JPH10502915A

JPH10502915A - Ｄ▲下３▼−ドーパミン受容体配位子としてのチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用

Info

Publication number: JPH10502915A
Application number: JP8504702A
Authority: JP
Inventors: ヘレンダールベアーテ; ランスキアンネグレト; レンデンバッハ−ミュラーベアトリーツェ; バッハアルフレート; ウンガーリリアーネ; テシェンドルフハンス−ユールゲン; ヴィッケカルステン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 1998-03-17
Also published as: DE4425145A1; HU9700115D0; DE59510596D1; AU3111595A; HUT77554A; IL114600A; SI9520081B; AU712422B2; EP0768879B1; KR100443216B1; TW414793B; ZA955869B; FI970149A; KR970704438A; SI9520081A; WO1996002249A1; NO970164D0; ATE234616T1; CN1152872A; US5958923A

Abstract

(57)【要約】本発明は以下の式：で示されるチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用に関し、式中のＲ¹、Ａ、ＢおよびＡｒは明細書に記載されたものを表す。本発明の化合物はドーパミン−Ｄ₃−受容体に対する高い親和性を有し、従って中枢神経の疾病の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｄ₃−ドーパミン受容体配位子としてのチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用本発明は、チアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用に関する。前記化合物は価値のある治療特性を有し、ドーパミン−Ｄ₃−受容体配位子に反応する疾病の治療に有効である。生理学的活性を有する当該の種類の化合物はすでに公知である。たとえば米国特許第４０７４０４９号明細書には殺真菌性および血漿板凝固阻止作用を有するアミノアルキルチオチアジアゾールが記載されている。特開平２−１５３２７６号公報には肝臓の疾病の治療に使用される類似の化合物が記載されている。英国特許第１０５３０８５号明細書には鎮咳作用、鎮痛作用、解熱作用および低血糖作用を示すアミノアルキルチアジアゾールが記載されている。米国特許第３７１７６５１号明細書には除草特性を有する５−メルカプト置換されたチアゾールが記載されている。国際特許ＷＯ８９／１１４７６号明細書にはドーパミン剤として、特に精神病およびＺＮＳの疾病の治療に有効である置換された２−アミノチアゾールが記載されている。国際特許ＷＯ９２／２２５４０号明細書には式：［式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、置換されているかまたは置換されていないフェニルまたはチエニルを表し、ｎは２〜６を表し、Ａはを表し、Ａｒは置換されていないかまたはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルコキシ、アミノ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはシアノにより１置換されたフェニル環、ピリジル基、ピリミジニル基またはチエニル基を表す］で示されるアミノアルキル置換された５−メルカプトチアゾールが記載されている。これらの化合物は中枢神経の疾病、例えばパーキンソン病、精神分裂病および高血圧に伴って生じる疾病の治療に有効である。国際特許ＷＯ９２／２２５４２号明細書には中枢神経の疾病および高血圧に伴って生じる疾病の治療に同様に有効である、相当する２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール誘導体が記載されている。国際特許ＷＯ９２／２２５４１号明細書には相当する２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール誘導体が記載されており、この場合にアルキレン基が窒素原子を介さずに、直接チアジアゾール基に結合している。この化合物も中枢神経の疾病および高血圧に伴って生じる疾病の治療に有効である。国際特許ＷＯ９３／２１１７９号明細書には１−アリール−４−（ω−アミド −１−アルキル）ピペラジン化合物および１−アリール−４−（ω−イミド−１ −アルキル）ピペラジン化合物が記載されている。これらの化合物はドーパミン −Ｄ₂−受容体拮抗物質および５−ＨＴ_1A−受容体作動薬である。これらは抗精神病薬として、例えば精神分裂病の治療に有効である。ニューロンは特にＧ−プロテイン結合した受容体を介して情報を入手する。この受容体を介して作用する多数の物質が存在する。その１つがドーパミンである。神経伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的機能についての認識は確固としたものになっている。ドーパミンに反応する細胞は精神分裂病およびパーキンソン病の病因と関係がある。これおよびほかの疾病の治療はドーパミン受容体と相互作用する医薬品を用いて行われる。１９９０年までにドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ₁−受容体およびＤ₂−受容体が病理学的に明らかに定義された。Ｓｏｋｏｌｏｆｆｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９９０，３４７：１４６ −１５１により、第３のサブタイプ、すなわちＤ₃−受容体が見出された。これは主に大脳辺縁系で発現する。Ｄ₃−受容体はほぼ半分のアミノ酸基においてＤ₁ −受容体およびＤ₂−受容体と構造的に異なる。神経弛緩剤の作用は一般にＤ₂−受容体に対するその親和性に起因する。新たな受容体結合の研究によりこのことは証明された。それにより多くのドーパミン拮抗物質、例えば神経弛緩剤はＤ₂−受容体に対する高い親和性を有するが、Ｄ₃ −受容体に対する親和性は低い。技術水準の前記化合物はこの種のＤ₂−受容体作動薬または拮抗物質である。驚くべきことに、本発明の化合物がドーパミン−Ｄ₃−受容体に対する高い親和性およびＤ₂−受容体に対する低い親和性を有することが判明した。従ってこれは選択的なＤ₃−配位子である。従って本発明の対象は、ドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病を治療する医薬品を製造するための式Ｉ：［式中、Ａは直鎖または分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、該基は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ³、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択される少なくとも１個の基を有していてもよく、Ｂは式：の基を表し、Ｒ¹はＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ³、ＯＲ³、ＣＦ₃を表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ｒ²はＨを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すかまたはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ｒ³はＲ²に記載されたものを表すかまたはＣＯＲ²またはＣＯ₂Ｒ²を表し、ＸはＮまたはＣＲ⁴を表し、この場合にＲ⁴はＨを表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、またはハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ −アルコキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、この場合にＡｒは場合によっては互いに独立に、Ｈ、ＯＲ³、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ²、ＳＯ₃Ｒ²、ＮＲ²Ｒ³、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂ と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されている１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合に炭素環または複素環はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂またはＣＦ₃により置換されていてもよく、この場合にＡｒは場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい］で示されるチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物およびそれらの化合物と生理学的に認容される酸との塩である。本発明により使用される化合物は、大脳辺縁系で領域選択的に補足され、Ｄ₂ −受容体に対するその低い親和性にもとづき典型的な神経弛緩剤より副作用が少ない選択的ドーパミン−Ｄ₃−受容体配位子である。従ってこの化合物はドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療に、例えば中枢神経の疾病、特に精神分裂病、鬱病、神経症および精神病の治療に有効である。更にこの化合物は睡眠障害および不快感の治療におよび抗ヒスタミン剤として有効である。本発明の範囲内で以下の表現は以下に示されるものを表す。アルキル（アルコキシ、アルキルアミノのような基においても同様に）は１〜８個の炭素原子、有利には１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は互いに独立にＯＨおよびＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルから選択される１個以上の置換基を有していてもよい。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等である。アルキレンは有利には２〜１４個の炭素原子、特に有利には３〜１２個の炭素原子、特に７〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の基を表す。アルキレン基は場合により少なくとも１個の前記の基を有していてもよい。これは前記の二重結合または三重結合と同様に、アルキレン鎖中の任意の位置または鎖の末端に配置されていてもよく、従って鎖がチアゾール基またはチアジアゾール基と結合する。チアジアゾール基が有利である。アルキレン基が二重結合または三重結合を有する場合は、該基は鎖中に少なくとも３個の炭素原子を有する。ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒを表す。Ｒ¹は有利にはＨ、ＯＲ³またはＮＲ²Ｒ³を表し、この場合にＲ²およびＲ³は互いに独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す。基Ａｒは１個、２個、３個または４個の置換基を有してもよい。置換基は有利には互いに独立に、ＨまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₈ −シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ³またはＳＲ²から選択され、この場合にＲ²およびＲ³は前記のものを表す。基Ａｒの１個の置換基がＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す場合は、分枝鎖状の基、特にイソプロピル基またはｔ−ブチル基が有利である。Ａｒは有利には少なくとも１個の置換基を有し、特に［式中、Ｄ¹、Ｄ²およびＤ³は互いに独立にＣＲまたはＮを表し、Ｒ、ＹおよびＺはＨまたは前記のまたは以下に記載のものを表す］を表す。Ａｒは有利には置換されているかまたは置換されていないフェニル、２−、３ −または４−ピリジニルまたは２−、４（６）−または５−ピリミジニルを表す。基Ａｒの１個の置換基が５員もしくは６員の複素環を表す場合は、これはたとえばピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基またはチアジアゾール基である。基Ａｒの１個の置換基が炭素環の基を表す場合は、これは特にフェニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。Ａｒが炭素環または複素環の基で縮合されている場合は、Ａｒは特にナフタリン基、ジヒドロナフタリン基またはテトラヒドロナフタリン基、キノリン基、ジヒドロキノリン基またはテトラヒドロキノリン基、インドール基、ジヒドロインドール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾピロール基、ベンゾトリアゾール基を表す。有利な実施態様は、ＡがＣ₃〜Ｃ₁₄−アルキレン、特にＣ₃〜Ｃ₁₂−アルキレンを表す式Ｉの化合物であり、該基はＯ、Ｓ、ＮＲ³および二重結合または三重結合から選択される少なくとも１個の基を有していてもよい。もう１つの有利な実施態様は、Ｒ¹がＨ、ＯＲ³またはＮＲ²Ｒ³を表し、この場合にＲ²およびＲ³が互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、ＸがＣＲ⁴を表す場合はＲ⁴はＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、ＡがＣ₃〜Ｃ₁₂−アルキレンを表し、該基はＯ、Ｓ、ＮＲ³および二重結合または三重結合から選択される少なくとも１個の基を有していてもよく、Ａｒがフェニル、ピリミジニルまたはピリジルを表し、該基は互いに独立に、ＨまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ³またはＳＲ²から選択される１個、２個、３個または４個の置換基を有していてもよく、この場合にＲ²およびＲ³が前記のものを表す式Ｉの化合物の使用である。その際Ｂがを表す式Ｉの化合物が特に有利である。もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＳＨおよびＳＣ₁〜Ｃ₈−アルキルから選択される１個、２個、３個または４個の置換基を有するフェニルを表す式Ｉの化合物の使用である。Ａｒは特に有利には３位もしくは３、５位に存在する１個または２個の置換基を有するフェニルを表す。もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈ −アルキル、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃およびハロゲン原子から選択される１〜３個の置換基を有するピリミジニルを表すかまたはＡｒが互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルキニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＣＮおよびハロゲン原子から選択される１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。本発明の対象は、ＡがＯ、Ｓ、ＮＲ³、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯまたは二重結合または三重結合から選択される１個の基を有していてもよい直鎖または分枝鎖状のＣ₇〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、Ｒ¹、Ｒ³、ＢおよびＡｒが前記のものを表す式Ｉの化合物である。本発明には式Ｉの化合物と生理学的に認容される酸との酸付加塩が含まれる。生理学的に認容される有機酸および無機酸として、たとえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸が該当する。ほかの使用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelfor schung，１０巻、２２４頁以下、Birkhaeuser Verlag,Basel und Stuttgart,196 6に記載されている。式Ｉの化合物は１個以上の非対称中心を有していてもよい。従って本発明にはラセミ化合物だけでなく、該当するエナンチオマーおよびジアステレオマーも含まれる。それぞれの互変異性体も本発明に含まれる。式Ｉの化合物の製造は、たとえばHouben Weyl,"Handbuch der Organischen Ch emie",Ernst Schaumann(Hrsg.),4.Aufl.Thieme Verlag,Stuttgart 1994,Band E 8/d,189頁以下、A.R.Katritzky,C.W.Rees(ed.),"Comprehensive Heterocyclic C hemistry",1.Aufl，およびこれらに引用されている文献に記載されているような通常の方法に類似して実施することができる。前記化合物の製造方法は、ｉ）一般式ＩＩ：［式中、Ｙ¹は常用の脱離基を表す］の化合物を、一般式ＩＩＩ：Ｈ−Ｂ−Ａｒの化合物と反応させ、ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ³を有する式Ｉの化合物を製造するために、ａ）一般式ＩＶ：［式中、Ｚ¹はＯ、ＳまたはＮＲ³を表し、Ａ¹はＣ₀〜Ｃ₁₈−アルキレンを表す］の化合物を、一般式ＶＩ：Ｙ¹−Ａ²−Ｂ−Ａｒ［式中、Ｙ¹は前記のものを表し、Ａ²はＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキレンを表し、この場合にＡ¹およびＡ²は一緒に７〜１８個の炭素原子を有する］の化合物と反応させ、ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ³を有する式Ｉの化合物を製造するために、ａ）一般式ＶＩＩ：［式中、Ｙ²はＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒に活性化されたカルボキシル基を表し、Ａ¹は前記のものを表す］の化合物を、一般式ＶＩＩＩ：Ｚ¹−Ａ²−Ｂ−Ａｒ［式中、Ａ²は前記のものを表し、Ｚ¹はＯＨまたはＮＨＲ³を表す］の化合物と反応させ、ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ³ＣＯを有する式Ｉの化合物を製造するために、ａ）式ＩＶ：［式中、Ｚ¹はＯまたはＮＲ³を表す］の化合物を、式Ｘ：Ｙ²ＣＯ−Ａ²−Ｂ−Ａｒ［式中、Ａ²およびＹ²は前記のものを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、ＢおよびＡｒは前記のものを表す］の化合物と反応させることからなる。前記の疾病を治療するために、本発明の化合物を通常の方法で経口または腸管外で（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）投与する。投与は蒸気または噴霧剤を用いて鼻咽腔により行ってもよい。用量は患者の年齢、状態および体重および投与の種類に依存する。毎日の作用物質用量は一般に経口投与の場合は患者一人および一日当たり約１０〜１０００ｍｇであり、腸管外投与の場合は患者一人および一日当たり約１〜５００ｍｇである。本発明は本発明の化合物を含有する薬剤に関する。この剤は固体または液体の形の通常の製剤学的投与形で、たとえば錠剤、フィルム錠剤、カプセル、粉末、粒状物、糖衣剤、座薬、溶液または噴霧剤として存在する。この場合に作用物質は通常の製剤学的助剤、たとえば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガスとともに加工することができる（Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ −Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７８）。こうして得られた投与形は作用物質を一般に１〜９９重量％の量で含有する。以下の実施例は本発明を詳細に説明するために用いるが、これに限定されるものでない。例１ａ）２−アミノ−５−（６−クロロヘキシルメルカプト）−１，３，４−チアジアゾール２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール５ｇ、１，６−ブロモクロロヘキサン７．５ｇおよびトリエチルアミン４．０７ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ中で１時間還流加熱した。反応混合物を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留する残留物を水で洗浄し、引き続き乾燥した。生成物８．２ｇが残留した（収率約９１％）。ｂ）２−アミノ−５−（６−（３，５−ジクロロフェニルピペラジニル）ヘキシルメルカプト）−１，３，４−チアジアゾール１ａ）で製造した生成物２．２ｇ、３，５−ジクロロフェニルピペラジン２．０８ｇおよびトリエチルアミン１ｇをＤＭＦ４ｍｌ中で１時間で１００℃に加熱した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ／ＣＨ₃ＯＨ＝９／１）。生成物１．０ｇが得られた（収率約２５％）。融点１３０℃。例２ａ）５−アミノ−２−（６−ブロモヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール９０℃でジオキサン５０ｍｌに７−ブロモヘプタン酸５ｇおよびチオセミカルバジド２．１７ｇを予め入れ、この温度でＰＯＣｌ₃４．０ｇを滴加した。引き続き９０℃で１時間撹拌した。その後反応混合物に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残留物として生成物６．１ｇが得られた（収率約９６％）。ｂ）２ａ）で製造した生成物２．５ｇ、ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン２．１８ｇおよびトリエチルアミン１．９２ｇをＤＭＦ３ｍｌ中で１００℃ で１時間撹拌した。１ｂ）と同様に後処理した。生成物１．４ｇが得られた（収率約３６％）。融点１３４−１３６℃。類似した方法で以下の第１表から第３表に記載の化合物を製造した。以下の第４表から第８表に記載された化合物は同様に類似した方法で製造した。製剤学的投与形の例Ａ）錠剤錠剤圧縮機で通常の方法で以下の組成の錠剤を圧縮した。例１で製造した物質４０ｍｇトウモロコシ澱粉１２０ｍｇゼラチン１３．５ｍｇ乳糖４５ｍｇ Aerosil(R)（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋な珪酸）２．２５ｍｇジャガイモ澱粉（６％の糊として）６．７５ｍｇＢ）糖衣剤例４で製造した物質２０ｍｇ心材６０ｍｇ糖化剤７０ｍｇ心材はトウモロコシ澱粉９部、乳糖３部およびビニルピロリドン−酢酸ビニル混合ポリマー（６０：４０）１部からなる。糖化剤は粗糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。こうして製造した糖衣剤に引き続き胃液耐性の被覆を施した。生物学的検査−受容体結合の研究１）Ｄ₃−結合試験結合の研究のために、Res.Biochemicals Internat. One Strathmore Rd.、Natick、MA 01760-2418 USA により入手された、クローニングしたヒトのＤ₃−受容体−表現マウス繊維芽細胞ＣＣＬ１，３を使用した。細胞の調製Ｄ₃表現細胞をＲＰＭＩ−１６４０中で、１０％子牛胎児血清（GIBCO Ｎｏ．０４１−３２４００Ｎ）、ペニシリン１００Ｅ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL、Gaithersburg、MD、USA）を用いて増殖させた。４８時間後、この細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳとともに５分間培養した。その後、培地で中和し、かつ細胞を、３００ｘｇで遠心分離により捕集した。細胞の溶解のため、ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ５ｍＭ、ｐＨ７．４、１０％グリセリン）で短時間洗浄し、その後、溶解緩衝液１ｍｌ当たり細胞１０⁷個の濃度で４℃で３０分間培養した。この細胞を、２００ｘｇで１０分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で保存した。結合試験Ｄ₃受容体結合試験のために、膜を、試験配合物２５０μｌ当たり細胞約１０⁶ 個の濃度の培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ₂２ｍＭ、ＭｇＣｌ₂２ｍＭ、キノリノール１０ μＭ、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中で懸濁させ、試験物質の存在下および不在下で、３０℃で０．１ｎＭ¹²⁵ヨードサルプリド（Jodsulpri d）とともに培養した。非特異的結合を１０^-6Ｍのスピペロン（Spiperon）で測定した。６０分後、遊離した放射配位子および結合した放射配位子をスカトロン細胞捕集器（Skatron-Zellsammler,Skatron、Lier、Norwegen）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman、England）を介して濾過によって分離し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタ上に捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。Ｋ_i値の決定を、プログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析により実施した。２）Ｄ₂−結合試験膜の調製ａ）尾状核（牛）牛の脳から尾状核を取り出し、氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、この物質を粉砕し、かつ５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター‐エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、３０００ｘｇで１５分間（４℃）遠心分離し、生じた上澄み液を、４００００ｘｇで更に１５分遠心分離した。その後、残留物を、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４で、２回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。膜を使用するまで液体Ｎ₂中に保存した。ｂ）線条体（ラット）スプラーグ・ドーレイラット（Sprague-Dawley Ratt）の線条体を氷冷却した０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、脳部分を５〜１０容量のサッカロース溶液中で、ポッター‐エルベージェムホモジナイザー（５００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、４００００ｘｇで１０分間（４℃）遠心分離し、その後、残留物をトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭおよび０．０１％アスコルビン酸（ｐＨ７．４）で、数回、再懸濁および遠心分離によって洗浄した。洗浄した残留物を、前記の緩衝液で再懸濁させ、かつ（内生ドーパミンを分解するために）３７℃で２０分間培養した。引き続き、膜を緩衝液で２回洗浄し、かつ少量ずつ液体窒素中で凍結させた。膜調製物は、最大１週間安定であった。結合試験ａ）３Ｈ−スピペロン（Ｄ₂低い）尾状核膜を、培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＭｇＣｌ₂１ｍＭ、ＣａＣｌ₂２ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。全結合：膜４００μｇ＋ ³Ｈ−スピペロン（Du Pont de Nemours、NET-565 ）０．２ｎモル／ｌ。非特異的結合：全結合の配合物と同じ＋（＋）ブタクラモル（Butaclamol ）１０μＭ。試験物質：全結合の配合物と同じ＋上昇する濃度の試験物質。２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser 社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman,England）を介して濾過し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに集められた放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。Ｋ_i値の決定をプログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析または Cheng and Prusoff の式を用いたＩＣ₅₀値の算出により実施した。ｂ）³Ｈ−ＡＤＴＮ（Ｄ₂高い）線条体膜を培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＭｎＣｌ₂１ｍＭおよび０．１％アスコルビン酸）に入れた。種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。全結合：湿式重量３００μｇ＋１ｎＭ³Ｈ−ＡＤＴＮ（Du Pont de Nemour s、Kundensynthese）＋１００ｎＭＳＣＨ２３３９０（Ｄ₁−受容体の被覆）。非特異的結合：全結合の配合物と同じ＋５０ｎＭスピペロン。試験物質：全結合の配合物と同じ＋上昇する濃度の試験物質。２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser 社、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman、England）により濾過し、かつフィルタを氷冷却した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタに捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した。評価をａ）と同様に実施した。本発明の化合物は、前記の試験においてＤ₃−受容体と比較して、きわめて良好な親和性および高い選択性を示している。得られた値は、代表的な化合物に関して以下の第９表に記載した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 277/32 9736−4ＣＣ０７Ｄ 277/32 277/36 9736−4Ｃ 277/36 277/42 9736−4Ｃ 277/42 277/587 9053−4Ｃ 417/12 ２１１ 285/135 9737−4Ｃ 285/12 Ｅ 417/12 ２１１ 9736−4Ｃ 277/32 (72)発明者ベアトリーツェレンデンバッハ−ミュラードイツ連邦共和国Ｄ−67435 ノイシュタットポルトゥギーザーヴェーク 13 (72)発明者アルフレートバッハドイツ連邦共和国Ｄ−69123 ハイデルベルクネッカーバウム 28 (72)発明者リリアーネウンガードイツ連邦共和国Ｄ−67065 ルートヴィッヒスハーフェンヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者ハンス−ユールゲンテシェンドルフドイツ連邦共和国Ｄ−67373 ドゥーデンホーフェンゲオルク−ヌス−シュトラーセ５ (72)発明者カルステンヴィッケドイツ連邦共和国Ｄ−67122 アルトリプツィーゲライシュトラーセ 113

Claims

【特許請求の範囲】１．ドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療のための医薬品を製造するための式Ｉ：［式中、Ａは直鎖または分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、該基は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ³、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択される少なくとも１つの基を有していてもよく、Ｂは式：の基を表し、Ｒ¹はＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ³、ＯＲ³、ＣＦ₃を表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ｒ²はＨを表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ｒ³はＲ²に記載されたものを表すかまたはＣＯＲ²またはＣＯ₂Ｒ²を表し、ＸはＮまたはＣＲ⁴を表し、この場合にＲ⁴はＨを表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すかまたはハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₈− アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルコキシにより置換されているかまたは置換されていないフェニルを表し、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、この場合にＡｒは場合によっては互いに独立にＨ、ＯＲ³、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ²、ＳＯ₃Ｒ²、ＮＲ₂Ｒ³、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂ 、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されている１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していてもよく、この場合に炭素環または複素環はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂またはＣＦ₃によって置換されていてもよく、この場合にＡｒは場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい］で示されるチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物およびそれらの化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用。２．式Ｉ：［式中、Ｒ¹はＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ³、ＯＲ³、ＣＦ₃を表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ｒ²はＨを表すかまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、この場合にＡｒは場合によっては互いに独立にＨ、ＯＲ³、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ² 、ＳＯ₃Ｒ²、ＮＲ²Ｒ³、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、フェニル、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されている１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１または２個の置換基を有していてもよく、この場合に炭素環または複素環はＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂またはＣＦ₃によって置換されていてもよく、この場合にＡｒは場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよく、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは請求の範囲１記載のものを表す］で示されるチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用。３．Ａが場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ³および１個の二重結合または三重結合から選択される少なくとも１つの基を有するＣ₃〜Ｃ₁₄−アルキレン基を表す式Ｉの化合物の請求の範囲１または２記載の使用。４．Ｒ¹がＨ、ＯＲ³またはＮＲ²Ｒ³を表し、この場合にＲ²およびＲ³は互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、ＸがＲ⁴を表す場合は、Ｒ⁴はＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、Ａが場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ³および二重結合または三重結合から選択される少なくとも１つの基を有するＣ₃〜Ｃ₁₂−アルキレン基を表し、Ａｒがフェニル、ピリミジニルまたはピリジルを表し、該基は場合によっては互いに独立にＨまたはＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子により置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択されている１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ³またはＳＲ²から選択される１、２、３または４個の置換基を有していてもよく、この場合にＲ²およびＲ³は上記記載のものを表す式Ｉの化合物の請求の範囲１から３までのいずれか１項記載の使用。５．Ｂがを表す式Ｉの化合物の請求の範囲４記載の使用。６．Ａｒが、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＨＦ₂ 、ＣＦ₃、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＳＨおよびＳＣ₁〜Ｃ₈−アルキルから選択される１、２、３または４個の置換基を有するフェニルを表す式Ｉの化合物の請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の使用。７．Ａｒが３位もしくは３、５位に存在する１または２個の置換基を有する請求の範囲６記載の使用。８．Ａｒが互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃ およびハロゲン原子から選択される１〜３個の置換基を有するピリミジニルを表す式Ｉの化合物の請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の使用。９．Ａｒが互いに独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₈−アルキニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＣＮおよびハロゲン原子から選択される１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の使用。 10．ＸがＮを表す式Ｉの化合物の請求の範囲１から９までのいずれか１項記載の使用。 11．式Ｉ：［式中、Ａは直鎖または分枝鎖状のＣ₇〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、該基は場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ³ 、ＣＯＮＲ³、ＮＲ³ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択される１個の基を有していてもよく、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＢおよびＡｒは請求の範囲１、２および４から１０までのいずれか１項記載のものを表す］で示される化合物。 12．請求の範囲１１記載の化合物を製造する方法において、ｉ）一般式ＩＩ：［式中、Ｙ¹は常用の脱離基を表す］の化合物を、一般式ＩＩＩ：Ｈ−Ｂ−Ａｒの化合物と反応させ、ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ³を有する式Ｉの化合物を製造するために、ａ）一般式ＩＶ：［式中、Ｚ¹はＯ、ＳまたはＮＲ³を表し、Ａ¹はＣ₀〜Ｃ₁₈−アルキレンを表す］の化合物を、一般式ＶＩ：Ｙ¹−Ａ²−Ｂ−Ａｒ［式中、Ｙ¹は前記のものを表し、Ａ²はＣ₁〜Ｃ₁₈ −アルキレンを表し、この場合にＡ¹およびＡ²は一緒に７〜１８個の炭素原子を有する］の化合物と反応させ、ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ³を有する式Ｉの化合物を製造するために、ａ）一般式ＶＩＩ：［式中、Ｙ²はＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒に活性化されたカルボキシル基を表し、Ａ¹は前記のものを表す］の化合物を、一般式ＶＩＩＩ：Ｚ¹−Ａ²−Ｂ−Ａｒ［式中、Ａ²は前記のものを表し、Ｚ¹はＯＨまたはＮＨＲ³を表す］の化合物と反応させ、ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ³ＣＯを有する式Ｉの化合物を製造するために、ａ）式ＩＶ：［式中、Ｚ¹はＯまたはＮＲ³を表す］の化合物を、式Ｘ：Ｙ²ＣＯ−Ａ²−Ｂ−Ａｒ［式中、Ａ²およびＹ²は前記のものを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、ＢおよびＡｒは請求の範囲７に記載のものを表す］の化合物と反応させることを特徴とする、請求の範囲１１記載の化合物の製造方法。 13．少なくとも１個の請求の範囲１１記載の式Ｉの化合物を場合により生理学的に認容される担持剤および／または助剤と一緒に含有する医薬品。 14．ドーパミン−Ｄ₃−受容体配位子に反応する疾病の治療が必要な人間に、請求の範囲１から１１までのいずれか１項に定義された化合物の有効な量を投与することを特徴とする、ドーパミン−Ｄ₃−受容体配位子に反応する疾病を治療する方法。