JPH10291970A - α、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性化合物または医薬中間体として有
用なα、β−不飽和アミノ酸誘導体を簡便に合成する方
法を提供するものである。 【解決手段】一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （R¹、R²はアミノ酸残基等、Ｒ³は水素等、Ｘは隣接の
硫黄と脱離しうる基）で示される化合物を塩基の存在下
に脱離反応に付することを特徴とする一般式［Ｉ］ 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α、β−不飽和ア
ミノ酸誘導体の新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α、β−不飽和アミノ酸（α−デヒドロ
アミノ酸）を重要な構造ブロックあるいは前駆体とした
ペプチドは数多く単離構造決定されており、これらペプ
チドは、そのほとんどが抗菌、抗腫瘍、植物毒素あるい
は酵素阻害作用などの生理活性を有することが知られて
いる。またα、β−不飽和アミノ酸はプロキラルな基質
としてペプチド合成の重要な原料となり得るほか、不斉
還元や不斉付加反応の基質としても有用である。（有機
合成化学、第４１巻、第１２号、１１８１頁（１９８
３）） 現在まで様々なα、β−不飽和アミノ酸誘導体の合成法
が知られているが、システイン誘導体を原料化合物とし
てα、β−不飽和アミノ酸誘導体を合成する方法として
は例えば以下に示すものがある。

【０００３】まず、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティー、ケミカル・コミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．），ｐ．８９
７（１９７４）にはシステイン誘導体を過ヨウ素酸ナト
リウムで酸化し、スルホキシド誘導体にした後、熱分解
させてα、β−不飽和アミノ酸誘導体にする方法が示さ
れている。また、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），ｖｏｌ．４
２，Ｎｏ．２４，ｐ．３８１５（１９７７）には更にス
ルホキシド誘導体をトリフェニルホスフィンやトリフェ
ニルホスファイトの存在下に熱分解してα、β−不飽和
アミノ酸誘導体を合成する方法が記載されている。

【０００４】次に、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），ｐ．２１１（１９７
５）には、Ｓ−アルキルシステイン誘導体をフルオロス
ルホン酸メチルでスルホニウム塩とし、ついでトリエチ
ルアミンで処理して、α、β−不飽和アミノ酸誘導体を
合成する方法が示されている。

【０００５】しかしながら、これらの方法は、脱離に高
熱を要し、またスルホニウム塩を低温で単離する必要が
あるなど反応条件に制約があるとともに反応操作も煩雑
であった。

【０００６】またオーストラリアン・ジャーナル・オブ
・ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），ｖｏ
ｌ．４６，ｐ．７３（１９９３）には４−メチルチオメ
チルオキサゾリジノン誘導体をスルホン化した後、塩基
で処理して４−メチレンオキサゾリジノン誘導体を合成
する方法が記載されている。

【０００７】しかしこの方法に用いられる原料化合物と
しては環構造を有するものだけが記載され、他の一般的
な鎖状の化合物については一切記載されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、生理活性化
合物または医薬中間体として有用な、α、β−不飽和ア
ミノ酸誘導体を簡便に合成できる汎用性の高い製法を提
供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ
Ｉ］

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、R¹はアミノ酸または２つ以上のア
ミノ酸から構成されるペプチドのＣ端のカルボキシル基
から水酸基を除いた残基（当該残基中の官能基は保護さ
れていても良い）であるか、或いはアミノ基の保護基で
あり、R²はアミノ酸または２つ以上のアミノ酸から構成
されるペプチドのＮ端のアミノ基から水素原子を除いた
残基（当該残基中の官能基は保護されていても良い）で
あるか、或いはR⁴Ｏ−で示される基であり（R⁴はカルボ
キシル基の保護基）、Ｒ³は水素原子または有機基、Ｘ
は隣接した硫黄原子と共にＸ−Ｓ（Ｏ）ｎ−として脱離
しうる基、ｎは１または２を表す。）で示される化合物
を塩基の存在下脱離反応に付することを特徴とする一般
式［Ｉ］

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるα、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法
に関する。

【００１４】また、本発明は、一般式〔ＩＩＩ〕

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、R¹¹はアミノ酸または２つ以上の
アミノ酸から構成されるペプチドのＣ端のカルボキシル
基から水酸基を除いた残基（当該残基中の官能基は保護
されていても良い）であるか、或いはアミノ基の保護基
であり、R²¹はアミノ酸または２つ以上のアミノ酸から
構成されるペプチドのＮ端のアミノ基から水素原子を除
いた残基（当該残基中の官能基は保護されていてもよ
い）であるか、、或いはR²²Ｏ−で示される基であり（R
²²はカルボキシル基の保護基）、Ｒ³は水素原子または
有機基、Ｘは隣接した硫黄原子と共にＸ−Ｓ（Ｏ）ｎ−
として脱離しうる基、ｎは１または２を表す。）で示さ
れる化合物を酸化した後、要すれば保護基を除去した後
アミノ酸もしくはペプチド（これら化合物中の官能基は
保護されていてもよい）を縮合させ、一般式〔ＩＩ〕

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、ついで塩基の存在下、
化合物〔ＩＩ〕を脱離反応に付することを特徴とする一
般式〔Ｉ〕

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるα、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法に関す
る。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明においてアミノ酸またはペ
プチドを構成するアミノ酸としては、Ｌ体、Ｄ体及びそ
れらの混合物のいずれも含み、例えば、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、グルタミン、アスパラギ
ン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アス
パラギン酸及びグルタミン酸等の天然α−アミノ酸；ノ
ルロイシン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、β−ア
ミノイソ酪酸、β−アラニン、ホモセリン、α−メチル
セリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−カルバモイルセリン
及びδ−ヒドロキシ−γ−オキソノルバリン等のモノア
ミノカルボン酸；α−アミノアジピン酸、テアニン、γ
−メチレングルタミン酸及びγ−メチルグルタミン酸等
のモノアミノジカルボン酸；オルニチン、β−リジン、
α，β−ジアミノプロピオン酸及びα，γ−ジアミノ酪
酸等のジアミノモノカルボン酸；ジアミノピメリン酸等
のジアミノジカルボン酸；システイン酸等の含スルホン
酸アミノ酸；チロニン、キヌレニン及び３，４−ジオキ
シフェニル−アラニン等の芳香族アミノ酸；アジリジン
−２，３−ジカルボン酸、２−アミノ−３−（イソオキ
サゾリン−５−オン−４−イル）プロピオン酸及びアン
チカプシン等の複素環アミノ酸；４−オキサリジン、４
−オキソリジン及び３，６−ジアミノ−５−ヒドロキシ
ヘキサン酸等の塩基性アミノ酸；ピペコリン酸、アゼチ
ジン−２−カルボン酸及び２−アミノシクロペンタン−
１−カルボン酸等の環状アミノ酸；並びにシトルリン、
アラノシン及びアザセリン等の特殊官能基置換アミノ酸
等があげられる。

【００２２】このうち好ましいものとしては、例えば、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、
グリシン、セリン、トレオニン、システイン、グルタミ
ン、アスパラギン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ノルロイシ
ン、、α−アミノ酪酸、ホモセリン、α−メチルセリン
等のα−アミノ酸があげられる。

【００２３】また、これらアミノ酸に存在するアミノ
基、水酸基、カルボキシル基等の官能基は慣用の保護基
で適宜保護されていてもよい。

【００２４】ペプチドとしては、上記アミノ酸の中から
任意に選択された２つ以上のアミノ酸で構成されたペプ
チドをあげることができ、好ましくは２個以上５個以下
のアミノ酸で構成されたペプチドがあげられる。これら
ペプチド中に存するアミノ基、水酸基、カルボキシル基
等の官能基は慣用の保護基で適宜保護されていてもよ
い。

【００２５】R¹¹及びR¹において、アミノ酸または２つ
以上のアミノ酸から構成されるペプチドのＣ端のカルボ
キシル基から水酸基を除いた残基としては、同一または
異なって上記アミノ酸の１つのカルボキシル基から水酸
基を除いた残基または上記ペプチドのＣ端のカルボキシ
ル基から水酸基を除いた残基をあげることができ、また
R²¹及びR²において、アミノ酸または２つ以上のアミノ
酸から構成されるペプチドのＮ端のアミノ基から水素原
子を除いた残基としては同一または異なって上記アミノ
酸の１つのアミノ基から水素原子を除いた残基または上
記ペプチドのＮ端のアミノ基から水素原子を除いた残基
をあげることができる。

【００２６】R¹¹、R²¹、R¹及び／またはR²に用いられる
カルボキシル基の保護基またはアミノ基の保護基として
は酸化反応及び脱離反応に関与せず、常法により容易に
除去できるものであればよく、カルボキシル基もしくは
アミノ基の保護基として通常用いられるものを用いるこ
とができる。そのようなカルボキシル基の保護基として
は、例えば、低級アルキル基、アリール基置換低級アル
キル基、トリ低級アルキルシリル基等があげられ、具体
的にはメチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられる。このうち好ましいものとして
は、低級アルキル基、アリール基置換低級アルキル基等
があげられ、更に好ましいものとしてはメチル基、ベン
ジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。またアミ
ノ基の保護基としては、例えば、置換もしくは非置換低
級アルコキシカルボニル基等があげられ、具体的にはベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及び２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等があげられ
る。このうち好ましいものとしては、アリール基置換低
級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基等があげられ、更に好ましいものとしてはベンジルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等
があげられる。

【００２７】R³において有機基としては酸化反応、脱離
反応に影響を与えず、かつ、これらの反応に影響を受け
ない基であればいずれの有機基でも用いることができる
がそのような基としては例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基等の低級アルキル基、フェニル基等のアリー
ル基、ベンジル基等のフェニル低級アルキル基等をあげ
ることができる。

【００２８】Ｘとしては隣接する硫黄原子と共にＸ−Ｓ
（Ｏ）ｎ−として脱離することができる基であれば、い
ずれの基も用いることができる。そのような基として
は、メチル基、エチル基等の低級アルキル基、ｐ−ニト
ロベンジル基、ベンジル基等の置換または非置換フェニ
ル低級アルキル基、２、４−ジニトロフェニル基、フェ
ニル基等の置換又は非置換フェニル基、Ｓ−カルボメト
キシスルフェニル基（メトキシカルボチオ基）等のスル
フェニル基等を用いることができるほか、固相担体を用
いることもできる。固相担体としては反応に影響を与え
ないもので固相反応に通常用いられるものであればよ
い。このうち、樹脂が最も好適に用いられる。樹脂とし
ては固相によるペプチド合成等に用いることができ、チ
オール基が結合するものであればいずれも好適に用いる
ことができるが、例えば、スチレンとｍ−ジビニルベン
ゼンを共重合させて得られた樹脂をクロロメチル化した
もの（いわゆるメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌ
ｄ）樹脂）、オキシメチル樹脂、ポリアクリルアミド樹
脂等を好適にもちいることができる。

【００２９】これらの中で好ましい置換基としては、Ｒ
¹においては、α−アミノ酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた残基（当該残基中の官能基は保護されていて
もよい）であるか、或いはアミノ基の保護基があげら
れ、Ｒ²においてはα−アミノ酸のアミノ基から水素原
子を除いた残基（当該残基中の官能基は保護されていて
もよい）であるか、或いはR⁴Ｏ−で示される基（R⁴はカ
ルボキシル基の保護基）があげられる。

【００３０】R¹¹においては、Ｒ¹と同一または異なって
α−アミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いた残基
（当該残基中の官能基は保護されていてもよい）である
か、或いはアミノ基の保護基があげられ、R²¹において
は、Ｒ²と同一または異なってα−アミノ酸のアミノ基
から水素原子を除いた残基（当該残基中の官能基は保護
されていてもよい）であるか、或いはR²²Ｏ−で示され
る基（R²²はカルボキシル基の保護基）があげられる。
Ｒ³においては水素原子があげられ、Ｘにおいてはフェ
ニル基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか
或いは固相担体があげられる。

【００３１】更に好ましくは、α−アミノ酸としては天
然α−アミノ酸が用いられる。

【００３２】とりわけ、Ｘにおいては固相担体が好まし
い。

【００３３】化合物〔ＩＩＩ〕を酸化して化合物〔Ｉ
Ｉ〕を得る工程は、適当な溶媒中、酸化剤と反応させる
ことにより実施することができる。

【００３４】酸化剤としてはスルフィドを酸化するのに
通常用いられる酸化剤をいずれも用いることができ、例
えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過ギ
酸、クロロ過酢酸、トリフルオロ過酢酸等の有機過酸、
過酸化水素、次亜塩素酸の第三級ブチルエステル等の次
亜塩素酸エステル、クロム酸、過ヨウ素酸ナトリウム、
過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸アルカリ金属、過硫
酸またはそのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウ
ム等の過マンガン酸アルカリ金属等の無機過酸もしくは
その塩を好適に用いることができる。とりわけｍ−クロ
ロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等が好ましい。

【００３５】溶媒としては、反応に関与しない不活性溶
媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類等があげられ、好ましいものと
しては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類があ
げられる。

【００３６】本反応は冷却下乃至は加熱下において、好
ましくは−４０℃乃至は１５０℃、とりわけ−１５℃乃
至は２５℃に実施するのが好ましい。

【００３７】また、保護基の除去とアミノ酸もしくはペ
プチドを縮合させる工程は、常法に従い適宜実施するこ
とができる。

【００３８】すなわち、本工程における、試薬、反応
剤、反応条件等は、ペプチド合成の常法、例えば、「ペ
プチド合成」（合成化学シリーズ、丸善株式会社発行、
１９７５年）及び「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善
株式会社発行、１９８５年）に記載の試薬、条件、方法
またはこれらに準じて適宜実施することができる。

【００３９】具体的には保護基の除去は適当な溶媒中、
もしくは無溶媒で保護基の種類に応じ、酸または塩基に
よる加水分解、接触還元などにより実施することができ
る。

【００４０】更に、アミノ酸もしくはペプチドの縮合
は、要すればアミノ酸もしくはペプチド中の官能基を保
護した後、例えば、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に縮
合させるか、或いは反応性誘導体に変換した後に縮合さ
せることにより実施することができる。

【００４１】縮合剤としては通常ペプチド合成に用いら
れる縮合剤を用いることができ、例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸
塩、ジイソプルピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−
１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）等をあ
げることができる。

【００４２】反応性誘導体としてはペプチド結合の生成
に用いられる反応性誘導体を用いることができ、例えば
酸ハロゲン化物、（混合）酸無水物、活性エステル等を
あげることができる。

【００４３】溶媒としては反応に影響を及ぼさないもの
であればいずれも用いることができるが、そのようなも
のとしてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレ
ン、クロロホルム等を用いることができる。

【００４４】化合物［ＩＩ］を塩基の存在下に脱離反応
に付する工程は、適当な溶媒中、もしくは無溶媒で、塩
基で処理することにより実施することができる。

【００４５】塩基としては１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン（ＤＢＮ）、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、ピペリジン等のアミン類；カ
リウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシ
ド等の有機塩基、或いは水酸化アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属等の無機塩基等を用いることができる。とりわ
け１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７
−エン、ピペリジン等のアミン類が好ましい。

【００４６】溶媒としては反応に関与しない不活性溶媒
であればよく、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等の
エステル類を好適に用いることができる。

【００４７】本反応は冷却下乃至は過熱下、好ましくは
−４０℃から１５０℃、とりわけ０℃から５０℃に実施
するのが好ましい。

【００４８】このようにして得られた化合物［Ｉ］はペ
プチドの分離手段、例えば、抽出、分配、再沈殿、結晶
化、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって精製す
ることができる。

【００４９】本発明の原料化合物［ＩＩＩ］は、一般式
［ＩＶ］

【００５０】

【化１１】

【００５１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基及びカルボキシル基
を保護することにより、或いは所望により、化合物［Ｉ
Ｖ］のアミノ基もしくはカルボキシル基を保護した後に
アミノ酸もしくはペプチド（これらの化合物中の官能基
は保護されていてもよい）を縮合させ、さらに要すれ
ば、生成した化合物の保護基を除去した後にアミノ酸も
しくはペプチドを縮合させる工程を繰り返すことにより
製することができる。

【００５２】本反応における、試薬、反応剤、反応条件
等は、ペプチド合成の常法、例えば、「ペプチド合成」
（合成化学シリーズ、丸善株式会社発行、１９７５年）
及び「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社発
行、１９８５年）に記載の試薬、条件、方法に準じて適
宜実施することができる。

【００５３】原料化合物［ＩＶ］のうち、Ｘが固相担体
であるものは、たとえばジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），ｖｏｌ．９５，ｐ．３７５０（１９７３）、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．），ｖｏｌ．４２，ｐ．３５５６（１
９７７）、レターズ・イン・ペプチド・サイエンス（Ｌ
ｅｔｔ．Ｐｅｐ．Ｓｃｉ．）ｖｏｌ．２，ｐ．３２５
（１９９５）等に記載の方法により製することができ
る。その他のものについては、例えばテトラヘドロン・
レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ），ｐ．２１１（１９７５）等に記載の方法により製
することができる。

【００５４】なお、本発明の方法はＸとして固相担体を
用いることにより酸化工程及びアミノ酸もしくはペプチ
ドの縮合工程での精製操作が非常に簡便となる。すなわ
ち未反応の酸化剤、縮合剤、アミノ酸、ペプチド等は溶
媒で洗浄することにより容易に除去されうる。

【００５５】また本発明の方法は、Ｘとして固相坦体を
用いることにより、市販の自動合成装置にも適用するこ
とができ、所望のアミノ酸誘導体を、縮合、脱保護、酸
化、脱離の各工程を自動で行うことにより合成すること
ができるため、本発明の方法は工業的により有利な方法
となり得る。

【００５６】なお、本明細書中、低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ
−ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の炭素数１−６
のアルキル基をあげることができ、好ましくは炭素数１
−４のものをあげることができる。また、低級アルコキ
シ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ、へキシルオキシ基等の炭素数１−６のアルコキシ基
をあげることができ、好ましくは炭素数１−４のものを
あげることができる。

【００５７】

【実施例】本発明を実施例をあげて説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではない。また、本実
施例において固相担体とはメリフィールド樹脂を表す。

【００５８】実施例１ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルチオ）プロピオン酸メチルエステル
(499mg)のジクロロメタン溶液(10ml)に、氷冷下、m−ク
ロロ過安息香酸(453mg)を一度に添加した。反応液をそ
のまま氷冷下で１時間攪拌した後、酢酸エチル(50ml)で
希釈し、これを１０％亜硫酸ナトリウム水溶液(50ml)、
飽和食塩水(50ml)で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を溜去後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=
４０：１)で精製し、無色液体の（Ｒ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスルフィニ
ル）プロピオン酸メチルエステル(485mg)を得た。

【００５９】収率９１％¹ H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 2.67−2.68
(3H, m), 3.04−3.45(2H, m), 3.80−3.81(3H, m), 4.
52−4.35 (1H, m), 5.35−5.97 (1H, m) IR(film): 756, 1026, 1169, 1524, 1712, 2978, 3260
cm^-1 MS(SIMS) m/z: 266 [ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルスルフィニル）プロピオン酸メチル
エステル４３９ｍｇのジクロロメタン溶液（５ml）に、
氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エン(272μｌ)を加えた。反応液を氷冷下１０
分間攪拌した。反応液を１０％硫酸水素カリウム水溶液
で洗浄、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラィー (ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル=４：１)を用いて精製し、無色油状物と
してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−デヒドロアラニンメ
チルエステル（＝α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）アクリル酸メチルエステル）２２７ｍｇを得た。

【００６０】収率６８％ IR(film): 886, 1069, 1159, 1328, 1442, 1512, 1720,
2981, 3424 cm^-1 MS(SIMS) m/z: 250 [ (M+H)⁺] 実施例２ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルチオ）プロピオン酸メチルエステル
(325mg)のジクロロメタン溶液(5ml)に、氷冷下、m−ク
ロロ過安息香酸(518mg)を一度に添加した。反応液をそ
のまま氷冷下で１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル
(50ml)で希釈し、これを１０％亜硫酸ナトリウム水溶液
(50ml)、飽和食塩水(50ml)で順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を溜去後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）で精製し、無色結晶(352mg)の
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
（メチルスルホニル）プロピオン酸メチルエステルを得
た。

【００６１】収率９８％ 融点 77−78℃¹ H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.98 (3H,
s), 3.70 (2H, d, J=4.7Hz, ), 3.83 (3H, s), 4.66 (1
H, dt like, J=5.0 and 7.0Hz), 5.40−5.83 (1H, m) IR(KBr): 510, 1059, 1131, 1297, 1519, 1697, 2982,
3374 cm^-1 MS(SIMS) m/z: 282 [ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸メチルエ
ステルを実施例１（２）と同様に処理して、無色油状物
としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−デヒドロアラニン
メチルエステルを得た。物性値は実施例１（２）で得ら
れた化合物のそれと同一であった。

【００６２】収率５６％ 実施例３ （１） （Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステ
ルを用いて実施例１（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジル
スルフィニル）プロピオン酸メチルエステルを合成し
た。

【００６３】収率：９９％ 融点 １１２−１１５℃（無色結晶）¹ H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 2.85−3.34 (2H, m), 3.74
and 3.35 (3H, s), 3.90−4.15 (2H, m), 4.56−4.87
(1H, m), 5.02−5.35 (2H, m), 5.37−6.24 (1H, m),
7.02−7.54 (10H, m) IR(film): 698, 1028, 1267, 1455, 1536, 1697, 3329
cm^-1 MS(SIMS) m/z: 376[ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルスルフィニル）プロピオン酸メチ
ルエステルを用いて実施例１（２）と同様の方法でＮ−
ベンジルオキシカルボニル−デヒドロアラニンメチルエ
ステル（＝α−ベンジルオキシカルボニルアミノアクリ
ル酸メチルエステル） を合成した。

【００６４】収率８１％ IR(film): 698、1069、1325、1442、1522、1718、3354
cm^-1 MS(SIMS) m/z: 236[ (M+H)⁺] 実施例４ （１） （Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステ
ルを用いて実施例２（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジル
スルホニル）プロピオン酸メチルエステルを合成した。

【００６５】IR(KBr): 494, 697, 754, 865, 992, 105
9, 1136, 1301, 1457, 1532, 1693,1738, 2952, 3339 c
m^-1 MS(SIMS) m/z:392[ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルスルホニル）プロピオン酸メチル
エステルを用いて実施例１（２）と同様の方法でＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−デヒドロアラニンメチルエス
テル を得る。

【００６６】実施例５ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルチオ）プロピオン酸ベンジルエステ
ルを用いて実施例１（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスル
フィニル）プロピオン酸ベンジルエステルを合成した。

【００６７】収率９６％ IR(film): 752, 1052, 1167, 1500, 1715, 2978, 3260
cm^-1 MS(SIMS) m/z: 342[ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルスルフィニル）プロピオン酸ベンジ
ルエステルを用いて実施例１（２）と同様の方法でＮ−
ｔ−ブトキシカルボニルミデヒドロアラニンベンジルエ
ステル を得る。

【００６８】実施例６ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルチオ）プロピオン酸ベンジルエステ
ルを用いて実施例２（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスル
ホニル）プロピオン酸ベンジルエステルを合成した。

【００６９】収率８３％ 融点 １１８−１１９℃ IR(KBr): 698、750、1060、1168、1369、1525、1690、1
741、3362 cm^-1 MS(SIMS) m/z: 358[ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ベンジル
エステルを用いて実施例１（２）と同様の方法でＮ−ｔ
−ブトキシカルボニルミデヒドロアラニンベンジルエス
テル を得る。

【００７０】実施例７ （１） （Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−（メチルチ
オ）プロピオン酸ベンジルエステル を用いて実施例１
（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３
−（メチルスルフィニル）プロピオン酸ベンジルエステ
ルを合成した。

【００７１】収率８４％ 融点 １５５−１５６℃ IR(film): 697, 750, 1026, 1261, 1537, 1656, 3308 c
m^-1 MS(SIMS) m/z: 523[ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２− ［（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−（メチル
スルフィニル）プロピオン酸ベンジルエステルを用いて
実施例１（２）と同様の方法でＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニル−デヒドロアラニンベン
ジルエステルを合成した。

【００７２】収率９８％ 融点 ９４−９５℃（無色結晶） IR(KBr): 699, 749, 1035, 1258, 1537, 1666, 3307 cm
^-1 MS(SIMS) m/z:459[(M+H)⁺] 実施例８ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ベンジル
エステルを用いて後記参考例４と同様の方法で（Ｒ）−
２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル）アミノ］−３−（メチルスルホニル）プロピ
オン酸ベンジルエステルを合成した。

【００７３】収率７７％ 融点 １７０−１７１℃ IR(KBr): 464, 698, 748, 1032, 1134, 1300, 1456, 1
531, 1660、1731、3035、3298cm^-1 MS(SIMS) m/z: 539[ (M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−（メチルス
ルホニル）プロピオン酸ベンジルエステルを用いて実施
例１（２）と同様の方法でＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−デヒドロアラニンベンジル
エステルを得る。

【００７４】実施例９ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステ
ルを用いて実施例１（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジルス
ルフィニル）プロピオン酸メチルエステルを合成した。

【００７５】収率９０％ 融点 ９７−９８℃（無色結晶） IR(KBr): 702, 1025, 1163, 1531, 1706, 3224 cm^-1 MS(SIMS) m/z:342[(M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルスルフィニル）プロピオン酸メチ
ルエステルを実施例１（２）と同様にしてＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−デヒドロアラニンメチルエステルを得
る。

【００７６】実施例１０ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステ
ルを用いて実施例２（１）と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジルス
ルホニル）プロピオン酸メチルエステルを合成した。

【００７７】収率９６％ 融点 １３９−１４１℃（無色結晶） MS(SIMS) m/z:358[(M+H)⁺] IR(KBr): 508, 701, 1057, 1164, 1326, 1530, 1698, 1
751, 2992, 3363 cm^-1 （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルスルホニル）プロピオン酸メチル
エステルを実施例１（２）と同様にしてＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−デヒドロアラニンメチルエステルを得
る。

【００７８】実施例１１ （１） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルエス
テルを用いて実施例１（１）と同様の方法で（Ｒ）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジル
スルフィニル）プロピオン酸ベンジルエステルを合成し
た。

【００７９】収率１００％ IR(KBr): 698, 1030, 1164, 1455, 1524, 1697, 2979,
3351 cm^-1 MS(SIMS) m/z:418[(M+H)⁺] （２） （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルスルフィニル）プロピオン酸ベン
ジルエステル（626mg）の塩化メチレン溶液５mlに、氷
冷下トリフルオロ酢酸５mlを加え１時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解
しＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（476 mg）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（307 mg）、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（216 mg）、トリエチルアミン
（0.223 ml）を加え氷冷下４時間撹拌した。反応液を氷
水１５０mlにあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を１０
％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテルから固化させて樹脂状の（Ｒ）−２−
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）アミノ］−３−（ベンジルスルフィニル）プロピ
オン酸ベンジルエステル（799 mg）を得た。

【００８０】収率：８９％ IR(KBr): 697, 746, 1042, 1261, 1455, 1537, 1655, 3
310 cm^-1 MS(SIMS) m/z:599[(M+H)⁺] （３） （Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−（ベンジル
スルフィニル）プロピオン酸ベンジルエステルを用いて
実施例１（２）と同様の方法で N−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−デヒドロアラニンベ
ンジルエステルを合成した。

【００８１】収率９８％ 融点 ９４−９５℃（無色結晶） IR(KBr): 699, 749, 1035, 1258, 1537, 1666, 3307 cm
^-1 MS(SIMS) m/z:459[(M+H)⁺] 実施例１２ （１） 後記参考例７で得た（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミ
ノ］−３−（固相担体−チオ）プロピオン酸メチルエス
テル（400 mg）にジクロロメタン２０mlを加えて懸濁し
た。室温下、m−クロロ過安息香酸（173 mg)を一度に添
加し、反応液をそのまま４時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾取した樹脂をジクロロメタン（５回）、メタノー
ル（５回）で洗浄したあと乾燥し、（Ｒ）−２−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−３−（固相担体−スル
ホニル）プロピオン酸メチルエステル（400 mg）を得
た。

【００８２】（２） （１）で合成した（Ｒ）−２−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（固相担体
−スルホニル）プロピオン酸メチルエステル（400 mg）
を入れジクロロメタン２０mlを加えて懸濁した。室温
下、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（0.06 ml)を加えた。反応液を室温下１０分間
攪拌した。反応液を濾過し、濾液を１０％ 硫酸水素カ
リウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
た後、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラィー
(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=４：１)を用いて精製し、
無色油状物としてＮ−ベンジルオキシカルボニルデヒド
ロアラニンメチルエステル（50 mg)を得た。物性値は実
施例３（２）で得られた化合物のそれと同一であった。

【００８３】収率：６５％ MS(SIMS) m/z:236[(M+H)⁺] IR(film): 3350, 1740, 1720, 1520, 1440, 1325, 122
0, 1200, 1070 cm^-1 実施例１３ （１） 後記参考例１０で合成した（Ｒ）−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−３−（固相担体−チオ）
プロピオン酸Ｎ−ベンジルアミド（1.85 g）を塩化メチ
レン１５mlに懸濁し、m−クロロ過安息香酸（648 mg)を
一度に添加し、反応液をそのまま２時間攪拌した。反応
液を濾過し、濾取した樹脂をジクロロメタン（５回）、
メタノール（５回）で洗浄したあと乾燥し、（Ｒ）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（固相担体
−スルホニル）プロピオン酸Ｎ−ベンジルアミド（1.63
g）を得た。

【００８４】（２） （１）で合成した（Ｒ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（固相担体−
スルホニル）プロピオン酸Ｎ−ベンジルアミド（1.63
g）をジクロロメタン２０mlに懸濁した。室温下、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（0.45 ml)を加えた。反応液を室温下３０分間攪拌し
た。反応液を濾過し、濾液を１０％ 硫酸水素カリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、
濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラィー (ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル=３：１)を用いて精製し、酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサンから結晶化して無色結晶のN−ｔ−
ブトキシカルボニル−デヒドロアラニン−Ｎ−ベンジル
アミド（30 mg)を得る。

【００８５】融点：６７−６８℃ MS(SIMS) m/z:277[(M+H)⁺] 実施例１４ （１） 後記参考例９で合成した（Ｒ）−２−［（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）ア
ミノ］−３−（固相担体−チオ）プロピオン酸ベンジル
エステル（1.32 g）を塩化メチレン１５mlに懸濁し、m
−クロロ過安息香酸（539 mg)を一度に添加し、反応液
をそのまま２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾取した
樹脂をジクロロメタン（５回）、メタノール（５回）で
洗浄したあと乾燥し、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３
−（固相担体−スルホニル）プロピオン酸ベンジルエス
テル（1.40 g）を得た。

【００８６】（２） （１）で合成した（Ｒ）−２−
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）アミノ］−３−（固相担体−スルホニル）プロピ
オン酸ベンジルエステル（1.4 g）にジクロロメタン２
０mlを加えて懸濁した。室温下、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（0.45 ml)を加え
た。反応液を室温下１０分間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を１０％ 硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃縮し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラィー (ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル=４：１)を用いて精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ンから結晶化して無色結晶のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニルミデヒドロアラニンベンジ
ルエステル（349 mg)を得た。

【００８７】収率：７６％ 融点：９４−９６℃ 実施例１５ （１） 後記参考例９で合成した（Ｒ）−２−［（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）ア
ミノ］−３−（固相担体−チオ）プロピオン酸ベンジル
エステル（1.32 g）を塩化メチレン１５mlに懸濁し、m
−クロロ過安息香酸（237 mg)を一度に添加し、反応液
をそのまま２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾取した
樹脂をジクロロメタン（５回）、メタノール（５回）で
洗浄しあと乾燥し、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−
（固相担体−スルフィニル）プロピオン酸ベンジルエス
テル（1.40 g）を得た。

【００８８】（２） （１）で合成した（Ｒ）−２−
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）アミノ］−３−（固相担体−スルフィニル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（1.35 g）を実施例１４
（１）と同様に反応させてN−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニルミデヒドロアラニンベンジル
エステル（356 mg）を得た。物性値は実施例１４（２）
で得られた化合物のそれと同一であった。

【００８９】収率７８％ 参考例１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システ
イン（＝（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（メチルチオ）プロピオン酸）(2.35g)と炭
酸カリウム(1.52g)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液
(20ml)に、氷冷下、ヨードメタン(0.69ml)を滴下した。
滴下後、反応液を室温で２時間攪拌した。反応後、200m
lの氷水にあけ、酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、有機
層を飽和食塩水(100ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を溜去後、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝８：１）を用いて精製し、無色油状物として（Ｒ）−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチル
チオ）プロピオン酸メチルエステル (2.02g)を得た。

【００９０】¹H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 1.45 (9H,s),
2.12 (3H,s), 2.94 (2H, d like, J=4.5Hz, m), 3.77
(3H, s), 4.43−4.67 (1H ,m), 5.21−5.52 (1H, m) IR(film): 1020, 1168, 1506, 1717, 2979 cm^-1 MS(SIMS) m/z: 250[ (M+H)⁺] 参考例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−シ
ステイン（＝（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸）とヨー
ドメタンを用いて参考例１と同様の方法で（Ｒ）−２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジル
チオ）プロピオン酸メチルエステルを合成した。

【００９１】融点 ５８−５９℃（無色結晶）¹ H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 2.82 (1H, dd, J=5.6, and
13.8 Hz), 2.90 (1H,dd, J=4.9 and 14.0Hz), 3.42−
4.43 (5H, m), 4.35−4.73 (1H, m) , 5.12 (2H, dd, J
=12.4 and 12.4Hz), 5.54 (1H, d), 7.05−7.80 (10H,
m) IR(film): 699, 1055, 1214, 1454, 1514, 1723, 2953,
3342 cm^-1 MS(SIMS) m/z: 360 [ (M+H)⁺] 参考例３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システ
インとベンジルブロミドを用いて参考例１と同様の方法
で（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−（メチルチオ）プロピオン酸ベンジルエステルを合成
した。

【００９２】融点：４０−４１℃ IR(film): 698, 753, 1055, 1168, 1499, 1717, 2978,
3370 cm^{-1 1} H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 1.44 (9H,s),2.06 (3H,s),
2.94 (2H, d, J=4.8Hz),4.56−4.71 (1H ,m), 5.15 (1
H, d, J=12.2Hz), 5.22 (1H, d, J=12.2Hz), 5.38 (1H,
d like, J=7.4Hz), 7.36 (5H, s like) MS(SIMS) m/z: 326[ (M+H)⁺] 参考例４ （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
（メチルチオ）プロピオン酸ベンジルエステル（1.30
g）に氷冷下にジオキサン１０mlと４Ｎ塩酸・ジオキサ
ン溶液３０mlを加え１.５時間撹拌した。反応液を濃縮
して無色粉末状物を得た。得られた無色粉末状物をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、Ｎ−ベンジ
ルオキシ−Ｌ−フェニルアラニン（1.32 g）、トリエチ
ルアミン（0.56 ml）、１−エチル−３−（ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.84 g）、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.59 g）を加えて氷冷
下６時間撹拌した。反応液を氷水２００mlにあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水、飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラィ
ー (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=３：１から１：３)を用
いて精製し、無色結晶として（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミ
ノ］−３−（メチルチオ）プロピオン酸ベンジルエステ
ル (1.96 g)を得た。

【００９３】融点：１２５−１２６℃ IR(KBr): 696, 732, 1043, 1266, 1454, 1537, 1647, 1
692, 1739, 3303 cm^{-1 1}H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 1.96
(3H,s), 2.86 ( 1H, dd, J=5.4, 14.0 Hz),2.97 ( 1H,
dd, J=5.1, 14.0 Hz), 3.08 (2H, d, J=6.7Hz),4.37−
4.60 (1H ,m), 4.77 (1H, ddd like, J=5.4, 5.4, 7.5H
z), 5.07 (2H, s), 5.16 (2H,s), 5.33 (1H, d, J=7.4H
z),6.65 (1H, d, J=7.3Hz), 7.06−7.53 (15H ,m) MS(SIMS) m/z: 507[ (M+H)⁺] 参考例５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−シス
テイン（＝（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸）とヨードメ
タンを用いて参考例１と同様の方法で（Ｒ）−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジルチオ）
プロピオン酸メチルエステルを合成した。

【００９４】¹H-NMR(200MHz , CDCl3)δ: 1.46 (9H,
s), 2.80 (1H, dd, J=5.7 and 13.9Hz), 2.89 (1H, dd,
J=4.9 and 14.0Hz), 3.55−3.83 (5H, m), 4.40−4.65
(1H,m), 5.05−5.55 (1H, m),7.00−7.42 (5H, m) IR(KBr): 704, 1054, 1167, 1367, 1496, 1715, 2978 c
m^-1 MS(SIMS) m/z:326[(M+H)⁺] 参考例６ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−シス
テインとベンジルブロミドを用いて参考例１と同様の方
法で（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−（ベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルエステルを
合成した。

【００９５】融点 ８９−９０℃（無色結晶）¹ H-NMR(200MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 2.80 (1H, d
d like, J=5.6 , 13.7Hz), 2.89 (1H, dd like, J=5.0
, 13.8Hz), 3.67 (2H, dd, J=13.5 , 13.5Hz),4.54−
4.69 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=12.5Hz), 5.20 (1H, d,
J=12.5 Hz), 5.29 (1H, d like, J=7.6 Hz), 7.06−7.
56 (10H, m) IR(film): 580, 705, 732, 1024, 1064, 1186, 1317, 1
352, 1406, 1512, 1687, 1747, 3364 cm^-1 MS(SIMS) m/z: 402 [ (M+H)⁺] 参考例７ Ｌ−システインとメリフィールド樹脂とを用い、レター
ズ・イン・ペプチド・サイエンス（Ｌｅｔｔ．Ｐｅｐ．
Ｓｃｉ．）ｖｏｌ．２，ｐ．３２５（１９９５）に記載
の方法で合成したＳ−固相担体−Ｌ−システイン（1.23
g）のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液２０mlに２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル）スクシンイミド（500 mg）を加え、氷冷下２時間撹
拌した。反応液を濾過し、濾取した樹脂をN,N−ジメチ
ルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）で洗浄し
たあと乾燥した。得られた樹脂をN,N−ジメチルホルム
アミド２０mlに懸濁し、炭酸カリウム（276 mg)とヨー
ドメタン（1 ml ）を加えた。反応液を室温下５時間攪
拌した濾過し、濾取した樹脂をN,N−ジメチルホルムア
ミド（５回）、水（５回）、メタノール（５回）で洗浄
したあと乾燥し、２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−（固相担体
−チオ）プロピオン酸メチルエステル（1.2 g）を得
た。

【００９６】参考例８ Ｓ−固相担体−Ｌ−システイン（15 g）に、テトラヒド
ロフラン１５０mlを加えて懸濁した。懸濁液にトリエチ
ルアミン（4.74 ml）、ジ−ｔ−ブトキシカルボネート
（7.42 g）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾取した樹脂をテトラヒドロフラン（５回）、
メタノール（５回）で洗浄したあと乾燥し、（Ｒ）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（固相担体
−チオ）プロピオン酸を製した。得られた樹脂をN,N−
ジメチルホルムアミド１５０mlに懸濁し、炭酸カリウム
（4.7 g)とベンジルブロミド（4.04 ml）を加えた。反
応液を室温下２０時間攪拌した濾過し、濾取した樹脂を
N,N−ジメチルホルムアミド（５回）、水（５回）、メ
タノール（５回）で洗浄したあと乾燥し、（Ｒ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（固相担体−
チオ）プロピオン酸ベンジルエステル（17.2 g）を得
た。

【００９７】参考例９ 参考例８で合成した（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−（固相担体−チオ）プロピオン酸ベ
ンジルエステル（1.3 g）を塩化メチレン１０mlに懸濁
し、トリフルオロ酢酸１０mlを加えて１時間撹拌した。
反応液を濾過し、濾取した樹脂を塩化メチレン（５
回）、メタノール（１回）、飽和重曹水（２回）、メタ
ノール（５回）で洗浄したあと乾燥して樹脂（1.2 g）
を得た。得られた樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド１
５mlに懸濁し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン（748 mg）、１−エチル−３−（ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（479 mg）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（338 mg）、トリエ
チルアミン（0.348 ml）を加え室温下３時間撹拌した。
反応液を濾過し、濾取した樹脂をN,N−ジメチルホルム
アミド（５回）、水（５回）、メタノール（５回）で洗
浄したあと乾燥し、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−３−
（固相担体−チオ）プロピオン酸ベンジルエステル（1.
35 g）を得た。

【００９８】参考例１０ （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
（固相担体−チオ）プロピオン酸（1.43 g）をN,N−ジ
メチルホルムアミド１５mlに懸濁し、ベンジルアミン
（0.328 ml）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（575 mg）、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（446 mg）、トリエチルアミン
（0.46 ml）を加え室温下２０時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾取した樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド
（５回）、水（５回）、メタノール（５回）で洗浄した
あと乾燥し、（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−（固相担体−チオ）プロピオン酸Ｎ−ベン
ジルアミド（1.85 g）を得た。

【００９９】

【発明の効果】本発明方法によれば、生理活性化合物ま
たは医薬中間体として有用な、様々なα、β−不飽和ア
ミノ酸誘導体を収率よく、温和な条件で簡便に合成でき
る。また本発明の製法は固相合成においても好適に適用
することができ、かつアミノ基及びカルボキシル基にア
ミノ酸、ペプチド等が随時修飾可能であるため様々なデ
ヒドロアミノ酸誘導体ライブラリーの作成や自動合成化
に非常に有用である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［ＩＩ］ 【化１】 （式中、R¹はアミノ酸または２つ以上のアミノ酸から構
   成されるペプチドのＣ端のカルボキシル基から水酸基を
   除いた残基（当該残基中の官能基は保護されていても良
   い）であるか、或いはアミノ基の保護基であり、R²はア
   ミノ酸または２つ以上のアミノ酸から構成されるペプチ
   ドのＮ端のアミノ基から水素原子を除いた残基（当該残
   基中の官能基は保護されていても良い）であるか、或い
   はR⁴Ｏ−で示される基であり（R⁴はカルボキシル基の保
   護基）、Ｒ³は水素原子または有機基、Ｘは隣接した硫
   黄原子と共にＸ−Ｓ（Ｏ）ｎ−として脱離しうる基、ｎ
   は１または２を表す。）で示される化合物を塩基の存在
   下脱離反応に付することを特徴とする一般式［Ｉ］ 【化２】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   α、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法。
2. 【請求項２】 一般式［ＩＩＩ］ 【化３】 （式中、R¹¹はアミノ酸または２つ以上のアミノ酸から
   構成されるペプチドのＣ端のカルボキシル基から水酸基
   を除いた残基（当該残基中の官能基は保護されていても
   良い）であるか、或いはアミノ基の保護基であり、R²¹
   はアミノ酸または２つ以上のアミノ酸から構成されるペ
   プチドのＮ端のアミノ基から水素原子を除いた残基（当
   該残基中の官能基は保護されていてもよい）であるか、
   或いはR²²Ｏ−で示される基であり（R²²はカルボキシル
   基の保護基）、Ｒ³は水素原子または有機基、Ｘは隣接
   した硫黄原子と共にＸ−Ｓ（Ｏ）ｎ−として脱離しうる
   基、ｎは１または２を表す。）で示される化合物を酸化
   した後、要すれば保護基を除去した後アミノ酸もしくは
   ペプチド（これら化合物中の官能基は保護されていても
   よい）と縮合させ、一般式［ＩＩ］ 【化４】 （式中、R¹はアミノ酸 または２つ以上のアミノ酸から
   構成されるペプチドのＣ端のカルボキシル基から水酸基
   を除いた残基（当該残基中の官能基は保護されていても
   よい）であるか、或いはアミノ基の保護基であり、R²は
   アミノ酸または２つ以上のアミノ酸から構成されるペプ
   チドのＮ端のアミノ基から水素原子を除いた残基（当該
   残基中の官能基は保護されていてもよい）であるか、或
   いはR⁴Ｏ−で示される基であり（R⁴はカルボキシル基の
   保護基）、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
   される化合物を製し、ついで塩基の存在下に化合物を脱
   離反応に付することを特徴とする一般式［Ｉ］ 【化５】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   α、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法。
3. 【請求項３】 R¹がα−アミノ酸のカルボキシル基から
   水酸基を除いた残基（当該残基中の官能基は保護されて
   いてもよい）であるか、或いはアミノ基の保護基であ
   り、R²がα−アミノ酸のアミノ基から水素原子を除いた
   残基（当該残基中の官能基は保護されていてもよい）で
   あるか、或いはR⁴Ｏ−で示される基であり（R⁴はカルボ
   キシル基の保護基）、Ｒ³が水素原子であり、Ｘがフェ
   ニル基で置換されていてもよい低級アルキル基である
   か、或いは固相担体である請求項１記載の製法。
4. 【請求項４】 R¹¹及びR¹が同一または異なってα−ア
   ミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いた残基（当該
   残基中の官能基は保護されていてもよい）であるか、或
   いはアミノ基の保護基であり、R²¹及びR²が同一または
   異なってα−アミノ酸のアミノ基から水素原子を除いた
   残基（当該残基中の官能基は保護されていてもよい）で
   あるか、或いはR⁴Ｏ−、R²²Ｏ−で示される基であり（R
   ⁴、R²²はカルボキシル基の保護基）、Ｒ³が水素原子で
   あり、Ｘがフェニル基で置換されていてもよい低級アル
   キル基であるか、或いは固相担体である請求項２記載の
   製法。
5. 【請求項５】 α−アミノ酸が天然α−アミノ酸である
   請求項３又は４記載の製法。
6. 【請求項６】 Ｘが固相担体である請求項１−５のいず
   れかに記載の製法。