemg 24（1959）57）． ４．ホルムアミジノスルホン酸（K. Kim, Y−T. Lin お
よび H. S. Mosher, Tetrah. Lett．29（1988）, 3183
−3186） ５．硝酸３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミ
ジニウム（F. L. Scott,D. G. O'Donovan および J. Re
illy, J. Amer. Chem. Soc. 75（1953）, 4053−4054 ６．N,N′−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−
メチルイソチオ尿素（R.J. Bergeron および J. S. McM
anis, J. Org. Chem. 52（1987），1700−1703) ７．Ｎ−アルコキシカルボニル、N,N′−ジアルコキシ
カルボニル、Ｎ−アルキルカルボニルおよびN,N′−ジ
アルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（H. Wol
lweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. And
rews, H.−P. Schulz および H. Thomas, Arzneim. For
sch. /Drug Res．34（1984），531−542)。
【００９７】アミジンは、対応するシアノ化合物から酸
性無水媒体（例えば、ジオキサン、メタノールまたはエ
タノール）中でアルコール（例えば、メタノールまたは
エタノール）を添加し、続いてアミノリシス、例えばア
ルコール（例えば、イソプロパノール、メタノールまた
はエタノール）中でアンモニアで処理することにより製
造することができる（G. Wagner, P. Richter and Ch.
Garbe, Pharmazie 29（1974）, 12−55）。アミジンの
更なる製造方法は、Ｈ2Ｓのシアノ基への添加、続いて
の生じるチオアミドのメチル化、そしてアンモニアとの
反応である（ＧＤＲ特許第２３５ ８６６号）。さら
に、ヒドロキシルアミンをシアノ基に加え、Ｎ−ヒドロ
キシアミジンを形成し、所望ならば、例えば水素化によ
りアミジンへ変換することができる。式Ｉの化合物の製
造に関して、血小板凝集阻害作用を有する化合物が記載
されているWO-A-96／33 976および次の特許、WO-A-94／
21607、WO-A-95／14008、EP-A-449 079、EP-A-530 505
（US-A-5 389 614） WO-A-93／18057、EP-A-566 919
（US-A-5 397 796）、EP-A-580 008（US-A-5 424 293）
およびEP-A-584 694（US-A-5 554 594）をさらに十分に
参照するものとする。
【００９８】式Ｉの化合物は、例えば炎症性疾患、アレ
ルギー疾患または気管支喘息の治療および予防に適す
る、医薬的に活性な価値ある化合物である。式Ｉの化合
物とそれらの生理学的に許容される塩は、本発明により
動物に、好ましくは哺乳類に、特に好ましくは人間に、
治療または予防のための薬剤として投与されることがで
きる。これらはそれ自体でか、互いに混合物で、または
経口的に若しくは非経口的に投与することができる、通
例の医薬的に無害の賦形剤および／または添加物に加え
て、活性成分として少なくとも式Iの一つの化合物およ
び／またはその生理学的に許容される塩の有効投与量を
含む医薬製剤の形で投与することができる。
【００９９】従って、本発明はまた医薬として使用する
ための式Iの化合物および／またはそれらの生理学的に
許容される塩、上記に記載された疾患の治療および予防
のために、または次のような、例えば炎症疾患の治療お
よび予防のために医薬を製造するための式Iの化合物お
よび／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用、
およびこれらの疾患の治療および予防における式Ｉの化
合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の
使用にも関する。本発明はさらに一般に薬学的に無害な
賦形剤および／または添加剤に加えて、少なくとも一つ
の式Iの化合物および／またはそれらの生理学的に許容
される塩の有効投与量を含む医薬製剤に関する。医薬は
経口的に、例えばピル、錠剤、フィルムコーティング
錠、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプ
セル、溶液、シロップ、乳剤または懸濁剤の形態で投与
されてもよい。しかしながら、投与は直腸に、例えば坐
薬の形態で、または非経口的に、例えば注射若しくは注
入液、マイクロカプセルまたはロッドの形態で、または
経皮的に、例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形態で、
または別な方法で、例えば鼻腔スプレーまたはエアゾル
混合物の形態で行なわれてもよい。
【０１００】本発明による医薬製剤は、それ自体知られ
た方法で製造され、薬学的に不活性な無機または有機の
賦形剤が式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許
容される塩に加えて用いられる。ピル、錠剤、糖衣錠お
よびハードゼラチンカプセルの製造のために、例えば乳
糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステア
リン酸またはその塩などを用いることができる。ソフト
ゼラチンカプセルおよび坐薬に対しての賦形剤は、例え
ば脂肪、ワックス、半固形および液体ポリオール、天然
または硬化油などである。溶液、例えば注射液または乳
剤若しくはシロップを製造するための適切な賦形剤は、
例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ス
クロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マ
イクロカプセル、移植またはロッドに対して適切な賦形
剤は、例えばグリコール酸と乳酸の共重合体である。医
薬製剤は、普通、約０.５〜９０％重量の式Ｉの化合物
および／またはそれらの生理学的に許容される塩を含
む。
【０１０１】活性な化合物および賦形剤に加えて、医薬
製剤はさらに添加剤、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、
滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着
色剤、香料若しくは芳香剤、増粘剤、希釈剤、バッファ
ー物質およびまた溶媒若しくは可溶化剤または蓄積効果
を達成するための手段、ならびに浸透圧を変えるための
塩、コーティング剤または抗酸化剤などを含んでいても
よい。医薬製剤は、２つまたはそれ以上の式Iの化合物
および／またはそれらの生理学的に許容される塩を含ん
でいてもよい。更に、少なくとも一つの式Iの化合物お
よび／またはその生理学的に許容される塩に加えて、一
つ以上の治療的にまたは予防的に活性な物質、例えば抗
炎症作用を有する物質を含んでいてもよい。医薬製剤は
普通０.２〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの
式Iの活性な化合物および／またはその生理学的に許容
される塩を含む。
【０１０２】式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４とそのリガン
ド間の相互作用が役割を演じている、細胞−細胞および
細胞−マトリックス相互作用プロセスを阻害する能力を
有する。式Iの化合物の有効性は、例えばＶＬＡ−４レ
セプターのリガンドに、例えばこの目的のために遺伝子
工学により有利に製造され得るＶＣＡＭ−１に対して、
例えば白血球のＶＬＡ−４レセプターを含む細胞の結合
が測定されるアッセイで示され得る。このようなアッセ
イの詳細は以下に記載される。特に、式Ｉの化合物は白
血球の付着と遊走、例えば上記に説明したように、ＶＣ
ＡＭ−１／ＶＬＡ−４付着機構を経て制御される白血球
の内皮細胞への付着を阻害することができる。従って、
抗炎症剤のほかに、式Ｉの化合物およびそれらの生理学
的に許容される塩は、一般にＶＬＡ−４レセプターとそ
のリガンド間の相互作用に基づいた、またはこの相互作
用の阻害により影響され得る疾病の治療と予防に対し適
しており、そして特にそれらは、望まない範囲の白血球
付着および／または白血球遊走により少なくとも部分的
に引起こされる、またはそれらと関係している、または
それらの予防、軽減または治療のために白血球の付着お
よび／または遊走が減少されなければならない疾病の治
療と予防に対し適している。
【０１０３】式Iの化合物は、非常に異なる原因の炎症
症状の場合に、抗炎症剤として使用され得る。これら
は、例えば慢性関節リューマチの、炎症性腸疾患（潰瘍
性大腸炎）の、または全身紅斑性狼瘡の治療または予防
のために、または中枢神経系の炎症疾患、例えば多発性
硬化症の治療または予防のために、または気管支喘息若
しくはアレルギー、例えば遅延型のアレルギー（IV型ア
レルギー）の治療または予防のために用いられる。更
に、これらは、心臓血管の病気、アテローム性動脈硬化
症、または再発狭窄症の治療または予防に対して、糖尿
病の治療または予防に対して、種々の悪性腫瘍での腫瘍
成長または腫瘍転移の形成の阻害に対して、マラリアの
治療、同様にインテグリンＶＬＡ−４のブロッキングお
よび／または白血球活性の影響が、予防、軽減または治
療のために適当に現れる他の疾患の治療に対して適切で
ある。
【０１０４】式Iの化合物を用いる時、投与量は広い範
囲内で変えることができ、通例であるように、それぞれ
個々の場合に個々の状態に適応させることである。例え
ば、それは使用される化合物に、または処置される疾患
の種類および重篤度に、または急性若しくは慢性疾患状
態が処置されるかどうかに、または予防が実施されるか
どうかなどによる。一般に、経口投与の場合、一日の投
与量、約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１
０mg／kg、特に好ましくは０.３〜２mg／kg（それぞれ
の場合、体重kg当たり）は、体重約７５kgの成人に対し
て、効果的な結果を達成するために適している。静脈投
与の場合、一日の投与量は、一般に約０.０１〜５０mg
／ｋｇ、好ましくは０.０１〜１０mg／kg体重である。
特に比較的多くの量が投与される場合、一日の投与量
は、例えば２、３または４回の部分投与に分けてもよ
い。適当な場合には、個々の性質により、示された一日
の投与量から上にまたは下にずらすことが必要である。
【０１０５】本発明の課題は、また白血球の接着および
／または遊走の阻害のための、またはＶＬＡ−４レセプ
ターの阻害のための式Iの化合物であり、および医薬、
すなわち、白血球接着および／または白血球遊走が望ま
ない範囲を示す疾患、またはＶＬＡ−４依存接着プロセ
スが役割を果たす疾患の治療または予防のための医薬の
製造のための式Iの化合物の使用、同様にこのタイプの
疾患の治療および予防に式Iの化合物および／またはそ
れらの生理学的に許容される塩の使用である。
【０１０６】式Iの化合物およびそれらの塩は、更に診
断の目的、例えばin vitroでの診断のために、および細
胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用のＶＬＡ−
４ブロッキングまたは影響が意図される生化学的研究に
おける補助物質として使用してもよい。それらは更に他
の化合物、特に例えば基または官能基の修飾または導入
により式Iの化合物から得られる他の医薬的に活性な化
合物の製造のための中間体として使用されてもよい。
【０１０７】
【実施例】化合物はマス スペクトル（ＭＳ）および／
またはＮＭＲスペクトルにより同定した。含まれる溶出
液として、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いた
クロマトグラフィーにより、ついで凍結乾燥されること
により精製された化合物は、凍結乾燥がどのように行わ
れるかにより、溶出液に由来する酸を時には含み、そし
て部分的にまたは完全に用いられる酸の塩の形で、例え
ば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形で含まれた。略
語は以下の意味を持つ。 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ′−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＣＣ Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＯＢｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,３ −ベンゾトリアジン
【０１０８】実施例１ （Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカル
ボニルアミノ）プロピオン酸
【化２３】 １ａ） （Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン ２０ｇ（１３８mmol)のｐ−アセチルベンゾニトリル、
１１５.６ｇの炭酸アンモニウム（１.２１mol）と１１.
６ｇのシアン化カリウム（１７８mmol）を５０％エタノ
ールと５０％水の混合物６００mlに溶解した。混合物を
５５℃で５時間攪拌し、そして室温で一晩放置した。溶
液を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ６.３に調整し、次いで室温
で２時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、
そして高真空中、五酸化リンで乾燥した。収量：２２.
３３ｇ（７５％）
【０１０９】１ｂ） メチル（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−
シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）アセテート １.０６８ｇのナトリウム（４６.４７mmol）を窒素下１
１０mlの無水メタノールに溶解した。透明な溶液を１０
ｇの（Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン（４６.４７mmo
l）で処理し、そして混合物を２時間還流した。７.７５
ｇ（４６.６８mmol）のヨウ化カリウムを加え、そして
５mlのメタノール中の４.５３mlのクロロ酢酸メチル
（５１.３mmol）の溶液を１時間で滴加した。その混合
物を６時間沸騰するまで加熱し、室温で一晩放置し、そ
して濃縮した。油状の残査を塩化メチレン／酢酸エチル
（９：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付
した。収量：８.８１ｇ（６６％）
【０１１０】１ｃ） メチル（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−
シアノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート ７５４mg（１７.２７mmol）の水素化ナトリウムを、ア
ルゴン下０℃で、２５mlの無水ＤＭＦ中の４.５ｇ（１
５.７mmol）のメチル（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフ
ェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセテートの溶液に加え、混合物を室温
で１５分間攪拌し、２.０５ml（１７.２７mmol）の臭化
ベンジルを加え、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒
を真空で除去し、残査をヘプタン／酢酸エチル（７：
３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
生成物画分の濃縮後、９.８１ｇ（７６％）の標題化合
物を得た。
【０１１１】１ｄ） メチル（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−
アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセテート 塩酸塩 ８０mlの無水エタノール中の４.４２ｇ（１１.７mmol）
のメチル（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−
３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセテートの懸濁液を０℃まで冷却
した。ＩＲスペクトルにニトリルバンドが存在しなくな
るまで、温度を常に１０℃以下に維持しながら、乾燥塩
化水素ガスをこの懸濁液に通じた。エタノール性溶液を
半分にまで濃縮し１Ｌのジエチルエーテルで処理した。
懸濁液を真空で濃縮し、残査を高真空で乾燥した。この
ようにして得られた中間体を６０mlの無水イソプロパノ
ールに溶解し、５０℃でイソプロパノール中の１３.７m
lの１.９Ｎアンモニア溶液で処理した。５０℃で５時間
攪拌した後、反応混合物を冷却し、１Ｌのジエチルエー
テルに注いだ。沈殿物を吸引濾過し、濾液を濃縮し、そ
して二つの残査を合わせて、ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸／水（９：１：０．１：０．１）を用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーに付した。２.９４ｇ（６４
％）の標題化合物を得た。
【０１１２】１ｅ） （（Ｒ,Ｓ）−４−（４−アミノ
−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢
酸塩酸塩 ２.８２ｇ（７.２mmol）のメチル（（Ｒ,Ｓ）−４−
（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベン
ジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセテート塩酸塩を６０mlの濃塩酸中で５時
間加熱還流した。その溶液を真空で濃縮し、残査を水で
希釈し、凍結乾燥した。１.８８５ｇ（６３％）の標題
化合物を得た。
【０１１３】１ｆ） ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナ
ート １０ｇ（４２mmol）の（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオン酸を、オートクレ
ーブ中、２０atmのＮ2圧下で３日間、１００mlのジオキ
サン、１００mlのイソブチレンおよび８mlの濃硫酸の混
合物中で振とうした。過剰のイソブチレンを吹き出し、
１５０mlのジエチルエーテルと１５０mlの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液をその残りの溶液に加えた。相を分離し、水相
を毎回１００mlのジエチルエーテルで２回抽出した。合
わせた有機相を毎回１００mlの水で２回洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥した。真空で溶媒を除去した後、９.５８ｇ
（７８％）の標題化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０１１４】１ｇ） tert−ブチル（Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピオナート ８.９ｇ（４０.８mmol）のジ−tert−ブチルジカーボナ
ートおよびその後、少しずつ１ＮのＮａＯＨを、０℃
で、６００mlのＴＨＦ／水（２：１）中の１０ｇ（３４
mmol）のtert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオナートの溶液に、そ
の溶液のｐＨが９と１０の間になるように（１Ｎ Ｎａ
ＯＨの消費：３２ml）加えた。室温で３時間攪拌した
後、１Ｌの水を加え、そして混合物をジエチルエーテル
で３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して真空で溶媒を除去した後、ジクロロメタン／メタノ
ール（２０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。１３.１９ｇ（９８％）の標題化合物を得
た。
【０１１５】１ｈ） tert−ブチル（Ｓ）−２−アミノ
−３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
塩酸塩 １３.１ｇのtert−ブチル（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピオナートを、メタノール／ＨＣｌ中の１０％Ｐ
ｄ／Ｃで水素添加した。１.５時間後、その混合物を濾
過し、濾液を真空で濃縮した。９.７７ｇ（９９％）の
標題化合物を無色の固体として得た。
【０１１６】１ｉ） tert−ブチル（Ｓ）−２−（１−
アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート ６０mlのＴＨＦ中の１０.９ｇ（６５.４mmol）の１−
（ヒドロキシメチル）アダマンタンと１０.６ｇ（６５.
４mmol）のカルボニルジイミダゾールの溶液を５０℃で
１.５時間攪拌した。２５ml中の９.７ｇ（３２.７mmo
l）のtert−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノプロピオナート塩酸塩と５.６m
l（３２.７mmol）のジイソプロピルエチルアミンを加
え、混合物を６０℃で４時間攪拌し、そして室温で一晩
放置した。溶媒を真空で除去し、そして残査をヘプタン
／酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。８.７ｇ（５９％）の標題化合物を
無色の油状物として得た。
【０１１７】１ｊ） tert−ブチル（Ｓ）−２−（１−
アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−ア
ミノプロピオナート １８０mlのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：
１）中の８.７ｇ（１９.２２mmol）のtert−ブチル
（Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プ
ロピオナートの溶液を、１.５Ｌの氷冷されたＮａＨＣ
Ｏ3溶液に１分後に加え、その混合物をジクロロメタン
で３回抽出し、そして合わせたジクロロメタン相をその
後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と溶媒の真空除去
後、６.３５ｇ（９４％）の標題化合物を無色の固体と
して得た。
【０１１８】１ｋ） （Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４
−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−
ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマン
チルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 ４１７mg（１mmol）の（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−アミノ
−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢
酸塩酸塩と１６３mg（１mmol）のＨＯＯＢｔを５mlのＤ
ＭＦに懸濁し、そして０℃で２２０mg（１.１mmol）の
ＤＣＣで処理した。混合物を０℃で１時間および室温で
１時間攪拌し、その後３５３mg（１mmol）のtert−ブチ
ル（Ｓ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−アミノプロピオナートと１１.７μ
ｌ（０.９mmol）のＮ−エチルモルホリンを加え、そし
てその混合物を室温で２時間攪拌し、室温で一晩放置し
た。濾過後、濾液を真空で濃縮し、残査をジクロロメタ
ン／メタノール／氷酢酸／水（９：１：０.１：０.１）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成
物画分の濃縮後、残査を４mlの９０％強トリフルオロ酢
酸に溶解し、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸
を真空で除去し、残査をジエチルエーテルと水の間で分
配し、水相を濃縮し、残査をジクロロメタン／メタノー
ル／氷酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィー、続いてＲＰ−１８上の分離
用ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を濃縮し、そし
て凍結乾燥した後、２６.３mg（４％）の標題化合物を
得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６５９.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１９】実施例２ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−ヒドロキ
シミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマンチル
メチルオキシ−カルボニルアミノ）プロピオン酸
【化２４】 ２ａ） ２−ナフチルメチル（（Ｓ）−４−（４−シア
ノフェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチ
ル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
タート ５.２８ｇ（１１０mmol）の水素化ナトリウムを、１０
０mlの無水ＤＭＦ中の１３.６６ｇ（５０mmol）の
（（Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の溶
液に氷冷しながら加えた。室温で１時間攪拌した後、２
４.３ｇ（１１０mmol）の２−ブロモメチルナフタレン
を１時間で加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌
し、次いで酢酸エチル／水の混合物中に注いだ。相分離
後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過しそ
して真空で溶媒を除去した後、残査をヘプタン／酢酸エ
チル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
に付した。８.５１ｇ（５６％）の標題化合物を得た。
【０１２０】２ｂ） ２−ナフチルメチル（（Ｓ）−４
−（４−（アミノ−ヒドロキシミノ−メチル）フェニ
ル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセタート １.６７ｇ（２４mmol）の塩化ヒドロキシルアンモニウ
ムと５.０４ml（３６mmol）のトリエチルアミンを１２
０mlの無水エタノール中の６.６４ｇ（１２mmol）の２
−ナフチルメチル（（Ｓ）−４−（４−シアノフェニ
ル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセタートの
溶液に加え、そしてその混合物を２.５時間加熱還流し
た。溶媒を真空で除去し、残査を酢酸エチルと水との間
で分配した。相分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を真空で除去し、６.０８ｇ（８６
％）の標題化合物を得た。
【０１２１】２ｃ） （（Ｓ）−４−（４−（アミノ−
ヒドロキシミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフ
チルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）酢酸 ２００mlの無水メタノール中の２ｇ（３.４mmol）の２
−ナフチルメチル（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−ヒド
ロキシミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチル
メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセタートを、４時間水酸化パラジウム
／硫酸バリウムで水素添加した。触媒を濾去し、濾液を
真空で濃縮し、そして残査を酢酸エチルと共に攪拌し
た。生成物を吸引濾過し、高真空で乾燥した。０.５６
ｇ（３７％）の標題化合物を得た。
【０１２２】２ｄ） tert−ブチル（Ｓ）−３−
（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−ヒドロキシミノ−メチ
ル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシ
カルボニルアミノ）プロピオナート １６４mg（０.５mmol）のＴＯＴＵ（Ｏ−（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチレンアミノ）−１,１,３,３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）と１
６５mg（１.２６mmol）のジイソプロピルエチルアミン
を、１０mlの無水ＤＭＦ中の２２３mg（０.５mmol）の
（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−ヒドロキシミノ−メチ
ル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メ
チル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢
酸および１７６mg（０.５mmol）のtert−ブチル（Ｓ）
− ２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルア
ミノ）−３−アミノプロピオナート（参照 実施例１）
の溶液に加えた。室温で２時間攪拌し、そして一晩放置
した後、反応混合物を真空で濃縮し、残査を酢酸エチル
と水との間で分配した。相分離し、水相を酢酸エチルで
抽出し、そして合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
と水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
そして真空で濾液の濃縮をした後、残査を酢酸エチルに
とり、その溶液をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液および水で順次洗浄し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥した。２４０mg（６２％）の標題化合物を
得た。
【０１２３】２ｅ） （Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−（４
−（アミノ−ヒドロキシミノ−メチル）フェニル）−３
−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２
−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）
プロピオン酸 ２２０mg（０.２８mmol）のtert−ブチル（Ｓ）−３−
（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−ヒドロキシミノ−メチ
ル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシ
カルボニルアミノ）プロピオナートを２０mlの９０％強
トリフルオロ酢酸に溶解した。室温で１時間後、トリフ
ルオロ酢酸を真空下で除去し、そして残留物をジエチル
エーテルと共に撹拌した。生成物を吸引濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、そして高真空で乾燥した。１１０
mg（５４％）の標題化合物を得た（トリフルオロ酢酸塩
として）。 ＥＳ（＋）−ＭＳ：７２５.４ （Ｍ＋Ｈ)+
【０１２４】実施例３ （Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ）−２−ベンジルアミノカルボニルアミノプロ
ピオン酸
【化２５】 ３ａ） （Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（ア
ミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチルアミノ）−２−アミノプロピオン酸 二塩
酸塩 １００mlのメタノール中の４.４ｇ（６.７mmol）の
（Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロ
ピオン酸（実施例１と同様にして、（（Ｒ,Ｓ）−４−
（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）酢酸 塩酸塩とtert−ブチル（Ｓ）−３−
アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオ
ナートのカップリング、続いて実施例１と同様にしてte
rt−ブチルエステルの分解によって製造される）の溶液
を、室温で１時間、水酸化パラジウム／硫酸バリウムで
水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空で除去し、そ
して残査を４０mlの６Ｎ塩酸中、４０℃で３０分間攪拌
した。その溶液を真空で濃縮し、水で希釈し、そして凍
結乾燥した。２.３９ｇ（７７％）の標題化合物を得
た。
【０１２５】３ｂ） （Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４
−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−
ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル)アセチルアミノ）−２−ベンジルアミノ
カルボニルアミノプロピオン酸 ０.４mlのジイソプロピルエチルアミン（２.４mmol）と
０.１５ml（１.２mmol）のベンジルイソシアナートを、
２０mlの無水ＤＭＦ中の５７０mg（１.２mmol）の
（Ｓ）−３−（（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ）−２−アミノプロピオン酸 二塩酸塩の溶液
に加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒を真空で除去
し、そして粗生成物をジクロロメタン，ジクロロメタン
／メタノール（８：２）および最後にメタノールを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成
物画分の濃縮後、残査を水に溶解し、そして凍結乾燥し
た。７０mg（１０％）の標題化合物を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６００.３ （Ｍ＋Ｈ)+
【０１２６】実施例４ （Ｓ）−（（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ
−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ）−２−ベンジルアミノチオカルボニルアミノプ
ロピオン酸
【化２６】 この化合物は、ベンジルイソシアナートの代わりにベン
ジルイソチオシアナートを用いることにより、実施例３
と同様にして得た。 ＥＳ（＋）−ＭＳ：６１６.３ （Ｍ＋Ｈ)+
【０１２７】実施例５ （（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）
フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ル−Ｌ−（Ｎ−メチルアスパルチル）−Ｌ−バリン モ
ルホリド
【化２７】 ５ａ） Ｌ−バリン モルホリド ３.９３ｇ（１２mmol)のＴＯＴＵ（参照実施例２）と
２.０４mlのジイソプロピルエチルアミンを３０mlの無
水ＤＭＦ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ンと１.０４ｇ（１２mmol）のモルホリンの溶液に加え
た。室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、残
査を酢酸エチルにとり、そしてその溶液をＫＨＳＯ4／
Ｋ2ＳＯ4水溶液で３回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で３回、
そして水で３回、順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして真空で溶媒を除去した後、３.８８
ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン モル
ホリドを粗生成物として得て、次いでメタノール中、１
０％Ｐｄ／Ｃで３時間水素添加してベンジルオキシカル
ボニル基を除いた。２.１１ｇ（９５％）の標題化合物
を得た。
【０１２８】５ｂ） Ｌ−（Ｎ−メチルアスパルチル
(ＯｔＢｕ)）−Ｌ−バリンモルホリド この化合物は、Ｌ−Ｚ−Ｎ（ＣＨ3）−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−ＯＨとＬ−バリンモルホリドとのカップリング、
続いてａ）で記載したように、Ｚ−基（ベンジルオキシ
カルボニル基）の水素化分解により製造した。１.３９
ｇ（７.５mmol）のＬ−バリンモルホリドから２.４ｇ
（８６％）の標題化合物を得た。
【０１２９】５ｃ） （（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチル
メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）アセチル−Ｌ−（Ｎ−メチルアスパルチ
ル）−Ｌ−バリンモルホリド この化合物は、（（Ｒ,Ｓ）−４−（４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）酢酸 塩酸塩（臭化ベンジルの代わりに２−
ブロモメチルナフタレンを用いて、実施例１と同様にし
て製造される）とＬ−（Ｎ−メチルアスパルチル（Ｏｔ
Ｂｕ））−Ｌ−バリンモルホリドとのカップリング、続
いて実施例２と同様にして９０％強トリフルオロ酢酸を
用いてtert−ブチルエステルの分解により得た。 ＥＳ（＋）−ＭＳ：７２８.４ （Ｍ＋Ｈ)+
【０１３０】更に、実施例１の化合物と同様にして、カ
ルバメート、例えば式
【化２８】 の（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−(（Ｒ,
Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−
２−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルアミノ）
プロピオン酸が得られ、このとき、実施例１のｂ）で用
いられるクロロ酢酸エステルの代わりに、例えば２−ブ
ロモ−４−メチルペンタン酸エステルを用いることがで
きる。
【０１３１】生物学的活性の調査 ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４間の相互作用に関する式Ｉの
化合物の活性のために用いられる試験方法は、この相互
作用に特異なアッセイである。細胞の結合成分、すなわ
ちＶＬＡ−４インテグリンは、ヒトＵ９３７細胞（ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１５９３）上の表面分子として天然の形で
供給され、白血球グループに属する。使用される特異な
結合成分は、ヒトＶＣＡＭ−１の細胞質外ドメインとヒ
ト免疫グロブリンのサブクラスＩｇＧ１の定常領域から
なる、遺伝子工学的組換え可溶性融合蛋白質である。
【０１３２】試験方法 Ｕ９３７細胞（ATCC CRL 1593）のｈＶＣＡＭ−１（１
−３）−ＩｇＧへの付着の測定のためのアッセイ １．ヒトＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧとヒトＣＤ４
−ＩｇＧの調整 ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１（蝶番部域ＣＨ2とＣＨ3）
の重鎖の遺伝子配列に関連した、ブライアンシード博士
（Dr. Brian Seed）、Massachusetts General Hospita
l、ボストン、米国（参照、Damle and Aruffo, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403−6407）からのヒ
トＶＣＡＭ−１の細胞外ドメインの発現のための遺伝子
構築体を使用した。可溶性融合蛋白質、ｈＶＣＡＭ−１
（１−３）−ＩｇＧは、ヒトＶＣＡＭ−１（Damle and
Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 640
3）の３つのアミノ−末端細胞外免疫グロブリン様ドメ
インを含んでいた。ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeissl et a
l. , DNA and Cell Biology 1990, 9, 347）は負の制御
に対して融合蛋白質として働いた。標準的な方法により
（Ausubel et al., Current Protocols in Molecular B
iology, John Wiley & Sons, Inc., 1994）、ＣＯＳ細
胞（ATCC CRL 1651）内のＤＥＡＥ／デキストラン−仲
介ＤＮＡトランスフェクション後、組換え蛋白質は可溶
性蛋白質として発現した。
【０１３３】２．Ｕ９３７細胞のｈＶＣＡＭ−１（１−
３）−ＩｇＧへの付着の測定のためのアッセイ ２.１ ９６ウエルのマイクロタイターテストプレート
（Nunc Maxisorb）を、室温で１時間、１００μｌ／ウ
エルのやぎ−抗ヒト−ＩｇＧ抗体溶液（１０μｇ／ml、
５０mMトリス中、ｐＨ９.５）とともにインキュベート
した。抗体溶液を除去後、洗浄はＰＢＳで１回行なっ
た。 ２.２ １５０μｌ／ウエルのブロッキングバファー
（１％ＢＳＡ、ＰＢＳ中）を、室温で０.５時間プレー
ト上でインキュベートした。ブロッキングバファーを除
去後、洗浄はＰＢＳで１回行なった。 ２.３ トランスフェクトされたＣＯＳ細胞の１００μ
ｌ／ウエルの細胞培養上清を、室温で１.５時間プレー
ト上でインキュベートした。ＣＯＳ細胞を、ＶＣＡＭ−
１の３つのＮ−末端免疫グロブリン様ドメインをコード
し、ヒトＩｇＧ1（ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−Ｉｇ
Ｇ）のＦｃ部分に結合されたプラスミドとトランスフェ
クトした。ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの含量は
約０.５〜１μｇ／mlであった。その培養上清を除去
後、洗浄はＰＢＳで１回行なった。 ２.４ そのプレートを、室温で２０分間１００μｌ／
ウエルのＦｃレセプターブロッキングバファー（１mg／
mlのｙ−グロブリン、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ
ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ Ｃ
ａＣｌ2、５０mMＨＥＰＥＳ中の１mg／mlのＢＳＡ、ｐ
Ｈ ７.５）と共にインキュベートした。Ｆｃレセプタ
ーブロッキングバファーを除去後、洗浄はＰＢＳで１回
行なった。 ２.５ ２０μｌのバインディングバッファー（１００m
M ＮａＣｌ、１００μＭＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣ
ｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、５０mM ＨＥＰＥＳ中の１
mg／mlのＢＳＡ、ｐＨ７.５）をはじめに入れ、そして
被験物質を１０μｌのバインディングバッファー中に加
え、２０分間インキュベートした。使用対照は、ＶＣＡ
Ｍ−１（BBT、No．BBA６）およびＶＬＡ−４（Immunote
ch、 No．0764）に対する抗体であった。 ２.６ Ｕ９３７細胞を、２０分間Ｆｃレセプターブロ
ッキングバッファーでインキュベートし、次いでピペッ
トにより１×１０6／mlの濃度および１００μｌ／ウエ
ル（最終体積１２５μｌ／ウエル）の量で加えた。 ２.７ プレートをストップバッファー（１００mM Ｎ
ａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣ
ｌ2、２５ｍＭトリス中の１００μＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ
７.５）中に４５°の角度でゆっくりと浸し、そしてゆ
すった。この方法を繰返した。 ２.８ 次いで５０μｌ／ウエルの色素溶液（１６.７μ
ｇ／mlのHoechst Dye ３３２５８、４％ホルムアルデヒ
ド、ＰＢＳ中の０.５％ Triton−Ｘ−１００）を１５
分間プレート上でインキュベートした。 ２.９ プレートを振って、そしてストップバッファー
（１００mM ＮａＣｌ、１００μM ＭｇＣｌ2、１００μ
M ＭｎＣｌ2、２５mMトリス中の１００μM ＣａＣ
ｌ2、ｐＨ７.５）中に４５°の角度でゆっくりと浸し
た。その方法を繰返した。その後、その液を用いて、測
定をサイトフルオリメーター（Millipore）（感度：
５、フィルター：励起波長：３６０nm、放射波長：４６
０nm)で行なった。
【０１３４】染色されたＵ９３７細胞により放射された
光の強度は、ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに付着
し、プレート上に残っているＵ９３７細胞の数の測定で
あり、したがって加えられた試験物質のこの付着を阻害
する能力の測定である。種々の濃度の試験物質での付着
阻害から、付着の５０％阻害に至る濃度ＩＣ50が計算さ
れた。次ぎの試験結果が得られた。
【０１３５】
【表１】 Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１細胞付着試験 実施例 ＩＣ50（μＭ） １ １.２５ ３ １１.５ ４ １０.５ ５ ０.７３
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｄ ６１７ ６１７ ６２５ ６２５Ｂ ６２７ ６２７Ｇ ６２９ ６２９ ６２９Ａ ６３５ ６３５Ｂ ６３５ 31/415 ６０６ 31/415 ６０６ 38/00 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー18 (72)発明者 ヴオルフガング・シユミツト ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー14 (72)発明者 デイルク・ザイフゲ ドイツ連邦共和国55246マインツ−コスト ハイム．コストハイマーラントシユトラー セ11

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであ
    り、 Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基またはメチレン
    基であり、 Ｚは、Ｎ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり、 Ａは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロア
    ルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アル
    キル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−フェニル、フェニレン
    −(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群からの２価の基、
    または一つもしくは二つの窒素原子を含んでいてもよ
    く、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは２重に結合され
    る酸素若しくは硫黄によりモノ置換若しくはジ置換され
    ていてもよい５-員若しくは６−員の飽和若しくは不飽
    和複素環の２価の基、であり、 Ｂは、未置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)
    −アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)
    −シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ
    1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−
    Ｃ14)−アリール、アリール基内で場合により置換され
    ている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
    ル、場合により置換されているヘテロアリール、または
    ヘテロアリール基内で場合により置換されているヘテロ
    アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルにより置換されていて
    もよい２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり、 ＥおよびＥaは、互いに独立してテトラゾリル、(ＲdＯ)
    2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯ
    であり、 Ｒ0は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シ
    クロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ
    6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、
    (Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリ
    シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置
    換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基内で
    場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ
    1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されているヘテロ
    アリール、ヘテロアリール基内で場合により置換されて
    いるヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｈ−Ｃ
    Ｏ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シク
    ロアルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ
    1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアル
    キル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ 12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル-ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキ
    ル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されている(Ｃ6
    −Ｃ14)−アリール−ＣＯ、アリール基内で場合により
    置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−
    アルキル−ＣＯ、場合により置換されているヘテロアリ
    ール−ＣＯ、ヘテロアリール基内で場合により置換され
    ているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロ
    アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシク
    ロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリ
    シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロア
    ルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により
    置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリ
    ール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−ア
    リール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル-Ｓ(Ｏ)n、場合により置
    換されているヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロア
    リール基内で場合により置換されているヘテロアリール
    −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ｎは１また
    は２であり、 Ｒ、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、互いに独立して水素、
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
    (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、
    場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまた
    はアリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−
    Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 Ｒ1は、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)pまたはＸ1−Ｎ
    Ｈ−(ＣＨ2)pであり、ｐは０、１、２または３であり、 Ｘは、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アル
    キルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ １−
    Ｃ６)−アルコキシカルボニル、場合により置換されて
    いる(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、場合により置
    換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシカルボニ
    ル、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ
    14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
    (ＲdＯ)2Ｐ(Ｏ)、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−
    アルコキシ、アリール基内でまた置換されていてもよい
    (Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまた
    はアミノであり、 Ｘ1は、Ｘの定義の一つを持つか、またはＲ′−ＮＨ−
    Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)であり、Ｒ′およびＲ″は互いに独立し
    てＸの定義を持ち、 Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bは互いに独立して水素、(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−
    Ｃ14)−アリール、アリール基内で場合により置換され
    ている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
    ル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シ
    クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ9
    −Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ
    6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロ
    アルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリ
    シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−Ｅaまた
    はＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｒ7であり、 しかしながら、同時にＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)で、Ｒ1−
    Ａが４−アミジノフェニルで、Ｒ13がメチルで、ＺがＮ
    Ｈで、Ｙがカルボニル基で、ＢがＣＨ2で、ＲおよびＲ2
    が水素で、Ｅがヒドロキシカルボニルで、ｇが０で、お
    よびｈが１である場合には、Ｒ3は１−アダマンチルで
    はなく、そしてジオキソ−イミダゾリジン環内の不斉炭
    素原子に関して、および基Ｒ2とＲ3を持つ炭素原子に関
    しては共に、Ｒ体とＳ体はモル比１：１で存在し、Ｒ4
    は、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ9−
    Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6
    −Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロア
    ルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシ
    クロアルキルおよび(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルからなる群からの基により置換
    されている、および一つまたは二つの同一または異なる
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基によりさらに置換されていても
    よい２価の(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン基であり、 Ｒ5は、天然若しくは非天然のアミノ酸、イミノ酸また
    はアザアミノ酸の２価基であり、そして遊離の官能基が
    ペプチド化学で慣用の保護基により保護されていてもよ
    く、またはエステル若しくはアミドとして存在していて
    もよく、そしてアミノ酸若しくはアザアミノ酸の場合に
    はＮ−末端アミノ基の窒素原子が基Ｒbを持っており、 Ｒ6は、Ｒ5とは独立して、Ｒ5の定義の一つを持つか、
    または直接結合であり、 Ｒ7は、Ｒ8−ＮＨまたはＨｅｔであり、 Ｒ8は、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ１2)−
    シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)
    −ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロア
    ルキルまたは(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルキルであり、 Ｒ9は、水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキ
    ルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミ
    ノカルボニル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)
    −アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキ
    ル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリー
    ル、アリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ
    14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−
    シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、
    (Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
    ル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ
    12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ 8)−アルキルであ
    り、 Ｒ10は、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、アリ
    ール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ14)−ア
    リール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により置換され
    ている(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−ア
    ルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、
    (Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−((Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル)−アミノ、Ｒ8−ＮＨまたはＨｅｔであ
    り、 Ｒ11は、Ｒ12ＮＨ−ＣＯ、Ｒ12−ＮＨ−ＣＳ、Ｒ14aＯ
    −ＣＯ、Ｒ14bＣＯ、Ｒ 14ｃＳ(Ｏ)、Ｒ14dＳ(Ｏ)2、Ｒ
    14eＮＨ−Ｓ(Ｏ)またはＲ14fＮＨ−Ｓ(Ｏ)2であり、 Ｒ12は、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリ
    ール、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−
    Ｃ14−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置
    換されているヘテロアリール、ヘテロアリール基内で場
    合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−
    アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アル
    キニルまたは基Ｒ15であり、 Ｒ13は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換
    されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは
    (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルで
    あり、 Ｒ14aは、場合により置換されているヘテロアリール、
    ヘテロアリール基内で場合により置換されているヘテロ
    アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ15であり、 Ｒ14bおよびＲ14dは、互いに独立してアリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルキル、場合により置換されているヘテロア
    リール、ヘテロアリール基内で場合により置換されてい
    るヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ15で
    あり、 Ｒ14cおよびＲ14eは、互いに独立して(Ｃ1−Ｃ18)−ア
    ルキル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリ
    ール、アリール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−
    Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により
    置換されているヘテロアリール、ヘテロアリール基内で
    場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)
    −アルキルまたは基Ｒ15であり、 Ｒ14fは、アリール基内で場合により置換されている(Ｃ
    6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合によ
    り置換されているヘテロアリール、ヘテロアリール基内
    で場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ
    8)−アルキル、(Ｃ9−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ
    6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、
    (Ｃ6−Ｃ1 2)−トリシクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ12)−
    トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であ
    り、 Ｒ16は、３−員〜１２−員の単環式環の基または６−員
    〜２４−員の二環式若しくは三環式環の基であり、そし
    てこれらの環は飽和または部分的に不飽和であり、また
    窒素、酸素および硫黄からなる群からの１、２、３若し
    くは４個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含んでい
    てもよく、そして(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル若しくはオキソ
    からなる群からの一つ以上の同一もしくは異なる置換基
    によりまた置換されていてもよく、 Ｈｅｔは、５−員〜１０−員の単環式または環窒素原子
    を介して結合される多環式複素環であり、そして芳香族
    または部分的に不飽和若しくは飽和であってもよく、酸
    素、窒素および硫黄からなる群からの１、２、３若しく
    は４個の同一若しくは異なる別の環ヘテロ原子を含んで
    いてもよく、そして炭素原子上および付加された環窒素
    原子上で場合により置換されていてもよく、付加された
    環窒素原子上の置換基は、同一若しくは異なった基
    Ｒc、ＲcＣＯまたはＲcＯ−ＣＯであってもよく、 ｇおよびｈは、互いに独立して０または１である）を有
    する化合物（全てのその立体異性体および全ての比率で
    のその混合物）、またはその生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そし
    てＡはシクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチ
    ルからなる群からの２価基であり、 Ｙが、カルボニル基であり、 Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、 Ｂが、２価のメチレン基またはエチレン基であり、両方
    の基が未置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)
    −シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1
    −Ｃ4)−アルキル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ
    10)−アリール、アリール基内で場合により置換されて
    いる(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
    場合により置換されているヘテロアリールおよびヘテロ
    アリール基内で場合により置換されているヘテロアリー
    ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる基からの群により置
    換されており、 ＥおよびＥaが、互いに独立してＲ10ＣＯであり、 Ｒ、ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルキルまたはベンジルであり、 Ｒcが、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シ
    クロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ
    2)−アルキル、場合により置換されているフェニルまた
    はフェニル基内で場合により置換されているフェニル−
    (Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、 Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロア
    ルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−
    アルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−Ｃ
    12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ10
    −Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシ
    クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換
    されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール、アリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ4)−アルキル、場合により置換されているヘテロア
    リール、ヘテロアリール基内で場合により置換されてい
    るヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルキル−ＣＯ、(Ｃ5−Ｃ 10)−シクロアルキル−Ｃ
    Ｏ、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
    キル−ＣＯ、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、
    (Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
    ル−ＣＯ、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−ＣＯ、
    (Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
    キル−ＣＯ、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−
    アリール−ＣＯ、アリール基内で場合により置換されて
    いる(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−
    ＣＯ、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ
    Ｏ、ヘテロアリール基内で場合により置換されているヘ
    テロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ
    6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル
    −Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)
    −アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル
    −Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ
    4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロア
    ルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n 、場合により置換
    されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール
    基内で場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリー
    ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換
    されているヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリ
    ール基内で場合により置換されているヘテロアリール−
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ｎは１または
    ２であり、 Ｒ1が、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｘ−ＮＨ−(Ｃ＝ＮＸ)
    −ＮＨまたはＸ−ＮＨ−ＣＨ2であり、 Ｘが、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−
    Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカ
    ルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカル
    ボニルまたはヒドロキシルであり、 Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bが、互いに独立して水素または(Ｃ
    1−Ｃ8)−アルキルであり、 Ｒ3が、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ
    10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
    (Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシク
    ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−ト
    リシクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−Ｅaま
    たはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであり、 Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、アリ
    ール基内でまた置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ10)−ア
    リール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、場合により置換され
    ている(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシまたは(Ｃ1−Ｃ8)
    −アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ
    であり、 Ｒ11が、Ｒ12ＮＨ−ＣＯ、Ｒ14aＯ−ＣＯ、Ｒ14bＣＯ、
    Ｒ14cＳ(Ｏ)またはＲ1 4dＳ(Ｏ)2であり、 Ｒ14aが、ヘテロアリール基内で場合により置換されて
    いるヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルまたは基Ｒ
    15であり、 Ｒ14bおよびＲ14dが、互いに独立してアリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ2)−アルキル、ヘテロアリール基内で場合により置
    換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルま
    たは基Ｒ15であり、 Ｒ14cが、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基内でまた
    置換されていてもよい(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−
    Ｃ2)−アルキルまたは基Ｒ15であり、 Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ16であ
    り、 Ｒ16が、５−員〜１０−員の単環式環の基または６−員
    〜１４−員の二環式若しくは三環式環の基であり、そし
    てこれらの環は飽和されており、また窒素、酸素および
    硫黄からなる群からの１または２個の同一または異なる
    環ヘテロ原子を含んでいてもよく、また１、２、３また
    は４個の同一若しくは異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基に
    より置換されていてもよく、 Ｈｅｔが、環窒素原子を介して結合される５−員〜１０
    −員の単環式複素環の基であり、そして芳香族または部
    分的に不飽和若しくは飽和であってもよく、酸素、窒素
    および硫黄からなる群からの１若しくは２個の同一若し
    くは異なる付加された環ヘテロ原子を含んでいてもよ
    く、そして場合により置換されていてもよく、環窒素原
    子上での置換基は同一若しくは異なった基Ｒc、ＲcＣＯ
    またはＲcＯ−ＣＯであってもよく、そして炭素原子上
    で(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ 6)−アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、フェニルおよびベンジルからなる基
    からの一つ以上の同一又は異なる置換基であってもよ
    い、請求項１記載の式Ｉの化合物(全てのその立体異性
    体および全ての比率でのその混合物)、またはその生理
    学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そし
    てＲ13が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基、アリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルキル基または(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル
    である請求項１または２記載の式Ｉの化合物(全てのそ
    の立体異性体および全ての比率でのその混合物)、また
    はその生理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ10−Ｃ12)−シク
    ロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ
    4)−アルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7
    −Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
    (Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−ト
    リシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｎ
    (Ｒa)−Ｒ4−ＥaまたはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであ
    り、 Ｒ11が、 Ｒ15Ｏ−ＣＯまたはＲ15Ｓ(Ｏ)2であり、 Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたはＲ16であ
    り、 Ｒ16が、５−員〜６−員の単環式環の基または６−員〜
    １２−員の二環式若しくは三環式環の基であり、そして
    これらの環は飽和であり、また窒素および酸素からなる
    群からの１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子
    を含んでいてもよく、また１、２または３個の同一また
    は異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されていて
    もよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化
    合物（全てのその立体異性体および全ての比率でのその
    混合物）、またはその生理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、 Ｙが、カルボニル基であり、 Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、 Ａが、シクロヘキシレン、フェニレンおよびフェニレン
    メチルからなる群からの２価基であり、 Ｂが、未置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)
    −シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1
    −Ｃ4)−アルキル、場合により置換されているフェニ
    ル、フェニル基内で置換されているフェニル−(Ｃ1−Ｃ
    4)−アルキル、場合により置換されている５−員または
    ６−員のヘテロアリールおよびヘテロアリール基内で場
    合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−
    アルキルからなる群からの基により置換されている２価
    のメチレン基であり、 ＥおよびＥaが、互いに独立してＲ10ＣＯであり、 Ｒ、ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素または(Ｃ1−
    Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロア
    ルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−ア
    ルキル、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリ
    ール、アリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−
    Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、場合により
    置換されているヘテロアリール、ヘテロアリール基内で
    場合により置換されているヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ2)
    −アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ5−Ｃ6)
    −シクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ5−Ｃ 6)−シクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されて
    いる(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−ＣＯ、アリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ2)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｓ
    (Ｏ)n、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ5−
    Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−Ｓ(Ｏ)
    n、場合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−
    Ｓ(Ｏ)nまたはアリール基内で場合により置換されてい
    る(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−Ｓ
    (Ｏ)nであり、ｎが１または２であり、 Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)、
    ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)
    −ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり、 Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bが、水素であり、 Ｒ3が、Ｒ11ＮＨ、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ
    10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
    (Ｃ7−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ7−Ｃ12)−ビシク
    ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−ト
    リシクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−トリシクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ＣＯ−Ｎ(Ｒa)−Ｒ4−Ｅaま
    たはＣＯ−Ｒ5−Ｒ6−Ｈｅｔであり、 Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカ
    ルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、 Ｒ11が、Ｒ15Ｏ−ＣＯまたはＲ15Ｓ(Ｏ)2であり、 Ｒ13が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロア
    ルキルまたはベンジルであり、 Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたはＲ16であ
    り、 Ｒ16が、５−員〜６−員の単環式環の基または６−員〜
    １２−員の二環式または三環式環の基であり、そしてこ
    れらの環は飽和であり、また窒素および酸素からなる群
    からの１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を
    含んでいてもよく、また１、２または３個の同一または
    異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されていても
    よく、 Ｈｅｔが、環窒素原子を介して結合される５−員〜６−
    員の単環式複素環の基であり、そして飽和されていて、
    酸素および硫黄からなる群からの１個の別の環ヘテロ原
    子を場合により含んでいてもよく、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、トリフルオロメチル、フ
    ェニルおよびベンジルからなる群からの同一又は異なる
    置換基によりモノ−置換またはジ−置換されていてもよ
    い、 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物（全
    てのその立体異性体および全ての比率でのその混合
    物）、またはその生理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そし
    てＡが、２価のフェニレン基であり、 Ｙが、カルボニル基であり、 Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、 Ｂが、未置換または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)
    −シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1
    −Ｃ4)−アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニル
    エチルからなる群からの基により置換されている２価の
    メチレン基であり、 Ｅが、Ｒ10ＣＯであり、 Ｒ、ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素または(Ｃ1−
    Ｃ4)−アルキルであり、 Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基内で場合に
    より置換されている(Ｃ 6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−
    Ｃ2)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2また
    はアリール基内で場合により置換されている(Ｃ6−
    Ｃ12)−アリール−Ｓ(Ｏ)2であり、 Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)、
    ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)
    −ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり、 Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bが、水素であり、 Ｒ3が、Ｒ11ＮＨまたはＣＯ−Ｒ5−Ｈｅｔであり、 Ｒ5が、親油性の側鎖を有する、天然または非天然のα
    −アミノ酸の２価基であり、そして遊離の官能基がペプ
    チド化学で慣用の保護基により保護されていてもよく、
    またはエステルまたはアミドとして存在していてもよ
    く、そしてＮ−末端アミノ基の窒素原子が基Ｒbを持っ
    ており、 Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカ
    ルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、 Ｒ11が、Ｒ15Ｏ−ＣＯまたはＲ15Ｓ(Ｏ)2であり、 Ｒ13が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ15が、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたはＲ16であ
    り、 Ｒ16が、５−員〜６−員の単環式環の基または７−員〜
    １２−員の二環式または三環式環の基であり、そしてこ
    れらの環は飽和であり、また酸素および窒素からなる群
    からの１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を
    含んでいてもよく、そしてまた１または２個の同一また
    は異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されていて
    もよく、 Ｈｅｔが、環窒素原子を介して結合される５−員〜６−
    員の単環式複素環の基であり、そして飽和されていて、
    酸素および硫黄からなる群からの１個の別の環ヘテロ原
    子を場合により含んでいてもよく、そして１または２個
    の同一又は異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換さ
    れていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の
    式Ｉの化合物（全てのその立体異性体および全ての比率
    でのその混合物）、またはその生理学的に許容される
    塩。
  7. 【請求項７】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そし
    てＡが、２価のフェニレン基であり、 Ｙが、カルボニル基であり、 Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり、 Ｂが、未置換または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)
    −シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、
    ベンジルおよびフェニルエチルからなる群からの基によ
    り置換されている２価のメチレン基であり、 Ｅが、Ｒ10ＣＯであり、 Ｒ、ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素またはメチル
    であり、 Ｒ0が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはアリール基内で場
    合により置換されている(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ2)−アルキルであり、 Ｒ1が、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)、
    ＣＨ3Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)
    −ＮＨまたはＨ2Ｎ−ＣＨ2であり、 Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bが、水素であり、 Ｒ3が、Ｒ11ＮＨまたはＣＯ−Ｒ5−Ｈｅｔであり、 Ｒ5が、親油性の側鎖を有する、天然または非天然のα
    −アミノ酸の２価基であり、そして遊離の官能基がペプ
    チド化学で慣用の保護基により保護されていてもよく、
    またはエステルまたはアミドとして存在していてもよ
    く、そしてＮ−末端アミノ基の窒素原子が基Ｒｂを持っ
    ており、 Ｒ10が、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェ
    ノキシ、ベンジルオキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカ
    ルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、 Ｒ11が、Ｒ15Ｏ−ＣＯであり、 Ｒ13が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、 Ｒ15が、Ｒ16またはＲ16−ＣＨ2であり、 Ｒ16が、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−アダマ
    ンチル、２−アダマンチルまたはノルアダマンチルであ
    り、 Ｈｅｔが、環窒素原子を介して結合される５−員または
    ６−員の単環式複素環の基であり、そして飽和されてい
    て、別の環ヘテロ原子として酸素原子を場合により含ん
    でいてもよく、そして１または２個の同一又は異なる
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されていてもよい、請
    求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物（全て
    のその立体異性体および全ての比率でのその混合物）、
    またはその生理学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 式II 【化２】 の化合物と、式III 【化３】 （式中、式IIおよびIIIにおいて、基Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、
    Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ3ならびにｇおよびｈ
    は請求項１〜７に定義され、あるいはまた官能基が保護
    された形でまたは前駆体の形で包含されていてもよく、
    Ｇがヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカ
    ルボニルまたは活性化されたカルボン酸誘導体であ
    る）、の化合物との部分縮合を行なうことからなる、請
    求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造
    方法。
  9. 【請求項９】 医薬として使用するための請求項１〜７
    のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはそ
    の生理学的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】 医薬的に無害の賦形剤および／または
    添加物に加えて、請求項１〜７のいずれか一項に記載の
    式Ｉ以上の化合物および／またはその生理学的に許容さ
    れる塩を含有する医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 抗炎症剤として使用するための請求項
    １〜７のいずれか一項に記載の式Ｉ以上の化合物および
    ／またはその生理学的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】 慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、
    全身紅斑性狼瘡または中枢神経系の炎症疾患の治療また
    は予防に使用するための請求項１〜７のいずれか一項に
    記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容
    される塩。
  13. 【請求項１３】 気管支喘息またはアレルギーの治療ま
    たは予防に使用するための請求項１〜７のいずれか一項
    に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許
    容される塩。
  14. 【請求項１４】 心臓血管の病気、アテローム性動脈硬
    化症、再発狭窄症または糖尿病の治療または予防に使用
    するための、臓器移植に対する損傷防止のための、腫瘍
    成長または腫瘍転移の形成の阻害のための、またはマラ
    リアの治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載
    の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容され
    る塩。
  15. 【請求項１５】 白血球の接着および／または遊走の阻
    害剤として、またはＶＬＡ−４レセプターの阻害剤とし
    て使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の
    式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される
    塩。
JP26835298A 1997-09-23 1998-09-22 新規な５員環の複素環式化合物、その製法およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤 Expired - Fee Related JP4603104B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741873:2 1997-09-23
DE19741873A DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1997-09-23 Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11180960A true JPH11180960A (ja) 1999-07-06
JP4603104B2 JP4603104B2 (ja) 2010-12-22

Family

ID=7843291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP26835298A Expired - Fee Related JP4603104B2 (ja) 1997-09-23 1998-09-22 新規な５員環の複素環式化合物、その製法およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6034238A (ja)
EP (1) EP0905139B1 (ja)
JP (1) JP4603104B2 (ja)
KR (1) KR19990030046A (ja)
CN (1) CN1216767A (ja)
AT (1) ATE421524T1 (ja)
AU (1) AU748579B2 (ja)
BR (1) BR9803969A (ja)
CA (1) CA2247735A1 (ja)
CZ (1) CZ303198A3 (ja)
DE (2) DE19741873A1 (ja)
HR (1) HRP980519A2 (ja)
HU (1) HUP9802143A3 (ja)
ID (1) ID20915A (ja)
IL (1) IL126278A0 (ja)
MY (1) MY134191A (ja)
NO (1) NO984414L (ja)
NZ (1) NZ331983A (ja)
PL (1) PL191149B1 (ja)
RU (1) RU2240326C2 (ja)
SK (1) SK129598A3 (ja)
TR (1) TR199801870A2 (ja)
TW (1) TW588051B (ja)
ZA (1) ZA988668B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158157A (ja) * 1997-09-18 1999-06-15 Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
JP2021066690A (ja) * 2019-10-24 2021-04-30 国立大学法人室蘭工業大学 オピオイドペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NZ518886A (en) 1999-12-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US7053112B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-30 Schering Aktiengesellschaft Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
NZ577031A (en) 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US7577605B2 (en) * 2004-08-04 2009-08-18 Bgc Partners, Inc. System and method for managing trading using alert messages for outlying trading orders
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US20120258093A1 (en) 2009-08-20 2012-10-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
ES2997080T3 (en) 2010-10-25 2025-02-14 Biogen Ma Inc Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05213895A (ja) * 1991-08-08 1993-08-24 Cassella Ag ヒダントイン誘導体
JPH0725855A (ja) * 1992-07-24 1995-01-27 Cassella Ag フエニルイミダゾリジン−誘導体、その製造方法及び その使用方法
JPH0753590A (ja) * 1992-08-28 1995-02-28 Cassella Ag イミダゾリジン− 誘導体
JPH09505062A (ja) * 1993-11-15 1997-05-20 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 置換された５環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
JPH10147574A (ja) * 1996-11-15 1998-06-02 Hoechst Ag 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての複素環式化合物
JPH10147573A (ja) * 1996-11-15 1998-06-02 Hoechst Ag 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての５員環の複素環式化合物
JPH10158298A (ja) * 1996-11-15 1998-06-16 Hoechst Ag 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
JPH11158157A (ja) * 1997-09-18 1999-06-15 Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (ja) *
DE3044236A1 (de) * 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) * 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
EP0109925A1 (de) * 1982-09-30 1984-05-30 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide Imidazolidin-2,4-dion-Derivate
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
RU2032672C1 (ru) * 1991-08-20 1995-04-10 Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко АН Украины 1,3-бис-(2,3-диакрилоилоксипропил) -5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион в качестве модификатора фотополимеризующихся акрилатных композиций
JPH07506091A (ja) * 1992-01-13 1995-07-06 バイオゲン　インコーポレイテッド 喘息の処置
AU674302B2 (en) * 1992-02-12 1996-12-19 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
WO1994015958A2 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
ES2137354T3 (es) * 1993-01-12 1999-12-16 Biogen Inc Moleculas de anticuerpo anti-vla4 recombinante.
ATE161730T1 (de) * 1993-02-09 1998-01-15 Biogen Inc Antikörper zur behandlung von insulinabhängigen diabetes
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
DE122006000043I1 (de) * 1994-01-25 2007-02-15 Elan Pharm Inc Humanisierte Antik¦rper gegen das Leukozytenadh{sionsmolek}l vla-4
EP0767674A4 (en) * 1994-06-29 1999-06-16 Texas Biotechnology Corp METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN
US5811391A (en) * 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) * 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
JP2000516596A (ja) * 1996-07-25 2000-12-12 バイオジェン，インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
WO1998042656A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05213895A (ja) * 1991-08-08 1993-08-24 Cassella Ag ヒダントイン誘導体
JPH0725855A (ja) * 1992-07-24 1995-01-27 Cassella Ag フエニルイミダゾリジン−誘導体、その製造方法及び その使用方法
JPH0753590A (ja) * 1992-08-28 1995-02-28 Cassella Ag イミダゾリジン− 誘導体
JPH09505062A (ja) * 1993-11-15 1997-05-20 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 置換された５環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
JPH10147574A (ja) * 1996-11-15 1998-06-02 Hoechst Ag 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての複素環式化合物
JPH10147573A (ja) * 1996-11-15 1998-06-02 Hoechst Ag 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての５員環の複素環式化合物
JPH10158298A (ja) * 1996-11-15 1998-06-16 Hoechst Ag 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
JPH11158157A (ja) * 1997-09-18 1999-06-15 Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158157A (ja) * 1997-09-18 1999-06-15 Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
JP2021066690A (ja) * 2019-10-24 2021-04-30 国立大学法人室蘭工業大学 オピオイドペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CZ303198A3 (cs) 1999-04-14
NO984414L (no) 1999-03-24
ATE421524T1 (de) 2009-02-15
TW588051B (en) 2004-05-21
HU9802143D0 (en) 1998-11-30
CN1216767A (zh) 1999-05-19
PL191149B1 (pl) 2006-03-31
MY134191A (en) 2007-11-30
ZA988668B (en) 1999-03-23
JP4603104B2 (ja) 2010-12-22
PL328789A1 (en) 1999-03-29
RU2240326C2 (ru) 2004-11-20
EP0905139A2 (de) 1999-03-31
SK129598A3 (en) 1999-04-13
ID20915A (id) 1999-03-25
EP0905139A3 (de) 2002-12-18
NO984414D0 (no) 1998-09-22
NZ331983A (en) 2000-02-28
HUP9802143A3 (en) 1999-11-29
HRP980519A2 (en) 1999-06-30
TR199801870A2 (xx) 1999-04-21
AU8614898A (en) 1999-04-15
DE59814334D1 (de) 2009-03-12
EP0905139B1 (de) 2009-01-21
CA2247735A1 (en) 1999-03-23
US6034238A (en) 2000-03-07
IL126278A0 (en) 1999-05-09
KR19990030046A (ko) 1999-04-26
DE19741873A1 (de) 1999-03-25
HUP9802143A2 (hu) 1999-06-28
BR9803969A (pt) 2000-05-02
AU748579B2 (en) 2002-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998447A (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
JP4101914B2 (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
JP4567821B2 (ja) 置換されたイミダゾリジン誘導体、その製法および使用ならびにそれを含有する医薬製剤
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
JP4603104B2 (ja) 新規な５員環の複素環式化合物、その製法およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
KR19980042459A (ko) 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클
HK1019450A (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050912

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20090812

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090812

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20090812

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100419

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100625

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100907

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101001

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees