JPH10290830A - 眼手術用補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 室温および加熱下で比較的安定な、白内障手
術、眼内レンズ移植手術、緑内障手術および全層角膜移
植手術等の眼手術用に好適な高粘性補助剤を提供するこ
と。 【解決手段】 （Ａ）ヒアルロン酸および／またはヒア
ルロン酸塩、および（Ｂ）ポリカルボン酸およびその
塩、ポリオール、糖質並びにアミノ酸およびその塩より
なる群から選ばれる少なくとも１種の粘度安定化剤を含
有してなり、且つ３７℃における粘度が２０,０００セ
ンチポアズ以上２００,０００センチポアズ未満である
水溶液からなる眼手術用補助剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、白内障手術、眼内
レンズ移植手術、緑内障手術および全層角膜移植手術等
の眼手術用補助剤に関する。さらに詳しくは、室温およ
び加熱下でも比較的安定な眼手術用補助剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高齢者層の増加に伴い様々な眼疾
病患者が増えており、それらの有効な薬物治療法と簡便
且つ安全な手術法の開発は、今後ともますます重要な位
置づけとなる。その中でも白内障手術、眼内レンズ挿入
術および緑内障手術の新しい手術様式の開発は、年々目
覚ましい進歩を遂げており、患者にとって福音となって
いる。白内障手術では、混濁した水晶体の破砕・摘出に
超音波乳化吸引術等の術式を用いることにより手術の簡
便化、切開部位の縮小化、眼内レンズの改良およびその
挿入術の進歩とともに術後経過が改善され、その結果、
日帰り手術も可能となった。

【０００３】上記の手術を円滑且つ安全に実施するため
には、手術用補助剤として用いられる粘弾性製剤が重要
な役割を果たす。すなわち、手術時に該手術用補助剤を
切開部位より眼内に注入することにより、前房および
後房の空間維持、機械的損傷からの組織および内皮細
胞の保護、手術器具および眼内レンズの容易な挿入、
出血を最小限に抑える、等の効果が得られる。これら
の手術用補助剤の主成分としては、ヒアルロン酸または
その塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、メチルセル
ロース等が現在臨床上使用されている。その中で、ヒア
ルロン酸ナトリウムの水溶液は、眼内空間保持に必要な
高い粘弾性をもち、並びに生体安全性を有することか
ら、該粘弾性製剤の主成分として特に利用される。

【０００４】ヒアルロン酸ナトリウムの化学構造は、グ
ルクロン酸ナトリウムとＮ−アセチルグルコサミンがβ
１→３およびβ１→４結合の反復単位をもつ高分子多糖
類である。本物質は、哺乳動物の軟骨、関節等の結合組
織、眼の硝子体、鶏冠等に分布している。また近年、ス
トレプトコッカス属等の微生物生産により本物質を入手
することができる。天然のヒアルロン酸ナトリウムは、
生体中に存在するとき、その平均分子量は８００万〜１
３００万であるといわれ、その単離・精製中に次々と低
分子化をうけるので、その分子量範囲が通常２万〜５０
０万の製品が入手可能となる。

【０００５】眼科手術用としては現在臨床上使用されて
いる本製剤の分子量範囲は、超高分子量（約５００
万）、高分子量（１９０万〜３９０万）、中分子量（１
５０万〜２１０万）および低分子量（６０万〜１２０
万）の四つに大別される。臨床評価は、これらの分子量
の違いおよび粘性の違いによりそれぞれ長所と短所とを
併せもつ。これらのうち、低分子量または中分子量ヒア
ルロン酸ナトリウムから構成される中粘性製剤は、対応
する高分子量からなる高粘性製剤と比較して、術後の眼
圧上昇および炎症発生を軽減すること、回復の速さ、お
よび内皮細胞減少率が低いこと等が優れている。一方、
超高または高分子量から構成される高粘性製剤は、前房
空間をしっかりと維持出来るために眼内レンズの挿入が
容易になること等、また使用済みのヒアルロン酸製剤の
除去も容易となる（Surv.Ophthalmol.,３４ ２６８
頁、１９９０年および眼科手術 ６ ４５９頁、１９９
３年参照）。

【０００６】粉末状の本物質は、上記の使用目的に用い
られるとき、生理食塩水、リン酸系、硼酸系またはトリ
ス緩衝液に溶解しなければならない。しかしながら、か
ような水溶液状態のヒアルロン酸は、室温下では徐々
に、また加熱条件下では急速に低分子化され、それに伴
って粘性率（または極限粘度）も低下する。そのために
ほとんどの該市場製品は、長期間冷暗所で保存しなけれ
ばならず、商品流通時の手間と流通コスト等無視できな
いものとなる。また、製剤過程で重要な加熱滅菌操作も
間歇滅菌法等煩雑であり、該主成分の低分子化を防ぐた
めに多くの注意が必要となる。

【０００７】ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の安定化法
に関しては、フェノール性水酸基を有する化合物を共存
させる方法（特開平１−１１３４０１号公報参照）、ポ
リアミノ酸、ポリアクリル酸のような高分子を添加する
方法（特開昭５７−１８５２０８号公報参照）が知られ
ているが、該製剤の粘性率が１００センチポアズ（ｃ
ｐ）未満と低く、安定性、粘性率ともに満足し得る結果
が得られていなかった。さらに、他の粘度安定化剤とし
て、多価アルコール、単糖および糖アルコールをヒアル
ロン酸水溶液に添加し、化粧料および化粧用ローション
に適用することが知られている（特開昭５５−１５３７
１１号公報および特開昭６１−１８０７０５号公報参
照）。

【０００８】また、多価アルコール、糖アルコール、グ
ルコースおよびマンノースよりなる群から選ばれる非電
解質の増粘化剤を用いる高粘性ヒアルロン酸製剤の調製
が知られている（特公平１−２２２４８号公報参照）。
この製剤は、同公報に記載されているとおり、高粘性製
剤とすることによって、前眼部手術において、組織表面
の損傷を防ぎ、縫合等の手技を安全且つ確実に実施し、
また術後の癒着を防ぐことにある。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、眼手
術用補助剤を提供することにある。本発明の他の目的
は、ヒアルロン酸水溶液の安定な高粘性製剤からなる眼
手術用補助剤を提供することにある。本発明のさらに他
の目的は、粘度安定化剤を含有せしめることにより、室
温で長期間に亘る保存安定性に優れ、また通常の加熱滅
菌条件下でも極度に低粘化すすることを防止し得る眼手
術用補助剤を提供することにある。本発明のさらに他の
目的は、眼手術用補助剤の粘度安定化剤としての特定の
化合物の使用を提供することにある。本発明のさらに他
の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意粘度安定化剤の探索を行った結果、ヒ
アルロン酸またはその塩を含有する水溶液に、特定のポ
リカルボン酸、ポリオール、糖質およびアミノ酸の少な
くとも１種を添加することにより、水溶液の低粘度化が
抑えられ、長期室温並びに加熱下での粘度安定性を発揮
することを見出し、本発明を完成した。

【００１１】すなわち、本発明によれば、本発明の上記
目的および利点は、第１に、（Ａ）ヒアルロン酸および
／またはヒアルロン酸塩、および（Ｂ）ポリカルボン酸
およびその塩、ポリオール、糖質並びにアミノ酸および
その塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種の粘度安
定化剤を含有してなり、且つ３７℃における粘度が２
０,０００センチポアズ以上２００,０００センチポアズ
未満である水溶液からなることを特徴とする眼手術用補
助剤によって達成される。

【００１２】本発明によって用いられるヒアルロン酸と
しては、数平均分子量が６０万〜３９０万の範囲にある
ものが好ましい。また、ヒアルロン酸の塩類としてはナ
トリウム塩、カリウム塩、塩基性アミノ酸塩等が用いら
れる。そのうち、眼科手術用として使用する製剤につい
ては、硝子体組成や房水の塩組成を考慮するとナトリウ
ム塩が特に好ましい。本発明の水溶液製剤におけるヒア
ルロン酸およびその塩の濃度は、用途目的の粘性率に応
じて適宜決定されるが、好ましくは０.５〜５.０重量％
の範囲内にある。

【００１３】本発明において用いられる粘度安定化剤
は、ポリカルボン酸およびその塩、ポリオール、糖質並
びにアミノ酸およびその塩である。これらは単独である
いは２種以上で併用することができる。これらの粘度安
定化剤は、水溶性であり、本発明の水溶液の安定化に寄
与する。本発明において、経時的粘度安定性試験は、回
転粘度計を用いる粘性率の測定により評価される。

【００１４】ポリカルボン酸およびその塩としては、ク
エン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーが好
ましく用いられる。これらは単独であるいは併用するこ
とができる。ポリカルボン酸およびその塩は、好ましく
は０.０５〜１.０重量％の濃度で用いられる。

【００１５】ポリオールとしては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルア
ルコールおよびポリエチレングリコールが好ましく用い
られる。これらは単独であるいは２種以上併用すること
ができる。ポリオールは、好ましくは０.５〜１０.０重
量％、より好ましくは１.０〜２.５重量％となる濃度で
用いられる。

【００１６】糖質としては、ソルビトール、トレハロー
ス、シュクロース、カルボキシメチルセルロースおよび
β−シクロデキストリンが好ましく用いられる。これら
は単独であるいは２種以上併用することができる。糖質
は好ましくは０.０５〜５.０重量％となる濃度で用いら
れる。

【００１７】アミノ酸としては、ヒスチジン、アルギニ
ンおよびアスパラギン酸ナトリウムが好ましく用いられ
る。これらは単独であるいは２種以上併用することがで
きる。アミノ酸は好ましくは０.０５〜１.０重量％とな
る濃度で用いられる。

【００１８】本発明の水溶液は、ヒアルロン酸および／
またはヒアルロン酸ナトリウム（Ａ）および粘度安定化
剤（Ｂ）を水系溶媒中に溶解することにより調製され
る。水系媒体としては、精製水、等張化剤を溶解した水
溶液あるいは緩衝剤を溶解した水溶液が好ましく用いら
れる。等張化剤や緩衝剤は好ましくは２重量％以下で精
製水に溶解して調製される。

【００１９】等張化剤としては、塩化ナトリウムおよび
塩化カリウムが好ましい。緩衝剤としては、例えばリン
酸二水素ナトリウムおよびリン酸一水素ナトリウムの如
きリン酸系緩衝剤、硼砂および硼酸の如き硼酸系緩衝剤
並びにトリスアミノメタンと希塩酸およびトリスマレー
トと希カセイソーダ液の如きトリス緩衝剤が好ましい。
本発明の水溶液のｐＨ範囲はｐＨ６〜８であることが好
ましく、ｐＨ６以下の酸性またはｐＨ８以上のアルカリ
性領域では加水分解により、低粘化が大きく生じるので
避けるべきである。また、本発明の水溶液の浸透圧は、
等張化剤の濃度を調整して、生理食塩水を１とした場
合、その浸透圧比が０.７〜１.３の範囲に収まるように
するのが好ましい。

【００２０】本発明によれば、かように得られた粘度安
定化製剤の経時的安定性試験を行った結果、粘度の初期
値を１００％とすると、粘度安定化剤であるグリセリン
含有製剤は５２℃で２週間の保存では９０％以上の粘度
保持率を示し、グリセリン無添加の比較例と較べて顕著
に安定性を獲得できることから、室温にて長期間の保存
が可能となった。また、該製剤の１００℃、４０分間加
熱処理による高温試験においても同様に９０％以上の粘
度保持率を示したことにより、１段階加熱滅菌が可能と
なった。

【００２１】本発明の水溶液の粘度範囲は、白内障手
術、眼内レンズ移植手術、緑内障手術および全層角膜移
植手術時に用いられる補助剤の至適温度である３７℃に
おいて２０,０００センチポアズ以上２００,０００セン
チポアズ未満である。ヒアルロン酸の分子量およびその
濃度、粘度安定化剤の種類およびその濃度を適宜選択す
ることにより、望みの粘度製剤を容易に調製することが
できる。それ故、本発明によれば、さらに、ヒアルロン
酸および／またはヒアルロン酸塩を含有する眼手術用補
助剤の粘度安定化剤としての上記ポリカルボン酸および
その塩、ポリオール、糖質並びにアミノ酸およびその塩
よりなる群から選ばれる化合物の使用が提供される。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１および比較例１ プロピレングリコールを１.４重量％添加した生理的リ
ン酸緩衝液にヒアルロン酸ナトリウム塩（平均分子量２
３０万）を１.５重量％溶解後、１００℃で熱処理を
し、熱処理前と熱処理後の粘度を回転粘度計を用いて、
剪断速度１／ｓｅｃで測定した。測定値と熱処理前の粘
度を１００％としたときの粘度保持率を表１に示す。な
お、対照としてプロピレングリコールを添加しないもの
を比較例１として同様に測定を行った。

【００２３】

【表１】

【００２４】実施例２および比較例２ ソルビトールを２.０重量％添加した生理的リン酸緩衝
液にヒアルロン酸ナトリウム塩（平均分子量２３０万）
を１.０重量％溶解後、１１５℃で熱処理をし、熱処理
前と熱処理後の粘度を回転粘度計を用いて、剪断速度４
／ｓｅｃで測定した。測定値と熱処理前の粘度を１００
％としたときの粘度保持率を表２に示す。なお、対照と
してソルビトールを添加しないものを比較例２として同
様に測定を行った。

【００２５】

【表２】

【００２６】表２の結果から、ソルビトールを添加する
ことにより、ヒアルロン酸ナトリウム塩水溶液の粘度低
下を抑制することがわかる。

【００２７】実施例３および比較例３ カルボキシビニルポリマー、すなわちポリアクリル酸を
０.３重量％添加した生理的リン酸緩衝液にヒアルロン
酸ナトリウム塩（平均分子量１００万）を２.０重量％
溶解し、１００℃、２０分間加熱処理後、５２℃で保存
し、保存直後、保存３日後、７日後、１４日後の粘度を
回転粘度計を用いて剪断速度４／ｓｅｃで測定した。測
定値と保存直後の粘度を１００％としたときの粘度保持
率を表３に示す。なお、対照としてカルボキシビニルポ
リマーを添加しないものを比較例３として同様に測定を
行った。

【００２８】

【表３】

【００２９】表３の結果から、カルボキシビニルポリマ
ーを添加することにより、ヒアルロン酸ナトリウム塩水
溶液の粘度低下を抑制することがわかる。

【００３０】実施例４および比較例４ グリセリンを２.４重量％添加した生理的リン酸緩衝液
にヒアルロン酸ナトリウム塩（平均分子量２３０万）を
１.５重量％溶解し、１００℃、２０分間加熱処理後、
５２℃で保存し、保存直後、保存３日後、７日後、１４
日後の粘度を回転粘度計を用いて剪断速度４／ｓｅｃで
測定した。測定値と保存直後の粘度を１００％としたと
きの粘度保持率を表４に示す。なお、対照としてグリセ
リンを添加しないものを比較例４として同様に測定を行
った。

【００３１】

【表４】

【００３２】表４の結果から、グリセリンを添加するこ
とにより、ヒアルロン酸ナトリウム塩水溶液の粘度低下
を抑制することがわかる。

【００３３】実施例５および比較例４ リジン０.１重量％およびクエン酸ナトリウム０.８５重
量％を添加した生理的リン酸緩衝液にヒアルロン酸ナト
リウム塩（平均分子量２３０万）を１.５重量％溶解
し、１００℃、２０分間加熱処理後、５２℃で保存し、
保存直後、保存３日後、７日後、１４日後の粘度を回転
粘度計を用いて剪断速度４／ｓｅｃで測定した。測定値
と保存直後の粘度を１００％としたときの粘度保持率を
表５に示す。なお、対照としてリジンおよびクエン酸ナ
トリウムを添加しないものについて、同様に測定を行っ
た。

【００３４】

【表５】

【００３５】表５の結果から、リジンおよびクエン酸ナ
トリウムを添加することにより、ヒアルロン酸ナトリウ
ム塩水溶液の粘度低下を抑制することがわかる。

【００３６】

【発明の効果】本発明は、ヒアルロン酸および／その塩
の水溶液に粘度安定化剤である特定のポリカルボン酸お
よびその塩、ポリオール、糖質およびアミノ酸を添加す
ることにより、比較的安定な眼手術用高粘性ヒアルロン
酸製剤が調製でき、従って、該製品の室温下長期安定保
存並びに１段階加熱滅菌が可能となった。

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【手続補正書】

【提出日】平成９年４月２２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】アミノ酸およびその塩としては、ヒスチジ
ン、アルギニンおよびアスパラギン酸ナトリウムが好ま
しく用いられる。これらは単独であるいは２種以上併用
することができる。アミノ酸は好ましくは０.０５〜１.
０重量％となる濃度で用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 靖侑 神奈川県相模原市下溝410−６

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）ヒアルロン酸および／またはヒア
   ルロン酸塩、および（Ｂ）ポリカルボン酸およびその
   塩、ポリオール、糖質並びにアミノ酸およびその塩より
   なる群から選ばれる少なくとも一種の粘度安定化剤を含
   有してなり、且つ３７℃における粘度が２０,０００セ
   ンチポアズ以上２００,０００センチポアズ未満である
   水溶液からなることを特徴とする眼手術用補助剤。
2. 【請求項２】 ポリカルボン酸およびその塩がクエン酸
   ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーよりなる群
   から選ばれる請求項１記載の眼手術用補助剤。
3. 【請求項３】ポリオールがエチレングリコール、プロピ
   レングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコールお
   よびポリエチレングリコールよりなる群からから選ばれ
   る請求項１記載の眼手術用補助剤。
4. 【請求項４】 糖質がソルビトール、トレハロース、シ
   ュクロース、カルボキシメチルセルロースおよびβ−シ
   クロデキストリンよりなる群から選ばれる請求項１記載
   の眼手術用補助剤。
5. 【請求項５】 アミノ酸およびその塩がヒスチジン、ア
   ルギニンおよびアスパラギン酸ナトリウムよりなる群か
   ら選ばれる請求項１記載の眼手術用補助剤。
6. 【請求項６】 ヒアルロン酸および／またはヒアルロン
   酸塩を含有する眼手術用補助剤の粘度安定化剤としての
   ポリカルボン酸およびその塩、ポリオール、糖質並びに
   アミノ酸およびその塩よりなる群から選ばれる化合物の
   使用。