JPH0399019A - 毛細血管脆弱の処置の局所的使用のための製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、デフイブロチド（　ｄ６（　ｉｔ）ｒｏｆ　
ｉｄｅ）を活性成分として含有する製薬学的組成物、及
びその毛細血管脆弱の局所的治療に対する使用法に関す
る。

要するに本発明によれば、デフイブロチドを含有する局
所的施用のための製薬学的組成物は、毛細血管の低下し
た耐性が特徴の局所的病巣を治療するのに有効であるこ
とが発見された。

デフイブロチド（Ｄ．Ｃ．Ｉ．，　　リスト２１，Ｃｈ
ｒｏｎｉｑｕｅ　　Ｏ．Ｍ．Ｓ．　３５、５Ｓｕｐｐｌ
．４、ｌ９８１及びＣｈｒｏｎｉｑｕｅ　　ＣＩＭ．Ｓ
．　ｌ　　４、１９８７）は動物の器官、主に牛の肺か
ら抽出されるポリデオキシリポヌクレオチドである。

この物質は線維素溶解（米国特許第３．８２９，５６７
号）及び抗血栓性活性の賦与された薬剤である。デフイ
ブロチドを異なる治療に用いるいく人かの患者は、近年
例えば急性腎不全の処置に（米国特許第４．４６９．１
３９号）、急性心筋梗塞に（米国特許第４，６９３．９
９５号）、及び第■及び■相の抹消動脈症（ヨーロッパ
特許願第８４２０１２８７４号）に適用され（及び投与
され）でいる。

本発明の目的は、毛細血管の低下した耐性が特色の局所
的病巣に対してデフイブロチドを含む製薬学的組成物の
局所的投与によって行なわれる如きデフイブロチドの使
用法に関する。

この新規な活性は、チャーリャー（　Ｃ　ｈａｒｌｉｅ
ｒ）らの方法（“Ｆ　ｒａｇｉｌｉｔ’ｅ　　ｖａｓｃ
ｕｌａｉｒｅ　　，　Ａ　ｒｃｈ．Ｉｎｔ．　Ｐｈｙｓ
．　ａｔ　　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ　　ｌ　９　８　３）
に従って調製される如き且つ市販されているバイオフラ
ポノイド（ビタミンＰ複合体）を欠く餌を用いて毛細血
管脆弱を誘導した実験動物（ラット）で示される。この
餌をラットは全体で１５６匹であり、これを第■表に示
すように７群に分けた。なおこの表には各群に対する局
所的投与に用いた製薬学的調製物も示されている。また
この表からは、考慮しているものの中で２群（Ｆ及びＧ
）を、上述した病巣の局所的治療に現在用いられている
すでに市販された製薬学的調製物で処置したことが理解
される。

第■表には、これらの調製物の組戊及び治療法が報告さ
れている。

実施例ｌはこれらの実験で用いｔ；デフィブロチドを含
有する局所的施用のための組成物の組戊を詳細に示す。

実験研究は、正常の餌［Ｍ　Ｉ　Ｌモリニ（Ｍｏｒｉｎ
ｉ）餌１を与えた２４匹のラットからなる対照群も含め
て行なった。

チャーリャー餌を全体で２８日間にわたって与えた。２
１日目に、チャーリャー餌によって誘導された毛細血管
の耐性の低下が、続いて局所的な処置に供されるいくつ
かのラット群にわたって均質であるかどうかを評価する
試薬を行なった。この毛細血管の耐性の評価は、ラポレ
ー（　Ｌ　ａｖｏｌ　ｌａｙ）［Ｊ．ラボレーら、“Ｐ
　ｒｏｂｌｅｍｓ　　ｐｏｓｅｄ　　ｂｙＡ　ｃＬｉｖ
ｉｔｙ　　ｏｆ　　Ｃ　ｅｒｔａｉｎ　　Ｆ　ｌａｖｏ
ｎｏｉｄｓ　　ｏｎＶａｓｃｕｌａｒ　　Ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｃｅ　　ｉｎ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ｏ
ｆ　　Ｐ　Ｉａｎｔ　　Ｐ　ｈｅｎｏｌｉｃｓ”シンポ
ジウム・オツクス７オ−Ｆ、１９５８年、予稿集１０３
　〜１２２］の方法に従って行なった。概述すると、背
中のロンバー（　ｌｏｍｂａｒ）域の皮膚を注意深くそ
り、僅かにワセリン油を塗った。決定に用いた面積は約
２Ｘｌ．５ｃ＋ｏに相当し、最後のる骨から長さだけ延
び且つ巾に関して背椎帝帯を限定した。

動物に僅かに麻酔をかけ、次いで予じめ別々にした背中
域に毛細血管耐性を測定するための装置を取りつけた。

これは真空ボンブ［ペテクキオメト　ロ　（　ｐｅｔｅ
ｃｃｈｉｏｍｅｔｒｏ、　　Ｂ　ａｌｄｉｎｅｌｉ　　
　　Ｍ　　ｉｌａｎｏ）　　］に連結された吸引器から
本質的になっｔ；。この装置はｍｍＨｇとして表示され
る表面の毛細血管を破壊しうる減圧値の測定が可能であ
る。

上述した方法を用いることにより、チャーリャー餌を与
えた動物（Ａ−Ｇ群）は対照群の動物と比較してかなり
低下した毛細血管耐性を示すことが評価された。そのよ
うな低下はいくつかの群にわたって統計的に均質であっ
た。

局所的処置を２２日目から始め、続く７日間継続した。

第■表に言及する組成物を施用した動物の皮膚域は、上
述した如くそれぞれ予じめ毛細血管の耐性の測定を行な
った区域である背中のロンバー域であった。

投与は１日３回、上述した各製薬学的組戒物をそれぞれ
０．２ｍｌ２ずつ、又は対照群、即ち第Ｉ表のＡ群のラ
ットは生理学的溶液を０．２ｍＱ局所的に施用すること
によって繰返した。

処置期間の終りに、同一の技術に従って毛細血管耐性を
再び測定した。結果を第■表に報告する。

第Ｉ表 チャーリャー餌を与えた群、各群の 動物数及び関連する局所的処置 群　　動物数　　　局所的処置 Ａ　　　　２６　　　　生理的溶液 Ｂ　　　　２５　　　　偽薬ゲル本 Ｃ　　　　２３　　　　１．２５％デフイブロチドゲル
（実施例ｌ） Ｄ　　　　２３　　　　２．５％デ７イブ口チドゲル（
実施例１） Ｅ２５５％デフイプロチドゲル （実施例ｌ） Ｆ　　　　２３　　　　市販クリーム（第■表）Ｇ　　
　　１１　　　　市販ゲル（第■表）本ゲルの組戊は活
性成分を除いて実施例ｌのものと同一 組戊： 第■表 第Ｉ表のＦ及びＧ群に対してそれぞれ使用した製薬学的
ｉ成物の組成と治療用法 市販クリーム　　　　　　市販ゲル 牛のデオキシリポヌク レアーゼ２０．ＯＯＯＵクリ ステンセン 壊死組織の滲出液及び 断片の溶解と除去 イド５ｍｇｑ蒸留水１００ｇまで の残り 第■表 毛細血管の耐性：チャーリャー餌のラットへの投与の開
始から２１日目（局所的処置前）及び２８日目（局所的
ｆｉ置の７β後）に（ラポレー法に従って）各動物群に
対して行なった測定の平均値。値はｍｍＨｇ単位で表示
。

対照　　３１５　　　　　　３１５ Ａ　　　１６８　　　　　１７１　　　　　　−（−１
００％）Ｂ　　　　１６８　　　　　　１７０　　　　
　　　０Ｃ　　　　　　　　Ｉ６８　　　　　　　　　
　　　　２１８本　　　　　　　　　　　　　＋２７Ｄ
　　　　１７６　　　　　　２３９＊　　　　　　＋４
０Ｅ　　　１８２　　　　　２７７＊　　　　　　４６
２Ｆ　　　１７７　　　　　１７５　　　　　　＋２Ｇ
　　　１７５　　　　　２１１＊　　　　　　＋２３＊
　Ｐ−；０．０　１　（Ａ群、即ち毛細血管脆弱を誘導
する餌のみを与えた群を基準） 第■表から理解できるように、本製薬学的組成物を用い
て且つ上述だ実験法に従って行なったデフイブロチドの
局所的施用は、各試験投薬量において、毛細血管の耐性
を統計学的に有意に増大させ　Ｉこ　　（Ｐ＜０．０　
　　１） 薬剤を最大濃度（５％、Ｅ群）で含有するゲルが毛細血
管の耐性の平均値を、対照群で見られたもののような値
（−１２％）にしたことは特記に値する。Ｅ群において
、事実毛細血管の耐性はチャーリャー餌を与え、局所的
に処置しなかったラット（Ｂ群）のそれより６２％だけ
高かった。

同一の表において、市販クリーム（Ｆ群）は動物におい
て実験的に誘導された病巣に影響しないことがわかる。

更に０−（β−ヒドロキシエチル）一ルトシデアを活性
成分として濃度２％で含有する市販ゲルは、デフィブロ
チドを１．２５％の濃度で含有するゲルと同一の効果を
示すことが特記できる。

統計的解析は、製薬学的組成物として局所的に施用され
るデ７イブロチドの効果が投薬量に依存すること、そし
てそれぞれこの方法での回帰が有意である（Ｐ＜０．０
０１）ことを示した。

上述した局所的投与により、チャーリャー餌を与えて実
験的に誘導した毛細血管の弱脆値を５０％だけ低下させ
る製薬学的形体におけるデ７イブロチド濃度の値（Ｃ　
Ｅ　５　０，信頼性限界Ｐ−０．０５）は３％（２．７
〜３．４％）であることがわかった。

デフイブロチドを含む局所的使用のための組或物は、１
〜５％、好ましくは３％の活性成分濃度を有するゲル又
はクリームの形で提供することができる。

上述した製薬学的形態に含まれる賦形剤は普通に使われ
るもので、同業者には公知である。

以下局所的施用のためのいくつかの製薬学的形態の組成
物を例として挙げるが、これは本発明の範囲を限定する
ものではない。

実施例ｌ ゲル組成物 デフイブロチド　ｇ　　１．２５ ２．５ カーポポール９４０　　ｇ　　２．０ ２．０ Ｅ　ＤＴＡ ｇ　　０．０５ ０．０５ ｐＨ ７ ７ 実施例２ Ａ／Ｏクリーム デフイブロチド 水添燐脂質 Ａ／Ｏ乳化剤（ＤｅｙｍｕｓＫ　） アーモンド油 グリセリン ５．０ ２．０ 純ラノリン　　　　　　　　　　　　　ｌｏｇミリステ
ン酸イソプロビル　　　　　　５ｇワセリン油　　　　
　　　　　　　　　５ｇ保存剤と香料　　　　　　　　
　　　十分量蒸留水、右量にするための残り　　　ｌｏ
ｏｇ実施例３ ０．０５ ７ ０／Ａクリーム デフィブロチド　　　　　　　　　　　４ｇポリエチレ
ングリコールステアレート７ｇセチルス戸アリルアルコ
ール　　　　　５ｇグリセリルモノステアレート　　　
　　３ｇプロピレングリコール　　　　　　　　５ｇア
セトグリセリド　　　　　　　　　　５ｇグリセリント
リカプリレート　　　　　　５ｇ保存剤と香料　　　　
　　　　　　　十分量蒸留水、右量にするための残り　
　　１００ｇ本発明の特徴及び態様は以下の通りである
。

１．毛細血管脆弱の局部的（ｌｏｃａｌ）治療において
局所的（　ｔｏｐｉｃａｌ）に施用するために、デ７イ
ブロチド（　Ｄ　ａｆ　ｉｂｒｏｔ　ｉｄｅ）を製薬学
的組成物の形で使用すること。

２．７’７イブロチドの有効量を活性戒分として、標準
的な賦形剤及び補形剤と一緒に含有する上記ｌの処置に
局所的に使用するＩ；めの製薬学的組成物。

３．重量％で表わした時のデフイブロチドの該有効量が
１〜５％である上記ｌの製薬学的組成物。

４、デフィブロチドの該有効量が組成物の３重量％に相
当する上記２の製薬学的組成物。

５．ゲル、軟こう又はクリームの形態の上記２〜４のい
ずれかの製薬学的組成物。

６．上記２〜５の毛細血管脆弱の局所的処置のだめの製
薬学的組成物の製造に対するデフイブロチドの使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、毛細血管脆弱の局部的治療において局所的に施用す
   るために、デフイブロチドを製薬学的組成物の形で使用
   すること。 ２、デフィブロチドの有効量を活性成分として、標準的
   な賦形剤及び補形剤と一緒に含有する特許請求の範囲第
   １項記載の処置に局所的に使用するための製薬学的組成
   物。